JPH0584319B2

JPH0584319B2 -

Info

Publication number: JPH0584319B2
Application number: JP8844A
Authority: JP
Inventors: Boojingu Daanieru; Koaanii Neee Rakusu Joruji; Bereenii Neee Horuderum Edeito; Majaru Kaarorii; Tsuboi Shaandoru; Maandei Atsuteira
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1986-12-30
Filing date: 1988-01-04
Publication date: 1993-12-01
Also published as: DD279676A5; SU1746885A3; CS1009087A2; ZA879379B; HU197913B; HUT46022A; PL151086B1; IT1233444B; CZ278692B6; IT8723272A0; JPS63174991A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、新規縮合ピリミジン誘導体および製
薬的に使用しうるその酸付加塩、並びに前記誘導
体の水和物および製薬的に使用しうるその酸付加
塩、それらの製造方法、および前記誘導体と新規
中間体とからなる薬剤、その製造方法、並びに前
記薬剤の使用方法に関する。（従来の技術）英国特許第1072414号明細書において、チアゾ
ール（３，２−ａ）ピリミジン誘導体が開示され
ている。それによると、これらの化合物は、循環
系に作用し、かつ、鎮痛安定性、利尿性、サイト
スタテイツク性（cytostatic）、制菌性、抗炎性、
および解熱性の作用があると報告されている。日本国特許公開公報昭55−64591において、免
疫調節効果を有するチアゾロ（３，２−ａ）ピリ
ミジンのジオキソ誘導体が開示されている。周知の如く、伝染病予防の重要な目的の一つ
は、免疫予防の効率を増大させるとともに、多く
の個体群に均一な免疫状態を形成させることにあ
る。免疫系を刺激しうる化合物は、前記の目的達
成に有用な手助けを提供する。（発明の目的）本発明の目的は、優れた免疫刺激作用を有する
新規の縮合ピリミジン誘導体を提供することであ
る。（発明の要約）本発明によれば、一般式【式】（式中、Ａは、−CH₂−CH₂−、−CH₂−CH₂−CH₂−、 −CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−、および−CH＝
CH−からなる群より選択された原子団を表わ
し、 R₄は、水素原子、C_1〜4のアルキル基、選択置
換フエニル基よりなる群から選択された基を表わ
し、ｒは、０、１、２、３、または４であり、 R₁水素原子、またはC_1〜5のアルカノニル基を
表わし、 R₂は、水素原子、C_1〜5のアルカノニル基、お
よび一般式【式】（式中、Ｒは、水素原子、C_1〜4のアルキル基、
C_2〜4のアルケニル基、フエニル基、およびフエニ
ル−C_1〜3アルキル基よりなる群から選択された基
を表わす。）で示される基よりなる群から選択された基を表わ
し、 R₃は、水素原子を表わす。）で示される新規の縮合ピリミジン誘導体および製
薬的に使用しうるその酸付加塩、ならびに前記一
般式で示される化合物の水和物および製薬的に使
用しうるその酸付加塩が提供される。一般式（）（式中、R₁、R₂およびR₃は、それ
ぞれ、水素原子を表わす。）で示される化合物は、
図Ａのような【化】２つの互変異性体として表わされる。式の中で、Ａ、R₄およびｒは、前と同じ意味
を有する。一般式（）で示される新規化合物は、細胞性
免疫応答を相当に増大させ、免疫刺激効果をも
ち、かつ使用されるワクチンとの不和合性を全く
示さないものであることが分かつた。「C_1〜4のアルキル基」なる用語は、直鎖若しく
は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を表わす（例え
ば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基などである。）。R₄が
フエニル基の場合、それは、一つ以上の同一かま
たは異なる置換基（例えば、ハロゲン、ニトロ
基、低級アルキル基、または低級アルコキシ基）
を、選択的に持つことができる。 C_1〜5のアルカノニル基なる用語は、酸基を表わ
し、その基は、１〜５個の炭素原子を有する脂肪
族カルボン酸から誘導される（例えば、ホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基な
ど）。 C_2〜4のアルケニル基なる用語は、オレフイン二
重結合からなる直鎖若しくは分枝鎖の脂肪族炭化
水素基を表わす（例えば、ビニル基、アリル基、
メタリル基など）。「フエニル−C_1〜3アルキル基」は、例えば、ベ
ンジル基、またはβ−フエニルエチル基である。「Ａ」は、１，２−エチレン、１，３−プロピ
レン、１，４−ブチレン、またはビニルを表わ
す。一般式（）（式中、Ａは、−CH₂−CH₂−また
は−CH₂−CH₂−CH₂−を表わし、R₄は、水素原
子またはメチル基を表わし、ｒは１であり、R₁
およびR₃は、水素原子を表わし、R₂は、水素原
子または一般式(i)（式中、Ｒはエチル基を表わ
す）で示される基を表わす。）で示される化合物、
および製薬的に使用しうるその酸付加塩は、特に
有用な薬効特性を備えている。一般式（）で示される化合物の特に好適なも
のは、次の誘導体である。７−アミノ−５−イミノ−２，３−ジヒドロ−
5H−チアゾロ（３，２−ａ）ピリミジン；８−アミノ−６−イミノ−３，４−ジヒドロ−
2H，6H−ピリミド（２，１−ｂ）（１，３）チ
アジン；８−アミノ−６−イミノ−３−メチル−2H，
6H−ピリミド（２，１−ｂ）（１，３）チアジ
ン；Ｎ−エチル−N′−（５−イミノ−２，３−ジヒ
ドロ−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン
−７−イル）チオ尿素、および製薬的に使用しうるそれらの酸付加塩。一般式（）で示される化合物の製薬的に使用
しうる酸付加塩は、無機若しくは有機の酸によつ
てつくられる（例えば、ヒドロクロリドまたはヒ
ドロブロミドのようなハロゲン酸塩、炭酸塩、炭
酸水素塩、硫酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイ
ン酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩など）。本発明によれば、一般式（）で示される化合
物、ならびに製薬的に使用しうるその酸付加塩お
よび水和物をつくる方法が提供される。その方法は、 (a) 一般式【式】（式中、R₁、R₂およびR₃は、前と同じ意味を
有する。）で示される２−メルカプト−４，６−ジアミノ
ピリミジン誘導体を、一般式【式】（式中、Ｙは、ハロゲン、好ましくは臭素を表
わし、Ｚは、ハロゲン、好ましくは塩素または
臭素であり、Ａ、R₄およびｒは、前と同じ意
味を有する。）で示されるジハロ化合物と反応させるか、 (b) 一般式（）で示される２−メルカプト−
４，６−ジアミノピリミジンを一般式（）で
示されるジハロ化合物と反応させ、生成した一
般式【化】（式中、Ａ、R₁、R₂、R₃、R₄、Ｙおよびｒ
は、前と同じ意味を有する。）で示される化合物を、分離後、環化させるか、 (c) 一般式（）（式中、R₁および／またはR₂
は、水素原子を表わす。）で示される化合物を、
一般式 R₅−COOH （）（式中、R₅は、水素原子、またはC_1〜4のアル
キル基を表わす。）で示されるカルボン酸、またはその反応性誘導
体と反応させるか、 (d) 一般式（）（式中、R₂は、水素原子を表わ
す。）で示される化合物を、一般式Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（）（式中、Ｒは、前と同じ意味を有する。）で示されるイソチオシアナートと反応させる
か、 (e) 一般式【式】（式中、A′は、−CH₂−CH₂−、または−CH
＝CH−を表わし、R₄およびｒは、前と同じ意
味を有する。）で示される化合物を、一般式 NC−CH₂−CN （）で示されるマロンジニトリルと反応させ、か
つ、必要に応じ、一般式（）で示される化合
物を製薬的に使用しうるその酸付加塩に変換す
るか、一般式（）で示される塩基をその酸付
加塩から除くか、または一般式（）で示され
る化合物若しくは製薬的に使用しうるその酸付
加塩を水分物に変換させる段階からなつてい
る。方法(a)によれば、一般式（）で示される２−
メルカプト−４，６−ジアミノピリミジンを、一
般式（）で示されるジハロ化合物と反応させ
る。反応は、不活性有機溶媒中で行なわれる。反
応溶媒として、例えば、ジアルキルアミド（例え
ば、ジメチルホルムアミド）、ジアルキルスルホ
キシド（好ましくは、ジメチルスルホキシド）、
脂肪族アルコール（例えば、エタノールまたはイ
ソプロパノール）、塩素化脂肪族炭化水素（例え
ば、クロロホルム、四塩化炭素、二塩メチレン）、
芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレン）、脂肪族エーテル（例えば、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、
脂肪族炭化水素（例えば、ヘキサンまたはペトロ
ール）、脂肪族ケトン（例えば、アセトンまたは
メチルエチルケトン）、または少なくとも２つの
上記溶媒の混合物が、使用される。溶媒として、ジメチルホルムアミドを使用する
のが特に好ましい。反応は、酸結合剤の存在の下
に行なわれる。そのため、例えば、アルカリ炭酸
塩（例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウ
ム）、アルカリ炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナ
トリウムまたは炭酸水素カリウム）、アルカリ水
酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウム）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、
水酸化カルシウム）、または第三級アミン（例え
ば、ピリジン、トリエチルアミン、または他のト
リアルキルアミン）が、使用される。炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムが、酸結合
剤として特に有用である。一般式（）および（）で示される出発材料
は、等モル量で使用するか、あるいは一般式
（）で示されるジハロ化合物が、約0.1〜0.5mol
程度若干過剰に加えられる。反応温度は、出発材料の反応性に左右される。
一般に、室温と反応混合物の沸点との範囲で行な
われる。約70℃が好ましい。一般式（）で示される化合物は、酸付加塩、
好ましくはヒドロブロミドの状態でほぼ分離され
るが、他の製薬的に使用しうる酸付加塩も生成さ
れる。方法(b)によれば、一般式（）で示される２−
メルカプト−４，６−ジアミノピリジンを、一般
式（）で示されるジハロ化合物と反応させ、そ
のようにして生成された一般式（）で示される
化合物が、分離後、環化される。反応は、不活性
有機溶媒中で、酸結合剤の存在の下に行なわれ
る。不活性有機溶媒および酸結合剤は、それぞれ、
方法(a)において列挙したものが用いられる。一般式（）で示される中間体は、方法(a)の場
合より低い温度で生成される。反応は、30〜50℃
の範囲で行なうのが好ましい。約40℃にて行なう
のが特に好ましい。また、方法(b)の反応時間（一般式（）で示さ
れる化合物の生成、および閉環）は、方法(a)より
長くかかる。反応時間は、使用される出発材料の
活性度、および温度によつて左右されるが、約10
〜20時間である。一般式（）で示される化合物
の環化は、高い温度、好ましくは、約50℃と、反
応混合物の沸点との間の温度で達成される。反応混合物は、公知の方法によつてつくられ
る。方法(c)によれば、一般式（）（式中、R₁およ
び／またはR₂は、水素原子を表わす。）で示され
る化合物は、一般式（）で示されるカルボン
酸、またはその反応性誘導体によりアシル化され
る。反応性酸誘導体として、好ましくは、対応す
る無水物、酸ハロゲン化物、またはエステルが使
用される。アシル化は、公知の方法で行なわれる。アシル
化が、酸塩化物を用いて行なわれる場合、反応混
合物に対して酸結合剤を加えることが望ましい。
そのために、例えば、アルカリ炭酸塩、アルカリ
炭酸水素塩、アルカリ水酸化物、またはトリエチ
ルアミンが用いられる。アシル化剤として、酸の無水物を使用する場
合、過剰の酸無水物が、反応媒体の役目を果たす
ことができ、また、不活性有機溶媒の存在の下に
行なうことができる。一般式（）で示される遊離のカルボン酸を使
用する場合、脱水剤（例えば、ジシクロヘキシル
カルボジイミド）の存在の下にアシル化を行なう
のが好ましい。アシル化は、一般に、10℃と、反応混合物の沸
点との間の温度で行なわれる。出発材料の反応性
により左右される。方法(c)の過程において、一つ若しくは２つのア
シル基が、分子内に導入される（つまり、ピリミ
ジン環についているアミノまたはイミノ基が、ア
シル化される。）。それは、使用されるアシル化剤
の量により左右される。方法(d)によれば、一般式（）（式中、R₂は、
水素原子を表わす。）で示される化合物を、一般
式（）で示されるイソチオシアナートと反応さ
せ、一般式（）（式中、R₂は、一般式(a)で示さ
れる基を表わす。）で示される化合物を生成させ
る。反応は、室温と、反応混合物の沸点との間の温
度にて、不活性有機溶媒中で行なわれる。反応媒
体として、アルカノール（例えば、エタノール）
を用いることが望ましい。一般式（）で示され
るイソチオシアナートは、一般式（）で示され
るアミノ化合物に対し、１〜1.5モル当量の割合
で使用される。方法(e)によれば、一般式（）（式中、R₁、R₂
およびR₃は、水素原子を表わし、Ａは、−CH₂−
CH₂−または−CH＝CH−を表わす。）で示され
る化合物は、一般式（）で示される化合物を、
一般式（）で示されるマロンジニトリルと反応
させることによつて調製される。方法(a)に列挙した溶媒のうち脂肪族ケトンを除
いたものを、反応媒体として使用するのが望まし
い。反応媒体として、脂肪族アルコールを使用す
るのが、特に好適である。反応は、塩基性触媒の存在の下に行なうのが好
ましい。そのために、アルカリアルコラート（例
えば、ナトリウムメチラートまたはナトリウムエ
チラート）を使用することが好ましいが、方法(a)
において列挙した他の塩基も使用できる。一般式（）および（）で示される出発材料
は、等モル量で使用するか、一般式（）で示さ
れるマロンジニトリルを、0.1〜0.5mol程度過剰
に使用する。反応は、室温と、反応混合物の沸点との範囲の
温度で達成される。それは、使用される出発材料
の反応性に左右される。反応混合物は、公知の方法でつくられる。このようにして得られた一般式（）で示され
る化合物は、公知の方法でその酸付加塩に変換さ
れる。そこで、一般式（）で示される化合物
を、不活性有機溶媒中で、対応する無機若しくは
有機の酸と反応させる。一般式（）で示される化合物は、公知の要領
で、塩基による処理により前記酸付加塩から除か
れる。一般式（）で示される化合物、およびその酸
付加塩は、水分物を生成することができる。その
水和物は、一般式（）で示される化合物または
その酸付加塩に水を加えることによつて得るか、
あるいは、一般式（）で示される無水の化合物
の吸湿により、自ずと生成される。本発明によれば、一般式（）（式中、Ａは、−CH₂−CH₂−、−CH₂−CH₂−CH₂、 −CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−、および−CH＝
CH−よりなる群から選択された原子団を表わ
し、 R₄は、水素原子、C_1〜4のアルキル基、選択置
換フエニル基よりなる群から選択された基を表わ
し、ｒは、０、１、２、３または４であり、 R₁は、水素原子、またはC_1〜5のアルカノニル
基を表わし、 R₂は、水素原子、C_1〜5のアルカノニル基、お
よび一般式(a)（式中、Ｒは、水素原子、C_1〜4のア
ルキル基、C_2〜4のアルケニル基、フエニル基、お
よびフエニル−C_1〜3のアルキル基よりなる群から
選択された基を表わす。）で示される基よりなる
群から選択された基を表わし、 R₃は、水素原子を表わし、Ｙは、水素原子を表わす。）で示される新規の中間体、およびその酸付加塩
が、提供される。本発明によれば、一般式（）で示される化合
物およびその塩の製造方法が提供される。この方
法は、一般式（）（式中、R₁、R₂およびR₃は、
前と同じ意味を有する。）で示される２−メルカ
プト−４，６−ジアミノピリミジンを、一般式
（）（式中、Ｙは、ハロゲン、好ましくは臭素を
表わし、Ｚは、ハロゲン、好ましくは塩素または
臭素を表わし、Ａ、R₄およびｒは、前と同じ意
味を有する。）で示されるジハロ化合物と反応さ
せ、必要に応じ、このようにして得られた一般式
（）で示される化合物を、その酸付加塩に変換
する段階からなつている。一般式（）で示される新規の中間体が調製さ
れると、それは、方法(b)で説明したように、分離
後一般式（）で示される化合物に変換される。出発材料として使用される２−メルカプト−
４，６−ジアミノピリミジンは、公知の化合物で
あり、かつ、改良されたトラウベ合成法で（ヴエ
ー・トラウベ（W.Traube）、アニユアル（Ann.）
331、64ページ（1904年））によりつくることがで
きる。一般式（）、（）、（）、（）および（）
で示される化合物は、公知の化合物であり、しか
も、容易に入手しうる市販品である。一般式（）で示される化合物には、優れた免
疫刺激性がある。免疫感作系の外因的調節、即ち系の機能亢進若
しくは機能不全の矯正問題は、過去10年来注目を
集め、それに伴い、免疫学的な過程が更に詳しく
分かつてきた。微生物学的意義において、免疫性とは、病原体
（例えば、バクテリア、ウイルス、菌類または寄
生生物）や、それらの毒性物質に対して生体を防
御することをいう。いずれにせよ、免疫性の現在
の状態、および免疫形成は、遺伝特性のほかに、
環境の生物学的作用によつても影響される。免疫系の細胞は、厳密にきめられた「分業」に
基づいて働く。つまり、外界の物質（抗原）を認
識する能力を持つものもあれば、抗体を産生する
か、分化されて反応免疫細胞になるものがあり、
また、限定化された細胞グループ同士の間の関係
を制御・調整するものもある。このように、免疫性とは、生体が、異物を認識
し、かつ厳密に決められた細胞間作用により、異
物に対する免疫応答をつくりだすことからも特徴
ずけられる。伝染病に対する予防の観点から、各種の弱毒性
病原体、死菌病原体、またはその毒素が、生体に
摂り入れられる際、ワクチン投与によつて人工的
につくられるいわゆる「能動免疫」は、きわめて
有意義である。免疫予防に適用されるワクチンの免疫原的作用
は、かなり多様である。あるワクチンにおいて
は、一生涯の免疫が成立され、あるものは、１〜
２年間の防御状態を提供し、また大半のものは、
免疫状態を数カ月間しか持続しえないで終わつて
しまう。過去10年間で、免疫を調整したり、刺激する物
質を確かめ、かつ実用的に応用した結果、生体の
免疫不全の矯正に対する成立と向上を達成し、か
つ弱い免疫原性作用だけしか有しないワクチンの
効率を向上させることができた。後者の開発は、大きな動物集団の免疫学的均質
性を作り出すことが、家畜類を、その遺伝能力に
相当する生産レベルにより生産しなければならな
いという目的を達成するための基本的な要件の一
つになつている獣医科学の分野において、重要な
意義がある。本願発明者は、ある化合物の免疫刺激作用を研
究するための実験を行なつている過程において、
一般式（）で示される化合物が、生体の細胞感
染防御力に優れた影響を与え、かつ適切なる使用
により、弱い免疫原性作用しか有しない幾つかの
型のヘルペスウイルスワクチン（例えば、アウエ
スキー（Aujeszky）病に対して使用されるワク
チン）の免疫原性作用を高めることを、発見し
た。マウスおよび豚に対して行なつたモデル・テス
トにより得られた、一般式（）で示される化合
物の免疫刺激作用に関する結果を、表１および表
２に示す。【表】【表】性

Claims

【特許請求の範囲】１一般式【化】（式中、Ａは、−CH₂−CH₂−、−CH₂−CH₂−CH₂−、 −CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−、及び−CH＝CH
−よりなる群から選択された原子団を表わし、 R₄は、水素原子、C_1〜4のアルキル基、選択置
換フエニル基よりなる群から選択された基を表わ
し、ｒは、０、１、２、３又は４であり、 R₁は、水素原子、又はC_1〜5のアルカノイル基
を表わし、 R₂は、水素原子、C_1〜5のアルカノイル基及び
一般式【化】（式中、Ｒは水素原子、C_1〜4のアルキル基、C_2〜4
のアルケニル基、フエニル基及びフエニル−C_1〜3
アルキル基よりなる群から選択された基を表わ
す）で示される基よりなる群から選択された基を
表わし、 R₃は、水素原子を表わす）で示される縮合ピ
リミジン誘導体及び製薬的に使用し得るその酸付
加塩、並びに一般式（）で示される化合物の水
和物及び製薬的に使用し得るその酸付加塩。２Ａは、−CH₂−CH₂−又は−CH₂−CH₂−
CH₂−を表わし、R₄が、水素原子又はメチル基
を表わし、ｒが１であり、 R₁及びR₃が、水素原子を表わし、 R₂が、水素原子又は一般式(i)（式中、Ｒはエ
チル基を表わす）で示される基を表わすことを特
徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合物。３７−アミノ−５−イミノ−２，３−ジヒドロ
−5H−チアゾロ（３，２−ａ）ピリミジン、８−アミノ−６−イミノ−３，４−ジヒドロ−
2H，6H−ピリミド（２，１−ｂ）（１，３）チ
アジン、８−アミノ−６−イミノ−３−メチル−2H，
6H−ピリミド（２，１−ｂ）（１，３）チアジ
ン、Ｎ−エチル−N′−（５−イミノ−２，３−ジヒ
ドロ−5H−チアゾロ（３，２−ａ）ピリミジン
−７−イル）チオ尿素及び製薬的に使用し得るそ
れらの酸付加塩の一つ以上の一般式【化】（式中、Ａは、−CH₂−CH₂−、−CH₂−CH₂−CH₂−、 −CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−、及び−CH＝CH
−よりなる群から選択された原子団を表わし、 R₄は、水素原子、C_1〜4のアルキル基、選択置
換フエニル基よりなる群から選択された基を表わ
し、ｒは、０、１、２、３又は４であり、 R₁は、水素原子、又はC_1〜5のアルカノイル基
を表わし、 R₂は、水素原子、C_1〜5のアルカノイル基及び
一般式【化】（式中、Ｒは水素原子、C_1〜4のアルキル基、C_2〜4
のアルケニル基、フエニル基及びフエニル−C_1〜3
アルキル基よりなる群から選択された基を表わ
す）で示される基よりなる群から選択された基を
表わし、 R₃は、水素原子を表わす）で示される縮合ピ
リミジン誘導体及び製薬的に使用し得るその酸付
加塩、並びに一般式（）で示される化合物。４一般式【化】（式中、Ａは、−CH₂−CH₂−、−CH₂−CH₂−CH₂−、 −CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−、及び−CH＝CH
−よりなる群から選択された原子団を表わし、 R₄は、水素原子、C_1〜4のアルキル基、選択置
換フエニル基よりなる群から選択された基を表わ
し、ｒは、０、１、２、３又は４であり、 R₁は、水素原子、又はC_1〜5のアルカノイル基
を表わし、 R₂は、水素原子、C_1〜5のアルカノイル基及び
一般式【化】（式中、Ｒは水素原子、C_1〜4のアルキル基、C_2〜4
のアルケニル基、フエニル基及びフエニル−C_1〜3
アルキル基よりなる群から選択された基を表わ
す）で示される基よりなる群から選択された基を
表わし、 R₃は、水素原子を表わす）で示される縮合ピ
リミジン誘導体及び製薬的に使用し得るその酸付
加塩、並びに一般式（）の化合物の水和物及び
製薬的に使用し得るその酸付加塩の製造方法にお
いて、 (a) 一般式【化】（式中、R₁、R₂及びR₃は、前記と同じ定義で
ある）で示される２−メルカプト−４，６−ジ
アミノピリミジン誘導体を、一般式【化】（式中、Ｙは、ハロゲン好適には臭素を表わ
し、Ｚは、ハロゲン、好適には、塩素又は臭素
であり、Ａ、R₄及びｒは、前記と同じ定義で
ある）で示されるジハロ化合物と反応させる
か、或いは、 (b) 一般式（）で示される２−メルカプト−
４，６−ジアノピリミジンを一般式（）で示
されるジハロ化合物と反応させ、生成した一般
式【化】（式中、Ａ、R₁、R₂、R₃、R₄、Ｙ及びｒは、
前記と同じ定義である）で示される化合物を、
分離した後、環化させるか、 (c) 一般式（）（式中、R₁及び／或いはR₂は、
水素原子を表わす）で示される化合物を、一般
式 R₅−COOR （）（式中、R₅は、水素原子、C_1〜4のアルキル基
を表わす）で示されるカルボン酸又はその反応
性誘導体と反応させるか、 (d) 一般式（）（式中、R₂は、水素原子を表わ
す）で示される化合物を、一般式Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（）（式中、Ｒは前記と同じ定義である）で示され
るイソチオシアナートと反応させるか、 (e) 一般式【化】（式中、A′は、−CH₂−CH₂−或いは−CH＝
CH−を表わし、R₄及びｒは、前記の定義と同
じである）で示される化合物を、一般式 NC−CH₂−CN （）で示されるマロンジニトリルと反応させ、且
つ、必要に応じ、一般式（）で示される化合
物を製薬的に使用し得るその酸付加塩に変換す
るか、一般式（）で示される塩基をその酸付
加塩から除くか、または一般式（）で示され
る化合物若しくは製薬的に使用し得るその酸付
加塩を水和物に変換させることを特徴とする前
記の製造方法５一般式（）及び（）の化合物の反応を、
酸結合剤の存在下に行なわせることを特徴とする
特許請求の範囲第４項記載の製造方法。６酸結合剤として、アルカリ炭酸塩、アルカリ
炭酸水素塩、アルカリ水酸化物、アルカリ土類金
属水酸化物、又は第３級アミンを、好適には、炭
酸カリウム若しくは炭酸ナトリウムを用いること
を特徴とする特許請求の範囲第５項記載の製造方
法。７不活性有機溶媒中で反応させることを特徴と
する特許請求の範囲第４〜６項のいずれかに記載
の製造方法。８該溶媒として、ジアルキルアミド、ジアルキ
ルスルホキシド、脂肪族アルコール、塩素化脂肪
族炭化水素、芳香族炭化水素、脂肪族エーテル、
脂肪族炭化水素、脂肪族ケトン、又は２つ以上の
前記溶媒の混合物を、好適には、ジメチルホルム
アミドを用いることを特徴とする特許請求の範囲
第７項記載の製造方法。９反応を、室温と反応物の沸点との間の温度で
行なうことを特徴とする特許請求の範囲第４〜８
項のいずれかに記載の製造方法。１０僅かに加熱しながら、一般式（）の化合
物を好適には30〜50℃で、より好適には、40〜45
℃の温度で生成させることを特徴とする特許請求
の範囲第４項のいずれかに記載の製造方法。１１一般式（）のカルボン酸の反応性誘導体
として、無水物、ハロゲン化物又はエステルを用
いることを特徴とする特許請求の範囲第４項記載
の製造方法。１２酸結合剤の存在下で、一般式（）のカル
ボン酸の酸ハロゲン化物によりアシル化を行なう
ことを特徴とする特許請求の範囲第１１項記載の
製造方法。１３一般式（）のカルボン酸の酸ハロゲン化
物によりアシル化を行なう際に、反応媒体として
の酸無水物を過剰に用いることを特徴とする特許
請求の範囲第１１項記載の製造方法。１４ 10℃と反応物の沸点との間の温度で、反応
させることを特徴とする特許請求の範囲第１１〜
１３項のいずれかに記載の製造方法。１５室温と反応混合物の沸点との間の温度で反
応させることを特徴とする特許請求の範囲第４項
記載の製造方法。１６有効成分として、少なくとも、一般式【化】（式中、Ａは、−CH₂−CH₂−、−CH₂−CH₂−CH₂−、 −CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−、及び−CH＝CH
−よりなる群から選択された原子団を表わし、 R₄は、水素原子、C_1〜4のアルキル基、選択置
換フエニル基よりなる群から選択された基を表わ
し、ｒは、０、１、２、３又は４であり、 R₁は、水素原子、又はC_1〜5のアルカノイル基
を表わし、 R₂は、水素原子、C_1〜5のアルカノイル基及び
一般式【化】（式中、Ｒは水素原子、C_1〜4のアルキル基、C_2〜4
のアルケニル基、フエニル基及びフエニル−C_1〜3
アルキル基よりなる群から選択された基を表わ
す）で示される基よりなる群から選択された基を
表わし、 R₃は、水素原子を表わす）で示される縮合ピ
リミジン誘導体及び製薬的に使用し得るその酸付
加塩、並びに一般式（）で示される化合物の水
和物及び製薬的に使用し得るその酸付加塩を、有
することを特徴とする免疫刺激性製薬組成物。１７有効成分として、少なくとも、一般式【化】（式中、Ａは、−CH₂−CH₂−、−CH₂−CH₂−CH₂−、 −CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−、及び−CH＝CH
−よりなる群から選択された原子団を表わし、 R₄は、水素原子、C_1〜4のアルキル基、選択置
換フエニル基よりなる群から選択された基を表わ
し、ｒは、０、１、２、３又は４であり、 R₁は、水素原子、又はC_1〜5のアルカノイル基
を表わし、 R₂は、水素原子、C_1〜5のアルカノイル基及び
一般式【化】（式中、Ｒは水素原子、C_1〜4のアルキル基、C_2〜4
のアルケニル基、フエニル基及びフエニル−C_1〜3
アルキル基よりなる群から選択された基を表わ
す）で示される基よりなる群から選択された基を
表わし、 R₃は、水素原子を表わす）で示される縮合ピ
リミジン誘導体及び製薬的に使用し得るその酸付
加塩、並びに一般式（）で示される化合物の水
和物及び製薬的に使用し得るその酸付加塩を、適
当な固体若しくは液体の担体と混合することを特
徴とする免疫刺激性製薬組成物の製造方法。１８一般式【化】（式中、Ａは、−CH₂−CH₂−、−CH₂−CH₂−CH₂−、 −CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−、及び−CH＝CH
−よりなる群から選択された原子団を表わし、 R₄は、水素原子、C_1〜4のアルキル基、選択置
換フエニル基よりなる群から選択された基を表わ
し、ｒは、０、１、２、３又は４であり、 R₁は、水素原子、又はC_1〜5のアルカノイル基
を表わし、 R₂は、水素原子、C_1〜5のアルカノイル基及び
一般式【式】（式中、Ｒは水素原子、C_1〜4のアルキル基、C_2〜4
のアルケニル基、フエニル基及びフエニル−C_1〜3
アルキル基よりなる群から選択された基を表わ
す）で示される基よりなる群から選択された基を
表わし、 R₃は、水素原子を表わしＹはハロゲンである）で示される化合物及びそ
の酸付加塩。１９一般式（）（R₁、R₂及びR₃は前記の定義
と同じである）で示される２−メルカプト−４，
６−ジアミノピリミジンを、一般式（）（式中、
Ｙはハロゲン、好適には、臭素を表わし、Ｚはハ
ロゲン好適には塩素又は臭素であり、Ａ、R₄及
びｒは、前記の定義と同じである）で示されるジ
ハロ化合物と反応させ、必要に応じ、このように
して得られた一般式（）で示された化合物をそ
の酸付加塩に変換することを特徴とする前記一般
式（）の化合物の製造方法。２０酸結合剤の存在下に反応させることを特徴
とする特許請求の範囲第１９項記載の一般式
（）の化合物の製造方法。２１酸結合剤として、アルカリ炭酸塩、アルカ
リ炭酸水素塩、アルカリ水酸化物、アルカリ土類
金属水酸化物、又は第３級アミンを、好適には、
炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウムを用いるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第２０項記載の製
造方法。２２不活性有機溶媒中で反応させることを特徴
とする特許請求の範囲第１９〜２１項のいずれか
に記載の製造方法。２３該溶媒として、ジアルキルアミド、ジアル
キルスルホキシド、脂肪族アルコール、塩素化脂
肪族炭化水素、芳香族炭化水素、脂肪族エーテ
ル、脂肪族炭化水素、脂肪族ケトン、又は２つ以
上の前記溶媒の混合物を、好適には、ジメチルホ
ルムアミドを用いることを特徴とする特許請求の
範囲第２２項記載の製造方法。２４反応を、０〜50℃で、好適には、40〜45℃
の温度で行なうことを特徴とする特許請求の範囲
第１９〜２３項のいずれかに記載の製造方法。