JPH0588709B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 技術分野 本発明は新規な５−フルオロウラシル誘導体お
よびこれを含有する医薬制剤に関するものであ
る。本発明によつて提供される５−フルオロウラ
シル誘導体は新規化合物であつて、強力な制癌作
用を有する。また、本発明の５−フルオロウラシ
ル誘導体は強力な血小板凝集抑制作用も有する。
従つて血小板凝集に起因する疾患即ち血栓症等の
予防に有効である。血小板の凝集がガンの転移に
も関与していることが知られており、本発明の化
合物はガン転移の予防効果も有する。 先行技術 ジエン高級脂肪酸であるリノール酸およびトリ
エン高級脂肪酸であるα−リノレン酸は必須脂肪
酸であり、トリエン高級脂肪酸である８，11，14
−エイコサトリエン酸はプロスタグラジンE₁の
前駆体であり各々重要な化合物である。ペンタエ
ン高級脂肪酸については、５，８，11，14，17−
エイコサペンタエン酸が魚油中に多く含まれてお
りLDLコレステロールを低下させる作用のある
ことが報告されている。 ５−フルオロウラシルは制癌剤として臨床で使
用されているが、毒性が高く有効血中濃度の幅が
狭いという問題点がある。 発明の目的 本発明者等は５−フルオロウラシルの高級脂肪
酸誘導体を種々合成し、それらの薬理活性を鋭意
研究した結果、本発明に係る５−フルオロウラシ
ル誘導体が優れた制癌作用ならびに血小板凝集抑
制作用を有することを見い出し本発明を完成させ
るに至つた。 従つて、本発明は新規な５−フルオロウラシル
誘導体およびこれを含有する制癌剤ならびに血小
板凝集抑制剤を提供することを目的とする。本発
明に係る５−フルオロウラシル誘導体は強力は制
癌作用を有するとともに強力な血小板凝集抑制作
用を有するので血小板凝集に起因する疾患即ち血
栓症やガン転移等の予防剤として有用である。 本発明の目的は以下に示す構成によつて達成さ
れる。すなわち本発明は一般式(I)

【式】 （式中、R¹は水素原子または炭素数１〜３の
アルキル基を示し、R²はリノール酸またはトリ
エン高級脂肪酸またはペンタエン高級脂肪酸から
誘導されるアシル基である）で示される５−フル
オロウラシル誘導体である。 また、本発明は前記一般式(I)で示される５−
フルオロウラシル誘導体を含有する制癌剤ならび
に血小板凝集抑制剤である。 前記トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル
基としてはα−リノレン酸あるいはジホモγ−リ
ノレン酸から誘導されるアシル基が好ましい。 また、前記ペンタエン酸高級脂肪酸から誘導さ
れるアシル基としてはエイコサペンタエン酸から
誘導されるアシル基が好ましい。 発明の具体的説明 本発明の前記式(I)で示される５−フルオロウ
ラシル誘導体は、２，４−ジトリメチルシリルオ
キシ−５−フルオロ−ピリミジンに一般式

【式】（式中R¹は前記式(I)の定義 と同じ。）で示される化合物を縮合反応させ、つ
いでナトリウムアジドによるアジド化反応、さら
に前記高級脂肪酸とトリフエニルオースフインを
用いた反応によつて得られる。 本発明の５−フルオロウラシル誘導体は臨床に
用いられている５−フルオロウラシルと動物試験
において同等以上の抗腫瘍作用を示し、且つ、５
−フルオロウラシルに較べて低毒性である。また
本発明の５−フルオロウラシル誘導体は５−フル
オロウラシルには見られない強力な血小板凝集抑
制作用を有するという特徴も持つている。 本発明の５−フルオロウラシル誘導体は制癌剤
または血小板凝集抑制剤の有効成分若しくは有効
成分の１つとして使用可能である。血小板凝集抑
制剤としては、血小板凝集に起因する疾患であれ
ば有効に作用するが、特に抗血栓症剤、狭心症ま
たはガン転移予防剤として使用される。投与量は
一般に成人１日量約0.1〜3gであり、必要により
１〜３回に分けて投与するのがよい。 本発明の５−フルオロウラシル誘導体は通常の
方法でカプセル剤、錠剤、顆粒剤、シロツプ剤と
して経口投与するとか、注射剤、坐剤として非経
口投与することが可能である。 担体あるいは賦形剤の例として炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、でんぷん、しよ糖、乳
糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム等があげ
られる。本発明の化合物は、上記の固形剤の他に
油性懸濁剤、シロツプのような液剤とすることも
できる。 本発明の化合物をサイクロデキストリンで包接
し安定化することもできる。 次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限
定されるものではない。 実施例 １ アルゴン雰囲気下、１，１，１，３，３，３−
ヘキサメチルジシラザン25mlに、５−フルオロウ
ラシル6.509gを懸濁し、硫酸アンモニウム250mg
を添加した。つづいて該反応混液を130℃に加熱
し３時間反応させた。これに乾燥トルエンを加え
減圧下にトルエンと共に剰余の１，１，１，３，
３，３−ヘキサメチルジシラザンを留去した。得
られた残渣に再び乾燥トルエン100mlを加え、該
混液に室温にて、２−クロロエチルクロロメチル
エーテル6.450gを滴下し、つづいて室温のまま１
時間、さらに80℃にて５時間反応させた。放冷後
95％エタノール10mlを加えた後、溶媒を減圧留去
し、残渣11.06gを得た。該残渣を95％エタノール
より再結晶し、無色針状晶として１−（２−クロ
ロエトキシ）メチル−５−フルオロウラシル
8.542gを得た。 該１−（２−クロロエトキシ）メチル−５−フ
ルオロウラシル4.452gをＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド90mlに溶解し、ナトリウムアジド3.631gを
加えた後つづいて50℃にて24時間反応させた。放
冷後水300mlを加えこれより酢酸エチルで３回抽
出を行なつた。抽出有機層を水洗し無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、抽出残渣
4.21gを得た。該残渣を95％エタノールより再結
晶し、無色針状晶として１−（２−アジドエトキ
シ）メチル−５−フルオロウラシル2.54gを得た。 該１−（２−アジドエトキシ）メチル−５−フ
ルオロウラシル917mgをアルゴン雰囲気下、乾燥
ベンゼン40mlに溶解し、さらに、トリフエニルホ
スフイン1.049g、９，12，15−オクタデカトリエ
ン酸1.225gを加えた後、加熱還流下に24時間反応
させた。反応混液より溶媒を減圧留去し、残渣
3.30gを得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、クロロホルム・メタノール
94対６溶出画分より１−〔２−（２，12，15−オク
タデカトリエノイルアミノ）エトキシ〕メチル−
５−フルオロウラシル1.035gを得た。融点107〜
110℃（分解）。このものの物理化学的データは下
記式()の構造を支持する。 IRνCHCl₃ max（cm^-1）：3460，3380，1715，1675¹ H−NMR（CDCl₃）δ（ppm）：0.97（3H，ｔ，Ｊ
＝7.6Hz）、2.18（2H，ｔ，Ｊ＝7.6Hz）、2.80
（4H，ｔ，Ｊ＝5.4Hz）、3.47（2H，ｑ，Ｊ＝5.3
Hz）、3.66（2H，ｔ，Ｊ＝5.3Hz）、5.15（2H，
ｓ）、7.41（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz） MS ｍ／ｅ：463（分子イオンピーク）

【化】 実施例 ２ 実施例１で得た１−（２−アジドエトキシ）メ
チル−５−フルオロウラシルの917mgとトリフエ
ニルホスフイン1.049g、９，12−オクタデカジエ
ン酸1.234gを用い、実施例１と同様の操作によ
り、１−〔２−（９，12−オクタデカジエノイルア
ミノ）エトキシ〕メチル−５−フルオロウラシル
1.049gを得た。融点122〜125℃（分解）。該化合
物の物理化学的データは、下記式()の構造を支
持する。 IRνCHCl₃ max（cm^-1）：3450，3375，1720，1710，
1670¹ H−NMR（CDCl₃）δ（ppm）：2.19（2H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）、2.76（2H，ｔ，Ｊ＝5.6Hz）、3.66
（2H，ｔ，Ｊ＝5.3Hz）、5.15（2H，ｓ）、7.42
（1H，ｄ，Ｊ＝5.3Hz） MS ｍ／ｅ：465（分子イオンピーク）

【化】 実施例 ３ 実施例１と同様の操作にて１，１，１，３，
３，３ヘキサメチルジシラザン20ml、５−フルオ
ロウラシル5.207g、２−クロロエチル−１−クロ
ロエチルエーテル5.573gより１−〔１−（２−クロ
ロエトキシ）〕エチル−５−フルオロウラシル
7.312gを得た。つづいて該化合物3.811gとナトリ
ウムアジド2.905gより１−〔１−（２−アジドエト
キシ）〕エチル−５−フルオロウラシル2.179gを
得た。さらに該化合物981mgとトリフエニルホス
フイン1.049g、９，12，15−オクタデカジエン酸
1.225gより１−〔１−〔２−（９，12，15−オクタ
デカトリエノイルアミノ）エトキシ〕エチル−５
−フルオロウラシル1.066gを得た。このものの物
理化学的データは下記式()の構造を支持する。 IRνCHCl₃ max（cm^-1）：3460，3380，1710，1670，
1255 MS ｍ／ｅ：477（分子イオンピーク）¹ H−NMR（CDCl₃）δ（ppm）：0.97（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）、1.47（3H，ｄ，Ｊ＝5.9Hz）、7.39
（1H，ｄ，Ｊ＝5.9Hz）、

〔試験例〕

１ 抗腫瘍作用 CDF₁マウス（雄性、５週令）にP388細胞１×
10⁶個／マウスを腹腔内移殖する。 検体として本発明に係る５−フルオロウラシル
誘導体の0.5％カルボキシメチルセルロース懸濁
液を翌日より１日１回５日間連続して腹腔内投与
し延命率を測定する。 延命率（ILS％）＝
処置群の生存日数の中央値／コントロール群の生存日数
の中央値×100−100 として５−フルオロウラシル（５−FU）と比較
した結果を表１に示す。

【表】 表１から明らかな通り、本発明の代表的な化合
物はいずれも５−FUにくらべて同等以上の抗腫
瘍活性を示している。また５−FUは100mg／Kg／
日では毒性によりマウスの生存日数が５−FUを
投与しないコントロールの場合より短かくなつて
しまうのに反し、表１に示す本発明に係る化合物
は100mg／Kg／日でもLIS（％）が31.8％以上であ
り５−FUより毒性が低いことが示された。尚、
表１に示さない本発明に係る化合物も同様な抗腫
瘍活性を示すことが確認された。 ２ 血小板凝集抑制作用 3.8％クエン酸ナトリウム（１容）を入れた注
射器を用いたウサギ頚動脈より９容の血液を採取
する。該血液より遠心分離し血小板に富む血漿
（PRP：75万個／μ）を得る。該PRPを用い、
凝集惹起剤としてアラキドン酸あるいはコラーゲ
ンを用いて本発明化合物の血小板凝集抑制作用を
測定した。アラキドン酸（60μM）はらびにコラ
ーゲン（10μg／ml）によつて誘起される血小板
凝集に対する本発明に係る代表的な５−フルオロ
ウラシル誘導体の50％抑制濃度（IC₅₀）は表２に
示す通りであり、これら本発明の化合物がいずれ
も５−FUにくらべて強力な血小板凝集抑制作用
を有していることが明らかとなつた。また、表２
に示さない本発明に係る５−フルオロウラシル誘
導体についても同様な抗血小板凝集活性を有する
ことが確認された。 ３ 急性毒性 ICR系雄性マウス（７週令）を用いて、経口投
与による急性毒性試験を行つた。５−フルオロウ
ラシルのLD₅₀値は309mg／Kgであるのに対し、本
発明の５−フルオロウラシル誘導体のLD₅₀値は
いずれも800mg以上であり、高い安全性が確認さ
れた。

【表】 発明の作用効果 本発明によれば、強力な制癌作用および血小板
凝集抑制作用を有する新規な５−フルオロウラシ
ル誘導体が提供される。 近年、血小板の凝集が、ガンの転移に関与して
いることを示唆する結果が得られてきている。従
つて本発明の５−フルオロウラシル誘導体はガン
転移予防剤としても使用できる。よつて本発明の
５−フルオロウラシル誘導体は制癌作用とガン転
移予防作用が相乗的に働き、かつ低毒性であるた
め癌治療に有効に使用することができる。 さらに、本発明の５−フルオロウラシル誘導体
を用いた血小板凝集抑制剤は採取された血液の血
液凝固防止用としても有効に使用することができ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式(I) 【式】 （式中、R¹は水素原子または炭素数１〜３の
   アルキル基を示し、R²はリノール酸またはトリ
   エン高級脂肪酸またはペンタエン高級脂肪酸から
   誘導されるアシル基である）で示される５−フル
   オロウラシル誘導体。 ２ トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基
   がα−リノレン酸あるいはジホモγ−リノレン酸
   から誘導されるアシル基である特許請求の範囲第
   １項記載の５−フルオロウラシル誘導体。 ３ ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル
   基がエイコサペンタエン酸から誘導されるアシル
   基である特許請求の範囲第１項記載の５−フルオ
   ロウラシル誘導体。 ４ 一般式(I) 【式】 （式中、R¹は水素原子または炭素数１〜３の
   アルキル基を示し、R²はリノール酸またはトリ
   エン高級脂肪酸またはペンタエン高級脂肪酸から
   誘導されるアシル基である）で示される５−フル
   オロウラシル誘導体を含有する制癌剤。 ５ トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基
   がα−リノレン酸あるいはジホモγ−リノレン酸
   から誘導されるアシル基である特許請求の範囲第
   ４項記載の制癌剤。 ６ ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル
   基がエイコサペンタエン酸から誘導されるアシル
   基である特許請求の範囲第４項記載の制癌剤。 ７ 一般式(I) 【式】 （式中、R¹は水素原子または炭素数１〜３の
   アルキル基を示し、R²はリノール酸またはトリ
   エン高級脂肪酸またはペンタエン高級脂肪酸から
   誘導されるアシル基である）で示される５−フル
   オロウラシル誘導体を含有する血小板凝集抑制
   剤。 ８ トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基
   がα−リノレン酸あるいはジホモγ−リノレン酸
   から誘導されるアシル基である特許請求の範囲第
   ７項記載の血小板凝集抑制剤。 ９ ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル
   基がエイコサペンタエン酸から誘導されるアシル
   基である特許請求の範囲第７項記載の血小板凝集
   抑制剤。