JPH0440356B2 - - Google Patents
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- JPH0440356B2 JPH0440356B2 JP62018295A JP1829587A JPH0440356B2 JP H0440356 B2 JPH0440356 B2 JP H0440356B2 JP 62018295 A JP62018295 A JP 62018295A JP 1829587 A JP1829587 A JP 1829587A JP H0440356 B2 JPH0440356 B2 JP H0440356B2
- Authority
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- Japan
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- dithiol
- thione
- compound
- lower alkyl
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、免疫調節作用を有する新規な１，２
−ジチオール−３−チオン化合物、その製造方法
およびそれを有効成分とする新規免疫調節剤に係
る。 一般に免疫調節作用とは、免疫機能が正常に機
能している状態ではほとんど影響を与えないが、
免疫機能が低下したときはこれを増強させ、逆に
免疫機能亢進状態ではこれを低下させ、それぞれ
免疫機能の異常を是正し、正常な状態に戻す作用
と理解される。 免疫機能亢進も抑制機構の低下が原因となつて
いるが他方免疫機能の低下状態も抑制機構の亢進
が原因たりうるので、免疫調節機構の抑制の乱れ
に対して調節的に作用し、それを是正する方向に
働く作用が免疫調節作用といえる。 これまでの免疫調節剤（レバミゾール、胸腺ホ
ルモン等）はそれを用いた治療において多くの副
作用が報告されている。 たとえばレバミゾールについては吐気、発疹、
血液障害等が報告されており、中でも最も重大な
副作用は顆粒球減少症であり、治療中止により消
失する副作用であるが、長期にわたつて該剤を用
いる時は白血球数の厳密な追跡をおこなわねばな
らない。 この理由から公知と免疫調節剤において通常認
められている重篤な副作用を持たない新しい免疫
調節剤が強く望まれている。 近年、種々の原因で抑制された免疫機能を回復
させ、亢進した免疫機能を正常に回復し、更に正
常な免疫機能の強化、維持によりウイルス、細菌
などの病原寄生体の生体内感染や増殖に対抗し、
またガンの如き生体内異物の増殖に対しても抵抗
を強める免疫調節剤の重要性が著しく増加しつつ
ある。 そしてこのような薬剤は各種アレルギー、リユ
マチ性関節炎、糖尿病、免疫不全症、多発性硬化
症、キラン・バレー症候群等の疾患にも適用が望
まれる。本発明者らは、このような目的に使用す
るための免疫調節剤を種々検索した結果、肝疾患
治療に広く使用されているリポ酸（チオクト酸
DL体）が優れた免疫調節作用を有することを見
出し、発表（日本薬学会、第104年会、講演要旨
集1984、397頁、山本格）している。 そして、さらに鋭意検討した結果本発明に到達
したもので一般式（） （式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキ
ル基を置換したアミノ基、低級アルコキシカルボ
ニル基を表す）で表わされる本発明化合物がおど
ろくべきことに安全性が高く、かつリポ酸（チオ
クト酸DL体）を上回る優れた免疫調節作用を有
することを見出した。 従つて本発明の免疫調節剤は慢性関節リウマ
チ、全身性エリテマトーデス、腎炎および多発性
硬化症などの自己免疫疾患ならびにその他の即時
型および遅延型アレルギー症、あるいは悪性腫
瘍、重症感染症をはじめとする免疫不全症、免疫
低下症などの治療に広く用いることができる。 本発明の免疫調節剤は成人投与量として１回に
0.1〜500mgであり、１日１回またはそれ以上投与
することもできる。投与方法はたとえば錠剤、カ
プセル剤、散剤、顆粒剤などとして経口的に用い
られる他、注射剤あるいは坐剤として投与するこ
とができる。 次に本発明化合物を得るための製造方法につい
て説明する。 一般式（） （式中Ｒは前記一般式（）に於けると同じ）で
表されるシンナムアルデヒド誘導体を有機溶媒、
すなわち脂肪族又は芳香族炭化水素、ハロゲン化
炭化水素、アルコール類、エーテルなどの溶媒、
好ましくはヘキサン、トルエン、メチルアルコー
ルなどの溶媒中、塩基の存在下、５−メチル−
１，２−ジチオール−３−チオンと縮合すること
により製造できる。使用する塩基としてはナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、マグネ
シウムメトキシドなどのアルカリ金属およびアル
カリ土類金属の低級アルコキシドやトリエチルア
ミンやDBUなどの有機塩基が挙げられる。 通常これら塩基は５−メチル−１，２−ジチオ
ール−３−チオンに対して１当量から10当量、好
ましくは２当量〜５当量用いられる。 反応温度は−10℃〜100℃、好ましくは０℃〜
50℃で１時間かきまぜることにより反応は完結
し、本発明化合物を好収率で製造できる。 本発明の方法である脂肪族アルデヒドと５−メ
チル−１，２−ジチオール−３−チオンとを縮合
させることによる一般式（）で表される化合物
の製造法は、新規な製造方法である。 以下に実施例によりさらに具体的に示す。原料
として用いた５−メチル−１，２−ジチオール−
３−チオンはBull.Soc.Chim.France 1962年2182
頁（Thurllier、Ａ）に従つて製造した。（参考
例） 参考例 １ ４，４−ジ（メチルメルカプト）−３−ブテン
−２−オン 無水ベンゼン500mlに60％水素化ナトリウム40
ｇ（1.0モル）を懸濁させ、内温が60℃を超えな
いようにしながらｔ−アミルアルコール88.2ｇ
（1.0モル）を滴下した。 滴下後、還流下に２時間加熱撹拌し、室温で終
夜放置した。内温を10℃以下に保ちながら、アセ
トン29ｇ（0.5モル）と二硫化炭素38.1ｇ（0.5モ
ル）混液を滴下した。室温で５時間撹拌した後、
氷冷撹拌下にヨウ化メチル141.9ｇ（1.0モル）を
滴下した。室温で３時間撹拌した後、終夜放置し
た。 反応混合物に水を加え、有機層を分液して水洗
の後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
下に留去し得られた残渣にヘキサンを加えて結晶
化させ、粗結晶59.7ｇを得た。エタノールから再
結晶して、４，４−ジ（メチルメルカプト）−３
−ブテン−２−オンを黄色針状結晶として得た。 収量 51.9ｇ（収率61.4％） 融点 65−66.5℃ 参考例 ２ ５−メチル−１，２−ジチオール−３−チオン キシレン1.3に五硫化リン130ｇ（0.58モル）
を懸濁させ、還流下に４，４−ジ（メチルメルカ
プト）−３−ブテン−２−オン51.9ｇ（0.32モル）
の200mlキシレン溶液を滴下した。30分間還流下
に加熱した後、反応混合物をジエチルエーテル
1.5中に注ぎ込んだ。不溶物を濾去し、母液を
水、次いで１％水酸化ナトリウム水溶液で洗つ
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧下に留去した。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）で精
製して、５−メチル−１，２−ジチオール−３−
チオンを赤色油状物として得た。 収量 21.9ｇ（収率46.0％） NMR（CDCl3、δppn）7.0（1H、Ｓ）2.54（3H，Ｓ） 実施例 １ ５−（４−フエニル−１，３−ブタジエニル）−
１，２−ジチオール−３−チオン（化合物No.
１） メタノール40mlに金属マグネシウム600mg（24
ミリグラム原子）を加え、１時間還流下に加熱し
てマグネシウムを溶解させた。氷冷下に桂皮アル
デヒド1.4ｇ（10ミリモル）、続いて５−メチル−
１，２−ジチオール−３−チオン1.56ｇ（10ミリ
モル）をくわえ、同温で１時間撹拌した。析出し
てきた結晶を濾取し、酢酸エル300mlに加えた。
不溶物を濾去し、母液を水洗の後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、ベンゼ
ン−エタノールから再結晶して５−（４−フエニ
ル−１，３−ブタジエニル）−１，２−ジチオー
ル−３−チオンを暗赤色結晶として得た。 収量 0.53ｇ（収率19.2％） 融点 160−161℃ NMR（DMSO−d6、δppn）7.3−7.7（5H、ｍ）6.8
−7.28（5H，ｍ） 以下実施例１と同様に、それぞれ対応する桂皮
アルデヒド誘導体（４−クロル桂皮アルデヒド、
４−メシキシ桂皮アルデヒド、４−ジメチルアミ
ノ桂皮アルデヒド、ｐ−メチル桂皮アルデヒド、
ｏ−クロル桂皮アルデヒド、ｍ−メチル桂皮アル
デヒド）と５−メチル−１，２−ジチオール−３
−チオンを反応させ、次の化合物群を得た。 ５−｛４−（４−クロロフエニル）−１，３−ブ
タジエニル｝−１，２−ジチオール−３−チオ
ン（化合物No.２） 形状；赤色結晶、収率；18.9％融点；144−145℃ NMR（DMSO−d6、δppn）6.80−7.25（4H、ｍ）
7.30−7.79（5H，ｍ） ５−｛４−（４−メトキシフエニル）−１，３−
ブタジエニル｝−１，２−ジチオール−３−チ
オン（化合物No.３） 形状；黒色結晶、収率；13.6％融点；147−148℃ NMR（DMSO−d6、δppn）7.28−7.69（4H、ｍ）
6.78−7.12（5H，ｍ）3.79（3H，ｓ） ５−｛４−（４−ジメチルアミノフエニル）−１，
３−ブタジエニル｝−１，２−ジチオール−３
−チオン（化合物No.４） 形状；暗緑色結晶、収率；5.3％融点；133−134
℃ ５−｛４−（ｐ−トルイル）−１，３−ブタジエ
ニル｝−１，２−ジチオール−３−チオン（化
合物No.５） 形状；暗緑色結晶、収率；26.7％融点；144−145
℃ NMR（CDCL3、δppn）2.44（3H、ｓ）6.50−7.50
（9H，ｍ） 元素分析（C14H12S3） 計算値（％） Ｃ；60.83、Ｈ；4.38、Ｓ；34.79 実測値（％） Ｃ；60.70、Ｈ；4.11、Ｓ；35.05 ５−｛４−（ｏ−クロルフエニル）−１，３−ブ
タジエニル｝−１，２ジチオール−３−チオン
（化合物No.６） 形状；黒赤色結晶、収率；11.0％融点；161−162
℃ NMR（DMSO−d6、δppn）7.87（1H、ｓ）6.84−
7.70（8H，ｍ） ５−｛４−（ｍ−メチルフエニル）−１，３−ブ
タジエニル｝−１，２ジチオール−３−チオン
（化合物No.７） 形状；黒赤色結晶、収率；23.1％融点；143.5−
144.5℃ NMR（DMSO−d6、δppn）2.36（3H、ｓ）、6.95−
7.51（9H，ｍ） 以下に具体的に本発明化合物の試験例および製
剤例を示す。 試験例 Ａ マウス脾細胞幼若化反応に対する作用 マウス脾細胞のコンカナバリンＡ
（ConcanavalinA、以下、Con Ａ）によつて誘
起されるDNA合成に及ぼす本発明化合物の作
用を検討した。 BALB／Ｃマウス（雌10週齢）の脾細胞１
×105個をconA2μｇ／mlおよび本発明化合物
10-6、10-5あるいは10-4Mと共に10％牛胎児血
清を含むRPMI 1640培地中、37℃、５％CO2
下で48時間培養後、3H−チミジンを添加し更に
18時間培養した。 培養細胞をハーベスターで採取し、液体シン
チレーシヨンカウンターで3H−チミジンの細
胞内取り込み量を測定した。 結果は表に示した。表示値は、対照ウエル
の取り込み量を100とした時の相対値である。 Ｂ 抗体産生増強作用 マウスのヒツジ赤血球（SRBC）に対する抗
体産生に及ぼす本発明化合物の作用を検討し
た。 ICR系マウス（雌、７週齢）を１群４匹用
い、マウスの尾静脈内にSRBC5×107個を注射
し免疫した。 本発明化合物は免疫日および翌日の２回、
0.5％メチルセルロースに懸濁し経口投与した。 免疫３日後にマウスの脾細胞中の抗SRBC抗
体産生細胞数（PFC数）をJerneの方法
（Science、140巻、405頁、1963年）で測定し
た。 結果は表に示した。表示値は、対照群の
PFC数を100とした時の相対値である。 Ｃ ラツト実験的アレルギー性脳脊髄炎（EAE）
に対する作用 多発性硬化症などの自己免疫疾患モデルであ
る慢性再発性のラツトEAEをフオイヤー等の
方法に従つて作製し、本発明化合物の作用を検
討した。 即ち、Lewis系ラツト（雌、７週齢、１群８
匹）に凍結乾燥したモルモツト脊髄10mgとフロ
イントの完全アジユバント（H37RA株結核菌
２mgを含む）からエマルジヨン0.2mlを両側後
肢足蹠に分割接種した。 本発明化合物は、0.5％メチルセルローズに
懸濁したものを、接種の７日前から７日後まで
の間隔日に計８回皮下投与した。臨床症状は接
種50日後まで観察し、前記フオイヤー等の方法
に準じて０から５点にスコア化した。 結果は表に示した。生存期間中の症状の平
均スコアから明らかなように化合物No.１はラツ
トEAEに対して優れた抑制作用を示した。 Ｄ 急性毒性試験 マウスにおける急性毒性を経口投与法にて検
討した。 ddY系マウス（雄、７週齢）を１群６匹用
い、本発明化合物を0.5％メチルセルロースに
懸濁し経口投与した。投与後14日間の経過を観
察し死亡数を調べた。化合物No.１を500mg／Kg
投与した場合、死亡例なく、体重変動への影響
なかつた。一方、リポ酸（チオクト酸DL体）
を300mg／Kg投与した場合には６匹中１匹が死
亡した。
−ジチオール−３−チオン化合物、その製造方法
およびそれを有効成分とする新規免疫調節剤に係
る。 一般に免疫調節作用とは、免疫機能が正常に機
能している状態ではほとんど影響を与えないが、
免疫機能が低下したときはこれを増強させ、逆に
免疫機能亢進状態ではこれを低下させ、それぞれ
免疫機能の異常を是正し、正常な状態に戻す作用
と理解される。 免疫機能亢進も抑制機構の低下が原因となつて
いるが他方免疫機能の低下状態も抑制機構の亢進
が原因たりうるので、免疫調節機構の抑制の乱れ
に対して調節的に作用し、それを是正する方向に
働く作用が免疫調節作用といえる。 これまでの免疫調節剤（レバミゾール、胸腺ホ
ルモン等）はそれを用いた治療において多くの副
作用が報告されている。 たとえばレバミゾールについては吐気、発疹、
血液障害等が報告されており、中でも最も重大な
副作用は顆粒球減少症であり、治療中止により消
失する副作用であるが、長期にわたつて該剤を用
いる時は白血球数の厳密な追跡をおこなわねばな
らない。 この理由から公知と免疫調節剤において通常認
められている重篤な副作用を持たない新しい免疫
調節剤が強く望まれている。 近年、種々の原因で抑制された免疫機能を回復
させ、亢進した免疫機能を正常に回復し、更に正
常な免疫機能の強化、維持によりウイルス、細菌
などの病原寄生体の生体内感染や増殖に対抗し、
またガンの如き生体内異物の増殖に対しても抵抗
を強める免疫調節剤の重要性が著しく増加しつつ
ある。 そしてこのような薬剤は各種アレルギー、リユ
マチ性関節炎、糖尿病、免疫不全症、多発性硬化
症、キラン・バレー症候群等の疾患にも適用が望
まれる。本発明者らは、このような目的に使用す
るための免疫調節剤を種々検索した結果、肝疾患
治療に広く使用されているリポ酸（チオクト酸
DL体）が優れた免疫調節作用を有することを見
出し、発表（日本薬学会、第104年会、講演要旨
集1984、397頁、山本格）している。 そして、さらに鋭意検討した結果本発明に到達
したもので一般式（） （式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキ
ル基を置換したアミノ基、低級アルコキシカルボ
ニル基を表す）で表わされる本発明化合物がおど
ろくべきことに安全性が高く、かつリポ酸（チオ
クト酸DL体）を上回る優れた免疫調節作用を有
することを見出した。 従つて本発明の免疫調節剤は慢性関節リウマ
チ、全身性エリテマトーデス、腎炎および多発性
硬化症などの自己免疫疾患ならびにその他の即時
型および遅延型アレルギー症、あるいは悪性腫
瘍、重症感染症をはじめとする免疫不全症、免疫
低下症などの治療に広く用いることができる。 本発明の免疫調節剤は成人投与量として１回に
0.1〜500mgであり、１日１回またはそれ以上投与
することもできる。投与方法はたとえば錠剤、カ
プセル剤、散剤、顆粒剤などとして経口的に用い
られる他、注射剤あるいは坐剤として投与するこ
とができる。 次に本発明化合物を得るための製造方法につい
て説明する。 一般式（） （式中Ｒは前記一般式（）に於けると同じ）で
表されるシンナムアルデヒド誘導体を有機溶媒、
すなわち脂肪族又は芳香族炭化水素、ハロゲン化
炭化水素、アルコール類、エーテルなどの溶媒、
好ましくはヘキサン、トルエン、メチルアルコー
ルなどの溶媒中、塩基の存在下、５−メチル−
１，２−ジチオール−３−チオンと縮合すること
により製造できる。使用する塩基としてはナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、マグネ
シウムメトキシドなどのアルカリ金属およびアル
カリ土類金属の低級アルコキシドやトリエチルア
ミンやDBUなどの有機塩基が挙げられる。 通常これら塩基は５−メチル−１，２−ジチオ
ール−３−チオンに対して１当量から10当量、好
ましくは２当量〜５当量用いられる。 反応温度は−10℃〜100℃、好ましくは０℃〜
50℃で１時間かきまぜることにより反応は完結
し、本発明化合物を好収率で製造できる。 本発明の方法である脂肪族アルデヒドと５−メ
チル−１，２−ジチオール−３−チオンとを縮合
させることによる一般式（）で表される化合物
の製造法は、新規な製造方法である。 以下に実施例によりさらに具体的に示す。原料
として用いた５−メチル−１，２−ジチオール−
３−チオンはBull.Soc.Chim.France 1962年2182
頁（Thurllier、Ａ）に従つて製造した。（参考
例） 参考例 １ ４，４−ジ（メチルメルカプト）−３−ブテン
−２−オン 無水ベンゼン500mlに60％水素化ナトリウム40
ｇ（1.0モル）を懸濁させ、内温が60℃を超えな
いようにしながらｔ−アミルアルコール88.2ｇ
（1.0モル）を滴下した。 滴下後、還流下に２時間加熱撹拌し、室温で終
夜放置した。内温を10℃以下に保ちながら、アセ
トン29ｇ（0.5モル）と二硫化炭素38.1ｇ（0.5モ
ル）混液を滴下した。室温で５時間撹拌した後、
氷冷撹拌下にヨウ化メチル141.9ｇ（1.0モル）を
滴下した。室温で３時間撹拌した後、終夜放置し
た。 反応混合物に水を加え、有機層を分液して水洗
の後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
下に留去し得られた残渣にヘキサンを加えて結晶
化させ、粗結晶59.7ｇを得た。エタノールから再
結晶して、４，４−ジ（メチルメルカプト）−３
−ブテン−２−オンを黄色針状結晶として得た。 収量 51.9ｇ（収率61.4％） 融点 65−66.5℃ 参考例 ２ ５−メチル−１，２−ジチオール−３−チオン キシレン1.3に五硫化リン130ｇ（0.58モル）
を懸濁させ、還流下に４，４−ジ（メチルメルカ
プト）−３−ブテン−２−オン51.9ｇ（0.32モル）
の200mlキシレン溶液を滴下した。30分間還流下
に加熱した後、反応混合物をジエチルエーテル
1.5中に注ぎ込んだ。不溶物を濾去し、母液を
水、次いで１％水酸化ナトリウム水溶液で洗つ
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧下に留去した。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）で精
製して、５−メチル−１，２−ジチオール−３−
チオンを赤色油状物として得た。 収量 21.9ｇ（収率46.0％） NMR（CDCl3、δppn）7.0（1H、Ｓ）2.54（3H，Ｓ） 実施例 １ ５−（４−フエニル−１，３−ブタジエニル）−
１，２−ジチオール−３−チオン（化合物No.
１） メタノール40mlに金属マグネシウム600mg（24
ミリグラム原子）を加え、１時間還流下に加熱し
てマグネシウムを溶解させた。氷冷下に桂皮アル
デヒド1.4ｇ（10ミリモル）、続いて５−メチル−
１，２−ジチオール−３−チオン1.56ｇ（10ミリ
モル）をくわえ、同温で１時間撹拌した。析出し
てきた結晶を濾取し、酢酸エル300mlに加えた。
不溶物を濾去し、母液を水洗の後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、ベンゼ
ン−エタノールから再結晶して５−（４−フエニ
ル−１，３−ブタジエニル）−１，２−ジチオー
ル−３−チオンを暗赤色結晶として得た。 収量 0.53ｇ（収率19.2％） 融点 160−161℃ NMR（DMSO−d6、δppn）7.3−7.7（5H、ｍ）6.8
−7.28（5H，ｍ） 以下実施例１と同様に、それぞれ対応する桂皮
アルデヒド誘導体（４−クロル桂皮アルデヒド、
４−メシキシ桂皮アルデヒド、４−ジメチルアミ
ノ桂皮アルデヒド、ｐ−メチル桂皮アルデヒド、
ｏ−クロル桂皮アルデヒド、ｍ−メチル桂皮アル
デヒド）と５−メチル−１，２−ジチオール−３
−チオンを反応させ、次の化合物群を得た。 ５−｛４−（４−クロロフエニル）−１，３−ブ
タジエニル｝−１，２−ジチオール−３−チオ
ン（化合物No.２） 形状；赤色結晶、収率；18.9％融点；144−145℃ NMR（DMSO−d6、δppn）6.80−7.25（4H、ｍ）
7.30−7.79（5H，ｍ） ５−｛４−（４−メトキシフエニル）−１，３−
ブタジエニル｝−１，２−ジチオール−３−チ
オン（化合物No.３） 形状；黒色結晶、収率；13.6％融点；147−148℃ NMR（DMSO−d6、δppn）7.28−7.69（4H、ｍ）
6.78−7.12（5H，ｍ）3.79（3H，ｓ） ５−｛４−（４−ジメチルアミノフエニル）−１，
３−ブタジエニル｝−１，２−ジチオール−３
−チオン（化合物No.４） 形状；暗緑色結晶、収率；5.3％融点；133−134
℃ ５−｛４−（ｐ−トルイル）−１，３−ブタジエ
ニル｝−１，２−ジチオール−３−チオン（化
合物No.５） 形状；暗緑色結晶、収率；26.7％融点；144−145
℃ NMR（CDCL3、δppn）2.44（3H、ｓ）6.50−7.50
（9H，ｍ） 元素分析（C14H12S3） 計算値（％） Ｃ；60.83、Ｈ；4.38、Ｓ；34.79 実測値（％） Ｃ；60.70、Ｈ；4.11、Ｓ；35.05 ５−｛４−（ｏ−クロルフエニル）−１，３−ブ
タジエニル｝−１，２ジチオール−３−チオン
（化合物No.６） 形状；黒赤色結晶、収率；11.0％融点；161−162
℃ NMR（DMSO−d6、δppn）7.87（1H、ｓ）6.84−
7.70（8H，ｍ） ５−｛４−（ｍ−メチルフエニル）−１，３−ブ
タジエニル｝−１，２ジチオール−３−チオン
（化合物No.７） 形状；黒赤色結晶、収率；23.1％融点；143.5−
144.5℃ NMR（DMSO−d6、δppn）2.36（3H、ｓ）、6.95−
7.51（9H，ｍ） 以下に具体的に本発明化合物の試験例および製
剤例を示す。 試験例 Ａ マウス脾細胞幼若化反応に対する作用 マウス脾細胞のコンカナバリンＡ
（ConcanavalinA、以下、Con Ａ）によつて誘
起されるDNA合成に及ぼす本発明化合物の作
用を検討した。 BALB／Ｃマウス（雌10週齢）の脾細胞１
×105個をconA2μｇ／mlおよび本発明化合物
10-6、10-5あるいは10-4Mと共に10％牛胎児血
清を含むRPMI 1640培地中、37℃、５％CO2
下で48時間培養後、3H−チミジンを添加し更に
18時間培養した。 培養細胞をハーベスターで採取し、液体シン
チレーシヨンカウンターで3H−チミジンの細
胞内取り込み量を測定した。 結果は表に示した。表示値は、対照ウエル
の取り込み量を100とした時の相対値である。 Ｂ 抗体産生増強作用 マウスのヒツジ赤血球（SRBC）に対する抗
体産生に及ぼす本発明化合物の作用を検討し
た。 ICR系マウス（雌、７週齢）を１群４匹用
い、マウスの尾静脈内にSRBC5×107個を注射
し免疫した。 本発明化合物は免疫日および翌日の２回、
0.5％メチルセルロースに懸濁し経口投与した。 免疫３日後にマウスの脾細胞中の抗SRBC抗
体産生細胞数（PFC数）をJerneの方法
（Science、140巻、405頁、1963年）で測定し
た。 結果は表に示した。表示値は、対照群の
PFC数を100とした時の相対値である。 Ｃ ラツト実験的アレルギー性脳脊髄炎（EAE）
に対する作用 多発性硬化症などの自己免疫疾患モデルであ
る慢性再発性のラツトEAEをフオイヤー等の
方法に従つて作製し、本発明化合物の作用を検
討した。 即ち、Lewis系ラツト（雌、７週齢、１群８
匹）に凍結乾燥したモルモツト脊髄10mgとフロ
イントの完全アジユバント（H37RA株結核菌
２mgを含む）からエマルジヨン0.2mlを両側後
肢足蹠に分割接種した。 本発明化合物は、0.5％メチルセルローズに
懸濁したものを、接種の７日前から７日後まで
の間隔日に計８回皮下投与した。臨床症状は接
種50日後まで観察し、前記フオイヤー等の方法
に準じて０から５点にスコア化した。 結果は表に示した。生存期間中の症状の平
均スコアから明らかなように化合物No.１はラツ
トEAEに対して優れた抑制作用を示した。 Ｄ 急性毒性試験 マウスにおける急性毒性を経口投与法にて検
討した。 ddY系マウス（雄、７週齢）を１群６匹用
い、本発明化合物を0.5％メチルセルロースに
懸濁し経口投与した。投与後14日間の経過を観
察し死亡数を調べた。化合物No.１を500mg／Kg
投与した場合、死亡例なく、体重変動への影響
なかつた。一方、リポ酸（チオクト酸DL体）
を300mg／Kg投与した場合には６匹中１匹が死
亡した。
【表】
【表】
【表】
製剤例
（錠剤）
20mgの活性化合物を含有し、かつ次の組成を有
する錠剤を、通常の技術により調製した。 化合物No.１ 20mg 乳 糖 78mg コンスターチ 50mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 他の本発明化合物も同様にして錠剤にできた。
する錠剤を、通常の技術により調製した。 化合物No.１ 20mg 乳 糖 78mg コンスターチ 50mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 他の本発明化合物も同様にして錠剤にできた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキ
ル基を置換したアミノ基、低級アルコキシカルボ
ニル基を表す）で表わされる誘導体。 ２ 一般式（） （式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキ
ル基を置換したアミノ基、低級アルコキシカルボ
ニル基を表す）で表わされる脂肪族アルデヒド化
合物をアルコールなどの有機溶媒中、塩基存在下
５−メチル−１，２−ジチオール−３−チオンと
縮合することを特徴とする一般式（）で表わさ
れる１，２−ジチオール−３−チオン誘導体の製
造方法。 ３ 一般式（） （式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキ
ル基を置換したアミノ基、低級アルコキシカルボ
ニル基を表す）で表わされる化合物を有効成分と
する免疫調節剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA000531036A CA1301177C (en) | 1986-03-05 | 1987-03-03 | Process of producing novel 1,2-dithiol-3-thione derivative |
| DE8787103076T DE3767894D1 (de) | 1986-03-05 | 1987-03-04 | 1,2-dithiol-3-thion-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellung. |
| EP87103076A EP0236929B1 (en) | 1986-03-05 | 1987-03-04 | 1,2-dithiol-3-thione derivatives, a process for preparing them and a pharmaceutical composition containing them |
| US07/022,349 US4760078A (en) | 1986-03-05 | 1987-03-05 | Immunomodulator 1,2-dithiol-3-thione derivative composition, use method and process of producing the same |
| HU87945A HU200451B (en) | 1986-03-05 | 1987-03-05 | Process for production of derivatives of 1,2-ditiol-3-tion and medical compositions containing them as active substance |
| KR1019870009838A KR900000968B1 (ko) | 1986-03-05 | 1987-09-04 | 1,2-디티올-3-티온 유도체, 이의 제조방법 및 조성물 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61-46318 | 1986-03-05 | ||
| JP4631886 | 1986-03-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6310785A JPS6310785A (ja) | 1988-01-18 |
| JPH0440356B2 true JPH0440356B2 (ja) | 1992-07-02 |
Family
ID=12743812
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62018295A Granted JPS6310785A (ja) | 1986-03-05 | 1987-01-30 | 新規１，２−ジチオ−ル−３−チオン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする免疫調節剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6310785A (ja) |
| KR (1) | KR900000968B1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH089611B2 (ja) * | 1988-06-20 | 1996-01-31 | 三井東圧化学株式会社 | 新規１，２−ジチオール−３−チオン誘導体およびそれを有効成分とする免疫調節剤 |
| JPH0816059B2 (ja) * | 1993-05-21 | 1996-02-21 | 三井東圧化学株式会社 | 免疫調節剤 |
| KR100484526B1 (ko) * | 2002-11-13 | 2005-04-20 | 씨제이 주식회사 | 티온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 |
-
1987
- 1987-01-30 JP JP62018295A patent/JPS6310785A/ja active Granted
- 1987-09-04 KR KR1019870009838A patent/KR900000968B1/ko not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6310785A (ja) | 1988-01-18 |
| KR880009006A (ko) | 1988-09-13 |
| KR900000968B1 (ko) | 1990-02-23 |
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