JPH0586083A

JPH0586083A - ビスホスホン酸誘導体

Info

Publication number: JPH0586083A
Application number: JP2123292A
Authority: JP
Inventors: Yoshitaka Oishi; 義孝大石; Makoto Tamura; 誠田村; Mitsuo Hayashida; 三生林田; Satoru Ikegami; 悟池上; Yoshiyuki Hiyama; 良之肥山; Takao Anami; 隆夫阿波
Original assignee: Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-02-07
Filing date: 1992-02-06
Publication date: 1993-04-06

Abstract

(57)【要約】【目的】骨吸収抑制作用を有し、かつ副作用が少なく、
骨疾患治療剤、例えば骨粗鬆症治療薬として有効な新規
化合物を提供する。【構成】本発明の新規化合物は、一般式（Ｉ）【化１】［式中、Ｘは酸素原子または式【化２】によって示されるアルキリデン基であり、Ｘがアルキリ
デン基の場合、Ｒ¹およびＲ²は、(i) 水素、(ii)Ｃ
_１〜６アルキル基、Ｃ_２〜６アルケニル基、Ｃ_２〜６ア
ルキニル基、Ｃ_１〜６アルキル−カルボニル基、Ｃ
_２〜６アルケニル−カルボニル基、Ｃ_２〜６アルキニル
−カルボニル基（これらの基は置換アミノ基、ハロゲン
原子およびカルボキシル基から選ばれる少なくとも１種
で置換されていても良い）または(iii) ハロゲン原子で
あり、同一または異なっていても良く、Ｒ³は水素、Ｃ
_１〜８アルキル基またはＣ_７〜15アラルキル基であり、
ｍおよびｎは０または正の整数であって、（ｍ＋ｎ）が
２〜５である］で示されるビスホスホン酸誘導体または
その医薬上許容される塩である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ビスホスホン酸誘導体
およびこれを有効成分とする骨吸収抑制剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ビスホスホン酸誘導体としては、ピペリ
ジノアルカンビスホスホン酸誘導体が特開昭５３−５９
６７４号公報に開示されている。しかしこの特許公報に
は、この化合物が除草剤として利用できることが説明さ
れいるが、医薬としての利用可能性は全く示唆されてい
ない。

【０００３】ところで骨粗鬆症は人口の老齢化にともな
って大きな問題となってきた。これまではカルシウムの
投与等の方法で生体内カルシルム濃度を上昇させるなど
の治療法が用いられてきた。しかしこれらは根本的な骨
粗鬆症の治療薬とはならず、新しい骨粗鬆症の治療薬の
発見が望まれている。そして、特開平１−３０８２９０
号公報には、ビスホスホン酸の１種であるシクロアルキ
ルアミノメチレンビスホスホン酸が開示されており、こ
の化合物は骨吸収抑制作用を有し、骨粗鬆症に有効であ
ることが説明されている。しかしながらこのビスホスホ
ン酸は局所刺激作用が強く、例えば皮下注射を行なう
と、皮膚がはれるなどの副作用を示すという欠点があ
る。

【０００４】

【発明の目的】従って本発明の第１の目的は、骨吸収抑
制作用を有し、かつ副作用が少なく、骨疾患治療剤、例
えば骨粗鬆症治療薬として有効な新規化合物を提供する
ことにある。また本発明の第２の目的は、前記の新規化
合物を有効成分とする骨吸収抑制剤を提供することにあ
る。

【０００５】

【目的を達成するための手段】本発明の第１の目的は、
一般式（Ｉ）

【化３】［式中、Ｘは酸素原子または式

【化４】によって示されるアルキリデン基であり、Ｘがアルキリ
デン基の場合、Ｒ¹およびＲ²は、(i) 水素、(ii)Ｃ
_１〜６アルキル基、Ｃ_２〜６アルケニル基、Ｃ_２〜６ア
ルキニル基、Ｃ_１〜６アルキル−カルボニル基、Ｃ
_２〜６アルケニル−カルボニル基、Ｃ_２〜６アルキニル
−カルボニル基（これらの基は置換アミノ基、ハロゲン
原子およびカルボキシル基から選ばれる少なくとも１種
で置換されていても良い）または(iii) ハロゲン原子で
あり、同一または異なっていても良く、Ｒ³は水素、Ｃ
_１〜８アルキル基またはＣ_７〜15アラルキル基であり、
ｍおよびｎは０または正の整数であって、（ｍ＋ｎ）が
２〜５である］で示されるビスホスホン酸誘導体または
その医薬上許容される塩によって達成された。また本発
明の第２の目的は、一般式（Ｉ）のビスホスホン酸誘導
体またはその医薬上許容される塩を有効成分とする骨吸
収抑制剤によって達成された。

【０００６】先ず本発明の一般式（Ｉ）のビスホスホン
酸誘導体について説明する。一般式（Ｉ）のビスホスホ
ン酸誘導体は、分子中にエキソ二重結合（オキソ基また
はアルキリデン基）を有する点で前記の公知のビスホス
ホン酸と化学構造が顕著に相違する。一般式（Ｉ）にお
けるＸは、酸素原子または上記式によって示されるアル
キリデン基である。すなわち、上記一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物は、下記一般式（Ｉａ）

【化５】と下記一般式（Ｉｂ）

【化６】で示されるビスホスホン酸誘導体とを含む。以下、一般
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で示されるビスホスホン酸誘
導体について順次説明する。

【０００７】一般式（Ｉａ）で示されるビスホスホン
酸誘導体一般式（Ｉａ）のビスホスホン酸誘導体は、含窒素複素
環の１つの炭素原子がオキソ基と結合しているものであ
る。一般式（Ｉａ）におけるＲ³は、水素、Ｃ_１〜８ア
ルキル基またはＣ_７〜15アラルキル基である。ここにＣ
_１〜８アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル
基、オクチル基などの直鎖または分枝のあるアルキル基
が挙げられる。またＣ_７〜15アラルキル基としては、ベ
ンジル基、フェニルエチル基、メチルベンジル基、ナフ
チルメチル基などが挙げられる。なお、一般式（Ｉａ）
においては４個のＲ³が存在し、これらは同一の基であ
っても異なる基であっても良いが、合成上の便宜などを
考慮すると４個のＲ³は同一の基であるのが好ましい。

【０００８】また、ｍおよびｎは０または正の整数であ
って、（ｍ＋ｎ）が２〜５である。その理由は、（ｍ＋
ｎ）が１以下では３員環以下となり、（ｍ＋ｎ）が６以
上では８員環以上となり、いずれも合成上困難であるか
らである。

【０００９】一般式（Ｉａ）で示される本発明のビスホ
スホン酸誘導体の具体例としては、式中のｍ、ｎおよび
Ｒ³がそれぞれ下記の表１に示す数または基であるビス
ホスホン酸誘導体が挙げられるが、本発明はこれらの例
示化合物に限定されるものではない。

【００１０】

【表１】

【００１１】一般式（Ｉｂ）で示されるビスホスホン
酸誘導体一般式（Ｉｂ）で示されるビスホスホン酸誘導体は、含
窒素複素環の１つの炭素原子がアルキリデン基と結合し
ているものである。一般式（Ｉｂ）において、式

【化７】で示されるアルキリデン基を構成するＲ¹およびＲ
²は、(i) 水素、(ii)Ｃ_１〜 _６アルキル基、Ｃ_２〜６ア
ルケニル基、Ｃ_２〜６アルキニル基、Ｃ_１〜６アルキル
−カルボニル基、Ｃ_２〜６アルケニル−カルボニル基、
Ｃ_２〜６アルキニル−カルボニル基（これらの基は置換
アミノ基、ハロゲン原子およびカルボキシル基から選ば
れる少なくとも１種で置換されていても良い）または(i
ii) ハロゲン原子である。

【００１２】ここにＣ_１〜６アルキル基としては、メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ−プロピル基、
ｎ−ブチル基、分枝のあるブチル基、ｎ−ペンチル基、
分枝のあるペンチル基、ｎ−ヘキシル基、分枝のあるヘ
キシル基が挙げられる。また、Ｃ_２〜６アルケニル基は
１つ以上の二重結合を有する直鎖または分枝のあるアル
ケニル基であり、このようなアルケニル基としてはビニ
ル基、アリル基、１−メチルビニル基、２−メチルビニ
ル基、１−エチルビニル基、２−エチルビニル基、２，
２−ジメチルビニル基、３−メチルアリル基、２−ビニ
ルビニル基、２−ブチルビニル基などが挙げられる。Ｃ
_２〜６アルキニル基は１つ以上の三重結合を有する直鎖
または分枝のあるアルキニル基であり、このようなアル
キニル基としてはエチニル基、１−プロピニル基、１−
ブチニル基、１−ヘプチニル基、１−イソヘプチニル
基、２−プロピニル基などが挙げられる。また、Ｃ
_１〜６アルキル−カルボニル基は上記Ｃ_１〜６アルキル
基にカルボニル基が結合したものであり、Ｃ_２〜６アル
ケニル−カルボニル基は上記Ｃ_２〜６アルケニル基にカ
ルボニル基が結合したものであり、Ｃ_２〜６アルキニル
−カルボニル基は上記Ｃ_２ _〜６アルキニル基にカルボニ
ル基が結合したものである。

【００１３】これらのアルキル基、アルケニル基、アル
キニル基、アルキル−カルボニル基、アルケニル−カル
ボニル基およびアルキニル−カルボニル基［以下、(ii)
群の基と総称することがある］は、置換アミノ基、ハロ
ゲン原子およびカルボキシル基から選ばれる少なくとも
１種で置換されていても良い。ここで(ii)群の基に置換
し得る置換アミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエ
チルアミノ基、ジプロピルアミノ基などのジアルキルア
ミノ基や、ジメタノールアミノ基、ジエタノールアミノ
基などのジアルカノールアミノ基などが挙げられる。ま
た(ii)群の基に置換し得るハロゲン原子としてはフッ
素、臭素、沃素、塩素が挙げられる。また、Ｒ¹および
／またはＲ²は上述したハロゲン原子であっても良い。
なお、以上説明したＲ¹とＲ²は同一であっても異なっ
ていても良い。

【００１４】また、一般式（Ｉｂ）におけるＲ³は、前
述した一般式（Ｉａ）のビスホスホン酸誘導体と同様
に、水素、Ｃ_１〜８アルキル基またはＣ_７〜15アラルキ
ル基である。Ｃ_１〜８アルキル基およびＣ_７〜15アラル
キル基の具体例は、前述した通りである。なお、一般式
（Ｉｂ）においても４個のＲ³が存在し、これらは同一
の基であっても異なる基であっても良いが、合成上の便
宜などを考慮すると４個のＲ³は同一の基であるのが好
ましい。

【００１５】また、ｍおよびｎは０または正の整数であ
り、前述した一般式（Ｉａ）のビスホスホン酸誘導体と
同様の理由から、（ｍ＋ｎ）は２〜５である。

【００１６】一般式（Ｉｂ）で示される本発明のビスホ
スホン酸誘導体の具体例としては、式中のＲ¹、Ｒ²、
ｍ、ｎおよびＲ³がそれぞれ下記の表２〜表６に示す基
または数であるビスホスホン酸誘導体が挙げられるが、
本発明はこれらの例示化合物に限定されるものではな
い。

【００１７】

【表２】

【００１８】

【表３】

【００１９】

【表４】

【００２０】

【表５】

【００２１】

【表６】

【００２２】本発明のビスホスホン酸誘導体は、一般式
（Ｉａ）の化合物と一般式（Ｉｂ）の化合物とを含む一
般式（Ｉ）のビスホスホン酸誘導体の他に、この一般式
（Ｉ）で示されるビスホスホン酸誘導体の医薬上許容さ
れる塩も包含する。これらの塩としては、ナトリウム
塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの
無機塩およびグリシン、アラニン、フェニルアラニン、
リジリンなどのアミノ酸との塩などが挙げられる。

【００２３】次に一般式（Ｉ）のビスホスホン酸誘導体
に含まれる一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の各ビスホス
ホン酸誘導体の製造方法について述べる。まず、一般式
（Ｉａ）のビスホスホン酸誘導体の製造方法について述
べると、このビスホスホン酸誘導体は、例えば下記製法
Ａまたは製法Ｂにより製造することができる。

【００２４】・製法Ａ［Ｒ³がＣ_１〜８アルキル基また
はＣ_７〜15アラルキル基である一般式（Ｉａ）のビスホ
スホン酸誘導体の製法］このビスホスホン酸誘導体は、一般式（II）

【化８】（式中、ｍおよびｎは０または正の整数であって、（ｍ
＋ｎ）が２〜５である）で示される化合物と、一般式(I
II) （Ｒ³Ｏ）₂ＰＨＯ (III) （式中、Ｒ³はＣ_１〜８アルキル基またはＣ_７〜15アラ
ルキル基である）で示される化合物とを反応させて、一
般式（IV）

【化９】（式中、Ｒ³、ｍおよびｎは一般式（II）および(III)
における定義と同一である）で示される化合物を得た
後、この化合物を、好ましくは酢酸水溶液、トリフルオ
ロ酢酸、希塩酸水溶液等の酸性媒体中で処理することに
より得られる。

【００２５】・製法Ｂ［Ｒ³が水素である一般式（Ｉ
ａ）のビスホスホン酸誘導体の製法］このビスホスホン酸誘導体は、製法Ａで得られた一般式
（Ｉａ）のビスホスホン酸誘導体（Ｒ³＝Ｃ_１〜８アル
キル基またはＣ_７〜15アラルキル基）を塩酸、苛性ソー
ダ水溶液、臭化水素−酢酸混液、（ＣＨ₃）₃ＳｉＩな
どで処理することにより得られる。

【００２６】一方、一般式（Ｉｂ）のビスホスホン酸誘
導体は、例えば下記製法１、製法２または製法３により
製造することができる。・製法１［Ｒ³がＣ_１〜８アルキル基またはＣ_７〜15ア
ラルキル基である一般式（Ｉｂ）のビスホスホン酸誘導
体の製法］このビスホスホン酸誘導体は、一般式（Ｖ）

【化１０】（式中、Ｒ¹およびＲ²は、(i) 水素、(ii)Ｃ_１〜６ア
ルキル基、Ｃ_２〜６アルケニル基、Ｃ_２〜６アルキニル
基、Ｃ_１〜６アルキル−カルボニル基、Ｃ_２ _〜６アルケ
ニル−カルボニル基、Ｃ_２〜６アルキニル−カルボニル
基（これらの基は置換アミノ基、ハロゲン原子およびカ
ルボキシル基から選ばれる少なくとも１種で置換されて
いても良い）または(iii) ハロゲン原子であり、同一ま
たは異なっていても良く、ｍおよびｎは０または正の整
数であって、（ｍ＋ｎ）が２〜５である）で示される化
合物と、一般式（VI）（Ｒ³Ｏ）₂ＰＨＯ（VI）（式中、Ｒ³はＣ_１〜８アルキル基またはＣ_７〜15アラ
ルキル基である）で示される化合物と、一般式(VII) ＨＣ（ＯＲ⁴）₃ (VII) （式中、Ｒ⁴はＣ_１〜３アルキル基である）で示される
化合物とを反応させることにより得られる。ここで、Ｒ
⁴のＣ_１〜３アルキル基としては、メチル基、エチル
基、直鎖または分枝のあるプロピル基が挙げられる。

【００２７】この製法１において、一般式（Ｖ）の化合
物に対して一般式（VI）の化合物を２〜５０倍量、一般
式(VII) の化合物を１〜３倍量用いるのが好ましい。反
応温度は１００〜２００℃、反応時間は５〜１００時間
程度とするのが良い。また、一般式（Ｖ）の化合物に代
えてその無機酸塩または有機酸塩を用いても良い。この
場合には、一般式（VI）の化合物と一般式(VII) の化合
物の他に、一般式（Ｖ）の化合物の酸塩に対して１．２
〜３．５倍量の有機塩基も用いるのが好ましい。

【００２８】・製法２［Ｒ³がＣ_１〜８アルキル基また
はＣ_７〜15アラルキル基である一般式（Ｉｂ）のビスホ
スホン酸誘導体の製法］このビスホスホン酸誘導体は、上記製法Ａにより得られ
た下記一般式（Ｉａ）

【化１１】（式中、Ｒ³はＣ_１〜８アルキル基またはＣ_７〜15アラ
ルキル基であり、ｍおよびｎは０または正の整数であっ
て、（ｍ＋ｎ）が２〜５である）で示されるビスホスホ
ン酸誘導体に、一般式(VIII)

【化１２】（式中、Ｒ¹およびＲ²は、(i) 水素、(ii)Ｃ_１〜６ア
ルキル基、Ｃ_２〜６アルケニル基、Ｃ_２〜６アルキニル
基、Ｃ_１〜６アルキル−カルボニル基、Ｃ_２ _〜６アルケ
ニル−カルボニル基、Ｃ_２〜６アルキニル−カルボニル
基（これらの基は置換アミノ基、ハロゲン原子およびカ
ルボキシル基から選ばれる少なくとも１種で置換されて
いても良い）または(iii) ハロゲン原子であり、同一ま
たは異なっていても良い）で示されるウィテッヒ試薬を
反応させることにより得られる。

【００２９】・製法３［Ｒ³が水素である一般式（Ｉ
ｂ）のビスホスホン酸誘導体の製法］このビスホスホン
酸誘導体は、製法１または製法２で得られた一般式（Ｉ
ｂ）のビスホスホン酸誘導体（Ｒ³＝Ｃ_１〜８アルキル
基またはＣ_７〜15アラルキル基）を塩酸、苛性ソーダ水
溶液、臭化水素−酢酸混液、（ＣＨ₃）₃ＳｉＩなどで
処理することにより得られる。

【００３０】このようにして得られる一般式（Ｉ）のビ
スホスホン酸誘導体は、強く骨吸収を抑制し、かつ局所
刺激作用がないので、骨吸収抑制剤、例えば骨粗鬆症治
療薬などの骨疾患治療剤として有効に利用される。

【００３１】本発明のビスホスホン酸誘導体はそれ自体
単独で骨吸収抑制剤としても良いが、公知の製剤方法を
利用して各種の剤形にして用いることができる。例えば
錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤などの経
口剤や、注射剤、座剤などの非経口剤に用いることがで
きる。投与量は患者の症状、年令、体重、治療効果、投
与方法、投与期間により異なるが、通常経口投与の場合
成人１日当り、２〜１０００mgの投与範囲で投与するの
が好適である。

【００３２】

【実施例】以下、本発明の実施例について説明する。実施例１（製法１）４−メチリデンピペリジノメチレンビスホスホン酸エチ
ルエステル（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｈ，Ｒ³＝−Ｃ₂Ｈ₅，ｍ＝
ｎ＝２）の製造４−メチリデンピペリジン塩酸塩１３．７ｇ（１００ミ
リモル）、トリエチルアミン２０．２ｇ（２００ミリモ
ル）、ＨＣ（ＯＣ₂Ｈ₅）₃３５．６ｇ（２４０ミリモ
ル）および亜リン酸エチルエステル８５．６ｇ（６２０
ミリモル）の混合物を１４０℃で６時間攪拌する。反応
液にエーテル２５０mlを加え、０．５Ｎ−苛性ソーダ水
溶液１００mlおよび水５００mlで洗浄した後、減圧下で
濃縮する。残渣を減圧蒸留して、２３ｇ（収率５８％）
の標題化合物を得た。

【００３３】

【数１】

【００３４】実施例２（製法３）４−メチリデンピペリジノメチレンビスホスホン酸（Ｒ
¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｈ，ｍ＝ｎ＝２）の製造実施例１で得られた４−メチリデンピペリジノメチレン
ビスホスホン酸エチルエステル２３ｇ（５９．９ミリモ
ル）を、乾燥したＣＨＣｌ₃２００ml中に加え、０℃ま
で冷却した後にＭｅ₃ＳｉＩ４９．１ｇ（２４５．６
ミリモル）を加える。この反応液を０℃で１時間撹拌し
た後、減圧下で溶媒を留去し、残渣にメタノールを加え
て無色粗結晶を得る。この粗結晶をメタノール−水から
再結晶して、無色板晶の標題化合物１３．９ｇ（収率８
６％）を得た。

【００３５】

【数２】

【００３６】実施例３（製法１）４−ヘキシリデンピペリジノメチレンビスホスホン酸エ
チルエステル（Ｒ¹＝ＣＨ₃（ＣＨ₂）₄−，Ｒ²＝
Ｈ，Ｒ³＝−Ｃ₂Ｈ₅，ｍ＝ｎ＝２）の製造４−ヘキシリデンピペリジン塩酸塩６．０ｇ（２８．８
ミリモル）、Ｅｔ₃Ｎ６．６ｇ（６５．４ミリモル）、
ＣＨ（ＯＥｔ）₃１０．８ｇ（７２．９ミリモル）およ
び亜リン酸エチルエステル２５．８ｇ（１８６．９ミリ
モル）の混合物を１４０℃で１０時間攪拌する。反応液
にクロロホルム４５０mlを加え、０．５Ｎ−苛性ソーダ
水溶液３００mlおよび水１５００mlで洗浄した後、減圧
下で溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製して、油状の標題化合物９．３ｇ（収率７
１％）を得た。

【００３７】

【数３】

【００３８】実施例４（製法３）４−ヘキシリデンピペリジノメチレンビスホスホン酸
（Ｒ¹＝ＣＨ₃（ＣＨ₂）₄−，Ｒ²＝Ｒ³＝Ｈ，ｍ＝
ｎ＝２）の製造実施例３で得られた４−ヘキシリデンピペリジノメチレ
ンビスホスホン酸エチルエステル９ｇ（２０ミリモル）
を、乾燥した四塩化炭素７０ml中に加え、２℃まで冷却
した後にＭｅ₃ＳｉＩ１６．４ｇ（８２ミリモル）を
加える。この反応液を２℃で１時間撹拌した後、減圧下
で溶媒を留去し、残渣にメタノールを加えて再結晶して
無色鱗片晶の標題化合物６．６ｇ（収率９７％）を得
た。

【００３９】

【数４】

【００４０】実施例５（製法２）４−エチリデンピペリジノメチレンビスホスホン酸エチ
ルエステル（Ｒ¹＝−ＣＨ₃，Ｒ²＝Ｈ，Ｒ³＝−Ｃ₂
Ｈ₅，ｍ＝ｎ＝２）の製造エチルトリフェニルホスホニウムブロマイド７．５ｇ
（２０ミリモル）のＴＨＦ（５０ml）溶液に、氷冷下で
１．６ＭＢｕＬｉ−ヘキサン溶液１２．５ml（２０ミリ
モル）を加えた後、４−オキソピペリジノメチレンビス
ホスホン酸エチルエステル５．８ｇ（１５ミリモル）を
滴下する。室温で２４時間撹拌した後、反応液にヘキサ
ン１００mlを加え、水洗、乾燥後、溶媒を留去して油状
残渣を得る。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
で精製して、３．５ｇ（収率５８．７％）の標題化合物
を得た。

【００４１】

【数５】

【００４２】実施例６（製法３）４−エチリデンピペリジノメチレンビスホスホン酸（Ｒ
¹＝−ＣＨ₃，Ｒ²＝Ｒ³＝Ｈ，ｍ＝ｎ＝２）の製造実施例５で得られた４−エチリデンピペリジノメチレン
ビスホスホン酸エチルエステル０．９ｇ（２．２ミリモ
ル）の四塩化炭素（１０ml) 溶液に、０℃でＭｅ₃Ｓｉ
Ｉ１．８ｇ（９．０ミリモル）を加え、室温で１時間
撹拌した後、反応液を減圧下濃縮する。残渣をメタノー
ルで再結晶して、０．５５ｇ（収率８８．２％）の標題
化合物を得た。

【００４３】

【数６】

【００４４】実施例７（製法１）４−プロピリデンピペリジノメチレンビスホスホン酸エ
チルエステル（Ｒ¹＝Ｒ³＝−Ｃ₂Ｈ₅，Ｒ²＝Ｈ，ｍ
＝ｎ＝２）の製造４−メチリデンピペリジン塩酸塩１３．７ｇ（１００ミ
リモル）に代えて４−プロピリデンピペリジン塩酸塩
２．６ｇ（１６．２ミリモル）を用いた以外は実施例１
と同様にして、６．２ｇ（収率９３％）の標題化合物を
得た。

【００４５】

【数７】

【００４６】実施例８（製法３）４−プロピリデンピペリジノメチレンビスホスホン酸
（Ｒ¹＝−Ｃ₂Ｈ₅，Ｒ²＝Ｒ³＝Ｈ，ｍ＝ｎ＝２）の
製造４−メチリデンピペリジノメチレンビスホスホン酸エチ
ルエステルに代えて、実施例７で得られた４−プロピリ
デンピペリジノメチレンビスホスホン酸エチルエステル
３．７ｇ（９ミリモル）を用いた以外は実施例２と同様
にして、標題化合物０．７ｇ（収率２５％）を得た。

【００４７】

【数８】

【００４８】実施例９（製法１）４−ブチリデンピペリジノメチレンビスホスホン酸エチ
ルエステル（Ｒ¹＝−Ｃ₃Ｈ₇，Ｒ²＝Ｈ，Ｒ³＝−Ｃ
₂Ｈ₅，ｍ＝ｎ＝２）の製造４−メチリデンピペリジン塩酸塩１３．７ｇ（１００ミ
リモル）に代えて４−ブチリデンピペリジン塩酸塩１．
５ｇ（８．５ミリモル）を用いた以外は実施例１と同様
にして、１．８ｇ（収率５１％）の標題化合物を得た。

【００４９】

【数９】

【００５０】実施例１０（製法３）４−ブチリデンピペリジノメチレンビスホスホン酸（Ｒ
¹＝−Ｃ₃Ｈ₇，Ｒ²＝Ｒ³＝Ｈ，ｍ＝ｎ＝２）の製造４−メチリデンピペリジノメチレンビスホスホン酸エチ
ルエステルに代えて、実施例９で得られた４−ブチリデ
ンピペリジノメチレンビスホスホン酸エチルエステル
１．２ｇ（２．８ミリモル）を用いた以外は実施例２と
同様にして、標題化合物０．５ｇ（収率５３％）を得
た。

【００５１】

【数１０】

【００５２】実施例１１（製法１）３−メチリデンピペリジノメチレンビスホスホン酸エチ
ルエステル（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｈ，Ｒ³＝−Ｃ₂Ｈ₅，ｍ＝
１，ｎ＝３）の製造４−メチリデンピペリジン塩酸塩１３．７ｇ（１００ミ
リモル）に代えて３−メチリデンピペリジン塩酸塩１
３．７ｇ（１００ミリモル）を用いた以外は実施例１と
同様にして、２０ｇ（収率５２％）の標題化合物を得
た。

【００５３】

【数１１】

【００５４】実施例１２（製法３）３−メチリデンピペリジノメチレンビスホスホン酸（Ｒ
¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｈ，ｍ＝１，ｎ＝３）の製造４−メチリデンピペリジノメチレンビスホスホン酸エチ
ルエステルに代えて、実施例１１で得られた３−メチリ
デンピペリジノメチレンビスホスホン酸エチルエステル
１１．５ｇ（６０ミリモル）を用いた以外は実施例２と
同様にして、標題化合物７．０ｇ（収率８６％）を得
た。

【００５５】

【数１２】

【００５６】実施例１３（製法Ａ）４−オキソピペリジノメチレンビスホスホン酸エチルエ
ステル（Ｘ＝酸素原子，Ｒ³＝−Ｃ₂Ｈ₅，ｍ＝ｎ＝
２）の製造１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］−デカン
５０ｇ（０．３５モル）、ＣＨ（ＯＥｔ）₃６２ｇ
（０．４２モル）および亜リン酸エチルエステル１５０
ｇ（１．１モル）の混合物を１４０℃で１２時間撹拌し
た後、反応液をクロロホルムで抽出し、２Ｎ−苛性ソー
ダ水溶液で洗浄した後にクロロホルム層を乾燥した。こ
の後、クロロホルムを留去して、油状の粗１，４−ジオ
キサ−８−アザスピロ［４．５］−デカン−８−メチレ
ンビスホスホン酸エチルエステル１３０ｇを得た。

【００５７】

【数１３】

【００５８】この油状物質を、酢酸水溶液５００ml（酢
酸と水の容積比＝４：１）中、１１０℃で撹拌した後、
反応液から酢酸水溶液を除いた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（２％エタノール−クロロホルム）
で精製して、標題化合物９５ｇ（収率７０％）を得た。

【００５９】

【数１４】

【００６０】実施例１４（製法Ｂ）４−オキソピペリジノメチレンビスホスホン酸（Ｘ＝酸
素原子，Ｒ³＝Ｈ，ｍ＝ｎ＝２）の製造実施例１３で得られた４−オキソピペリジノメチレンビ
スホスホン酸エチルエステル７．７ｇと、Ｍｅ₃ＳｉＩ
１６．９ｇ（８３６ミリモル）とを四塩化炭素１２０
ml中、０℃で３０分撹拌した後、反応液を減圧留去した
残渣に水５０mlとメタノール２００mlとを加え、２５〜
３０℃で５時間撹拌した。反応液を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃：ＣＨ₃
ＯＨ＝９：１）で精製して、標題化合物２．０ｇ（収率
３７％）を得た。

【００６１】

【数１５】

【００６２】薬理活性試験例次に本発明の化合物の甲状腺、副甲状腺摘出ラットを用
いた抗高カルシウム血症作用についてその方法および結
果を説明する。ウイスター系雄性ラット７週令（１５０
〜１７０ｇ）をネンブタール麻酔下において、 Russel
R.G. el al, Calcif. Tissue. Res., 6,183 〜196(197
0) およびMuehlbauer R.C.et al, Mineral Electrolyte
Metab., 5,296 〜300(1981) で示される方法で外科的
に甲状腺、副甲状腺を摘出する。術後、３日間正常食で
飼育した後、４日目に採血し血清カルシウム値を原子吸
光法で測定し、その値が５〜７mg／dlに低下したラット
を選別する。

【００６３】これらラットを１群５匹にグループ分け
し、また本発明の化合物を生理食塩水で溶解し、５mg／
mlに調整する。この溶液を２ml／kgでパラサイロイドホ
ルモン（ＰＴＨ）注射前日に１回皮下投与する。対照群
としては生理食塩水を投与する。翌日、血液０．２mlを
採血し、上記と同様に血清カルシウム値を測定する（こ
の値を０日値(a) とする）。また同時にラットに、ＰＴ
Ｈ（５０μｇ／０．２ml−生理食塩水）を封入したオス
モティックポンプ（２００１型、Ａｌｚａ社）を背部皮
下に埋め込み、２４時間後に腹部大動脈より採血し、血
清カルシウム値を測定する（この値を１日値(b) とす
る）。

【００６４】得られた結果を血清増加カルシウム値とし
て下記の式より計算した。血清増加カルシウム値＝ＰＴ
Ｈ投与１日値（ｂ）−ＰＴＨ投与０日値（ａ）上記試験
で得られた結果を表７に示す。

【００６５】

【表７】

【００６６】表７の結果より、実施例２、４、６、８お
よび１０の化合物はＰＴＨ投与による血清カルシウム値
の増加を強く抑制することが明らかである。従ってＰＴ
Ｈによる骨吸収作用を抑制することが明らかである。な
お、この薬理活性試験において、本発明のビスホスホン
酸誘導体を皮下投与したいずれの個体においても皮膚が
はれるなどの副作用は認められなかった。

【００６７】毒性試験例実施例２、４、６、８、１２の化合物のＬＤ₅₀はｄｄｙ
系マウス（雄性）、５週令（２２〜２７ｇ）において、
皮下注射で１００mg／kg以上である。

【００６８】製剤例本発明の化合物の製剤例を示す。下記の処方にしたがって１錠当り有効成分５０mgを含
有する錠剤を調製した。（成分）（mg）実施例２の化合物５０結晶セルロース５０カルボキシメチルセルロースカルシウム１０ラウリル硫酸ナトリウム１メチルセルロース３ステアリン酸カルシウム４

【００６９】下記の処方にしたがって１錠当り有効成
分５０mgを含有する２００mgの混合成分をカプセルに充
填してカプセル剤を調製した。（成分）（mg）実施例４の化合物５０ラクトース５０コーンスターチ４０結晶セルロース５０ステアリン酸カルシウム１０なお前記処方およびはその２例を示したものであっ
て処方はこれに限定されるものではない。

【００７０】

【発明の効果】以上に述べたように本発明の一般式
（Ｉ）で示される文献未記載の新規ビスホスホン酸誘導
体は、優れた骨吸収抑制作用を示す。したがって骨吸収
等によって起因される骨疾患例えば骨粗鬆症に対する予
防薬、治療薬として極めて有効性が高く、特に骨粗鬆症
に対する新規な医薬品として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者池上悟京都府京都市山科区四宮南河原町14番地科研製薬株式会社中央研究所（京都）内 (72)発明者肥山良之京都府京都市山科区四宮南河原町14番地科研製薬株式会社中央研究所（京都）内 (72)発明者阿波隆夫京都府京都市山科区四宮南河原町14番地科研製薬株式会社中央研究所（京都）内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】［式中、Ｘは酸素原子または式【化２】によって示されるアルキリデン基であり、Ｘがアルキリ
デン基の場合、Ｒ¹およびＲ²は、(i) 水素、(ii)Ｃ
_１〜６アルキル基、Ｃ_２〜６アルケニル基、Ｃ_２〜６ア
ルキニル基、Ｃ_１〜６アルキル−カルボニル基、Ｃ
_２〜６アルケニル−カルボニル基、Ｃ_２〜６アルキニル
−カルボニル基（これらの基は置換アミノ基、ハロゲン
原子およびカルボキシル基から選ばれる少なくとも１種
で置換されていても良い）または(iii) ハロゲン原子で
あり、同一または異なっていても良く、Ｒ³は水素、Ｃ_１〜８アルキル基またはＣ_７〜15アラル
キル基であり、ｍおよびｎは０または正の整数であって、（ｍ＋ｎ）が
２〜５である］で示されるビスホスホン酸誘導体または
その医薬上許容される塩。
【請求項２】請求項１に記載のビスホスホン酸誘導体
またはその医薬上許容される塩を有効成分とする骨吸収
抑制剤。