JPH05949A - 腎機能改善および腎保護剤 - Google Patents
腎機能改善および腎保護剤Info
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- JPH05949A JPH05949A JP3186420A JP18642091A JPH05949A JP H05949 A JPH05949 A JP H05949A JP 3186420 A JP3186420 A JP 3186420A JP 18642091 A JP18642091 A JP 18642091A JP H05949 A JPH05949 A JP H05949A
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- JP
- Japan
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- renal
- kidney
- hydrogen atom
- carbon atoms
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- Pending
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 （＋）−（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−
［５−メトキシ−２−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−
［（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシ］エチル］
アミノ］プロポキシ］フェニル］−４−メチル−３−オ
キソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（式（Ｉ）：Ｒ１
＝５−ＯＣＨ３；Ｒ２＝Ｒ４＝ＣＨ３；Ｒ３＝３，４−
ＯＣＨ２Ｏ−；Ａ＝（ＣＨ２）３；Ｂ＝（ＣＨ２）２；
Ｏ−Ａの結合位置＝２−）フマル酸塩などのベンゾチア
ジン誘導体を含有する腎機能改善ならびに腎保護剤。 【効果】 血清中の尿素窒素やクレアチニン量を減少さ
せることができるので、腎炎、糖尿病性腎症、閉塞性腎
症等の腎機能障害の改善ならびに腎機能障害の予防に有
効。
［５−メトキシ−２−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−
［（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシ］エチル］
アミノ］プロポキシ］フェニル］−４−メチル−３−オ
キソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（式（Ｉ）：Ｒ１
＝５−ＯＣＨ３；Ｒ２＝Ｒ４＝ＣＨ３；Ｒ３＝３，４−
ＯＣＨ２Ｏ−；Ａ＝（ＣＨ２）３；Ｂ＝（ＣＨ２）２；
Ｏ−Ａの結合位置＝２−）フマル酸塩などのベンゾチア
ジン誘導体を含有する腎機能改善ならびに腎保護剤。 【効果】 血清中の尿素窒素やクレアチニン量を減少さ
せることができるので、腎炎、糖尿病性腎症、閉塞性腎
症等の腎機能障害の改善ならびに腎機能障害の予防に有
効。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はベンゾチアジン誘導体を
有効成分とする腎機能改善ならびに腎保護剤に関する。
有効成分とする腎機能改善ならびに腎保護剤に関する。
【０００２】
【従来技術、発明が解決しようとする課題及び課題を解
決するための手段】特開昭６２−１２３１８１号公報に
は２−フェニル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジン誘導体が高血圧、血栓症や不整脈等の治療剤とし
て有用であることが示されている。しかしながら、これ
らの化合物の腎臓に対する作用については知られておら
ず、この分野への応用を検討する必要があった。
決するための手段】特開昭６２−１２３１８１号公報に
は２−フェニル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジン誘導体が高血圧、血栓症や不整脈等の治療剤とし
て有用であることが示されている。しかしながら、これ
らの化合物の腎臓に対する作用については知られておら
ず、この分野への応用を検討する必要があった。
【０００３】そこで、本発明者等はこれらの化合物が腎
臓に対してどのような作用を有するかについて検討した
結果、腎機能改善ならびに腎保護効果を有することを見
い出した。
臓に対してどのような作用を有するかについて検討した
結果、腎機能改善ならびに腎保護効果を有することを見
い出した。
【０００４】〔発明の構成〕本発明は下記一般式（Ｉ）
で示される化合物またはその塩類（以下本化合物とす
る）を有効成分とする腎機能改善ならびに腎保護剤に関
する。
で示される化合物またはその塩類（以下本化合物とす
る）を有効成分とする腎機能改善ならびに腎保護剤に関
する。
【０００５】
【化２】
【０００６】［式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル
基、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、低級アル
コキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、低級
アルキルアミノ基または低級アルコキシカルボニル基か
ら選択される１個または複数の基を示し、Ｒ2 は水素原
子、低級アルキル基または炭素数３〜６個のシクロアル
キル基を意味し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基、ヒ
ドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ
基、低級アルキレンジオキシ基、低級アルカノイル基、
低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、低級アルキルア
ミノ基、低級アルカノイルアミノ基または低級アルコキ
シカルボニルオキシ基から選択される一個または複数の
基または−(CH2) n −を示し、Ｒ4 は水素原子または低
級アルキル基を示し、ＡおよびＢは同一かまたは異なっ
て１〜６個の炭素原子を有する低級アルキレン基を意味
し、ｎは３または４を示す。］
基、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、低級アル
コキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、低級
アルキルアミノ基または低級アルコキシカルボニル基か
ら選択される１個または複数の基を示し、Ｒ2 は水素原
子、低級アルキル基または炭素数３〜６個のシクロアル
キル基を意味し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基、ヒ
ドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ
基、低級アルキレンジオキシ基、低級アルカノイル基、
低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、低級アルキルア
ミノ基、低級アルカノイルアミノ基または低級アルコキ
シカルボニルオキシ基から選択される一個または複数の
基または−(CH2) n −を示し、Ｒ4 は水素原子または低
級アルキル基を示し、ＡおよびＢは同一かまたは異なっ
て１〜６個の炭素原子を有する低級アルキレン基を意味
し、ｎは３または４を示す。］
【０００７】上記で規定した基をさらに詳しく説明する
と、低級アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル
基、ヘキシル基等の１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル基を示し、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素等を
示し、低級アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、ヘキシルオキシ基等の１〜６個の炭素原
子を有するアルコキシ基を示し、低級アルカノイルオキ
シ基とはアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ヘ
キサノイルオキシ基等の１〜６個の炭素原子を有するア
ルカノイルオキシ基を示し、低級アルキレンジオキシ基
とはメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等の２個
の酸素原子の間に１〜６個の炭素原子を有するアルキレ
ン基が存在する基を示し、低級アルカノイル基とはアセ
チル基、プロピオニル基、ヘキサノイル基等の１〜６個
の炭素原子を有するアルカノイル基を示す。
と、低級アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル
基、ヘキシル基等の１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル基を示し、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素等を
示し、低級アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、ヘキシルオキシ基等の１〜６個の炭素原
子を有するアルコキシ基を示し、低級アルカノイルオキ
シ基とはアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ヘ
キサノイルオキシ基等の１〜６個の炭素原子を有するア
ルカノイルオキシ基を示し、低級アルキレンジオキシ基
とはメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等の２個
の酸素原子の間に１〜６個の炭素原子を有するアルキレ
ン基が存在する基を示し、低級アルカノイル基とはアセ
チル基、プロピオニル基、ヘキサノイル基等の１〜６個
の炭素原子を有するアルカノイル基を示す。
【０００８】本化合物における塩類としては医薬として
許容される塩であれば特に制限はなく、例えば塩酸塩、
硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンス
ルホン酸塩などが挙げられる。また、本化合物の中には
立体異性体が存在するが、これらはいずれも本発明に包
含される。
許容される塩であれば特に制限はなく、例えば塩酸塩、
硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンス
ルホン酸塩などが挙げられる。また、本化合物の中には
立体異性体が存在するが、これらはいずれも本発明に包
含される。
【０００９】腎機能障害とは、例えば腎炎、糖尿病性腎
症、閉塞性腎症等最終的には腎不全を起こし腎としての
機能を果さなくなる障害である。腎機能障害への本化合
物の有用性を調べるため、ラット腎虚血−再灌流による
急性腎不全モデルに対する効果を検討した。詳細なデー
タについては薬理試験の項で述べるが、本化合物を投与
したものはコントロールと比較して、腎不全の指標であ
る血清中の尿素窒素やクレアチニン量が明らかに減少し
ており、本化合物が腎機能改善剤となることが明らかと
なった。
症、閉塞性腎症等最終的には腎不全を起こし腎としての
機能を果さなくなる障害である。腎機能障害への本化合
物の有用性を調べるため、ラット腎虚血−再灌流による
急性腎不全モデルに対する効果を検討した。詳細なデー
タについては薬理試験の項で述べるが、本化合物を投与
したものはコントロールと比較して、腎不全の指標であ
る血清中の尿素窒素やクレアチニン量が明らかに減少し
ており、本化合物が腎機能改善剤となることが明らかと
なった。
【００１０】また、この結果は本化合物を投与しておく
と腎機能を維持し、腎保護効果を有することを示してい
る。この腎保護効果は、腎障害の予防のみでなく腎移植
における移植腎の機能を維持できることも示すものであ
る。
と腎機能を維持し、腎保護効果を有することを示してい
る。この腎保護効果は、腎障害の予防のみでなく腎移植
における移植腎の機能を維持できることも示すものであ
る。
【００１１】本発明における本化合物の投与量は治療効
果の発揮できるものであればよく、１日当りの投与量が
１〜１０００mgのものが好ましいが、症状、年齢、剤型
等によって適宜変更すればよい。本化合物の投与は経
口、非経口のどちらでもよく、剤型としては錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、経皮吸収剤などが挙げ
られ、例えば特開昭６２−１２３１８１号公報に開示さ
れている製剤を用いることができる。
果の発揮できるものであればよく、１日当りの投与量が
１〜１０００mgのものが好ましいが、症状、年齢、剤型
等によって適宜変更すればよい。本化合物の投与は経
口、非経口のどちらでもよく、剤型としては錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、経皮吸収剤などが挙げ
られ、例えば特開昭６２−１２３１８１号公報に開示さ
れている製剤を用いることができる。
【００１２】
【発明の効果】薬理試験の項で示されたように、本化合
物は血清中の尿素窒素やクレアチニン量を減少させてお
り、腎機能改善ならびに腎保護剤として有用なものであ
る。
物は血清中の尿素窒素やクレアチニン量を減少させてお
り、腎機能改善ならびに腎保護剤として有用なものであ
る。
【００１３】
【実施例】薬理試験 腎機能障害に対する薬物の有用性を調べるものとして、
腎虚血−再灌流によって誘発した急性腎不全モデルのラ
ットに投与する方法が知られている。（ Lothar H.et a
l., The Journal of Urology, １３４，１２５１（１９
８５））そこで、本化合物の代表例として（＋）−
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−メチレン
ジオキシ）フェノキシ］エチル］アミノ］プロポキシ］
フェニル］−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン フマル酸塩（以下化合物１とする）を
用いてその効果を調べた。
腎虚血−再灌流によって誘発した急性腎不全モデルのラ
ットに投与する方法が知られている。（ Lothar H.et a
l., The Journal of Urology, １３４，１２５１（１９
８５））そこで、本化合物の代表例として（＋）−
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−メチレン
ジオキシ）フェノキシ］エチル］アミノ］プロポキシ］
フェニル］−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン フマル酸塩（以下化合物１とする）を
用いてその効果を調べた。
【００１４】実験方法 前述のLothar H. らの方法に準じ、以下のように実験を
行なった。すなわち、麻酔下でWistar／ST系雄性ラット
（１群７匹）の右腎を摘出した。次に、左腎の動脈と静
脈にディスポクリップをかけて血流を完全に遮断し、６
０分後にクリップを外して血流を再開させた。化合物１
は虚血開始２時間前に0.５％メチルセルロース溶液に溶
解して投与した。コントロールには薬物を含まない0.５
％メチルセルロース溶液のみを投与した。
行なった。すなわち、麻酔下でWistar／ST系雄性ラット
（１群７匹）の右腎を摘出した。次に、左腎の動脈と静
脈にディスポクリップをかけて血流を完全に遮断し、６
０分後にクリップを外して血流を再開させた。化合物１
は虚血開始２時間前に0.５％メチルセルロース溶液に溶
解して投与した。コントロールには薬物を含まない0.５
％メチルセルロース溶液のみを投与した。
【００１５】虚血後２日目と３日目に採血を行ない、血
清中の尿素窒素とクレアチニンの量を測定した。上記実
験により得られた結果のうち、虚血後２日目の血清中の
尿素窒素の量を表１に、虚血３日目の血清中のクレアチ
ニン量を表２に示す。
清中の尿素窒素とクレアチニンの量を測定した。上記実
験により得られた結果のうち、虚血後２日目の血清中の
尿素窒素の量を表１に、虚血３日目の血清中のクレアチ
ニン量を表２に示す。
【００１６】 表１ 虚血後２日目の血清中の尿素窒素の量 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 尿素窒素量（mg/dl) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ コントロール ６4.００ 化合物１ ２５mg／Kg 投与群 ４1.７４ 化合物１ ５０mg／Kg 投与群 ２6.３３ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００１７】 表２ 虚血後３日目の血清中のクレアチニンの量 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ クレアチニン量（μg/ml） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ コントロール １5.８２ 化合物１ ２５mg／Kg 投与群 １2.３５ 化合物１ ５０mg／Kg 投与群 １0.５８ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００１８】表に示されるように、本化合物を投与した
ものはコントロールと比較して明らかに血清中の尿素窒
素量、クレアチニン量が減少しており、また投与量の増
加により効果が増大することがわかった。
ものはコントロールと比較して明らかに血清中の尿素窒
素量、クレアチニン量が減少しており、また投与量の増
加により効果が増大することがわかった。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示される化合物また
はその塩類を有効成分とする腎機能改善ならびに腎保護
剤。 【化１】 ［式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原
子、ニトロ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級
アルカノイルオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ
基または低級アルコキシカルボニル基から選択される１
個または複数の基を示し、Ｒ2 は水素原子、低級アルキ
ル基または炭素数３〜６個のシクロアルキル基を意味
し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、
低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アル
キレンジオキシ基、低級アルカノイル基、低級アルカノ
イルオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級
アルカノイルアミノ基または低級アルコキシカルボニル
オキシ基から選択される一個または複数の基または−(C
H2)n −を示し、Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基
を示し、ＡおよびＢは同一かまたは異なって１〜６個の
炭素原子を有する低級アルキレン基を意味し、ｎは３ま
たは４を示す。］
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3186420A JPH05949A (ja) | 1991-01-22 | 1991-07-25 | 腎機能改善および腎保護剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3-5816 | 1991-01-22 | ||
| JP581691 | 1991-01-22 | ||
| JP3186420A JPH05949A (ja) | 1991-01-22 | 1991-07-25 | 腎機能改善および腎保護剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05949A true JPH05949A (ja) | 1993-01-08 |
Family
ID=26339819
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3186420A Pending JPH05949A (ja) | 1991-01-22 | 1991-07-25 | 腎機能改善および腎保護剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05949A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6906052B2 (en) * | 1999-04-23 | 2005-06-14 | Shiva Biomedical, Llc | Diagnosis and treatment of human kidney diseases |
-
1991
- 1991-07-25 JP JP3186420A patent/JPH05949A/ja active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6906052B2 (en) * | 1999-04-23 | 2005-06-14 | Shiva Biomedical, Llc | Diagnosis and treatment of human kidney diseases |
| US6908733B2 (en) | 1999-04-23 | 2005-06-21 | Shiva Biomedical, Llc | Diagnosis and treatment of human kidney diseases |
| US6933104B1 (en) | 1999-04-23 | 2005-08-23 | Shiva Biomedical, Llc | Diagnosis and treatment of human kidney diseases |
| US6995152B2 (en) | 1999-04-23 | 2006-02-07 | Shiva Biomedical, Llc | Diagnosis and treatment of human kidney diseases |
| US6998396B2 (en) | 1999-04-23 | 2006-02-14 | Shiva Biomedical, Llc | Diagnosis and treatment of human kidney diseases |
| US7037643B2 (en) | 1999-04-23 | 2006-05-02 | Shiva Biomedicals, Llc | Diagnosis and treatment of human kidney diseases |
| US7045282B2 (en) | 1999-04-23 | 2006-05-16 | Shiva Biomedical Llc | Diagnosis and treatment of human kidney diseases |
| US7235542B2 (en) | 1999-04-23 | 2007-06-26 | Shiva Biomedical, Llc | Diagnosis and treatment of human kidney diseases |
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