JPH0586383B2

JPH0586383B2 -

Info

Publication number: JPH0586383B2
Application number: JP2080885A
Authority: JP
Inventors: Hidejiro Yokoo; Tetsuo Abe
Original assignee: Showa Denko KK
Current assignee: Resonac Holdings Corp
Priority date: 1985-02-07
Filing date: 1985-02-07
Publication date: 1993-12-10
Also published as: JPS61180748A

Description

【発明の詳細な説明】

（発明の利用分野）本発明は医薬品や合成用中間体等として有用な
３−〔ｐ−（４−アミノメチルシクロヘキシルカル
ボニル）フエニル〕プロピオン酸またはその塩の
製造方法に関する。（従来技術とその問題点）本発明の目的化合物は抗潰瘍剤等として公知の
化合物であるが（例えば、特開昭57−24337及び
同57−88155等参照）、これを製造するにあたり従
来知られている方法は、通常次の２段階に分けて
行われる。即ち、第１段の反応は、特公昭48−
29657等に記載の方法に従つて、トラネキサム酸
に塩化チオニル、塩化スルフリル、オキシ−塩化
燐、三塩化燐等の比較的沸点の高い塩素化剤を過
剰に反応させ、次いでエーテル等の無水溶媒を加
えてトラネキサム酸クロライド塩酸塩を析出せし
め、これを取洗浄することにより単離する。次
に第２段階の反応として、特開昭57−24337等に
記載の方法に従つて、前段の反応で得られたトラ
ネキサム酸クロライド塩酸塩を適当な有機溶媒中
に分散させ、塩化アルミニウム、臭化アルミニウ
ム、塩化第２鉄、塩化亜鉛、塩化第二スズ、塩化
チタン等のルイス酸の存在下にフエニルプロピオ
ン酸エステルと縮合反応を行なつた後反応混合物
より有機溶媒を除き、残渣を酸あるいはアルカリ
水で処理することにより、目的化合物或いはその
塩類を得る方法が知られていた。かかる従来の方法に従えば、第１段反応に用い
られる塩素化剤はいずれも比較的沸点が高いため
蒸留による分離が面倒であり、また、これらの塩
素化剤に基因する無機反応生成物も蒸留によつて
は完全に除き難いものが多く、しかも、それらの
残存が第２段の反応に悪影響を与えるために中間
段階のトラネキサム酸クロライドを精製すべく、
かかる面倒な方法がとられている。しかもこの中
間生成物であるトラネキサム酸クロライド塩酸塩
は極めて水に対して不安定であるため、その貯
蔵、保存が困難であり、取扱上の問題点が多い。
更には、上記塩素化剤は、硫黄或いは燐を含み、
前者は多量の亜硫酸ガスを発生し、後者は燐酸塩
を副生するため、いずれも廃水、排ガスの処理に
多大の経費を要する。（発明の解決すべき課題）かかる観点より、本発明者らはより沸点の低い
ホスゲンを塩素化剤として用いてトラネキサム酸
を塩素化し、低温で過剰のホスゲンを反応系より
除き、引き続き中間体を単離することなく直ちに
ルイス酸塩を加え、フエニルプロピオン酸又はそ
のエステルを添加して反応を行い、次いで必要に
より加水分解を行うことにより目的化合物を得る
方法を検討した。かかる方法が完成すれば、従来
法に比較して極めて安定的にしかも経済性高く目
的物を製造し得るものと確信された。一般に、カルボン酸をホスゲンと反応させて酸
クロライドを得る方法としては、従来より数多く
の特許、文献等が報告されており、その触媒とし
て例えば、ジメチルホルムアミド、テトラアルキ
ルチオ尿素、第四級アンモニウム塩、ホスホニウ
ム塩、イミダゾール等が有効であることが知られ
ている。（例えば、特開昭44−27362号、特開昭44
−27363号、特開昭47−13021号等参照。）しかし、
同一分子内にアミノ基を有するカルボン酸の酸ク
ロライドの製造方法に関しては一切記載されてい
ない。同一分子内にアミノ基とカルボン酸とを持
つ化合物のうち、α−アミノ酸の如き同一炭素に
アミノ基とカルボキシル基が結合した化合物にお
いては、ホスゲンにより無触媒で反応が進み、環
状化合物であるoxadiazoline−２，５−dione類
（一般式

【式】）が生成することは良く知られている（例えば、J.P.Greenstein and M.
Winitz，“Chemistry of Amino Acids”vol ２，
P867，Willy，New York，N.Y.，1960等参
照）。しかし、炭素鎖を隔つた所にアミノ基とカルボ
キシル基とを同一分子内に持つトラネキサム酸等
の如き化合物についてはホスゲンとの反応の例は
殆んどなく、まして、前記したトラネキサム酸ク
ロライドの様な酸塩化物を生成すると言う例は知
られていない。これは、１つは、カルボン酸を酸
クロライドに変化させるのが困難であることと、
更には、アミノ基がホスゲンと極めて反応性が高
い故であり、反応を複雑にし、単一の目的反応へ
の制御が困難なためである。即ち、アミノ基は、
ホスゲンとすみやかに反応してカルバモイル基に
なり、更にその脱塩酸反応によりイソシアネート
基が生成することが知られている。しかも、イソ
シアネート基は系内に共存している他のアミノ基
とも反応し、２量化して尿素誘導体をも副生し得
る。又、一方、カルボキシル基が酸塩化物に変化
すると、残存アミノ基と反応し、アミド結合を有
する２量体或いは高重合体が生成し得る。そのた
め、通常、アミノ基に前以つて保護基で修飾して
塩素化がおこなわれる。事実、トラネキサム酸を
塩化メチレンに懸濁させ、ここへホスゲンを徐々
に導入し、その後無水塩化アルミニウムを加え、
フエニルプロピオン酸メチルを反応させ、加水分
解を行つたが、目的物は全く得られず、複雑な混
合物を得たに過ぎなかつた。しかし、ホスゲンを
導入する前に触媒量のジメチルホルムアミドを加
え、低温でホスゲンを導入し、上記と同様に反応
を行うと、驚くべきことに、アミノ基に由来する
生成物、例えば尿素結合を有する２量化物やアミ
ド結合を有する化合物は全く生成せず極めて良好
な収率で目的化合物を得ることが出来た。このこ
とは従来の知見からは全く予想出来ぬことであ
り、該化合物を製造する全く新しい方法である。
かくて、該製造方法を更に鋭意研究した結果本発
明を完成するに至つた。即ち、本発明はトラネキサム酸を有機溶媒中で
式

【式】（式中、R¹は水素原子；R²，R³ は低級アルキル基をそれぞれ示す。）にて示され
る触媒の存在下に50℃未満の反応温度でホスゲン
と反応させ、次いで該反応生成物をトラネキサム
酸の2.5乃至４倍モル相当量の無水塩化アルミニ
ウムの存在下にフエニルプロピオン酸またはその
低級アルキルエステルと反応させた後、反応生成
物を加水分解することを特徴とする３−〔ｐ−（４
−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フエ
ニル〕プロピオン酸またはその塩の製造法を提供
せんとするものである。以下に本発明の方法について更に詳細に説明す
る。本発明の方法に於いてトラネキサム酸のホスゲ
ンによる塩素化における触媒としては、ジメチル
ホルムアミドが秀れているが、必ずしもそれに限
らず、一般式

【式】（ここで、R¹は水素原子を表し、R²，R³は、低級アルキル基、を表す）
で示されるアミド類であればいずれのものでも良
い。ジメチルホルムアミド以外でも、ジエチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルベ
ンズアミド、Ｎ−メチルアセトアミド等を用いる
ことが出来る。触媒の量としては厳密な制限はな
いが、通常トラネキサム酸に対し、１乃至20％モ
ルが用いられる。用いる溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、エチレンジクロライド等の塩素系溶
媒や二硫化炭素およびそれらの混合溶媒が適して
いる。ホスゲンによる塩素化反応は、常圧ないし
は加圧下で行い得るが、反応温度は高温にすると
副反応が起り得るために−10℃〜50℃で行われ
る。この際用いるホスゲンの量は特に制限はない
が、トラネキサム酸に対し、通常1.4乃至2.5モル
用いるのが良い。尚、本発明の方法によりトラネキサム酸をホス
ゲンで塩素化した場合、生成する中間体は前述し
たようなトラネキサム酸クロライド塩酸塩は低収
率でしか生成せず、大部分は、式

【式】で表わされる塩素化物であり、しかも、このものは、本発明の方法に従えば
反応系中に安定に存在し、更に驚くべきことに、
反応中間体を単離することなく無水塩化アルミニ
ウムの存在下にフエニルプロピオン酸エステルと
反応させると、選択的に酸クロライド部分のみと
反応し、加水分解することにより目的化合物の酸
付加物又はその塩を高収率で得ることが出来た。この場合無水塩化アルミニウムの量は、トラネ
キサム酸に対し、2.5倍モル乃至４倍モルを用い
る必要がある。また、フエニルプロピオン酸又は
そのアルキルエステルは、原料トラネキサム酸に
対し、当モル乃至はやや過剰で十分であり、この
際の反応温度は、０℃乃至80℃で進行する。反応
終了後、常法に従い、水で加水分解し、生成物を
結晶として単離し得る。必要に応じ、再結晶、抽
出等により精製を行う。以下に実施例をあげ、より詳細に本発明を説明
する。実施例１トラネキサム酸15.2ｇを170mlの塩化メチレン
に加え、ジメチルホルムアミド0.3ｇを加え、攪
拌、水冷した。ここへホスゲン23ｇを２時間に渡
つて20℃で導入した。その後更に25℃で２時間攪
拌し、次いでゆるやかに還流させつつ窒素ガスを
30分間導入した。その後、反応器を十分冷却し、
無水塩化アルミニウム38.7ｇを少量づつ添加し
た。次いで10℃で、３−フエニルプロピオン酸メ
チルエステル22.8ｇを滴下した。滴下終了後、20
℃で２時間、40℃で２時間反応させた。反応終了
後、氷水中に投入し、水層を80℃で６時間攪拌し
た。冷却後得られた白色スラリーを取し、乾燥
すると、白色固体31.1ｇを得た。この１部を３％
塩酸水で再結晶したところ、このものは、赤外線
スペクトル、NMR、融点共に３−〔ｐ−（４−ア
ミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フエニ
ル〕プロピオン酸塩酸塩のそれと一致した。実施例２実施例１と同様の反応を、ホスゲンを13.4ｇ用
いる以外は実施例１と同一条件で実施した所、白
色結晶28.3ｇを得た。この１部を3N塩酸水で再
結晶した所、IR，NMR、融点共に３−〔ｐ−（４
−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フエ
ニル〕プロピオン酸塩酸塩のそれと一致した。実施例３エチレンジクロライド170ml中にトラネキサム
酸15.9ｇ、ジメチルホルムアミド0.3ｇを加え、
攪拌しつつ20℃でホスゲン19.0ｇを２時間にわた
つて導入した。更に25℃で３時間攪拌し、45℃に
昇温し窒素ガスを導入し、残存ホスゲンを除去し
た。次いで無水塩化アルミニウム49ｇを０℃で
徐々に添加し、次いで３−フエニルプロピオン酸
メチルエステル20ｇを10℃で１時間かかつて添加
した。添加終了後、40℃で２時間攪拌し、得られ
たスラリーを２規定塩酸水中に冷却下投入した。
水層を70℃で10時間攪拌、冷却し、取すると、
白色結晶が得られた。このものを３規定塩酸で再
結晶すると、３−〔ｐ−（４−アミノメチルシクロ
ヘキシルカルボニル）フエニル〕プロピオン酸塩
酸塩を21ｇ得た。

Claims

【特許請求の範囲】１トラネキサム酸を有機溶媒中で式
【式】（式中、R¹は水素原子；R²，R³は低級アルキ
ル基をそれぞれ示す。）にて示される触媒の存在
下に50℃未満の反応温度でホスゲンと反応させ、
次いで該反応生成物をトラネキサム酸の2.5乃至
４倍モル相当量の無水塩化アルミニウムの存在下
にフエニルプロピオン酸またはその低級アルキル
エステルと反応させた後、反応生成物を加水分解
することを特徴とする３−［ｐ−（４−アミノメチ
ルシクロヘキシルカルボニル）フエニル］プロピ
オン酸またはその塩の製造方法。