JPH06100526A - フェノキシアルキルカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 〔Ａ及びＢはカルボニル基又はヒドロキシメチレン基
を；Ｅは水素原子、水酸基又はアセトキシ基を；Ｇ及び
Ｌはエチル基、アセチル基、１−ヒドロキシエチル基、
２−ヒドロキシエチル基、ヒドロキシカルボニルメチル
基又は低級アルコキシカルボニルメチル基を；ｍは０，
１又は２を；そしてＲ^１は水素原子又は低級アルキル基
を表すが、Ａがカルボニル基、Ｅが水素原子そしてＧ及
びＬがエチル基である場合、ｍは１又は２でＢはヒドロ
キシメチレン基を表す〕のフェノキシアルキルカルボン
酸誘導体又はそれらのアルカリ塩。 【効果】 上記フェノキシアルキルカルボン酸誘導体
は、強力な選択的ロイコトリエン拮抗作用を有し、喘息
のようなアレルギー疾患の予防及び治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、強力な選択的ロイコト
リエン拮抗作用を有し、喘息のようなアレルギー疾患の
予防及び治療に有用である新規なフェノキシアルキルカ
ルボン酸誘導体及びそれらの製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】アラキドン酸の５−リポキシゲナーゼ系
の代謝物であるロイコトリエン類（ロイコトリエン
Ｃ₄ ，Ｄ₄ ，Ｅ₄ ）は気管支喘息等の即時型アレルギー
疾患の主要な原因物質と考えられているＳＲＳ−Ａ（sl
ow reacting substance ofanaphylaxis)の構成成分であ
る。従って、ロイコトリエン類に拮抗する薬物は、有用
な抗アレルギー剤として期待される。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者は、フェノキ
シアルキルカルボン酸誘導体の一部の化合物がロイコト
リエン類に拮抗する薬物であることを先に見出したが
（特開平２−１４５９号公報，欧州特許公開ＥＰ４９５
４８５）、更に生体内で活性有る化合物の創製が望まれ
ていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ロイコト
リエン類に拮抗する薬物に関して鋭意研究を重ねた結
果、下記一般式（１）で示されるフェノキシアルキルカ
ルボン酸誘導体が、強力で選択的なロイコトリエン拮抗
作用を有することを見出し、本発明を完成した。 ［式中、Ａ及びＢはそれぞれ独立してカルボニル基又は
ヒドロキシメチレン基を、Ｅは水素原子、水酸基又はア
セトキシ基を、Ｇ及びＬはそれぞれ独立してエチル基、
アセチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ
エチル基、ヒドロキシカルボニルメチル基又は低級アル
コキシカルボニルメチル基を、ｍは０，１又は２を、そ
してＲ¹ は水素原子又は低級アルキル基を表すが、Ａが
カルボニル基、Ｅが水素原子そしてＧ及びＬがエチル基
である場合、ｍは１又は２でＢはヒドロキシメチレン基
を表す］

【０００５】本発明によれば、一般式（１）の化合物は
以下に述べる経路により製造することができる。

【０００６】（イ）一般式（１）である化合物は下記の
一般式（２）の化合物に一般式（３）の化合物を作用さ
せることにより製造することができる。 ［式中、Ｂはカルボニル基又はヒドロキシメチレン基
を、Ｅは水素原子、水酸基又はアセトキシ基を、Ｌはエ
チル基、アセチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒ
ドロキシエチル基、ヒドロキシカルボニルメチル基又は
低級アルコキシカルボニルメチル基を、そしてＲ¹ は水
素原子又は低級アルキル基を表す］ ［式中、Ａはカルボニル基又はヒドロキシメチレン基
を、Ｇはエチル基、アセチル基、１−ヒドロキシエチル
基、２−ヒドロキシエチル基、ヒドロキシカルボニルメ
チル基又は低級アルコキシカルボニルメチル基を、ｍは
０，１又は２を、そしてＹはハロゲン原子を表す］

【０００７】反応は、有機溶媒、例えばアセトン、メチ
ルエチルケトン、ジエチルケトン又はジメチルホルムア
ミド等中で、反応温度としては室温〜溶媒還流温度で行
うことが好ましい。また無機塩基例えば炭酸カリウム又
は炭酸ナトリウム等の存在、更にヨウ化カリウムの添加
も好ましい。上記の一般式（１）で、エステル結合を有
する化合物は、常法により加水分解し、対応するカルボ
ン酸体及び／又はアルコール体に変換できる。

【０００８】（ロ）一般式（１）でｍが０で表される化
合物は下記の一般式（４）の化合物に式（５）の化合物
を作用させ、要すれば加水分解することにより製造する
ことができる。反応は、上記（イ）の方法に準じて行わ
れ、有機溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、
ジエチルケトン又はジメチルホルムアミド等中で、反応
温度としては室温〜溶媒還流温度で行うことが好まし
い。また無機塩基例えば炭酸カリウム又は炭酸ナトリウ
ム等の存在、更にヨウ化カリウムの添加も好ましい。 ［式中、Ｂはカルボニル基又はヒドロキシメチレン基
を、Ｅは水素原子、水酸基又はアセトキシ基を、Ｌはエ
チル基、アセチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒ
ドロキシエチル基、ヒドロキシカルボニルメチル基又は
低級アルコキシカルボニルメチル基を、Ｒ¹ は水素原子
又は低級アルキル基を、そしてＹはハロゲン原子を表
す］ ［式中、Ａはカルボニル基又はヒドロキシメチレン基
を、そしてＧはエチル基、アセチル基、１−ヒドロキシ
エチル基、２−ヒドロキシエチル基、ヒドロキシカルボ
ニルメチル基又は低級アルコキシカルボニルメチル基を
表す］

【０００９】（ハ）一般式（１）でｍが１又は２で表さ
れる化合物は一般式（１ａ）の化合物を酸化し、要すれ
ば加水分解することにより製造することができる。典型
的には、一般式（１ａ）で表される化合物に等モル量若
しくは過剰の温和な酸化剤、例えばｍ−クロロ過安息香
酸、過酸化水素等を適当な溶媒例えば塩化メチレン、ア
ルコール等中で氷冷〜室温下で作用させることにより製
造される。 ［式中、Ａ，Ｂ，Ｅ，Ｇ，ＬそしてＲ¹ は前述の通りで
あるが、Ａがカルボニル基、Ｅが水素原子そしてＧ及び
Ｌがエチル基である場合、Ｂはヒドロキシメチレン基を
表す］

【００１０】（ニ）一般式（１）でＥが水酸基又はアセ
トキシ基で表される化合物は一般式（６）で表される化
合物を酢酸のアルカリ塩、例えばナトリウム、カリウ
ム、マグネシウム等の無機塩、トリエチルアミン、トリ
メチルベンジルアンモニウム、ピリジン等の有機塩と適
当な溶媒、例えば酢酸、アルコール、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド等中で室温〜溶媒の沸点で反応さ
せることによりＥがアセトキシ基である化合物を製造す
ることができる。この化合物は、常法に従って加水分解
しＥが水酸基の化合物に誘導することができる。 ［式中、Ａ及びＢはそれぞれ独立してカルボニル基又は
ヒドロキシメチレン基を、Ｇ及びＬはそれぞれ独立して
エチル基、アセチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−
ヒドロキシエチル基、ヒドロキシカルボニルメチル基又
は低級アルコキシカルボニルメチル基を、Ｒ¹ は水素原
子又は低級アルキル基を、そしてＸはハロゲン原子を表
す］

【００１１】なお、一般式（１）で表される化合物のあ
るものは１から５個の不斉中心を有し、その不斉中心に
基づく光学異性体が存在するが、その各々、あるいはそ
れらの混合物のいずれも本発明に包含される。

【００１２】これらの光学異性体は、光学活性な原料を
用いることにより製造するが、光学活性体との塩、例え
ば（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン
等の塩基と対応するカルボン酸体とのジアステレオマー
塩を形成するか、光学活性カラムを用いた分取により光
学分割することによっても製造することができる。

【００１３】更に一般式（１）で表される化合物の内、
カルボキシル基を有する化合物は所望ならばその塩に常
法に従って変換することができる。塩としては、例えば
ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム等の
塩が挙げられる。

【００１４】

【実施例】次に本発明を具体例によって説明するがこれ
らの例によって発明が限定されるものではない。

【００１５】実施例１ ３′−アリル−２′，４′−ビス（ベンジルオキシ）ア
セトフェノン

【００１６】３−アリル−２，４−ジヒドロキシアセト
フェノン31ｇ(0.161モル）を 150mlのジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）に溶かし、氷水冷下55％水素化ナトリウ
ム７ｇ(0.160モル）を加え、発泡がおさまった後、ベン
ジルブロマイド28ｇ(0.164モル）を加えた。15分間攪拌
を続けた後、再度、上記と同様な操作で55％水素化ナト
リウム 7.5ｇ(0.172モル）を加え、ベンジルブロマイド
30ｇ(0.175モル）を追加した。内温を45〜50℃に保ち、
30分間攪拌した。反応混合物は氷水に注ぎ、ベンゼンで
２回抽出した。ベンゼン層を水洗、飽和食塩水洗した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ベンゼンを留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベ
ンゼン）に付し、目的物のフラクション25ｇを油状物と
して得た。収率42％

【００１７】実施例２ ２′，４′−ビス（ベンジルオキシ）−３′−（２−ヒ
ドロキシプロピル）アセトフェノン

【００１８】酢酸第２水銀23ｇ（72.2ミリモル）を 120
mlの水に溶かし、攪拌下テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
100mlを加え、更に実施例１の化合物25ｇ（67.1ミリモ
ル）を 200mlのＴＨＦに溶かした溶液を一度に加え、室
温で１時間攪拌を続けた。150ml のＴＨＦを追加し、30
〜35℃で６時間攪拌を続け、そのまま３晩放置した。寒
剤で冷却し、攪拌下３Ｎ水酸化ナトリウム80mlを加え、
0.5Ｍ水素化ホウ素ナトリウムの３Ｎ水酸化ナトリウム
溶液50mlを５℃以下で滴下した。同温度で30分間攪拌を
続け、上層の有機層を分液した。水層はエーテルで２回
抽出し、有機層を合わせ、水洗を３回、飽和食塩水洗
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。
残留した油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム→クロロホルム：酢酸エチル＝19：１）
に付し、目的物を油状物として13ｇ（49.6％）得た。

【００１９】実施例３ ２′，４′−ジヒドロキシ−３′−（２−ヒドロキシプ
ロピル）アセトフェノン

【００２０】実施例２の化合物８ｇをエタノール80mlに
溶かし、７％パラジウム炭素を加え、常温、常圧で接触
還元した。水素の吸収が見られなくなったら反応をや
め、触媒をろ去し、ろ液を濃縮した。残留物にエーテル
を加え、均一溶液とした後、少量のｎ−ヘキサンを加
え、結晶化させた。目的物の白色結晶を 3.8ｇ（88.2
％）得た。m.p. 112−114 ℃

【００２１】実施例４ Ｏ−［４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−（２−ヒド
ロキシプロピル）フェニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
チオアート

【００２２】実施例３の化合物 4.2ｇ（20.0ミリモル）
をアセトン20mlに溶かし、炭酸カリウム 2.9ｇ（21.0ミ
リモル）を加え、10分間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルチ
オカルバモイルクロライド 2.8ｇ（22.7ミリモル）を加
え、室温下 3.5時間攪拌した。２晩放置後、水を加え、
ベンゼン抽出した。ベンゼン層は水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、目的物フ
ラクションを集め、エーテルから結晶化させ、目的物の
白色結晶を 4.0ｇ（67.3％）得た。m.p. 126−127 ℃

【００２３】実施例５ Ｓ−［４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−（２−ヒド
ロキシプロピル）フェニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
チオアート

【００２４】実施例４の化合物 4.0ｇを攪拌しながら、
外温 195℃の油浴で１時間加熱した後、 195〜200 ℃に
1.5時間保った。冷却後、クロロホルムに溶解し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロ
ロホルム：酢酸エチル＝100：３）にて精製し、 1.1ｇ
（28％）の目的物を油状物として得た。

【００２５】実施例６ ２′−ヒドロキシ−３′−（２−ヒドロキシプロピル）
−４′−メルカプトアセトフェノン

【００２６】実施例５の化合物 1.3ｇ（4.37ミリモル）
を２mlのエタノールに溶解し、 1.5ｇの水酸化カリウム
を15mlの水に溶かした溶液を加え、窒素気流下３時間加
熱還流した。氷を加え、酢酸エチルで水溶液を洗浄後、
濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層
は飽和食塩水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
した。残留物をベンゼンに溶かし、再度溶媒を留去後、
エーテルに溶かし、少量のｎ−ヘキサンを加え結晶化さ
せた。 418mg（42％）の目的物を得た。m.p.74−75℃

【００２７】実施例７ ４−［６−アセチル−３−［３−［［４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシプロピル）フェニ
ル］チオ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪
酸エチル

【００２８】４−［６−アセチル−３−（３−ブロモプ
ロポキシ）−２−プロピルフェノキシ］酪酸エチル（実
施例11の化合物） 1.1ｇ（2.56ミリモル）をジメチルホ
ルムアミド４mlに溶かし、炭酸カリウム 0.5ｇ及び実施
例６の化合物 485mg（2.14モル）を加え、室温で２時間
攪拌した。氷水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有
機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去した。残油をシリカゲルクロマ
トグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝ 100：３）
に付し、目的物フラクションを集め、エーテルから結晶
化させた。目的物 950mg（77.1％）の白色結晶を得た。
m.p. 104−105 ℃

【００２９】実施例８ ４−［６−アセチル−３−［３−［［４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシプロピル）フェニ
ル］チオ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪
酸

【００３０】930mg （1.62ミリモル）の実施例７の化合
物を 0.4ｇの水酸化ナトリウムを含む50％(v/v) エタノ
ール水溶液８mlに溶かし、室温に１時間放置した。反応
液に氷水を加え、濃塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで
２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：エタノール＝ 100：１→ 100：２）に付し、目的物
フラクションを集め、アセトニトリル・イソプロピルエ
ーテル・ｎ−ヘキサンの混合溶媒から結晶化させた。析
出晶をろ取、エーテルで洗浄し、風乾して目的物 650mg
（73.5％）の白色結晶を得た。m.p. 107−110 ℃

【００３１】

【００３２】実施例９ ４−（６−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
ェノキシ）酪酸

【００３３】４−（６−アセチル−３−ベンジルオキシ
−２−プロピルフェノキシ）酪酸15ｇ（40.5ミリモル）
及びパラジウム炭素（約７％）３ｇをエタノール100ml
に懸濁し、室温下、水素による常圧接触還元を３時間行
った。触媒をろ過し、溶媒を留去した。残留物をアセト
ニトリルから再結晶して、目的物 8.7ｇを得た。 m.p. 121−123 ℃ 母液より、更に目的物 1.7ｇを得た。総量10.4ｇ（収率
91.6％）

【００３４】実施例10 ４−（６−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
ェノキシ）酪酸エチル

【００３５】実施例９の化合物10.4ｇ（37.1ミリモル）
をエタノール60mlに溶解し、硫酸0.4ml を加え４時間還
流した。溶媒を留去し、残留物に氷水及び酢酸エチルを
加え分液した。有機層を冷却した重曹水及び飽和食塩水
で順次洗浄し、無水芒硝にて乾燥した。溶媒を留去し、
赤褐色油状物の目的物を11ｇ（収率96.1％）得た。

【００３６】実施例11 ４−［６−アセチル−３−（３−ブロモプロポキシ）−
２−プロピルフェノキシ］酪酸エチル

【００３７】１，３−ジブロモプロパン36ｇ(178ミリモ
ル）及び炭酸カリウム 4.9ｇ（35.5ミリモル）をアセト
ン60mlに懸濁し、攪拌下アセトン25mlに溶解した実施例
10の化合物11ｇ（35.7ミリモル）を加えた。２時間還流
後、更に炭酸カリウム１ｇ（7.2 ミリモル）を追加し、
１時間還流を継続した。冷却後、不溶物をろ過し、溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン・ベンゼン混液（１：１）→ベンゼン及
びクロロホルム）に付し、目的物を含む分画を合わせ
た。溶媒を留去し、油状物の目的物を 5.4ｇ得た。他に
目的物を含む混合物を９ｇ得た。混合物を再度シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製
し、更に目的物を 6.9ｇ得た。総量12.3ｇ（収率80.3
％）

【００３８】実施例12 ２′−アセトキシ−３′−アリル−４′−ベンジルオキ
シアセトフェノン

【００３９】３′−アリル−４′−ベンジルオキシ−
２′−ヒドロキシアセトフェノン（実施例27）20ｇ（7
0.8ミリモル）、無水酢酸14.5ｇ(142ミリモル）及びピ
リジン60ml溶液を３時間還流した。溶媒を留去後、クロ
ロホルムにて抽出した。有機層を冷却した２Ｎ−塩酸、
水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水芒硝にて乾燥し
た。溶媒を留去し、残留物をベンゼン・ヘキサン混液か
ら再結晶して、目的物を20ｇ得た。m.p.69−70℃ 母液より、更に目的物 1.7ｇを得た。総量21.7ｇ（収率
94.4％）

【００４０】実施例13 ４′−ベンジルオキシ−２′−ヒドロキシ−３′−（３
−ヒドロキシプロピル）アセトフェノン

【００４１】実施例12の化合物15ｇ（46.2ミリモル）を
テトラヒドロフラン 150mlに溶解し、攪拌下５〜10℃で
ボラン・テトラヒドロフラン溶液（オーガニック リア
クション13巻32頁の方法で調製）30mlを滴下した。同温
度で10分間反応を継続した後、水を滴下し（過剰のハイ
ドライドを分解）、続いて６Ｎ−水酸化ナトリウム溶液
６mlを滴下した。過酸化水素水（31％）６mlを０〜５℃
で滴下後、20分間攪拌を継続した。希亜硫酸ナトリウム
溶液２mlを添加し10分間攪拌した後氷水 800mlに注い
だ。反応液を塩酸酸性とし、エーテルを用いて２回抽出
した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水芒硝で乾
燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム・エーテル混液（９：
１））に付し、目的物を含む分画を合わせた。溶媒を留
去し、残留物をベンゼン−ヘキサンから再結晶して２′
−アセトキシ−４′−ベンジルオキシ−３′−（３−ヒ
ドロキシプロピル）アセトフェノンを 5.8ｇ（収率36.6
％）得た。m.p.96−97℃

【００４２】この化合物 5.8ｇをエタノール60mlに溶解
し、６Ｎ−水酸化ナトリウム溶液４mlを加えた。50℃で
１時間加熱後溶媒を留去した。残留物をクロロホルムに
溶解し、冷却した希塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄
後、無水芒硝にて乾燥した。溶媒を留去し、茶色の油状
物として目的物を得た。この化合物は精製せずに実施例
14の原料として用いた。

【００４３】実施例14 ４′−ベンジルオキシ−２′−ヒドロキシ−３′−
［［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−イル）オキシ］プロピル］アセトフェノン

【００４４】実施例13の化合物 6.2ｇ（20.6ミリモル）
及びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物 0.3ｇを塩化メ
チレン60mlに溶解し、氷冷攪拌下２，３−ジヒドロピラ
ン３ｇ（35.7ミリモル）を加え、１時間反応を行った。
反応液を冷却した重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄
し無水芒硝で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製
し、油状物として目的物を 6.5ｇ（収率81.9％）得た。

【００４５】実施例15 ２′，４′−ジヒドロキシ−３′−［［３−（３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキ
シ］プロピル］アセトフェノン

【００４６】実施例14の化合物 6.5ｇ（16.9ミリモル）
及びパラジウム炭素（約７％）１ｇをエタノール50mlに
懸濁し、室温攪拌下、水素を用いて常圧接触還元を 1.5
時間行った。更に触媒を 1.0ｇ追加し、同条件で 2.5時
間反応を継続した。触媒をろ過し、溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム）で精製したのち、エーテルから再結晶して目的物
を3.95ｇ（収率79.4％）得た。m.p. 110〜111 ℃

【００４７】実施例16 Ｏ−［４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−（３−ヒド
ロキシプロピル）フェニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
チオアート

【００４８】実施例15の化合物3.95ｇ（13.4ミリモ
ル）、炭酸カリウム2.04ｇ（14.8ミリモル）及びＮ，Ｎ
−ジメチルチオカルバモイルクロライド 1.8ｇ（14.6ミ
リモル）をアセトン40mlに懸濁し、室温下２時間攪拌し
た。更に炭酸カリウム 1.6ｇ（11.6ミリモル）及び先の
クロライド 0.8ｇ(6.3ミリモル）を追加し、１時間攪拌
還流を行った。冷却後水 0.2mlを加え20分間攪拌後、不
溶物をろ過した。溶媒を留去し、残留物をクロロホルム
に溶解後、重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。
無水芒硝にて乾燥し溶媒を留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム・エーテル
混液（19：１））で精製したのちエタノールから再結晶
して目的物を 2.4ｇ（収率60.1％）得た。m.p. 126−12
7 ℃

【００４９】実施例17 Ｏ−［［［４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−（３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）
オキシ］プロピル］フェニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モチオアート

【００５０】実施例16の化合物 2.4ｇ（8.07ミリモル）
及びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物0.24ｇをクロロ
ホルムに溶解し、溶媒を留去した。残留物をクロロホル
ム30mlに溶解後、氷冷攪拌下２，３−ジヒドロピラン
1.4ｇ（16.6ミリモル）を加え15分間反応を行った。反
応液を冷却した重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無
水芒硝にて乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し
たのちエーテル・ヘキサンから再結晶して目的物を 2.6
ｇ得た。m.p.82−83℃ 母液より更に目的物 0.2ｇを得た。総量 2.8ｇ（収率9
0.9％）

【００５１】実施例18 Ｓ−［４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−（３−ヒド
ロキシプロピル）フェニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
チオアート

【００５２】実施例17の化合物 2.7ｇ（7.08ミリモル）
を窒素気流下 190〜195 ℃（オイルバス温度）で３時間
加熱攪拌した。冷却後イソプロピルアルコール20mlに溶
解し、水５ml及び塩酸２mlを加え30分間室温放置した。
溶媒を留去し、残留物をクロロホルムに溶解後、水、重
曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水芒硝で乾
燥し溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム・エーテル混液（９：
１））で精製した後、エーテルから再結晶して目的物を
1.4ｇ（収率66.5％）得た。m.p.87−88℃

【００５３】実施例19 ２′−ヒドロキシ−３′−（３−ヒドロキシプロピル）
−４′−メルカプトアセトフェノン

【００５４】水酸化カリウム溶液（ＫＯＨ 1.3ｇ（23.5
ミリモル）、水10.8ml、エタノール1.2ml)に、窒素気流
下実施例18の化合物 1.4ｇ（4.71ミリモル）を加え、
2.5時間還流した。氷水に注ぎ、反応液水層を酢酸エチ
ルで洗浄した。水層を氷冷攪拌下、塩酸酸性とし、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、
無水芒硝で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエーテル
・ヘキサンから再結晶して目的物を 0.8ｇ得た。m.p.6
4.5−66.0℃ 母液より更に目的物 0.1ｇを得た。総量 0.9ｇ（84.5
％）

【００５５】実施例20 ４−［６−アセチル−３−［３−［［４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）フェニ
ル］チオ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪
酸エチル

【００５６】実施例19の化合物 0.9ｇ（3.98ミリモル）
及び炭酸カリウム 1.1ｇ（7.96ミリモル）をジメチルホ
ルムアミド７mlに懸濁し、窒素気流下実施例11の化合物
1.7ｇ（3.98ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌し
た。更に実施例11の化合物を0.34ｇ（0.80ミリモル）追
加し、30分間反応を継続した。氷水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出（２回）し、水及び飽和食塩水（２回）で順次洗
浄した。無水芒硝にて乾燥後、溶媒を留去し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム・
エーテル混液（９：１））で精製した後、エタノール−
ヘキサンから再結晶して目的物を1.95ｇ得た。m.p.87−
88℃ 母液より更に目的物 0.1ｇを得た。総量2.05ｇ（収率8
9.7％）

【００５７】実施例21 ４−［６−アセチル−３−［３−［［４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）フェニ
ル］チオ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪
酸

【００５８】実施例20の化合物1.95ｇ（3.39ミリモル）
をエタノール４mlに溶解し、水酸化ナトリウム溶液（Ｎ
ａＯＨ0.36ｇ(9.0ミリモル）、水５ml）を加え、室温で
１時間放置した。氷水を加え、反応液をエーテル洗浄し
た。水層に酢酸エチルを加えて氷冷し、攪拌下塩酸酸性
とした。分液後、再度酢酸エチルで抽出し、有機層を合
わせ、飽和食塩水で２回洗浄し、無水芒硝で乾燥した。
溶媒を留去し、残留物をアセトニトリルから再結晶して
目的物を 1.5ｇ得た。m.p.84−87℃ 母液より、更に目的物 0.3ｇを得た。総量 1.8ｇ（収率
97.0％）、m.p.87−89℃

【００５９】 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｏ₈ Ｓとして 計算値（％） 63.72 7.01 実測値（％） 63.59 7.01

【００６０】実施例22 ４−［６−アセチル−３−（３−クロロプロポキシ）−
２−プロピルフェノキシ］酪酸エチル

【００６１】実施例10の化合物62ｇ及び１−ブロモ−３
−クロロプロパン37ｇをアセトン200ml に溶かし、31ｇ
の炭酸カリウムを加え、 1.5時間加熱還流した。５ｇの
１−ブロモ−３−クロロプロパン及び７ｇの炭酸カリウ
ムを追加し、合計22時間加熱還流を続けた。不溶物をろ
去し、ろ液を濃縮し目的物を82ｇ（理論値76.9ｇ）得
た。これをそのまま次工程原料として使用した。

【００６２】実施例23 ４−［３−（３−クロロプロポキシ）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−２−プロピルフェノキシ］酪酸エチル

【００６３】実施例22の化合物72ｇをメタノール 500ml
に溶かし−10℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム
７ｇを加え、−10〜−５℃で15分間かき混ぜた。その
後、０〜７℃で１時間かき混ぜ、再度０℃以下に冷却
し、 3.5ｇの水素化ホウ素ナトリウムを追加し、０℃付
近でさらに 1.5時間かき混ぜた。 200ｇの氷を加えた
後、濃塩酸10ml、酢酸５mlを加え、メタノールを留去し
た。濃縮物を酢酸エチルで２回抽出し、冷水、冷水酸化
ナトリウム溶液、飽和食塩水（２回）の順に洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、66ｇ（理論
値67.9ｇ）の目的物を得た。これをそのまま次工程原料
として使用した。

【００６４】実施例24 ４−［３−（３−クロロプロポキシ）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−２−プロピルフェノキシ］酪酸

【００６５】実施例23の化合物52ｇをエタノール 200ml
に溶かし、水酸化ナトリウム９ｇを50mlの水に溶かした
液を加え、室温で１時間放置後濃塩酸10mlを加え、溶媒
を留去した。残留物に氷水を加えて均一溶液とし、濃塩
酸20mlを加え、酢酸エチル300ml で抽出した。水、飽和
食塩水（２回）の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を留去し、49ｇ（理論値48.2ｇ）の目的
物を得た。

【００６６】実施例25 （−）−４−［３−（３−クロロプロポキシ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−２−プロピルフェノキシ］
酪酸

【００６７】実施例24の化合物49ｇを 150mlの酢酸エチ
ルに溶かし、（Ｒ）−１−ナフチルエチルアミン23.5ｇ
を加え、冷凍庫に１夜放置した。析出結晶をろ過し、冷
酢酸エチルで洗浄し、 9.3ｇの粗ジアステレオマー塩を
得た。この粗結晶を酢酸エチル40mlに加熱溶解し、室温
に放置して再結晶した。析出結晶をろ過し、酢酸エチル
で洗浄することにより精製ジアステレオマー塩を 6.2ｇ
(8.6％）得た。m.p. 123.5−125 ℃，［α］_D ¹⁹− 4.8
°（ｃ＝3.0 ，エタノール）

【００６８】ここで得られたジアステレオマー塩 4.0ｇ
（7.55ミリモル）に濃塩酸２mlを含む冷水及び酢酸エチ
ルを加えて分液し、水層は酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層を合わせ、希塩酸、水、飽和食塩水（２回）の
順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液
の 1/2量をとり、溶媒を留去し、目的物を 1.5ｇ（理論
値1.35ｇ）得た。

【００６９】実施例26 （−）−４−［３−［［３−［４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−（２−ヒドロキシプロピル）フェニル］チ
オ］プロポキシ］−６−（１−ヒドロキシエチル）−２
−プロピルフェノキシ］酪酸

【００７０】実施例25で得られた光学活性カルボン酸
1.5ｇ（ジアステレオマー塩２ｇ（3.77ミリモル）分に
相当）を20mlのジメチルホルムアミドに溶かし、実施例
６の化合物 1.1ｇ（4.86ミリモル）及び炭酸カリウム
1.4ｇを加え、室温で 3.5時間かき混ぜた。反応液を氷
水にあけ、濃塩酸２mlを加え、酢酸エチルで２回抽出し
た。水、飽和食塩水（２回）の順に洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム・エタノー
ル混液(100：３））で２回精製し、 0.6ｇ（29％）の目
的物を淡黄色の油状物として得た。旋光度：［α］_D ²¹
− 9.4°（0.10ｇ，エタノール10ml，100mm）

【００７１】ＩＲ（液膜法）：1713cm^-1（ν_c-o ケト
ン），1626cm^-1（ν_c-o ケトン） ＭＳ（m/z)： 530（Ｍ⁺ −Ｈ₂ Ｏ），512 ，486 ，267
，223 (100％）

【００７２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ値）：0.97（３
Ｈ，ｔ），1.29（３Ｈ，ｄ），1.50（３Ｈ，ｄ），1.57
（２Ｈ，ｍ）， 2.2付近（２Ｈ×２，ｍ）， 2.6（３
Ｈ，ｓ），約 2.6（２Ｈ×２，ｍ），3.00（２Ｈ，
ｍ），3.21（２Ｈ，ｔ），3.88（２Ｈ，ｍ），4.07（２
Ｈ，ｔ），4.14（１Ｈ，ｍ），5.14（１Ｈ，ｑ），6.66
（１Ｈ，ｄ），6.82（１Ｈ，ｄ），7.24（１Ｈ，ｄ），
7.56（１Ｈ，ｄ），12.97 （１Ｈ，ｓ）

【００７３】実施例27 ３′−アリル−４′−（ベンジルオキシ）−２′−ヒド
ロキシアセトフェノン

【００７４】２，４−ジヒドロキシ−３−アリルアセト
フェノン45ｇ(0.234モル）、ベンジルブロマイド43ｇ
(0.251モル）をアセトン 300mlに溶かし、38ｇ(0.275モ
ル）の炭酸カリウムを加え、攪拌下３時間加熱還流し
た。不溶物をろ取し、少量のアセトンで洗浄後ろ液を減
圧濃縮した。残留物をベンゼン 500mlに溶かし、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ベンゼ
ン層は結晶が析出し始めるまで減圧濃縮し、加熱溶解
後、ｎ−ヘキサンを加え、結晶化させた。56ｇの目的物
を得た。m.p. 106−109 ℃ 母液を濃縮し、少量のベンゼン及びｎ−ヘキサンから５
ｇの目的物を得た。総収量61ｇ（92.3％）

【００７５】実施例28 ４−［６−アセチル−３−（ベンジルオキシ）−２−
（２−プロペニル）フェノキシ］酪酸エチル

【００７６】実施例27の化合物20ｇ（70.8ミリモル）を
ジメチルホルムアミド 100mlに溶かし、55％水素化ナト
リウム 3.1ｇ（71ミリモル）を添加し、５分間攪拌し
た。γ−ブロモ酪酸エチル15.2ｇ（77.9ミリモル）を加
え、50〜55℃に２時間、55〜60℃にて１時間反応させ
た。氷水 200mlに注ぎ、エーテルで２回抽出した。水洗
を３回行った後、冷水酸化ナトリウム洗をし、水洗２
回、飽和食塩水洗後、無水芒硝乾燥し、エーテルを留去
した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ベンゼ
ン→ベンゼン：酢酸エチル＝20：１）に付し、目的物を
油状物として、22ｇを得た。収率78.3％

【００７７】実施例29 ４−［６−アセチル−２−（２−ヒドロキシプロピル）
−３−（ベンジルオキシ）フェノキシ］酪酸エチル

【００７８】実施例28の化合物 3.8ｇをテトラヒドロフ
ラン25mlに溶かした溶液を、３ｇの酢酸第２水銀を10ml
の水に溶解した中に加え、室温（25℃）で 2.5時間攪拌
した。寒剤にて−５℃に冷却し、15mlのテトラヒドロフ
ランを追加し、３Ｎ水酸化ナトリウム10mlを加えた後、
0.5Ｍ水素化ホウ素ナトリウム／３Ｎ水酸化ナトリウム
溶液８mlを滴下し同温度で25分間攪拌した。有機層を分
液し、水層をエーテル抽出した。有機層とエーテル層を
合わせ、水洗を５回行い無水芒硝乾燥後、溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム→２％酢酸／クロロホルム→５％酢酸／クロ
ロホルム）にて精製し、目的物 2.4ｇ（57.9％）を油状
物として得た。

【００７９】実施例30 ４−［６−アセチル−３−ヒドロキシ−２−（２−ヒド
ロキシプロピル）フェノキシ］酪酸エチル

【００８０】実施例29の化合物 2.2ｇ(5.3ミリモル）を
50mlのエタノールに溶かし、７％パラジウム炭素 800mg
を加え、常温、常圧下 1.5時間接触還元した。触媒をろ
去し、エタノールを減圧留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／クロロホ
ルム）にて精製し、目的物を油状物として 1.3ｇ（75.5
％）得た。

【００８１】実施例31 ４−［６−アセチル−３−［３−［（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェニル）チオ］プロポキ
シ］−２−（２−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］酪
酸エチル

【００８２】実施例30の化合物 1.3ｇ(4.0ミリモル）及
び実施例35の化合物 1.4ｇ(4.2ミリモル）をアセトン13
mlに溶かし 1.3ｇ(9.4ミリモル）の炭酸カリウムを加
え、３時間、攪拌下に加熱還流した。不溶物をろ去し、
アセトンで洗浄した後、アセトンを減圧留去した。残留
物を酢酸エチルに溶かし、飽和食塩水洗後、無水芒硝乾
燥し、溶媒を留去した。得られた目的物の粗オイルをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→ク
ロロホルム：酢酸エチル＝20：１）に付し、精製目的物
を 2.4ｇ得た。

【００８３】実施例32 ４−［６−アセチル−３−［３−［（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェニル）チオ］プロポキ
シ］−２−（２−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］酪
酸

【００８４】実施例31の化合物 2.4ｇをエタノール５ml
に溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６mlを加え、60
℃に10分間加温した。氷水で希釈し、エーテル洗浄をし
た後、濃塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄したのち無水芒硝で乾燥
し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：エタノール＝ 100：１）
で精製した後、アセトニトリル・ｎ−ヘキサンから再結
晶して目的物結晶を 474mg（実施例32からの通算収率2
1.6％）得た。m.p.41−50℃

【００８５】 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｏ₈ Ｓとして 計算値（％） 63.72 7.01 実測値（％） 63.44 7.14

【００８６】実施例33 ４−［６−アセチル−３−ベンジルオキシ−２−（３−
ヒドロキシプロピル）フェノキシ］酪酸

【００８７】実施例28の化合物６ｇ（15.1ミリモル）を
テトラヒドロフラン60mlに溶解し攪拌下、０〜５℃でボ
ラン・テトラヒドロフラン溶液（オーガニック リアク
ション13巻，32頁の方法で調製）10mlを滴下した。同温
度で30分間攪拌後、水を滴下し、続いて３Ｎ水酸化ナト
リウム溶液 2.4mlを滴下した。過酸化水素水（31％）3.
3ml を同温度で滴下し、30分間反応を継続させた。氷水
に注ぎ、希亜硫酸ナトリウム溶液を加え、エーテルにて
抽出した。エーテル層を飽和食塩水にて洗浄し、無水芒
硝にて乾燥した。溶媒を留去し、得られる残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精
製し、油状の目的物 1.8ｇ（収率28.7％）を得た。

【００８８】実施例34 ４−［６−アセチル−３−ヒドロキシ−２−（３−ヒド
ロキシプロピル）フェノキシ］酪酸エチル

【００８９】実施例33の化合物 2.4ｇ（5.79ミリモル）
及びパラジウム炭素（約７％） 0.5ｇをエタノール40ml
に懸濁し、室温攪拌下、水素を用いて常圧接触還元を２
時間行った。触媒をろ去し、溶媒を留去した。油状の目
的物を 1.8ｇ（収率95.8％）得た。

【００９０】実施例35 ４′−（３−ブロモプロポキシ）−２′−ヒドロキシ−
３′−プロピルアセトフェノン

【００９１】４′−ジメチルアミノカルボニルチオ−
２′−ヒドロキシ−３′−プロピルアセトフェノン20ｇ
(0.071モル）を水酸化カリウム溶液（ＫＯＨ20ｇ(0.357
モル）を水−エタノール混液（９：１） 170mlに溶解）
に溶解し、窒素気流下 3.5時間攪拌還流した。冷却後、
塩酸を加えて酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を
水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水芒硝で乾燥した。
溶媒を留去し、褐色油状物として２−ヒドロキシ−４−
メルカプト−３−プロピルアセトフェノンを得た。次
に、１，３−ジブロモプロパン71.6ｇ(0.355モル）及び
炭酸カリウム 9.8ｇ(0.071モル）をアセトン 113mlに懸
濁し、窒素気流下アセトン50mlに溶解した２−ヒドロキ
シ−４−メルカプト−３−プロピルアセトフェノンを加
え、２時間攪拌還流した。冷却後、不溶物をろ去し、ろ
液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン→ベンゼン・ヘキサン混液
（１：１））で精製した後、トルエン−ヘキサンから再
結晶して目的物15ｇ（収率63.7％）を得た。m.p.46−47
℃

【００９２】実施例36 ４−［６−アセチル−３−［３−［（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェニル）チオ］プロポキ
シ］−２−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］酪
酸エチル

【００９３】実施例35の化合物1.84ｇ（5.55ミリモ
ル）、実施例34の化合物1.80ｇ（5.55ミリモル）及び炭
酸カリウム1.50ｇ（10.8ミリモル）を懸濁し、６時間攪
拌還流した。冷却後、不溶物をろ去し、濃縮した。濃縮
物を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水にて洗浄後無水芒
硝にて乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム・エーテル混液
（19：１））で精製し、油状の目的物を 2.7ｇ（収率8
4.7％）得た。

【００９４】実施例37 ４−［６−アセチル−３−［３−［（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェニル）チオ］プロポキ
シ］−２−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］酪
酸

【００９５】実施例36の化合物 2.7ｇ（4.70ミリモル）
をエタノール５mlに溶解し、水酸化ナトリウム溶液（Ｎ
ａＯＨ 0.5ｇ（12.5ミリモル）、水６ml）を一度に加
え、60℃で10分間加熱した。氷水に注ぎ、エーテル洗浄
後分液した。水層に酢酸エチルを加え、氷冷攪拌下、塩
酸４mlを加えて酸性とした。分液後、有機層を飽和食塩
水で２回洗浄し、無水芒硝にて乾燥した。溶媒を留去
し、残留物にアセトニトリルを加え結晶化させ、目的物
の粗結晶を 2.0ｇ（収率77.9％）得た。

【００９６】前記粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム−エタノール混液（49：１））
に付し、目的物を含む分画部を合わせた。溶媒を留去
し、残留物にアセトニトリルを加え結晶化を行った。得
られた目的物の粗結晶を再度シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム・エタノール混液（エタノー
ル含量 0.5〜1.5 ％に変化））に付し、目的物を含む分
画部を合わせた。溶媒を留去し、残留物にアセトニトリ
ルを加え結晶化させ、目的物0.49ｇを得た。m.p. 101〜
103 ℃

【００９７】 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｏ₈ Ｓとして 計算値（％） 63.72 7.01 実測値（％） 63.55 7.06

【００９８】実施例38 ３−［３−アセチル−２，６−ビス（ベンジルオキシ）
フェニル］−２−プロパノン

【００９９】実施例３の化合物16ｇ（32.0ミリモル）を
アセトン 250mlに溶かし、無水クロム酸 3.2ｇ（32.0ミ
リモル）、水 9.2ml及び濃硫酸 2.7mlから調製した溶液
を、０℃以下でかき混ぜながら滴下した。同温度で１時
間反応を継続後、イソプロパノールを少量加えて10分間
かき混ぜ、氷水 1.3リットルに注いだ。エーテルで３回
抽出し、亜硫酸ナトリウム溶液、飽和食塩水の順に洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン
→ベンゼン・クロロホルム混液→クロロホルム・酢酸エ
チル混液）で精製し、目的物の粗油状物を 9.3ｇ（58.4
％）得た。この油状物はベンゼン・ヘキサン混液で結晶
化することができた。m.p.57〜58℃

【０１００】実施例39 ３−（３−アセチル−２，６−ジヒドロフェニル）−２
−プロパノン

【０１０１】実施例38の化合物９ｇ（23.2ミリモル）を
エタノール50mlに溶かし、パラジウム活性炭（約７％）
２ｇを加え、室温で４時間水素接触還元した。触媒をろ
去した後、ろ液を濃縮し、残留物にエーテルを加えて析
出する結晶をろ過した。目的物 2.9ｇ（m.p. 168〜169
℃）を得た。ろ液を濃縮し、同様に目的物を 1.3ｇ得
た。総量 4.2ｇ（87.1％）

【０１０２】実施例40 Ｏ−［４−アセチル−３−ヒドロオキシ−２−（２−オ
キソプロピル）フェニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボチオ
アート

【０１０３】実施例39の化合物 4.2ｇ（20.2ミリモル）
及びＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロライド（以
下クロライド） 2.6ｇ（21.0ミリモル）をアセトン50ml
に溶かし、 2.8ｇ（21.0ミリモル）の炭酸カリウムを加
え、２時間還流した。 0.5ｇ（4.05ミリモル）のクロラ
イド及び 0.5ｇ（3.62ミリモル）の炭酸カリウムを追加
し、２時間還流後、さらに同量のクロライド及び炭酸カ
リウムを追加して、１時間還流した。熱時、不溶物をろ
去し、ろ液を濃縮後、残留物をクロロホルムに溶かし、
水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム）で精製後、ベンゼン・ヘキサン混液で
結晶化し、目的物を 4.3ｇ（72.2％）得た。m.p. 152〜
154 ℃

【０１０４】実施例41 Ｓ−［４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−（２−オキ
ソプロピル）フェニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモチオ
アート

【０１０５】実施例40の化合物 4.3ｇ（14.6ミリモル）
を窒素気流下 195〜200 ℃（油浴の温度）で45分間かき
混ぜた。冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム）で精製し、エーテルを用いて結晶化し
た。結晶をろ取し、目的物を3.4ｇ（79.1％）得た。m.
p. 100〜101 ℃

【０１０６】実施例42 ５−アセチル−２，４−ジヒドロキシ−２−メチル−１
−チアインダン

【０１０７】実施例41の化合物 3.4ｇ（11.5ミリモル）
をエタノール 2.9mlに溶かし、水酸化カリウム 3.2ｇ
（57.0ミリモル）を27mlの水に溶かした液を加え、２時
間還流した。冷却後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで洗浄し
た。水層に濃塩酸 5.4mlを加え、酢酸エチルで抽出し、
水、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで再結晶し
た。結晶をろ取し、目的物を 2.1ｇ得た。ろ液を濃縮
し、同様にして目的物を 0.2ｇ得た。総量 2.3ｇ（89.1
％） m.p. 158〜160 ℃

【０１０８】実施例43 （−）−４−［３−［［３−［４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−（２−オキソプロピル）フェニル］チオ］
プロポキシ］−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−プ
ロピルフェノキシ］酪酸

【０１０９】実施例25の化合物1.17ｇ（ジアステレオマ
ー塩 1.7ｇ（3.21ミリモル）分に相当）を11mlのジメチ
ルホルムアミドに溶かし、実施例42の化合物 1.1ｇ（4.
90ミリモル）及び炭酸カリウム 1.5ｇ（10.9ミリモル）
を加え、窒素気流下40〜45℃で５時間かき混ぜた。反応
液を氷水にあけ、濃塩酸２mlを加え、酢酸エチルで２回
抽出した。水（４回）、飽和食塩水の順に洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム・エ
タノール混液(200：３））で精製し 1.3ｇ（74.2％）の
目的物を茶色の油状物として得た。更に、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム・酢酸エチル・
酢酸混液（18：４：１））で精製し、 0.6ｇ（23.2％）
の目的物を淡褐色の油状物として得た。旋光度：［α］
_D ²¹ −10.8°（0.10ｇ、エタノール、10ml、 100mm）

【０１１０】ＩＲ（ＮａＣｌ液膜法）：1713cm^-1（ν
_c-o カルボン酸），1628cm^-1（ν_c-o ケトン） ＭＳ（m/z)： 528（Ｍ⁺ 100％）， 510（Ｍ⁺ −Ｈ
₂ Ｏ），265 ，223

【０１１１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ値）：0.97（３
Ｈ，ｔ），1.49（３Ｈ，ｄ），1.56（（２Ｈ，ｍ），
2.2付近（２Ｈ×２，ｍ），2.22（３Ｈ，ｓ），2.59
（３Ｈ，ｓ），約 2.6（２Ｈ×２，ｍ），3.19（２Ｈ，
ｔ），約 3.9（２Ｈ，ｍ），3.92（２Ｈ，ｓ），4.04
（２Ｈ，ｔ），5.13（１Ｈ，ｑ），6.64（１Ｈ，ｄ），
6.85（１Ｈ，ｄ），7.23（１Ｈ，ｄ），7.60（１Ｈ，
ｄ）， 12.80（１Ｈ，ｓ）

【０１１２】実施例44 ４−［６−アセチル−３−［［３−［４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−（２−オキソプロピル）フェニル］
チオ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸エ
チル

【０１１３】実施例42の化合物 1.1ｇ（4.90ミリモル）
を12mlのジメチルホルムアミドに溶かし、実施例22の化
合物 2.6ｇ（6.76ミリモル）及び炭酸カリウム1.35ｇ
（9.77ミリモル）を加え、窒素気流下44〜50℃で 1.5時
間かき混ぜた。反応液を氷水150ml にあけ、酢酸エチル
で３回抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム・エー
テル混液（19：１））で精製し、 2.6ｇ（92.6％）の目
的物を油状物として得た。

【０１１４】実施例45 ４−［６−アセチル−３−［［３−［４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−（２−オキソプロピル）フェニル］
チオ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸

【０１１５】実施例44の化合物 2.5ｇ（4.37ミリモル）
をエタノール10mlに溶かし、氷水冷下、水酸化ナトリウ
ム0.55ｇ（13.8ミリモル）を水10mlに溶かした液を加え
た。冷却をやめ室温で１時間放置した。氷水に注ぎ、エ
ーテル洗浄し、冷却した水層を塩酸で酸性とした後、酢
酸エチルで抽出した（２回）。水、飽和食塩水の順で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。
残留物をアセトニトリルで２回再結晶後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム・エタノール
（20：１）混液）を行い、目的物を含む分画を濃縮後、
残留物をアセトニトリルで再結晶した。目的物の結晶を
1.9ｇ（79.9％）得た。m.p. 107〜108 ℃

【０１１６】ＩＲ（ＫＢｒ錠剤法）：1721cm^-1（ν_c-o
カルボン酸），1705及び1628cm^-1（ν_c-o ケトン） ＭＳ（m/z)： 544（Ｍ⁺ ），526 ，458 ，265 (100％）

【０１１７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ値）：0.98（３
Ｈ，ｔ），1.56（２Ｈ，ｍ）， 2.2付近（２Ｈ×２，
ｍ），2.23（３Ｈ，ｓ），2.58（３Ｈ，ｓ），2.59（３
Ｈ，ｓ），約 2.6（２Ｈ×２，ｍ），3.20（２Ｈ，
ｔ），3.82（２Ｈ，ｔ），3.93（２Ｈ，ｓ），4.10（２
Ｈ，ｔ），6.64（１Ｈ，ｄ），6.84（１Ｈ，ｄ），7.53
（１Ｈ，ｄ），7.60（１Ｈ，ｄ）， 12.81（１Ｈ，ｓ）

【０１１８】実施例46 ４−［６−アセチル−３−［３−［（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェニル）チオ］プロポキ
シ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸メチル

【０１１９】４−［６−アセチル−３−［３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）
プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸34ｇをメ
タノール 120mlに溶解し、濃硫酸１mlを加え１時間加熱
還流した。溶媒を留去し、エーテル 300mlに溶解し、水
で洗浄、ついで５％水酸化ナトリウム溶液50mlで２回洗
浄した。更に飽和食塩水で洗浄後、無水芒硝で乾燥し
た。溶媒を留去し、残留油状物をイソプロピルエーテル
100mlに溶解し冷却した。析出結晶をろ取し、減圧乾燥
すると、m.p.54−６℃の目的物が29.5ｇ得られた。

【０１２０】実施例47 ４−［３−［３−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェニル）チオ］プロポキシ］−６−（２
−クロロ−１−オキソエチル）−２−プロピルフェノキ
シ］酪酸メチル

【０１２１】実施例46の化合物16.3ｇ（30ミリモル）及
びベンジルトリメチルアンモニウムヨードジクロライド
（ＢＴＭＡ−ＩＣｌ₂ ）［シンセシス，545 (1988)］2
0.8ｇ（60ミリモル）をテトラヒドロフラン75mlに溶解
し、室温で24時間放置した。エーテル 300mlを加え、５
％亜硫酸水素ナトリウム溶液 300mlで洗浄した。飽和食
塩水で２回洗浄し、無水芒硝で乾燥した。溶媒を留去し
て得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン）を行った。目的物が淡黄色油状物と
して13.8ｇ得られた。

【０１２２】実施例48 ４−［３−［３−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェニル）チオ］プロポキシ］−６−（２
−アセトキシ−１−オキソエチル）−２−プロピルフェ
ノキシ］酪酸メチル

【０１２３】実施例47の化合物13.8ｇ（23.8ミリモル）
及び酢酸カリウム 9.2ｇ（93.7ミリモル）を氷酢酸21ml
に加え、攪拌しながら４時間10分加熱還流した。冷却
し、反応混合物をクロロホルム 200mlに溶解し、水、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液、ついで飽和食塩水で洗浄し
た。無水芒硝で乾燥し、溶媒を留去して得られる赤褐色
油状物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム・メ
タノール混液(100：１））で精製して目的物を 8.7ｇ得
た。

【０１２４】実施例49 ４−［３−［３−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェニル）チオ］プロポキシ］−６−（２
−ヒドロキシ−１−オキソエチル）−２−プロピルフェ
ノキシ］酪酸

【０１２５】実施例48の化合物 8.7ｇをエタノール48ml
に溶解した。窒素気流下加熱還流攪拌しながら２％水酸
化ナトリウム溶液58mlを約35分かけて滴下した。滴下終
了後25分間加熱還流した。冷却し、氷水で希釈し、濃塩
酸３mlを加えて酸性とした。クロロホルム 200mlで抽出
し、飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥した。溶媒を
留去して得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム・メタノール混液(100：２））
で精製した。目的物を含む分画を合わせ、溶媒を留去
し、アセトニトリル30mlを用い結晶化させた。更にアセ
トニトリルで２度再結晶すると約 1.5ｇの目的物が得ら
れた。この結晶について分取クロマトグラフィー（シス
テム：ＬＣ−３０００、カラム：Inertsil Prep ＯＤ
Ｓ、カラム温度：30℃、移動層：テトラヒドロフラン・
水混液（65：35 v/v）、流量：10ml/min）を行い目的物
分画を合わせ、溶媒を室温で減圧濃縮した。不溶の油状
物をクロロホルムで抽出し、無水芒硝で乾燥した。溶媒
を留去して得られる油状物をアセトニトリル15mlで再結
晶した。得られた結晶を五酸化リン上、真空ポンプ減圧
下乾燥して、微黄白色の結晶としてm.p. 105−107 ℃の
目的物が1.18ｇ得られた。

【０１２６】 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｏ₈ Ｓとして 計算値（％） 63.72 7.01 実測値（％） 63.71 7.12

【０１２７】実施例50 ４−［３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェニルスルフィニル）プロポキシ］−６−
（１−ヒドロキシエチル）−２−プロピルフェノキシ］
酪酸メチル

【０１２８】４−［３−［３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］−
６−（１−ヒドロキシエチル）−２−プロピルフェノキ
シ］酪酸メチル1.43ｇを塩化メチレン20mlに溶解し、氷
水浴攪拌下にｍ−クロロ過安息香酸（等モル）を少量ず
つ加える。室温で１時間攪拌した後、有機層を冷希炭酸
カリウム水溶液（２回）、水、食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した
後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で
精製し、目的物1.00ｇ（収率68.0％）を淡黄色油状物と
して得た。

【０１２９】実施例51 ４−［３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェニルスルフィニル）プロポキシ］−６−
（１−ヒドロキシエチル）−２−プロピルフェノキシ］
酪酸

【０１３０】実施例50の化合物0.97ｇをエタノール10ml
に溶解し氷水浴攪拌下、水酸化ナトリウム0.17ｇの水５
ml溶液を滴下した。室温で 1.5時間攪拌した後、反応液
に氷水、濃塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水、食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去した後、
残渣をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：エタ
ノール＝９：１）で精製し、更に逆層中圧クロマトグラ
フィー（20mmI.D.×300mm 、Ｃ−１８、アセトニトリ
ル：水＝４：１）で精製して目的物0.36ｇ（収率38.1
％）を淡黄色油状物として得た。

【０１３１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ値）：0.86〜0.96
（６Ｈ，ｍ），1.46（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz），〜1.5
（２Ｈ，ｍ），1.52〜1.58（１Ｈ，ｍ），1.60〜1.70
（１Ｈ，ｍ），2.13（２Ｈ，ｍ），〜2.1 （１Ｈ，
ｍ）， 2.3〜2.4 （１Ｈ，ｍ）， 2.4〜2.5 （１Ｈ，
ｍ），〜2.5 （２Ｈ，ｍ），2.60（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７H
z），2.68（３Ｈ，ｓ），2.74〜2.82（１Ｈ，ｍ），2.8
7〜2.93（１Ｈ，ｍ），3.06〜3.14（１Ｈ，ｍ），3.79
〜3.89（２Ｈ，ｍ），3.98〜4.05（１Ｈ，ｍ），4.05〜
4.14（１Ｈ，ｍ），5.11（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Hz），6.61
（１Ｈ，，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.21（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９H
z），7.51（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.84（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９Hz），12.75 （１Ｈ，ｓ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 323/62 7419−4Ｈ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） ［式中、Ａ及びＢはそれぞれ独立してカルボニル基又は
   ヒドロキシメチレン基を、Ｅは水素原子、水酸基又はア
   セトキシ基を、Ｇ及びＬはそれぞれ独立してエチル基、
   アセチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ
   エチル基、ヒドロキシカルボニルメチル基又は低級アル
   コキシカルボニルメチル基を、ｍは０，１又は２を、そ
   してＲ¹ は水素原子又は低級アルキル基を表すが、Ａが
   カルボニル基、Ｅが水素原子そしてＧ及びＬがエチル基
   である場合、ｍは１又は２でＢはヒドロキシメチレン基
   を表す］で表されるフェノキシアルキルカルボン酸誘導
   体又はそれらのアルカリ塩。