PL189253B1 - Zastosowanie inhibitora kinazy białkowej C do wytwarzania leku do leczenia zastoinowej niewydolności serca u ssaków - Google Patents

Zastosowanie inhibitora kinazy białkowej C do wytwarzania leku do leczenia zastoinowej niewydolności serca u ssaków

Info

Publication number
PL189253B1
PL189253B1 PL97330604A PL33060497A PL189253B1 PL 189253 B1 PL189253 B1 PL 189253B1 PL 97330604 A PL97330604 A PL 97330604A PL 33060497 A PL33060497 A PL 33060497A PL 189253 B1 PL189253 B1 PL 189253B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
protein kinase
inhibitor
use according
dysfunction
atherosclerosis
Prior art date
Application number
PL97330604A
Other languages
English (en)
Other versions
PL330604A1 (en
Inventor
Michael R. Jirousek
Heath William Francis, Jr
Douglas Kirk Ways
Lawrence E. Stramm
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PL330604A1 publication Critical patent/PL330604A1/xx
Publication of PL189253B1 publication Critical patent/PL189253B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C43/1745—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings having more than one ether bound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1785—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups having more than one ether bound
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

1. Zastosowanie inhibitora kinazy bialkowej C do wytwarzania leku do leczenia zasto- inowej niewydolnosci serca u ssaków, przy czym inhibitor kinazy bialkowej C ma nastepu- jacy wzór (I) w którym: Z oznacza -(CH2)p-; R4 oznacza -NR5R6, -NH(CF3) lub -N(CH3 ) (CF3 ); R 3 i R6 niezaleznie oznaczaja H lub C1-C4 alkil; p oznacza 0, 1 lub 2; a m niezaleznie oznacza 2 lub 3; albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy zastosowania inhibitora kinazy białkowej C do wytwarzania leku do leczenia zastoinowej niewydolności serca u ssaków.
Ogólnie wynalazek szeroko odnosi się do leczenia zaburzenia funkcji komórek śródbłonka naczyń, szczególnie zaburzenia funkcji wywołanego przez hiperglikemię. Wynalazek jest szczególnie ukierunkowany na zastosowanie inhibitorów PKC wybiórczych wobec konkretnej klasy izozymu do leczenia miażdżycy, szczególnie chorób układu sercowonaczyniowego związanych z zaburzeniem funkcji komórek śródbłonka naczyń.
Częstą cechą, którą dzieli ze sobą wiele stanów predysponujących do osobniczego przyspieszenia rozwoju miażdżycy układu sercowo-naczyniowego jest uszkodzenie lub zaburzenie
189 253 funkcji śródbłonka naczyń. Jednym z częstszych czynników powodujących zaburzenia funkcji komórek śródbłonka jest hiperglikemia. Dowody wskazują na to, że hiperglikemia jest bezpośrednio toksyczna dla komórek śródbłonka. Wiele badań wykorzystując takie metody jak rozszerzenie naczyń pod wpływem acetylocholiny jako wskaźnika ftinkcji śródbłonka wykazało, ze zaburzenie funkcji komórek śródbłonka naczyń jest częste w zwierzęcych modelach cukrzycy. Wiele badań na ludziach pokazało, ze podobne zaburzenie funkcji komórek śródbłonka jest obecne u ludzi chorych na cukrzycę. Jednakże, odrębnym typom cukrzycy towarzyszą inne czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego takie jak otyłość, nadciśnienie i zaburzenia gospodarki lipidowej, te współistniejące czynniki ryzyka nie powodują zwiększenia ryzyka rozwoju klinicznych objawów miażdżycy obserwowanej u chorych z cukrzycą.
Wiele grup sugerowało, ze wystąpienia mikroalbuminurii zarówno u pacjentów z cukrzycą, jak i nie chorujących na cukrzycę jest odbiciem uogólnionego pogorszenia funkcji komórek śródbłonka. U pacjentów chorujących na cukrzycę wystąpienie mikroalbuminurii jest związane ze znacznym zwiększeniem ryzyka pojawienia się klinicznych objawów miażdżycy dużych naczyń, która jest innym, standardowym, niezaleznym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. W populacji nie chorującej na cukrzycę, początek wystąpienia mikroalbuminurii jest związany ze zwiększeniem ryzyka pojawienia się miażdżycy dużych naczyń chorób sercowo-naczyniowego. Tak więc uogólnione zaburzenie funkcji komórek śródbłonka związane z wystąpieniem mikroalbuminurii silnie koreluje z dramatycznym wzrostem częstości chorób układu sercowo-naczyniowego. Te odkrycia sugerują, że zaburzenie funkcji komórek śródbłonka może być etiologią wyjaśniającą wzrost zachorowań na choroby układu krążenia obserwowany u chorych z mikroalbuminurią zarówno chorujących na cukrzycę jak i nie. Następnie leczenie mikroalbumurii wiąże się z obniżeniem poziomu lipidów we krwi i obniżeniem ciśnienia tętniczego.
Oprócz predysponowania pacjentów cierpiących na cukrzycę na przewlekłe komplikacje związane z miażdżycą zaburzenie funkcji komórek śródbłonka naczyń również wiąże się z ostrymi następstwami miażdżycy takimi jak uszkodzenie reperfuzyjne. Zarówno u chorujących na cukrzycę jak i nie istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nagłej śmierci spowodowanej przede wszystkim przyczynami sercowo-naczyniowymi. Pacjenci z cukrzycą również mają zwiększoną śmiertelność po zawale serca. Zwiększona śmiertelność po zawale serca i zwiększona częstość nagłej śmierci u pacjentów z cukrzycą może być związana z wysokim stopniem zaburzenia funkcji komórek śródbłonka spowodowanym przez hiperglikemię i dodatkowo wewnątrzkomórkowym zaburzeniem funkcji komórek śródbłonka związanym z uszkodzeniem reperfuzyjnym.
Populacja osób z jawną cukrzycą, lecz wykazująca łagodny wzrost poziomów glukozy jest również wykazuje podwyższone ryzyko rozwoju klinicznych manifestacji miażdżycy, np. miażdżycy naczyń mózgowych, miażdżycy naczyń obwodowych, niedokrwienie mięśnia serca i nagłej śmierci. Populacja osób z nietolerancją glukozy ma większą częstość występowania miażdżycy. Dane uzyskane z wielu chorób wskazują na to, ze do rozwoju miażdżycy predysponuje nadciśnienie i hipercholesterolemia, które są związane z zaburzeniem funkcji komórek śródbłonka, a odwrócenie tych predysponujących do rozwoju miażdżycy czynników poprawia zaburzoną funkcję śródbłonka. Zmniejszenie epizodów sercowo-naczyniowych koreluje z poprawą funkcji komórek śródbłonka, obserwowaną przy zmniejszeniu poziomu cholesterolu. Tak więc leczenie poprawiające funkcję komórek śródbłonka naczyń zmniejsza ryzyko rozwoju klinicznych objawów chorób układu sercowo-naczyniowego. Aktywacja kinazy białkowej C pojawia się w czasie uszkodzenia reperfuzyjnego w nie-cukrzycowych modelach zwierzęcych i nawiązuje do patogenezy uszkodzenia mięśnia sercowego w modelu niedokrwienie-reperfuzja. W nie-cukrzycowych modelach uszkodzenia reperfuzyjnego, które naśladują patologiczne procesy zachodzące w trakcie ostrego niedokrwienia miokardium, pojawia się zaburzenie funkcji komórek śródbłonka nasilające pogorszenie zniszczenia serca po tym uszkodzeniu. Ochrona przed zniszczeniem komórek śródbłonka w tym modelu zmniejsza zniszczenie miokardium po wywołującym je uszkodzeniu reperfuzyjnym.
Zakładając, ze model reperfuzyjnego uszkodzenia miokardium odzwierciedla procesy pojawiające się w trakcie ostrych stanów niedokrwiennych takich jak zawał serca, oczekuje się, ze leczenie pacjentów nie chorujących na cukrzycę cierpiących z powodu ostrego niedo4
189 253 krwienia miokardium inhibitorami PKC zmniejsza uszkodzenie miokardium i następstwa związane z tym uszkodzeniem (np. zaburzenia rytmu, nagła śmierć, rozszerzenie obszaru zawału, zastoinowa niewydolność krążenia, nawracające niedokrwienie itd.)
Powszechne występowanie izozymów kinazy białkowej C i ich ważne fizjologiczne role stanowią zachętę do produkcji wysoce wybiórczych inhibitorów PKC. Podając dowody wskazujące na połączenie konkretnych izozymów z konkretnymi stanami chorobowymi ma podstawy twierdzenie, że związki hamujące wybiórczo w stosunku do jednej lub dwóch izozymów kinazy białkowej względnie do innych izozymów PKC i innych kinaz białkowych są doskonałymi czynnikami terapeutycznymi. Takie związki powinny wykazywać większą skuteczność i mniejszą toksyczność z racji swojej swoistości.
Obecnie jest ograniczona liczba środków do leczenia zaburzeń funkcji komórek śródbłonka naczyń i miażdżycy, szczególnie związanych z nimi chorób układu sercowonaczyniowego.
Twórcy niniejszego wynalazku odkryli, że stosowanie konkretnej klasy inhibitorów kinazy białkowej C zmniejsza dysfunkcję śródbłonka naczyń towarzyszącą chorobie miażdżycowej tętnic, a zwłaszcza dysfunkcję śródbłonka naczyń wywołaną przez hiperglikemię. W konsekwencji, takie związki mogą być stosowane w celach terapeutycznych do leczenia różnych stanów chorobowych związanych z miażdżycą naczyń, a zwłaszcza chorób sercowonaczyniowych, oraz w celach profilaktycznych do hamowania rozwoju takich chorób.
Wynalazek polega na zastosowaniu inhibitora kinazy białkowej C do wytwarzania leku do leczenia zastoinowej niewydolności serca u ssaków, przy czy inhibitor kinazy białkowej C ma następujący wzór (I)
I
R4 w którym:
Z oznacza -(CHity-; R4 oznacza -NR5R6, -NH(CF3) lub -N(CH3) (CF3); R5 i R6 niezaleznie oznaczają H lub C1-C4 alkil; p oznacza 0, 1 lub 2; a m niezaleznie oznacza 2 lub 3; albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat.
Jednym ze szczególnie korzystnych związków do zastosowania jest związek opisany w przykładzie 5s (chlorowodorek (S)-3,4-[N,N'-l ll'((2--etoksy)-3'((')--4'-(N.N-dimetylo-amino)-butano)-bis-(3,3'-indolilo)]-l(H)-pirolo-2,5-dionu) wymienień w publikacji EP 0 657 458 Al. Związek ten jest silnym inhibitorem kinazy białkowej C. Jest on selektywny w stosunku do kinezy białkowej C w porównaniu z innymi kinazami i jest wysoce selektywny wobec izozymu, tj. jest selektywny wobec izozymów beta-1 i beta-2. Wykazano, ze związek ten normalizuje dysfunkcję komórek śródbłonka w modelach zwierzęcych cukrzycy w dawkach przewidzianych do selektywnego hamowania PKC-β. Dane przedstawione przez Hidehiro i in., w Science vol. 272, strony 728-731, 1996 powołano tutaj jako literaturę.
U gryzoni, u których cukrzycę wywołano stosując streptozotocynę i alloksan związek ten normalizował zmiany przepływu krwi przez siatkówkę i aktywność ATP-azy Na/K wywołane przez cukrzycę. Zmiany przepływu siatkówkowego są odbiciem nieprawidłowości regulacji przepływu krwi przez komórki śródbłonka. Zmniejszona aktywność ATP-azy sodowopotasowej wskazuje na zaburzenia funkcji komórek śródbłonka (Gupta i in., J Clin Invest,
189 253
90:727-732 (1991)). Zdolność tego związku do poprawy nieprawidłowości wywołanych przez cukrzycę dowodzi jego ochronnego wpływu na komórki śródbłonka w trakcie hiperglikemii. Dodatkowo, związek hamuje mikroalbuminurię, która jest markerem rozległego zaburzenia funkcji komórek śródbłonka. Tak więc, w przypadku modelu cukrzycy u gryzoni, związek zmniejsza toksyczny wpływ glukozy na komórki śródbłonka i hamuje zaburzoną funkcję komórek śródbłonka, która jest związana z rozwojem miażdżycy dużych naczyń.
Szczególnie korzystnie powyższe związki stosuje się do wytwarzania leku do leczenia schorzenia związanego z hiperglikemią lub z uszkodzeniami wskutek niedokrwienia-reperfuzji.
Również korzystnie powyzsze związki stosuje się do wytwarzania leku do leczenia zastoinowej niewydolności serca związanej z dysfunkcją komórek śródbłonka naczyń, z uszkodzeniem mięśnia sercowego lub z miażdżycą naczyń.
Związki o wzorze I mogą również występować w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, ponieważ zawierają resztę zasadową. Kwasy stosowane zwykle do tworzenia takich soli obejmują kwasy nieorganiczne, takie jak kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy i fosforowy, jak również kwasy organiczne, takie jak para-toluenosulfonowy, metanosulfonowy, szczawiowy, para-bromofenylosulfonowy, karbonowy, bursztynowy, cytrynowy, benzoesowy, octowy i podobne kwasy nieorganiczne i organiczne. Tak więc, farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują siarczan, pirosiarczan, wodorosiarczan, siarczyn, wodorosiarczyn, fosforan, monowodorofosforan, diwodorofosforan, metafosforan, pirofosforan, chlorek, bromek, jodek, octan, propionian, dekanian, kaprylan, akrylan, mrówczan, izomaślan, heptanian, propiolan, szczawian, malonian, bursztynian, suberynian, sebacynian, fumaran, maleinian, 2-butyno-l,4-dioan, 3-heksyno-2,5-dioan, benzoesan, chlorobenzoesan, hydroksybenzoesan, metoksybenzoesan, ffalan, ksyleno-sulfonian, fenylooctan, fenylopropionian, fenylomaślan, cytrynian, mleczan, hipurynian, β-hydroksymaślan, glikolan, winian, metanosulfonian, propanosulfonian, naftaleno-sulfonian, naftaleno-2-sulfonian, migdalan itp.
Oprócz soli dopuszczalnych farmaceutycznie mogą również istnieć inne sole. Mogą one służyć jako produkty pośrednie do oczyszczania związków, do wytwarzania innych soli lub do identyfikacji i charakteryzacji związków lub produktów pośrednich.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze I mogą również występować w postaci różnych solwatów, takich jak solwaty z wodą, metanolem, etanolem, dimetyloformamidem, octanem etylu itp. Można również wytwarzać mieszaniny takich solwatów. Źródło takiego solwatu może pochodzić z rozpuszczalnika do krystalizacji, może być obecne w rozpuszczalniku do wytwarzania lub krystalizacji lub może być niezalezne od takiego rozpuszczalnika.
Związki o wzorze I mogą występować w postaci różnych stereoizomerów; przykładowo W może zawierać chiralny atom węgla w podstawionej reszcie alkilenowej. Związki wytwarza się normalnie w postaci racematów i w takiej postaci korzystnie je się stosuje. Alternatywnie, w razie potrzeby, stosując konwencjonalne techniki można wyodrębnić lub zsyntetyzować obydwa pojedyncze enancjomery. W zakres wynalazku wchodzą zarówno racematy, jak i pojedyncze enancjomery i ich mieszaniny stosowane w sposobach według wynalazku.
Stosować również można farmaceutycznie dopuszczalne proleki związków o wzorze I. Prolekiem jest lek, który został zmodyfikowany chemicznie i może on być biologicznie nieaktywny w miejscu działania, ale może zawierać rozłozony lub zmodyfikowany do postaci bioaktywnego związku macierzystego sposobami enzymatycznymi lub w innych procesach in vivo. Taki prolek może mieć inny profil farmakokinetyczny niż związek macierzysty, wykazywać lepszą absorpcję przez śluzówkę nabłonka, lepsze tworzenie soli lub rozpuszczalność, i/lub poprawioną stabilność układową (na przykład wzrost okresu półtrwania w osoczu). Takie modyfikacje chemiczne obejmują zwykle następujące:
pochodne estrowe lub amidowe, które mogą być rozszczepione przez esterazy lub lipazy; peptydy, które mogą być rozpoznawane przez specyficzne lub niespecyficzne proteazy;
albo pochodne, które akumulują się w miejscu działania przez powinowactwo do błony proleku lub modyfikowanego proleku; lub dowolną kombinację powyzszych punktów 1 do 3.
189 253
Konwencjonalne sposoby doboru i wytwarzania odpowiednich proleków opisano, na przykład w H. Bungaard, Design of Prodrugs, (1985).
Davis i in., patent USA 5,057,614 opisali syntezę różnych pochodnych bis-indolo-N-maleimidu, zaś synteza korzystnych związków do stosowania według wynalazku jest opisana w wymienionej juz publikacji Heath i in., EP 657 458 oraz w Faul i in., publikacja EP o657 411 Al, które powołano tu jako literaturę.
Zaburzenie funkcji komórek śródbłonka naczyń jest ściśle związane z miażdżycą u pacjentów cierpiących z powodu cukrzycy i nie chorujących na tę chorobę.
Omawiane związki są skuteczne w normalizacji zaburzeń funkcji komórek śródbłonka naczyń są szczególnie przydatne do leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego np. stabilnej choroby wieńcowej, niestabilnej choroby wieńcowej, choroby Prinzmetala, niedokrwienia układu sercowo-naczyniowego, nagłej śmierci sercowej i zawału serca, szczególnie gdy choroby układu sercowo-naczyniowego są związane z hiperglikemią. Dodatkowo u osobników predysponowanych do przewlekłych komplikacji związanych z miażdżycą, zaburzenie funkcji komórek śródbłonka naczyń jest związane z ostrymi następstwami miażdżycy takimi jak uszkodzenie reperfuzyjne (Ku, Science, 218:576-578 (1982); Van Betaauaien i in., J Clin Invest., 79:265-274 (1987); Metha i in., Cir. Res., 64:43-54 (1989)). Związki są terapeutycznie skuteczne w zmniejszaniu zaburzenia funkcji komórek śródbłonka pojawiającej się po epizodach niedokrwiennych i w zmniejszaniu klinicznych następstw związanych z tymi nieprawidłowościami tj. nagłej śmierci sercowej i wyższej śmiertelności po zawale serca.
Związki mogą być również skuteczne w zmniejszaniu ryzyka chorób układu sercowonaczyniowego u osób, u których występuje hiperglikemia. Prawidłowe poziomy glukozy w surowicy na czczo to od 75 do 105 mg/dl (4,2 do 5,8 mmol na litr) i w dwie godziny po posiłku do 140 mg/dl (do 7,8 mmol na litr). Tak więc związki mogą być wykorzystane w profilaktycznym leczeniu pacjentów z poziomami glukozy powyżej prawidłowych zakresów i u pacjentów z upośledzoną tolerancją glukozy, z nadciśnieniem, aipercholeiterolemią i cukrzycą.
Mikroalbuminuria i zaburzenie funkcji komórek śródbłonka dużych naczyń jest odbiciem uogólnionego pogorszenia funkcji komórek śródbłonka naczyń u pacjentów z cukrzycą i nie chorujących na nią. Tak więc, związki mogą być wykorzystane w profilaktycznym leczeniu tych pacjentów.
Termin „laczenia” w sposób tu użyty oznacza postępowanie i opiekę nad pacjentami w celu zwalczenia choroby, stanów i zaburzeń z niej wynikających i obejmuje podawanie związku w celu zapobiegania wystąpienia objawów lub komplikacji (zastosowanie profilaktyczne), złagodzenia objawów lub komplikacji albo wyeliminowania choroby, stanów i zaburzeń z niej wynikających.
Termin „wybiórczy w stosunku do izozymu” oznacza uprzywilejowane hamowanie izozymu beta-1 lub beta-2 kinazy białkowej C nad izozymami alfa, gamma, delta, epsilon, zeta i eta kinazy białkowej C. Ogólnie przydatne są związki, które wykazują ośmiokrotną różnicę (korzystnie dziesięciokrotną różnicę) dawkowania wymaganym do zahamowania izozymu beta-1 lub beta-2 PKC i dawkowania wymaganego do identycznego zahamowania izozymu alfa kinazy białkowej C co jest mierzone testem PKC. Związki wykazują krzyżową różnicę zakresu hamowania co można wykazać na przykładzie IC50 tj., 50% zahamowania. Tak więc związki wybiórcze w stosunku do izozymu hamują izezyma beta-1 lub beta-2 kinazy białkowej C w duzo mniejszym stężeniu z mniejszą toksycznością z racji ich minimalnego hamowania innych izozymów PKC.
Specjalista zauwazy, że ilość skuteczna terapeutycznie tj. ilość hamująca dysfunkcję komórek śródbłonka inhibitorów kinazy białkowej C zastosowanych według wynalazku jest ilością skuteczną do zahamowania wzrostu komórek śródbłonka albo zahamowania rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego, i że ilość ta różni się między innymi, zależnie od wielkości zajętej tkanki, stężenia związku w kompozycji terapeutycznej oraz ciężaru ciała pacjenta. Generalnie, ilość inhibitora kinazy białkowej C podawanego jako środek terapeutyczny do leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego i zahamowania wystąpienia choroby układu sercowo-naczyniowego jak omówiono powyżej określana jest w każdym przypadku przez
189 253 lekarza prowadzącego. Przy określaniu prawidłowej dawki należy brać pod uwagę jako wytyczne dysfunkcje komórek śródbłonka naczyń, ciężar ciała i wiek pacjenta.
Generalnie, odpowiednią dawką jest taka, która wywołuje w miejscu leczenia stężenie inhibitora kinazy białkowej C w zakresie od 0,5 nM do 200 liM, zaś zwykle od 0,5 nM do 200 nM. Oczekuje się, ze stężenia w surowicy równe od 0,5 nM do 10 nM powinno być odpowiednie w większości przypadków.
W celu uzyskania tych stężeń leczniczych, potrzebującemu leczenia pacjentowi powinno podawać się od około 0,001 mg na dzień na kg ciężaru ciała do 50,0 mg na dzień na kg ciężaru ciała. Zwykle, nie powinno być konieczne dawkowanie wyższe niż od 1,0 do 10,0 mg inhibitora kinazy białkowej C na dzień na kg ciężaru ciała. Jak zaznaczono wyżej, powyższe ilości mogą się zmieniać w zależności od przypadku.
Specjalista w dziedzinie również rozpozna, ze ilość skuteczna profilaktycznie inhibitora kinazy białkowej C jest ilością wystarczającą do zahamowania lub zmniejszenia ryzyka wystąpienia choroby układu sercowo-naczyniowego. Ilość ta różni się zależnie od stopnia występujących czynników ryzyka. Ogólnie ilość inhibitora kinazy białkowej C podawanego jako czynnik profilaktyczny wystąpienia choroby układu sercowo-naczyniowego może być określona w zależności od przypadku przez prowadzącego lekarza. Odpowiednia dawka jest określana w zależności od dawki inhibitora PKC zastosowanego do leczenia. Zwykle waha się od 50% do 150% omawianej wyżej dawki leczniczej.
Związki o Wzorze I przed podaniem są korzystnie formułowane. Przydatne kompozycje farmaceutyczne wytwarza się znanymi procedurami stosując dobrze znane i łatwo dostępne składniki. Przy wytwarzaniu kompozycji przydatnych do zastosowania składnik czynny zwykle miesza się z nośnikiem albo rozcieńcza się nośnikiem, albo zamyka się w nośniku, który może być w postaci kapsułki, saszetki, papieru albo innego pojemnika. Gdy nośnik służy jako rozcieńczalnik, może być substancją stałą, półstałą albo płynną, która służy jako nośnik, zaróbka albo ośrodek substancji czynnej. Tak więc, kompozycje mogą mieć postać tabletek, pigułek, proszków, drażetek, saszetek, opłatków, eliksirów, zawiesin, emulsji, roztworów, syropów, aerozoli (jako substancje stałe albo w ośrodku płynnym), kapsułek z miękkiej albo twardej żelatyny, czopków, sterylnych roztworów do wstrzyknięć i sterylnie pakowanych proszków do podawania doustnego albo miejscowego. Niektóre przykłady odpowiednich nośników, zarobek i rozcieńczalników obejmują laktozę, dekstrozę, sacharozę, sorbitol, mannitol, skrobie, gumę arabską, fosforany wapnia, alginiany, tragakant, żelatynę, krzemian wapnia, celulozę mikrokrystaliczną, poliwinylopirolidon, celulozę, syrop wodny, metylocelulozę, hydroksybenzoesan metylu i propylu, talk, stearynian magnezu i olej mineralny. Formulacje mogą dodatkowo zawierać środki poślizgowe, środki zwilżające, środki emulgujące i zawieszające, środki konserwujące, środki słodzące i smakowe.
Kompozycje można wytwarzać w taki sposób aby zapewnić szybkie, przedłuzone albo opóźnione uwalnianie składnika czynnego po podaniu pacjentowi. Kompozycje są korzystnie formułowane w postaci dawek jednostkowych, przy czym każda zawiera od około 0,05 mg do około 3 g, zwykle około 750 mg składnika czynnego. Jednakże, należy rozumieć, ze podawana dawka terapeutyczna określona zostanie przez lekarza w świetle odpowiednich okoliczności w tym ciężkości leczonego stanu, doboru podawanego związku i wybranej drogi podania. Określenie „jednostkowa dawka” dotyczy fizycznie osobnych jednostek przydatnych jako pojedyncze dawki dla osobników ludzkich i innych ssaków, przy czym każda zawiera określoną ilość składnika czynnego obliczoną tak, aby wywoływała pożądany efekt terapeutyczny w połączeniu z odpowiednim nośnikiem farmaceutycznym.
Oprócz powyższych kompozycji, z których większość może być podawana doustnie, związek można również podawać miejscowo. Kompozycje miejscowe obejmują maści, kremy i zele.
Maści generalnie wytwarza się stosując albo (1) podłoże olejowe, tj. zawierające ciekłe tłuszcze albo węglowodory, takie jak wazelina biała albo olej mineralny, albo (2) podłoże absorbentowe, tj. składające się z bezwodnej substancji albo substancji, które absorbują wodę, przykładowo bezwodną lanolinę. Zwykle, po wytworzeniu podłoża, olejowego albo absorbentowego, składnik czynny (związek) dodaje się w ilości zapewniającej pożądane stężenie.
189 253
Kremy są emulsjami oleju w wodzie. Zawierają one fazę olejową (faza wewnętrzna) obejmującą zwykle ciekłe tłuszcze, węglowodory itp., takie jak woski, wazelina, olej mineralny itp. oraz fazę wodną (faza stała) obejmującą wodę i substancje rozpuszczalne w wodzie takie jak dodane sole. Dwie fazy stabilizuje się przez zastosowanie środka emulgującego, przykładowo, środka powierzchniowo czynnego, takiego jak sól sodowa siarczanu laurylu, koloidy hydrofilowe, takie jak guma arabska, glinka koloidalna, Żywica itp. Po wytworzeniu emulsji, składnik czynny (związek) dodaje się zwykle w ilości odpowiedniej do otrzymania pożądanego stężenia.
Zele obejmują podłoże wybrane z grupy obejmującej podłoże olejowe, wodę albo podłoże będące emulsją-zawiesiną. Do podłoża dodaje się środka żelującego, który tworzy matrycę w podłożu zwiększając jego lepkość. Przykładami środków żelujących jest hydroksypropyloceluloza, polimery kwasu akrylowego itp. Zwykle, składnik czynny (związek) dodaje się do kompozycji w pożądanym stężeniu w momencie poprzedzającym dodanie środka żelującego.
Ilość związku inhibitora PKC włączonego do kompozycji miejscowej nie jest kluczowa; stężenie powinno zawierać się w granicach odpowiednich do umożliwienia łatwego zastosowania kompozycji na zajętą tkankę w ilości, która dostarczy pożądaną ilość związku do pożądanego miejsca leczenia.
Zwykle, ilość kompozycji miejscowej nakładanej na zajętą tkankę zależy od wielkości zajętej tkanki i stężenia związku w kompozycji. Ogólnie, kompozycję nakłada się na zajętą tkankę w ilości zapewniającej od 2 około 1 do około 500 [ig związku na cm2 zajętej tkanki. Korzystnie, nakładana ilość związku zawiera się od około 30 do około 300 pg/cm2, korzystniej od około 50 do około 200 |ig/cm“ i najkorzystniej, od około 60 do około 100 pg/cm2.
Ponizsze przykłady kompozycji są podane jedynie w celu zilustrowania i nie ograniczają w żaden sposób wynalazku.
Kompozycja 1
Kapsułki z twardej żelatyny wytwarza się stosując następujące składniki:
Ilość (mg/kapsułkę)
Składnik czynny 2250 skrobia, sucha 200 stearynian magnezu 10 w sumie 460 mg
Powyższe składniki miesza się i napełnia nimi kapsułki z twardej żelatyny w ilości 460 mg. Kompozycja 2
Tabletki wytwarza się stosując poniższe składniki:
Ilość (mg/kapsułkę)
Składnik czynny 250 celuloza mikrokrystaliczna 400 krzemionka koloidalna 10 kwas stearynowy 5 w sumie 460 mg
Składniki miesza się i prasuje w postaci tabletek ważących po 665 mg. Kompozycja 3
Tabletki zawierające 60 mg przygotowuje się następująco:
Ilość (mg/kapsułkę)
Składnik czynny 60 mg skrobia 45 mig celuloza mikrokrystaliczna 35 mg
189 253 poliwinylopirolidon (jako 10% roztwór wodny) sól sodowa karboksymetyloskrobii talk w sumie mg 0,5 mg
150 mg
Składnik czynny, skrobię i celulozę przepuszcza się przez sito o wymiarach oczek 0,295 mm (nr 45 mesh US) i miesza się dokładnie. Roztwór poliwinylopirolidonu miesza się w powstałym proszkiem, który następnie przepuszcza się przez sito o wymiarach oczek 1,282 mm (nr 14 mesh US). Wytworzone w ten sposób granulki suszy się w 50°C i przepuszcza przez sito o wymiarach oczek 1,080 mm (nr 18 mesh US). Następnie, do granulek dodaje się przepuszczone uprzednio przez sito o wymiarach oczek 0,227 mm (nr 60 mesh US) sól sodową karboksymetyloskrobii, stearynian magnezu i talk po ich zmieszaniu, po czym całość prasuje się w tabletkarce otrzymując tabletki po 150 mg.
Kompozycja 4
Kapsułki zawierające 80 mg leku wytwarza się w sposób następujący:
Składnik czynny skrobia celuloza mikrokrystaliczna stearynian magnezu w sumie
Ilość (mg/kapsułkę) mg 59 nm 59 mm 2
200 nm
Składnik czynny, skrobię i celulozę przepuszcza się przez sito o wymiarach oczek 0,295 mm (nr 45 mesh US), miesza się dokładnie i wypełnia twarde kapsułki żelatynowe w ilości 200 mg.

Claims (7)

1. Zastosowanie inhibitora kinazy białkowaj C do wytwarzania leku do lecdenia zastoinowej niewydolności serca u ssaków, przy czym inhibitor kinazy białkowej C ma następujący wzór (I)
R4 w którym: _
Z oznacza -(CH2)p-; R4 oznacza -NR5R6, -NH(CF3) lub -N(CHp (CF3); R3 i R6 niezależnie oznaczają H lub C1-C4 alkil; p oznacza 0, 1 lub 2; a m niezależnie oznacza 2 lub 3; albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym jako inhibitor kinazy białkowej C stosuje się (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2-etoksy)-3'(O)-4'-(N,N-dimetyloammn)-butano)-bis-(3,3'-indoii-in))]-i-(H)-pirnln-2,5-dinn lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól z kwasem.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, albo 2, w którym leczone schorzenie związane jest z hiperglikemią.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, albo 2, w którym leczone schorzenie związane jest z uszkodzeniami wskutek niedokrwienia-reperfuzji.
5. Zastosowanie według zastrz. 1, albo 2, w którym zastojowa niewydolność serca związana jest z dysfunkcją komórek śródbłonka naczyń.
6. Zastosowanie według zastrz. 1, albo 2, w którym zastoinowa niewydolność serca związana jest z uszkodzeniem mięśnia sercowego.
7. Zastosowanie według zastrz. 1, albo 2, w którym zastoinowa niewydolność serca związana jest z miażdżycą naczyń.
PL97330604A 1996-06-13 1997-06-12 Zastosowanie inhibitora kinazy białkowej C do wytwarzania leku do leczenia zastoinowej niewydolności serca u ssaków PL189253B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/662,623 US5723456A (en) 1993-12-07 1996-06-13 Therapeutic treatment for cardiovascular diseases
PCT/US1997/009661 WO1997047298A1 (en) 1996-06-13 1997-06-12 Therapeutic treatment for cardiovascular diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL330604A1 PL330604A1 (en) 1999-05-24
PL189253B1 true PL189253B1 (pl) 2005-07-29

Family

ID=24658463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97330604A PL189253B1 (pl) 1996-06-13 1997-06-12 Zastosowanie inhibitora kinazy białkowej C do wytwarzania leku do leczenia zastoinowej niewydolności serca u ssaków

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5723456A (pl)
EP (1) EP0954308B1 (pl)
JP (1) JP2000512293A (pl)
KR (1) KR20000016625A (pl)
AT (1) ATE315933T1 (pl)
AU (1) AU725582B2 (pl)
BR (1) BR9709727A (pl)
CA (1) CA2257693A1 (pl)
CZ (1) CZ406798A3 (pl)
DE (1) DE69735134T2 (pl)
EA (1) EA005035B1 (pl)
ES (1) ES2255106T3 (pl)
HU (1) HUP0003679A3 (pl)
IL (1) IL127524A0 (pl)
NO (1) NO318193B1 (pl)
NZ (1) NZ333341A (pl)
PL (1) PL189253B1 (pl)
UA (1) UA49025C2 (pl)
WO (1) WO1997047298A1 (pl)
YU (1) YU57398A (pl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6147109A (en) * 1997-10-14 2000-11-14 The General Hospital Corporation Upregulation of Type III endothelial cell Nitric Oxide Synthase by HMG-CoA reductase inhibitors
US6180597B1 (en) * 1998-03-19 2001-01-30 Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of Type III endothelial cell nitric oxide synthase by rho GTPase function inhibitors
US6127401A (en) * 1998-06-05 2000-10-03 Cephalon, Inc. Bridged indenopyrrolocarbazoles
US6423751B1 (en) 1998-07-14 2002-07-23 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of type III endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization
US6303646B1 (en) 1999-08-09 2001-10-16 Zhimin Lu Cancer treatment with Gö 6976
EP1664294A2 (en) * 2003-09-19 2006-06-07 Children's Hospital Medical Center Regulation of cardiac contractility and heart failure propensity
GB0513881D0 (en) 2005-07-06 2005-08-10 Btg Int Ltd Core 2 GLCNAC-T Inhibitors III
US20080182801A1 (en) 2003-12-22 2008-07-31 Btg International Limited Core 2 glcnac-t inhibitors
GB0329667D0 (en) 2003-12-22 2004-01-28 King S College London Core 2 GlcNAc-T inhibitor
DE102004019413A1 (de) * 2004-04-19 2005-11-24 Phenos Gmbh Hemmung der Proteinkinase C epsilon zur Behandlung von Krankheiten
CN1274303C (zh) * 2004-07-09 2006-09-13 吕志民 一种化合物及其衍生物在制备防治癌症药物中的应用
GB0513888D0 (en) 2005-07-06 2005-08-10 Btg Int Ltd Core 2 GLCNAC-T Inhibitors II
WO2007143119A2 (en) * 2006-06-01 2007-12-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of preventing progression of hypertension-induced heart failure with pkc peptides

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0699311B2 (ja) * 1986-11-06 1994-12-07 旭化成工業株式会社 抗血管レン縮剤および血管弛緩剤
US4785085A (en) * 1986-11-21 1988-11-15 Bristol-Myers Company Rebeccamycin analogs
US4808613A (en) * 1986-11-21 1989-02-28 Bristol-Myers Company Rebeccamycin derivative containing pharmaceutical composition
DE3752123T2 (de) * 1987-03-09 1998-05-14 Kyowa Hakko Kogyo Kk Derivate des physiologisch aktiven mittels k-252
JPH07113027B2 (ja) * 1987-12-24 1995-12-06 協和醗酵工業株式会社 Ｋ−２５２誘導体
DE3803620A1 (de) * 1988-02-06 1989-08-17 Goedecke Ag Indolocarbazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US5438050A (en) * 1988-02-06 1995-08-01 Godecke Aktiengesellschaft Indolocarbazole derivatives, processes for their preparation and compositions containing them
IL89167A (en) * 1988-02-10 1994-02-27 Hoffmann La Roche Substituted pyrroles, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
MC2096A1 (fr) * 1989-02-23 1991-02-15 Hoffmann La Roche Pyrroles substitues
DE3914764A1 (de) * 1989-05-05 1990-11-08 Goedecke Ag Maleinimid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
PT93947B (pt) * 1989-05-05 1996-11-29 Goedecke Ag Processo para a preparacao de novos derivados de maleinimidas e de composicoes farmaceuticas que os contem
US5380746A (en) * 1989-05-05 1995-01-10 Goedecke Aktiengesellschaft Bis-(1H-indol-3-YL)-maleinimide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
DE3924538A1 (de) * 1989-07-25 1991-01-31 Goedecke Ag Indolocarbazol und dessen verwendung
DE3942296A1 (de) * 1989-12-21 1991-06-27 Goedecke Ag Indolocarbazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE4005969A1 (de) * 1990-02-26 1991-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue trisubstituierte pyrrole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE4005970A1 (de) * 1990-02-26 1991-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue trisubstituierte maleinimide, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
CA2046801C (en) * 1990-08-07 2002-02-26 Peter D. Davis Substituted pyrroles
US5292747A (en) * 1990-08-07 1994-03-08 Hoffman-La Roche Inc. Substituted pyrroles
JPH04187687A (ja) * 1990-11-21 1992-07-06 Fuji Photo Film Co Ltd フルオラン化合物の製造方法
EP0508792A1 (en) * 1991-04-11 1992-10-14 Schering Corporation Anti-tumor and anti-psoriatic agents
GB9123396D0 (en) * 1991-11-04 1991-12-18 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of substituted maleimides
US5461146A (en) * 1992-07-24 1995-10-24 Cephalon, Inc. Selected protein kinase inhibitors for the treatment of neurological disorders
US5589472A (en) * 1992-09-25 1996-12-31 Vice; Susan F. Diindolo compounds and pharmaceutical compositions containing them
DE4243321A1 (de) * 1992-12-21 1994-06-23 Goedecke Ag Aminosäurederivate von Heterocyclen als PKC-Inhibitoren
AU678435B2 (en) * 1993-05-10 1997-05-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrroles
US5624949A (en) * 1993-12-07 1997-04-29 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
SG63570A1 (en) * 1993-12-07 1999-03-30 Lilly Co Eli Protein kinase c inhibitors
US5559228A (en) * 1995-03-30 1996-09-24 Eli Lilly And Company Synthesis of bisindolylmaleimides
UA54427C2 (uk) * 1996-05-01 2003-03-17 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування очних захворювань, які пов'язані з фактором васкулярного ендотеліального росту

Also Published As

Publication number Publication date
AU725582B2 (en) 2000-10-12
EA005035B1 (ru) 2004-10-28
KR20000016625A (ko) 2000-03-25
EP0954308A1 (en) 1999-11-10
WO1997047298A1 (en) 1997-12-18
NO318193B1 (no) 2005-02-14
EA199900025A1 (ru) 1999-06-24
CA2257693A1 (en) 1997-12-18
JP2000512293A (ja) 2000-09-19
NZ333341A (en) 2000-05-26
UA49025C2 (uk) 2002-09-16
HUP0003679A3 (en) 2002-09-30
DE69735134T2 (de) 2006-08-17
PL330604A1 (en) 1999-05-24
US5723456A (en) 1998-03-03
ES2255106T3 (es) 2006-06-16
AU3476397A (en) 1998-01-07
YU57398A (sh) 2000-10-30
BR9709727A (pt) 1999-08-10
NO985808L (no) 1999-02-12
ATE315933T1 (de) 2006-02-15
CZ406798A3 (cs) 1999-08-11
NO985808D0 (no) 1998-12-11
DE69735134D1 (de) 2006-04-06
EP0954308A4 (en) 2001-06-06
IL127524A0 (en) 1999-10-28
EP0954308B1 (en) 2006-01-18
HUP0003679A2 (hu) 2001-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5393772A (en) Use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds for inhibition of smooth muscle migration and proliferation
PL189253B1 (pl) Zastosowanie inhibitora kinazy białkowej C do wytwarzania leku do leczenia zastoinowej niewydolności serca u ssaków
HK1011685A1 (en) Compounds having both potent calcium antagonist and antioxidant activity and use thereof as cytoprotective agents
CZ303433B6 (cs) Použití ramiprilu, ramiprilátu nebo jejich farmaceuticky prijatelných derivátu
CA2516730A1 (en) Adenosine a1 receptor antagonist for the treatment of cardiac and renal diseases
US6107327A (en) Therapeutic treatment for HIV infection
US6225301B1 (en) Therapeutic treatment for renal dysfunction
JP3748697B2 (ja) 糖尿病合併症予防薬又は治療薬
JP4397875B2 (ja) 糖尿病合併症予防薬又は治療薬
WO1999044606A1 (en) Use of pkc-inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of asthma
CN1225012A (zh) 心血管疾病的治疗
CA2604584C (en) Pharmaceutical composition comprising a 1-(3-chlorophenyl)-3-alkylpiperazine for treating apetite disorder
US5962446A (en) Therapetutic treatment for human T cell lymphotrophic virus type 1 infection
HK1025502A (en) Therapeutic treatment for renal dysfunction
MXPA99001962A (en) Use of pkc inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of aids
JPH05949A (ja) 腎機能改善および腎保護剤
MXPA99001961A (en) Use of pkc inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of htlv-1 infections
CZ52299A3 (cs) Použití PKC inhibitorů pro výrobu léčiva pro léčení HTLV-1 infekcí
HK1010137A (en) Use of pkc inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of htlv-1 infections
EP0834313A1 (en) Therapeutic treatment for central nervous system diseases associated with HIV infection
HK1010145A (en) Therapeutic treatment for central nervous system diseases associated with hiv infection
JPWO1996022086A1 (ja) β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体を含む医薬
HK1011685B (en) Compounds having both potent calcium antagonist and antioxidant activity and use thereof as cytoprotective agents

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060612