JPH0584317B2 - - Google Patents
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- JPH0584317B2 JPH0584317B2 JP63150182A JP15018288A JPH0584317B2 JP H0584317 B2 JPH0584317 B2 JP H0584317B2 JP 63150182 A JP63150182 A JP 63150182A JP 15018288 A JP15018288 A JP 15018288A JP H0584317 B2 JPH0584317 B2 JP H0584317B2
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は、免疫調節作用を有する１，２−ジチ
オール−３−チオン化合物またはその塩、及びそ
れを有効成分とする新規免疫調節剤に関する。 〔従来の技術〕 一般に免疫調節作用とは、免疫機能が正常に機
能している状態ではほとんど影響を与えないが、
免疫機能が低下したときはこれを増強させ、逆に
免疫機能亢進状態ではこれを低下させ、それぞれ
免疫機能の異常を是正し、正常な状態に戻す作用
と理解される。 免疫機能亢進も抑制機構の低下が原因となつて
いるが他方免疫機能の低下状態も抑制機構の亢進
が原因たりうるので、免疫調節機構の抑制の乱れ
に対して調節的に作用し、それを是正する方向に
働く作用が免疫調節作用といえる。 〔発明が解決しようとする課題〕 これまでの免疫調節剤としてはレバミゾール、
胸線ホルモン等が知られており、それらを用いた
治療において多くの副作用が報告されている。 例えば、レバミゾールについては吐気、発疹、
血液障害等が報告されており、中でも重大な副作
用は顆粒球減少症であるが、この副作用は投薬中
止により消失するのであるが、該剤を長期にわた
つて投薬する時は白血球数の厳密な追跡をおこな
わねばならない。 この理由から公知の免疫調節剤において通常認
められている重篤な副作用を持たない新しい免疫
調節剤が強く望まれている。 近年、種々の原因で抑制された免疫機能を回復
させ、亢進した免疫機能を正常に回復し、更に正
常な免疫機能の強化、維持によりウイルス、細菌
などの病原寄生体の生体内感染や増殖に対抗し、
またガンの如き生体内異物の増殖に対しても抵抗
を強める免疫調節剤の重要性が著しく増加しつつ
ある。 そしてこのような薬剤は各種アレルギー、リウ
マチ性関節炎、糖尿病、免疫不全症、多発性硬化
症、ギラン・バレー症候群の疾患にも適用が望ま
れる。 〔課題を解決するための手段〕 本発明者らは、このような目的に使用するため
の免疫調節剤を種々検索した結果、肝疾患治療に
広く使用されているリポ酸（チオクト酸dl体）が
優れた免疫調節作用を有することを見出し（山本
格、日本薬学会、第104年会、講演要旨集397頁
（1984））、さらに鋭意検討し、ジチオール化合物
の特定のものを有効成分としたときに免疫調節に
優れた作用を有することを見出し、本発明に到達
した。 すなわち、本発明は下記一般式（）で表わさ
れる化合物またはその塩、及びそれを有効成分と
する免疫調節剤である。
オール−３−チオン化合物またはその塩、及びそ
れを有効成分とする新規免疫調節剤に関する。 〔従来の技術〕 一般に免疫調節作用とは、免疫機能が正常に機
能している状態ではほとんど影響を与えないが、
免疫機能が低下したときはこれを増強させ、逆に
免疫機能亢進状態ではこれを低下させ、それぞれ
免疫機能の異常を是正し、正常な状態に戻す作用
と理解される。 免疫機能亢進も抑制機構の低下が原因となつて
いるが他方免疫機能の低下状態も抑制機構の亢進
が原因たりうるので、免疫調節機構の抑制の乱れ
に対して調節的に作用し、それを是正する方向に
働く作用が免疫調節作用といえる。 〔発明が解決しようとする課題〕 これまでの免疫調節剤としてはレバミゾール、
胸線ホルモン等が知られており、それらを用いた
治療において多くの副作用が報告されている。 例えば、レバミゾールについては吐気、発疹、
血液障害等が報告されており、中でも重大な副作
用は顆粒球減少症であるが、この副作用は投薬中
止により消失するのであるが、該剤を長期にわた
つて投薬する時は白血球数の厳密な追跡をおこな
わねばならない。 この理由から公知の免疫調節剤において通常認
められている重篤な副作用を持たない新しい免疫
調節剤が強く望まれている。 近年、種々の原因で抑制された免疫機能を回復
させ、亢進した免疫機能を正常に回復し、更に正
常な免疫機能の強化、維持によりウイルス、細菌
などの病原寄生体の生体内感染や増殖に対抗し、
またガンの如き生体内異物の増殖に対しても抵抗
を強める免疫調節剤の重要性が著しく増加しつつ
ある。 そしてこのような薬剤は各種アレルギー、リウ
マチ性関節炎、糖尿病、免疫不全症、多発性硬化
症、ギラン・バレー症候群の疾患にも適用が望ま
れる。 〔課題を解決するための手段〕 本発明者らは、このような目的に使用するため
の免疫調節剤を種々検索した結果、肝疾患治療に
広く使用されているリポ酸（チオクト酸dl体）が
優れた免疫調節作用を有することを見出し（山本
格、日本薬学会、第104年会、講演要旨集397頁
（1984））、さらに鋭意検討し、ジチオール化合物
の特定のものを有効成分としたときに免疫調節に
優れた作用を有することを見出し、本発明に到達
した。 すなわち、本発明は下記一般式（）で表わさ
れる化合物またはその塩、及びそれを有効成分と
する免疫調節剤である。
以下、実施例により説明する。
原料として用いた５−メチル−１，２−ジチオ
ール−３−チオンはBull.Soc.Chim.France 1962
年、2182頁（Thurllier，Ａ）に従つて製造した。 参考例 １ ４，４−ジ（メチルメルカプト）−３−ブテン
−２−オン 無水ベンゼン500mlに60％水素化ナトリウム40
ｇ（1.0モル）を懸濁し、内温が60℃を超えない
ようしながらtert−アミルアルコール88.2ｇ（1.0
モル）を滴下し、還流下に２時間加熱撹拌したの
ち、室温で終夜放置した。 次いで、内温を10℃以下に保ちながら、アセト
ン29ｇ（0.5モル）と二硫化炭素38.1ｇ（0.5モル）
混液を滴下し、室温で５時間撹拌した後、氷冷撹
拌下にヨウ化メチル141.9ｇ（1.0モル）を滴下し
た。その後室温で３時間撹拌した後、終夜放置し
た。 反応混合物に水を加え、有機層を分液して水洗
の後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
下に留去し、得られた残渣にヘキサンを加えて結
晶化させ、粗結晶59.7ｇを得た。エタノールから
再結晶して、４，４−ジ（メチルメルカプト）−
３−ブテン−２−オンを黄色針状結晶として得
た。 収量 51.9ｇ （収率61.4％） 融点 65〜66.5℃ 参考例 ２ ３−メチル−４，４−ジ（メチルメルカプト）
−３−ブテン−２−オン 無水ベンゼン700mlに60％水素化ナトリウム20
ｇ（0.5モル）を加え、60℃に加熱し、かきまぜ
ながらtert−アミルアルコール44.1ｇ（0.5モル）
を滴下した。 滴下後４時間60℃でかきまぜた。これに二硫化
炭素19ｇ（0.25モル）およびメチルエチルケトン
18ｇ（0.25モル）の混合溶液を上記反応溶液に温
度10℃以下に保ちながら滴下した。滴下後室温で
４時間かきまぜ、ついで沃化メチル71ｇ（0.5モ
ル）を氷冷下滴下後、室温で４時間かきまぜた。
不溶物を濾去し、母液を水洗し無水硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥後、溶媒を留去し、黄色油状物
を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶媒ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）によ
り精製し黄色油状物を得た。 収量 31.4ｇ （収率71％） NMR （CDCl3、δppm） 2.10（3H、ｓ）、2.30（3H、ｓ）、2.34（3H、ｓ）、
2.38（3H、ｓ） 参考例 ３ ３−エチル−４，４−ジ（メチルメルカプト）
−３−ブテン−２−オン アセトンに代えてメチルプロピルケトンを用
い、反応のスケールをメチルプロピルケトンの使
用量として10.8ｇ（0.13モル）とする他は参考例
１と同様にして表題化合物を黄色油状物として得
た。 収量 17.6ｇ （収率74％） NMR （CDCl3、δppm） 1.04（3H、ｓ）、2.28（3H、ｓ）、2.32（3H、
ｓ）、2.38（3H、ｓ）、2.62（2H、ｑ） 合成例 １ ５−メチル−１，２−ジチオール−３−チオン
（化合物No.１） キシレン1.3に五硫化リン130ｇ（0.58モル）
を懸濁させ、還流下に参考例１で製造した４，４
−ジ（メチルメルカプト）−３−ブテン−２−オ
ン51.9ｇ（0.32モル）の200mlキシレン溶液を滴
下した。30分間還流下に加熱した後、反応混合物
をジエチルエーテル1.5中に注ぎ込んだ。不溶
物を濾去し、母液を水、次いで１％水酸化ナトリ
ウム水溶液で洗つた。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。シリカゲル
カラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝10：１）により精製して、５−メチル−１，
２−ジチオール−３−チオンを赤色油状物として
得た。 収量 21.9ｇ （収率46.0％） NMR （CDCl3、δppm） 7.0（1H、ｓ）、2.54（3H、ｓ） 合成例 ２ ４，５−ジメチル−１，２−ジチオール−３−
チオン（化合物No.２） 参考例２で製造した３−メチル−４，４−ジ
（メチルメルカプト）−３−ブテン−２−オン31ｇ
（0.18モル）をキシレン100mlに溶解し、五硫化リ
ン65ｇ（0.3モル）を懸濁したキシレン700mlの還
流液に30分を要して滴下した。滴下後30分間還流
した後、室温に冷却し、エチルエーテル700mlを
加え、不溶物を濾去した。母液を水洗後、無水硫
酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を留去後
粗結晶17ｇを得た。酢酸エチルより再結晶し、橙
色結晶を得た。 収量 9.7ｇ（収率35％） 融点 95.5〜97℃ 合成例 ３ ４−エチル−５−メチル−１，２−ジチオール
−３−チオン（化合物No.３） 参考例３で製造した３−エチル−４，４−ジ
（メチルメルカプト）−３−ブテン−２−オン17ｇ
（90モル）を用い合成例１と同様の処理を行ない、
黒色油状物として表題化合物を得た。 収量6.8ｇ（収率43％） NMR（CDCl3、δppm） 1.05（3H、ｔ）、2.52（3H、ｓ）、2.68（2H、ｑ） 合成例 ４ ５−メチル−４−フエニル−１，２−ジチオー
ル−３−チオン（化合物No.４） (1)３−フエニル−４，４−ジ（メチルメルカプ
ト）−３−ブテン−２−オン 無水ベンゼン150mlに60％水素化ナトリウム
6.6ｇ（0.17モル）を懸濁し、内温60℃に保ち
ながらtert−アミルアルコール18ml（0.17モル）
を撹拌しながら滴下した。滴下後３時間還流し
た後、氷冷し、内温10℃以下で二硫化炭素6.7
ｇ（82ミリモル）、フエニルアセトン11ｇ（82
ミリモル）の混液を滴下した。滴下後室温で５
時間かきまぜた後、氷冷下沃化メチル24.1ｇ
（0.17モル）を滴下した。室温で３時間かきま
ぜた後、反応液に水200ml、酢酸エチル400mlを
加えて、目的物を有機層に抽出し、無水硫酸マ
グネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフイ
ーにより精製し、目的物を黄色油状として得
た。 収量 13.2ｇ（収率67.6％） NMR （CDCl3、δppm） 2.20（3H、ｓ）、2.26（3H、ｓ）、 2.44（3H、ｓ）、7.38（5H、bs） (2) ５−メチル−４−フエニル−１，２−ジチオ
ール−３−チオン ３−フエニル−４，４−ジ（メチルメルカプ
ト）−３−ブテン−２−オン13.1ｇ（55ミリモ
ル）を用いて合成例１と同様に処理し、表題化
合物を橙色結晶として得た。 収量 6.0ｇ（収率48.3％） 融点 85〜86℃ NMR（CDCl3、δppm） 2.40（3H、ｓ）、7.10〜7.30（2H、ｍ）、 7.40〜7.60（3H、ｍ） 合成例 ５ ５−〔２−（４−メトキシフエニル）エステル〕
−１，２−ジチオール−３−チオン（化合物No.
５） ５−メチル−１，２−ジチオール−３−チオン
0.40ｇ（2.7ミリモル）とｐ−メトキシベンズア
ルデヒド0.40ｇ（2.9ミリモル）をメタノール６
mlに溶解させ、ピペリジン0.05mlを加え、還流下
に５時間加熱撹拌した。放冷後、析出してきた粗
結晶を濾取し、ベンゼン−エタノールから再結晶
して、目的物を赤色結晶として得た。 収量 0.18ｇ（収率25.0％） 融点 129〜131℃ NMR（DMSO−d6、δppm） 7.64（2H、ｄ）、7.16〜7.52（3H、ｍ）、 6.94（2H、ｄ）、3.79（3H、ｓ、−OCH3） 合成例 ６ ５−〔２−（４−クロルフエニル）エテニル〕−
１，２−ジチオール−３−チオン（化合物No.
６） ５−メチル−１，２−ジチオール−３−チオン
0.40ｇ（2.7ミリモル）とｐ−クロルベンズアル
デヒド0.40ｇ（2.8ミリモル）をメタノール６ml
に溶解させ、ピペリジン0.05mlを加えて還流下に
５時間加熱撹拌した。放冷後、析出した結晶を濾
取し、ペンゼン−エタノールから再結晶して、目
的物を赤色結晶として得た。 収量 0.28ｇ（収率38.3％） 融点 156〜157℃ NMR（DMSO−d6、δppm） 7.75（2H、ｄ）、7.58〜7.67（3H、ｍ）、 7.52（2H、ｄ） 合成例 ７ ５−〔２−（４−メトキシフエニル）エテニル〕
−４−メチル−１，２−ジチオール−３−チオ
ン（化合物No.７） ４，５−ジメチル−１，２−ジチオール−３−
チオン0.8ｇ（５ミリモル）をエチルアルコール
40mlに溶解し、これにパラメトキシベンズアルデ
ヒド0.7ｇ（５ミリモル）およびピペリジン80mg
を加え、８時間還流した。室温に放冷後、赤色結
晶を得た。ベンゼン−エチルアルコール混液から
再結晶し、黒色板状晶を得た。 収量 0.58ｇ（収率41％） 合成例 ８ ４−フエニル−５−〔２−（２−フリル）エテニ
ル〕−１，２−ジチオール−３−チオン（化合
物No.８） エチルアルコール30mlに５−メチル−４−フエ
ニル−１，２−ジチオール−３−チオン1.9ｇ
（8.5ミリモル）、フルフラール0.9ｇ（9.4ミリモ
ル）およびピペリジン0.1ｇを加え、10時間還流
した。室温に放冷後、粗結晶を得た。ベンゼン−
エチルアルコールより再結晶し、目的化合物を得
た。 収量 1.3ｇ（収率50.4％） 融点 169〜170℃ NMR （CDCl3、δppm） 6.36〜6.56（2H、ｍ）、6.64（1H、α） 7.08〜7.60（7H、ｍ） 以下同様に５−メチル−１，２−ジチオール−
３−チオンまたは４，５−ジメチル−１，２−ジ
チオール−３−チオンを出発原料として、対応す
る置換ベンズアルデヒドとメタノール中、ピペリ
ジン存在下加熱還流することにより化合物No.12〜
28の化合物を合成した。物性値は表−３にまとめ
て示した。 また、５−（４−メトキシフエニル）−１，２−
ジチオール−３−チオン（アネトールトリチオ
ン）（化合物No.９） ５−フエニル−１，２−ジチオール−３−チオ
ン）（化合物No.10） ５−（４−ジメチルアミノフエニル）−１，２−
ジチオール−３−チオン）（化合物No.11） は公知の方法、例えばJ.Am.Chem.Soc 1962年
2941頁（Erwin.K）に従つて製造した。 実施例 １ Ａ マウス脾細胞幼若化反応に対する作用 マウスの脾細胞のコンカナバリンＡ
（ConcanavalinA、以下、Con Ａ）によつて誘
起されるDNA合成に及ぼす本化合物の作用を
検討した。 BALB／Ｃマウス（雌10週齢）の脾細胞１
×105個をConA2μｇ／mlおよび本化合物10-6、
10-3あるいは10-4Mと共に10％牛胎児血清を含
むRPMI1640培地中、37℃、５％CO2下で48時
間培養後、3−Ｈチミジンを添加し更に18時間培
養した。培養細胞をハーベスターで採取し、液
体シンチレーシヨンカウンターで3−Ｈチミジ
ンの細胞内取り込み量を測定した。 結果は表−１に示した。表示値は、対照ウエ
ルの取り込み量を100とした時の相対値である。 Ｂ 抗体産生増強作用 マウスのヒツジ赤血球（SRBC）に対する抗
体産生に及ぼす本化合物の作用を検討した。 ICR系マウス（雌、７週齢）を１群４匹用
い、マウスの尾静脈内にSRBC5×107個を注射
し免疫した。 本化合物は免疫日および翌日の２回、0.5％
メチルセルロースに懸濁し経口投与した。 免疫３日後にマウスの脾細胞中の抗SRBC抗
体産生細胞数（PFC数）をJerneの方法
（Science、140巻、405頁、1963年）で測定し
た。 結果は、表−２に示した。表示値は、対照群
のPFC数を100とした時の相対値である。 Ｃ 急性毒性試験 マウスにおける急性毒性を経口投与法にて検
討した。 ddY系マウス（雄、７週齢）を１群５匹用
い、本化合物を0.5％メチルセルロースに懸濁
し経口投与した。投与後14日間の経過を観察
し、死亡数を調べた。 化合物No.６を使用した場合、500mg／Kg投与
で死亡例はなく、更に体重変動への影響も認め
られなかつた。 一方、リポ酸は500mg／Kg投与で４匹中３匹
が死亡した。 Ｄ 製剤例 20mgの活性化合物を含有し、かつ次の組成を
有する錠剤を、通常の技術により調製した。 化合物No.３ 20mg 乳 糖 78mg コンスターチ 50mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 他の本化合物も同様にして製剤化できる。
ール−３−チオンはBull.Soc.Chim.France 1962
年、2182頁（Thurllier，Ａ）に従つて製造した。 参考例 １ ４，４−ジ（メチルメルカプト）−３−ブテン
−２−オン 無水ベンゼン500mlに60％水素化ナトリウム40
ｇ（1.0モル）を懸濁し、内温が60℃を超えない
ようしながらtert−アミルアルコール88.2ｇ（1.0
モル）を滴下し、還流下に２時間加熱撹拌したの
ち、室温で終夜放置した。 次いで、内温を10℃以下に保ちながら、アセト
ン29ｇ（0.5モル）と二硫化炭素38.1ｇ（0.5モル）
混液を滴下し、室温で５時間撹拌した後、氷冷撹
拌下にヨウ化メチル141.9ｇ（1.0モル）を滴下し
た。その後室温で３時間撹拌した後、終夜放置し
た。 反応混合物に水を加え、有機層を分液して水洗
の後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
下に留去し、得られた残渣にヘキサンを加えて結
晶化させ、粗結晶59.7ｇを得た。エタノールから
再結晶して、４，４−ジ（メチルメルカプト）−
３−ブテン−２−オンを黄色針状結晶として得
た。 収量 51.9ｇ （収率61.4％） 融点 65〜66.5℃ 参考例 ２ ３−メチル−４，４−ジ（メチルメルカプト）
−３−ブテン−２−オン 無水ベンゼン700mlに60％水素化ナトリウム20
ｇ（0.5モル）を加え、60℃に加熱し、かきまぜ
ながらtert−アミルアルコール44.1ｇ（0.5モル）
を滴下した。 滴下後４時間60℃でかきまぜた。これに二硫化
炭素19ｇ（0.25モル）およびメチルエチルケトン
18ｇ（0.25モル）の混合溶液を上記反応溶液に温
度10℃以下に保ちながら滴下した。滴下後室温で
４時間かきまぜ、ついで沃化メチル71ｇ（0.5モ
ル）を氷冷下滴下後、室温で４時間かきまぜた。
不溶物を濾去し、母液を水洗し無水硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥後、溶媒を留去し、黄色油状物
を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶媒ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）によ
り精製し黄色油状物を得た。 収量 31.4ｇ （収率71％） NMR （CDCl3、δppm） 2.10（3H、ｓ）、2.30（3H、ｓ）、2.34（3H、ｓ）、
2.38（3H、ｓ） 参考例 ３ ３−エチル−４，４−ジ（メチルメルカプト）
−３−ブテン−２−オン アセトンに代えてメチルプロピルケトンを用
い、反応のスケールをメチルプロピルケトンの使
用量として10.8ｇ（0.13モル）とする他は参考例
１と同様にして表題化合物を黄色油状物として得
た。 収量 17.6ｇ （収率74％） NMR （CDCl3、δppm） 1.04（3H、ｓ）、2.28（3H、ｓ）、2.32（3H、
ｓ）、2.38（3H、ｓ）、2.62（2H、ｑ） 合成例 １ ５−メチル−１，２−ジチオール−３−チオン
（化合物No.１） キシレン1.3に五硫化リン130ｇ（0.58モル）
を懸濁させ、還流下に参考例１で製造した４，４
−ジ（メチルメルカプト）−３−ブテン−２−オ
ン51.9ｇ（0.32モル）の200mlキシレン溶液を滴
下した。30分間還流下に加熱した後、反応混合物
をジエチルエーテル1.5中に注ぎ込んだ。不溶
物を濾去し、母液を水、次いで１％水酸化ナトリ
ウム水溶液で洗つた。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。シリカゲル
カラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝10：１）により精製して、５−メチル−１，
２−ジチオール−３−チオンを赤色油状物として
得た。 収量 21.9ｇ （収率46.0％） NMR （CDCl3、δppm） 7.0（1H、ｓ）、2.54（3H、ｓ） 合成例 ２ ４，５−ジメチル−１，２−ジチオール−３−
チオン（化合物No.２） 参考例２で製造した３−メチル−４，４−ジ
（メチルメルカプト）−３−ブテン−２−オン31ｇ
（0.18モル）をキシレン100mlに溶解し、五硫化リ
ン65ｇ（0.3モル）を懸濁したキシレン700mlの還
流液に30分を要して滴下した。滴下後30分間還流
した後、室温に冷却し、エチルエーテル700mlを
加え、不溶物を濾去した。母液を水洗後、無水硫
酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を留去後
粗結晶17ｇを得た。酢酸エチルより再結晶し、橙
色結晶を得た。 収量 9.7ｇ（収率35％） 融点 95.5〜97℃ 合成例 ３ ４−エチル−５−メチル−１，２−ジチオール
−３−チオン（化合物No.３） 参考例３で製造した３−エチル−４，４−ジ
（メチルメルカプト）−３−ブテン−２−オン17ｇ
（90モル）を用い合成例１と同様の処理を行ない、
黒色油状物として表題化合物を得た。 収量6.8ｇ（収率43％） NMR（CDCl3、δppm） 1.05（3H、ｔ）、2.52（3H、ｓ）、2.68（2H、ｑ） 合成例 ４ ５−メチル−４−フエニル−１，２−ジチオー
ル−３−チオン（化合物No.４） (1)３−フエニル−４，４−ジ（メチルメルカプ
ト）−３−ブテン−２−オン 無水ベンゼン150mlに60％水素化ナトリウム
6.6ｇ（0.17モル）を懸濁し、内温60℃に保ち
ながらtert−アミルアルコール18ml（0.17モル）
を撹拌しながら滴下した。滴下後３時間還流し
た後、氷冷し、内温10℃以下で二硫化炭素6.7
ｇ（82ミリモル）、フエニルアセトン11ｇ（82
ミリモル）の混液を滴下した。滴下後室温で５
時間かきまぜた後、氷冷下沃化メチル24.1ｇ
（0.17モル）を滴下した。室温で３時間かきま
ぜた後、反応液に水200ml、酢酸エチル400mlを
加えて、目的物を有機層に抽出し、無水硫酸マ
グネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフイ
ーにより精製し、目的物を黄色油状として得
た。 収量 13.2ｇ（収率67.6％） NMR （CDCl3、δppm） 2.20（3H、ｓ）、2.26（3H、ｓ）、 2.44（3H、ｓ）、7.38（5H、bs） (2) ５−メチル−４−フエニル−１，２−ジチオ
ール−３−チオン ３−フエニル−４，４−ジ（メチルメルカプ
ト）−３−ブテン−２−オン13.1ｇ（55ミリモ
ル）を用いて合成例１と同様に処理し、表題化
合物を橙色結晶として得た。 収量 6.0ｇ（収率48.3％） 融点 85〜86℃ NMR（CDCl3、δppm） 2.40（3H、ｓ）、7.10〜7.30（2H、ｍ）、 7.40〜7.60（3H、ｍ） 合成例 ５ ５−〔２−（４−メトキシフエニル）エステル〕
−１，２−ジチオール−３−チオン（化合物No.
５） ５−メチル−１，２−ジチオール−３−チオン
0.40ｇ（2.7ミリモル）とｐ−メトキシベンズア
ルデヒド0.40ｇ（2.9ミリモル）をメタノール６
mlに溶解させ、ピペリジン0.05mlを加え、還流下
に５時間加熱撹拌した。放冷後、析出してきた粗
結晶を濾取し、ベンゼン−エタノールから再結晶
して、目的物を赤色結晶として得た。 収量 0.18ｇ（収率25.0％） 融点 129〜131℃ NMR（DMSO−d6、δppm） 7.64（2H、ｄ）、7.16〜7.52（3H、ｍ）、 6.94（2H、ｄ）、3.79（3H、ｓ、−OCH3） 合成例 ６ ５−〔２−（４−クロルフエニル）エテニル〕−
１，２−ジチオール−３−チオン（化合物No.
６） ５−メチル−１，２−ジチオール−３−チオン
0.40ｇ（2.7ミリモル）とｐ−クロルベンズアル
デヒド0.40ｇ（2.8ミリモル）をメタノール６ml
に溶解させ、ピペリジン0.05mlを加えて還流下に
５時間加熱撹拌した。放冷後、析出した結晶を濾
取し、ペンゼン−エタノールから再結晶して、目
的物を赤色結晶として得た。 収量 0.28ｇ（収率38.3％） 融点 156〜157℃ NMR（DMSO−d6、δppm） 7.75（2H、ｄ）、7.58〜7.67（3H、ｍ）、 7.52（2H、ｄ） 合成例 ７ ５−〔２−（４−メトキシフエニル）エテニル〕
−４−メチル−１，２−ジチオール−３−チオ
ン（化合物No.７） ４，５−ジメチル−１，２−ジチオール−３−
チオン0.8ｇ（５ミリモル）をエチルアルコール
40mlに溶解し、これにパラメトキシベンズアルデ
ヒド0.7ｇ（５ミリモル）およびピペリジン80mg
を加え、８時間還流した。室温に放冷後、赤色結
晶を得た。ベンゼン−エチルアルコール混液から
再結晶し、黒色板状晶を得た。 収量 0.58ｇ（収率41％） 合成例 ８ ４−フエニル−５−〔２−（２−フリル）エテニ
ル〕−１，２−ジチオール−３−チオン（化合
物No.８） エチルアルコール30mlに５−メチル−４−フエ
ニル−１，２−ジチオール−３−チオン1.9ｇ
（8.5ミリモル）、フルフラール0.9ｇ（9.4ミリモ
ル）およびピペリジン0.1ｇを加え、10時間還流
した。室温に放冷後、粗結晶を得た。ベンゼン−
エチルアルコールより再結晶し、目的化合物を得
た。 収量 1.3ｇ（収率50.4％） 融点 169〜170℃ NMR （CDCl3、δppm） 6.36〜6.56（2H、ｍ）、6.64（1H、α） 7.08〜7.60（7H、ｍ） 以下同様に５−メチル−１，２−ジチオール−
３−チオンまたは４，５−ジメチル−１，２−ジ
チオール−３−チオンを出発原料として、対応す
る置換ベンズアルデヒドとメタノール中、ピペリ
ジン存在下加熱還流することにより化合物No.12〜
28の化合物を合成した。物性値は表−３にまとめ
て示した。 また、５−（４−メトキシフエニル）−１，２−
ジチオール−３−チオン（アネトールトリチオ
ン）（化合物No.９） ５−フエニル−１，２−ジチオール−３−チオ
ン）（化合物No.10） ５−（４−ジメチルアミノフエニル）−１，２−
ジチオール−３−チオン）（化合物No.11） は公知の方法、例えばJ.Am.Chem.Soc 1962年
2941頁（Erwin.K）に従つて製造した。 実施例 １ Ａ マウス脾細胞幼若化反応に対する作用 マウスの脾細胞のコンカナバリンＡ
（ConcanavalinA、以下、Con Ａ）によつて誘
起されるDNA合成に及ぼす本化合物の作用を
検討した。 BALB／Ｃマウス（雌10週齢）の脾細胞１
×105個をConA2μｇ／mlおよび本化合物10-6、
10-3あるいは10-4Mと共に10％牛胎児血清を含
むRPMI1640培地中、37℃、５％CO2下で48時
間培養後、3−Ｈチミジンを添加し更に18時間培
養した。培養細胞をハーベスターで採取し、液
体シンチレーシヨンカウンターで3−Ｈチミジ
ンの細胞内取り込み量を測定した。 結果は表−１に示した。表示値は、対照ウエ
ルの取り込み量を100とした時の相対値である。 Ｂ 抗体産生増強作用 マウスのヒツジ赤血球（SRBC）に対する抗
体産生に及ぼす本化合物の作用を検討した。 ICR系マウス（雌、７週齢）を１群４匹用
い、マウスの尾静脈内にSRBC5×107個を注射
し免疫した。 本化合物は免疫日および翌日の２回、0.5％
メチルセルロースに懸濁し経口投与した。 免疫３日後にマウスの脾細胞中の抗SRBC抗
体産生細胞数（PFC数）をJerneの方法
（Science、140巻、405頁、1963年）で測定し
た。 結果は、表−２に示した。表示値は、対照群
のPFC数を100とした時の相対値である。 Ｃ 急性毒性試験 マウスにおける急性毒性を経口投与法にて検
討した。 ddY系マウス（雄、７週齢）を１群５匹用
い、本化合物を0.5％メチルセルロースに懸濁
し経口投与した。投与後14日間の経過を観察
し、死亡数を調べた。 化合物No.６を使用した場合、500mg／Kg投与
で死亡例はなく、更に体重変動への影響も認め
られなかつた。 一方、リポ酸は500mg／Kg投与で４匹中３匹
が死亡した。 Ｄ 製剤例 20mgの活性化合物を含有し、かつ次の組成を
有する錠剤を、通常の技術により調製した。 化合物No.３ 20mg 乳 糖 78mg コンスターチ 50mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 他の本化合物も同様にして製剤化できる。
【表】
【表】
【化】
【化】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（）で表される化合物またはそ
の塩。 【化】 （式（）中、R1は水素原子または低級アルキ
ル基を表し、R3はハロゲン原子、低級アルキル
基、ニトロ基、低級アルコキシ基もしくは水酸基
により置換されたフエニル基を表す。ただし、
R3が低級アルキル基、ハロゲン原子又は低級ア
ルコキシ基のみにより置換されたフエニルである
場合を除く）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15018288A JPH01319478A (ja) | 1988-06-20 | 1988-06-20 | 免疫調節作用を有する化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15018288A JPH01319478A (ja) | 1988-06-20 | 1988-06-20 | 免疫調節作用を有する化合物 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5119974A Division JPH0816059B2 (ja) | 1993-05-21 | 1993-05-21 | 免疫調節剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01319478A JPH01319478A (ja) | 1989-12-25 |
| JPH0584317B2 true JPH0584317B2 (ja) | 1993-12-01 |
Family
ID=15491300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15018288A Granted JPH01319478A (ja) | 1988-06-20 | 1988-06-20 | 免疫調節作用を有する化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01319478A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR075713A1 (es) * | 2009-03-03 | 2011-04-20 | Du Pont | Pirazoles fungicidas |
-
1988
- 1988-06-20 JP JP15018288A patent/JPH01319478A/ja active Granted
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BULL.SOC.CHIM.FR=1970 * |
| C.R.ACAD.SC.=1971 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01319478A (ja) | 1989-12-25 |
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