JPH0610252B2

JPH0610252B2 - 重合体の製造法

Info

Publication number: JPH0610252B2
Application number: JP60183185A
Authority: JP
Inventors: 幹晃田中; 泰亮小川; 力宮川; 俊雄渡辺
Original assignee: Wako Pure Chemical Industries Ltd; Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd; Fujifilm Wako Pure Chemical Corp
Priority date: 1985-08-21
Filing date: 1985-08-21
Publication date: 1994-02-09
Anticipated expiration: 2009-02-09
Also published as: JPS61111326A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、乳酸若しくはグリコール酸の重合体又はそれ
らの共重合体（以下、これらを総称してポリ乳酸類と略
記する。）の製造法に関する。

近年プラスチック公害を緩和するための易分解性高分
子として、また、生体吸収性医薬製剤用高分子としてな
ど、分解性高分子が少なからず注目されている。

上記の如き目的の為のものとして、特開昭56-45920号公
報に、乳酸とグリコール酸とを強酸性イオン交換樹脂の
存在下で重合させる方法が開示されており、それによる
と、、重量平均分子量が約6,000乃至35,000の実質的に
重合触媒を含有していない重合体が得られるとされてい
る。

しかしながら、上記方法で製造された重合体は、分子量
分散度が３前後或いはそれ以上と大きく、作用に際し、
溶解性、その他の面に於て要因が複雑になり、コントロ
ールに多大の問題があるので、生体吸収性医薬製剤用高
分子として用いる場合などにはあまり好ましいとはいえ
ない。しかもこの方法では、重合触媒として用いられる
強酸性イオン交換樹脂が加熱重縮合反応時に熱によって
劣化し、得られる重合体中に溶け込んで、それが重合体
の着色となって現われる。更にまた、一旦着色した重合
体からそのような着色を除去するのは難しく、完全に除
去するのは実際上不可能である。かかる着色は商品価値
を落すのみならず、それが不純物に起因するものである
以上好ましくない状態であることはいうを俟たない。

かかる状況に鑑み、本発明者らは、ポリ乳酸類の有効で
且つ上記の如き欠点のない製造法について鋭意研究を重
ねた結果、乳酸及び／又はグリコール酸を無機固体酸触
媒の存在下に重縮合反応させることにより、重量平均分
子量が約5,000以上と大きく分散度が約1.5〜２と小さ
い、且つ重合触媒を全く含有していない、若しくは実質
的に含有していない無色乃至殆ど白色のポリ乳酸類が得
られることを見出し、これに基づいて更に研究した結
果、本発明を完成した。

本発明は、乳酸及び／又はグリコール酸を重縮合させて
高分子重合体を製造するに際し、触媒として無機固体酸
触媒を用いることを特徴とする、乳酸若しくはグリコー
ル酸の重合体又はそれらの共重合体の製造法である。

本発明のポリ乳酸類の製造法に於て、原料として用いる
乳酸とては通常各種濃度の乳酸水溶液が任意に選ばれる
が、作業性の点からいえば乳酸濃度は高い方が良く、85
％以上が望ましい。また、入手可能ならば水溶液として
ではなく乳酸そのものを用いた方が良いことはいうまで
もない。また、グリコール酸としては、通常、結晶のも
のがそのまま用いられるが、水溶液として用いても一向
に差し支えない。乳酸とグリコール酸とを例えば結晶等
の固体のものを用いる場合には、要すればこれらを溶解
する溶媒を用いてもかまわない。該溶媒としては、例え
ば、水，メタノール，エタノール，アセトンなどが挙げ
られる。

本発明のポリ乳酸類の製造法において、原料として用い
られる乳酸及び／又はグリコール酸としては、それらの
低分子重合物を用いてもよいし、また、共重合体を得る
場合にはそれらの低分子共重合物を用いてもよい。

該低分子重合物としては、例えば乳酸のオリゴマー
（例、ダイマー，トリマーなど）、グリコール酸のオリ
ゴマー（例、ダイマー，トリマーなど）などが挙げられ
る。

また、該低分子重合物或は低分子重合物としては、乳酸
及び／又はグリコール酸を触媒の非存在下に重縮合させ
て得られたものが挙げられる。該低分子重合物或は低分
子共重合物を製造する際の反応温度及び反応時間として
は、例えば 100〜150℃／350mmHgで２時間以上、通常
は２〜10時間程度、例えば、105℃／350mmHgから150℃
／30mmHgまで段階的に温度及び減圧度を高めながら５〜
６時間減圧下加熱反応させることにより水分を除去すれ
ばよい。このようにして、分子量約2000〜4000の低分子
重合物或は低分子重合物が容易に得られる。

また、該低分子重合物或は低分子重合物としては、無触
媒で行なう公知の方法で重縮合して得られたものでもよ
い。該公知方法としては、例えば工業化学雑誌第68巻98
3〜986頁（1965年）に記載された方法、即ち乳酸とグリ
コール酸とを常圧下無触媒で202℃、６時間反応させる
方法が挙げられる。また、該公知方法としては、例えば
米国特許第2,362,511号公報に記載された方法、即ち乳
酸とグリコール酸とを200℃の温度で２時間反応させ、
次いで減圧下1/2時間加熱を続ける方法なども挙げられ
る。

本発明に係るポリ乳酸類は、乳酸単独の乳酸の重合体若
しくはグリコール酸単独のグリコール酸の重合体、又は
乳酸とグリコール酸との任意の割合、好ましくは乳酸約
50〜95重量％及びグリコール酸約50〜５重量％、より好
ましくは乳酸約60〜95％及びグリコール酸約40〜５重量
％、更に好ましくは乳酸約60〜85重量％及びグリコール
酸約40〜15重量％の乳酸とグリコール酸との共重合体か
ら成る。乳酸とグリコール酸との共重合体における特に
好ましい比率としては、乳酸約75±２モル％及びグリコ
ール酸約25±２モル％が挙げられる。

本発明に於て用いられる無機固体酸触媒としては、例え
ば、酸性白土、活性白土、ベントナイト、カオリン、タ
ルク、ケイ酸アルミ、ケイ酸マグネシウム、アルミナボ
リラ、ケイ酸等が挙げられる。これらは夫々単独でも二
種以上混合してでも使用でき、いずれもそのままで、或
いは要すれば金属イオン等を除く為に、例えば約５〜20
％濃度の塩酸等で洗浄して用いられる。

本発明に於て用いられる無機固体酸触媒の量は、乳酸及
び／又はグリコール酸の総量に対し、通常約0.5〜30％W
/W、好ましくは約１〜20％W/W程度が、１乃至数回に分
けて用いられる。該触媒は反応系中に反応の途中で添加
してもよい。

本発明の重縮合反応に於ける反応温度は、例えば通常約
150〜250℃であり、好ましくは約150〜200℃である。本
反応は、減圧下に行なうのが好ましく、減圧としては例
えば通常約30〜１mmHg、好ましくは約10〜１mmHgであ
る。本反応の反応時間は例えば通常約10時間以上であ
り、好ましくは約10〜150時間、更に好ましくは約10〜1
00時間である。

乳酸及び／又はグリコール酸を原料物質として用いる場
合の反応条件としては、次のものが好ましい。例えば、
100〜150℃／350〜30mmHgで２時間以上、通常は２〜1
0時間程度、例えば、 105℃／350mmHgから150℃／30mm
Hgまで段階的に温度及び減圧度を高めながら５〜６時間
減圧下加熱反応させることにより水分を除去した後、15
0〜200℃／10〜１mmHgで10時間以上（通常は 100時間
ぐらい迄でよい）脱水重縮合反応させる。

また、上記した低分子の重合物或は共重合物を原料物質
として用いられる場合の反応条件としては、次のものが
好ましい。即ち、例えば、 150〜200℃／10〜１mmHgで
10時間以上（通常は 100時間ぐらい迄でよい）脱水重
縮合反応させる。

反応終了後は、反応液を単に熱時過するか、或は塩化
メチレン、ジクロルエタン、クロロホルム、アセトン等
の適当な溶媒（重合体と同量乃至10倍量程度使用）に重
合体を溶かして過する等により、用いた固体酸触媒を
取り除けば（本発明の固体酸触媒法は通常の定性用紙
を用いた吸引過等により容易に取り除くことができ
る）、前者即ち反応液をそのまま過した場合にはそれ
だけで、また後者即ち反応液を溶媒に溶かして過した
場合には、用いた溶媒を濃縮留去することにより、目的
の高分子量ポリ乳酸類を容易に得ることができる。ま
た、要すれば、過した反応液を直接、或は溶媒を用い
た場合には濃縮した液を、大量の沈澱剤中に注ぐ等常
法により分離してもよいし、更に必要であれば再沈澱等
により精製すればよい。尚、前記イオン交換樹脂と触媒
として用いた場合にはこのような操作を繰り返してもそ
の着色は容易には除去し得ない。

本発明によれば、重量平均分子量約5,000以上（好まし
くは約5,000〜30,000）の高分子量ポリ乳酸類を得るこ
とができ、得られた重合体は分散度が約1.5乃至２と小
さく、また外観着色は殆ど観測されず、重合触媒は全く
含有していない、若しくは実質的に含有していない。

本発明によれば、その製造は工業的に容易に実施でき
る。また、用いられる重合触媒はポリ乳酸類にも溶媒に
も溶解しないので、生成物から完全に除去することがで
きる。従って、得られた重合体中への重合触媒の混入は
実質的になく、また重合体の着色も殆どない、分散度が
約1.5乃至２と小さい高分子量の重合体を容易に得るこ
とができる。

本発明方法に於ては、無機固体酸触媒を用いるので、無
触媒でこれを行った場合と比べ、反応時間が短縮できる
というメリットがある。即ち、同じ分子量の重合体或は
共重合体を得るのに本発明方法によれば無触媒で行う場
合よりも短かい反応時間でこれを得ることができる。

本発明の重合体或は共重合体は主に医薬品の製剤基剤と
して利用できる。例えばステロイドホルモン類、ペプチ
ドホルモン類、或は制ガン剤等を含有させ、埋込み型若
しくはマイクロカプセル型徐放性製剤として、或は制ガ
ン剤を含有した微粒を造り塞栓治療剤として有利に利用
できる。

以下に実験例及び実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明する。

実験例１．（乳酸単独重合） 85％乳酸水溶液 160g（乳酸として1.5mol）に無機固体
酸触媒 6.8gを添加し、窒素気流下 100〜150℃／350
〜30mmHgで段階的に６時間減圧加熱を行ない留出水を除
去した。その後更に固体酸触媒6.8gを追加し、 175℃
／６〜５mmHgで72時間脱水重縮合反応させた。

本法による乳酸の重合体製造に於ける反応時間と到達重
量平均分子量との関係を表１に示す。

また、比較のために、重合触媒として市販の強酸性イオ
ン交換樹脂であるダウエックス50Ｗ〔ダウケミカル社製
（米国），登録商標〕を用いた場合の結果も併せて表１
に示す。

尚、本明細書に於ては、重量平均分子量及び分散度（分
散度＝重量平均分子量／数平均分子量）は、分子量既知
の標準ポリスチレンを用いたゲル浸透クロマトグラフィ
ー法により測定し、求めた。

表中、触媒添加量(1)は最初の触媒添加量を、触媒添加
量(2)は水分除去後の175℃／６〜５mmHgの重縮合反応開
始時に追加した触媒添加量を夫々表わし、反応時間は17
5℃／６〜５mmHgでのそれを表わす。また、表中到達分
子量の下の（）内の値は分散度を表わす。

表１から明らかなように、本発明によれば、容易に、重
合触媒の溶存が殆どない、重量平均分子量約5,000以上
の高分子ポリ乳酸を得ることができ、得られた重合体に
は殆ど着色は観測されず、分子量分酸度はいずれも２以
下と小さいものが得られ、また、重合反応の反応速度も
触媒の添加によって明らかに促進された。

実験例２．（乳酸・グリコール酸共重合） 85％乳酸水溶液 160g(1.5mol)とグリコール酸38g(0.5m
ol)との混合し、これに無機固体酸触媒8.7gを添加し
て、窒素気流下100〜150℃／350〜30mmHgで６時間減圧
加熱を行ない留出水を除去した。その後更に固体酸触媒
8.7gを追加し、175℃／６〜５mmHgで72時間脱水縮合
反応させた。

本法による乳酸とグリコール酸の共重合体製造に於ける
反応時間と到達時間と到達重量平均分子量との関係を表
２に示す。

また、比較のために、重合触媒として強酸性イオン交換
樹脂（ダウエックス50Ｗ）を用いた場合の結果も併せて
表２に示す。

表２中、触媒添加量(1)は最初の触媒添加量を、触媒添
加量(2)は水分除去後の175℃／６〜５mmHgでの重縮合反
応開始時に追加した触媒添加量を夫々表わし、反応時間
は175℃／６〜５mmHgでのそれを表わす。また、表中到
達分子量の下の（）内の値は分散度を表わす。

表２から明らかなように、本発明によれば、容易に、重
合触媒の溶存が殆どない、重量平均分子量約5,000以上
の高分子量乳酸・グリコール酸共重合体を得ることがで
き、得られた共重合体には殆ど着色は観測されず、分子
量分酸度も全て２以下と小さいものが得られる。また、
重合反応の反応速度も触媒の添加によって明らかに促進
された。

上記の本発明の共重合体を重クロロホルム溶液として核
磁気共鳴スペクトルで、乳酸とグリコール酸との共重合
組成を分析した結果を表３に示す。

実施例１．温度計、コンデンサー、窒素導入管を備えた四頚フラス
コに、85％乳酸水溶液 160g及び酸性白土 13.6gを加
え、窒素気流下で、内温及び内圧をそれぞれ105℃、350
mmHgから150℃、30mmHgまで、段階的に温度及び減圧度
を高めながら、６時間かけて減圧加熱を行ない、留出水
を除去した。引き続き内圧を３mmHgとし、内温175℃で5
0時間加熱を行なった。反応液を室温まで冷却し、塩化
メチレン400mlを加えて、撹拌溶解後、酸性白土を過
（東洋紙No.131を使用）して除き、液を濃縮乾固し
て、殆ど白色の重合体 100gを得た。この重合体の重量
平均分子量及び分散度は、それぞれ22,000及び1.75であ
った。

尚、得られた共重合体中への残存触媒については、共重
合体を白金シャーレ上にとり、炭酸ナトリウム溶融処理
を行なった後、アルミニウム及びケイ素について、それ
ぞれアルミノン法及びモリブデンブルー法を適用して比
色定量した結果、いずれも不検出であり、触媒の混入は
認められなかった。

実施例２．触媒としてケイ酸アルミ 27.2gを用いた以外は、全て
実施例１．と同様に反応を行ない、殆ど無色の重合体
92gを得た。この重合体の重量平均分子量及び分散度
は、それぞれ21,900及び1.70であった。触媒をカオリン
又はタルクにしても同様であった。

尚、得られた共重合体中への残存触媒については、実施
例１．と同様に残存触媒の検出を行なった結果、触媒の
混入は認められなかった。

実施例３．実施例１．と同様に、85％乳酸水溶液160ｇを用い、酸
性白土の代りに活性白土6.8gを仕込み、留出水を除去し
た後の加熱反応を内圧５mmHg、内温185℃で96時間行な
い、殆ど白色の重合体90ｇを得た。この重合体の重量平
均分子量及び分散度は、それぞれ29,600及び1.85であっ
た。

実施例４． 85％乳酸水溶液 160g、グリコール酸 38g及び活性白
土 17.4gを用いた以外は、全て実施例１．と同様に反
応を行ない、殆ど白色の共重合体122gを得た。この共重
合体の重量平均分子量及び分散度は、それぞれ20,100及
び1.70であった。更に得られた共重合体を重クロロホル
ム溶液として核磁気共鳴スペクトルで分析した結果、乳
酸とグリコール酸との共重合組成は76mol％：24mol％
（79.7重量％：20.3重量％）であった。

尚、得られた共重合体中への残存触媒については実施例
１．と同様に残存触媒の検出を行なった結果、触媒の混
入は認められなかった。

実施例５． 85％乳酸水溶液 160g及びグリコール酸 17.5g及び酸
性白土 9gを仕込み、留出水を除去した後の加熱反応を
内圧３mmHg、内温 170℃で96時間行ない、殆ど白色
の共重合体130gを得た。この共重合体の重量平均分子量
及び分散度は、それぞれ28.100及び1.73であり、更に、
乳酸とグリコール酸との共重合体組成は89mol％：11mol
％（90.９重量％：9.1重量％）であった。

触媒をケイ酸アルミ、ベントナイト、カオリンにしても
同様の反応及び結果が得られた。

実施例６． 93％乳酸水溶液146g及びグリコール酸 38gを用い、202
℃で６時間の加熱反応を行ない、重量平均分子量2,70
0、共重合組成乳酸：グリコール酸＝75mol%：25mol%
の共重合物を得た。

実施例１．と同じ重合装置に、得られた共重合物100gと
酸性白土 10gをとり、内圧を５mmHgとし、内圧 180℃
で50時間加熱を行なった。反応液を室温まで冷却し、塩
化メチレン 500mlを加えて、撹拌溶解後、酸性白土を
過（東洋紙No.131を使用）して除き、液を濃縮乾
固して、殆ど白色の重合体 82gを得た。この重合体の
重量平均分子量及び分散度は、それぞれ23,700及び1.73
であり、更に、乳酸とグリコール酸との共重合組成は75
mol%：25mol%（78.8重量％：21.2重量％）であった。

実施例７．乳酸二量体（乳酸ラクテート）97g、グリコール酸二量
体（グリコール酸クリコレート） 54g及び酸性白土
7.5gを用いた以外は、全て実施例６．と同様に反応を行
ない、殆ど白色の共重合体98gを得た。この重合体の共
重量平均分子量及び分散度は、それぞれ21,000及び1.75
であり、更に乳酸とグリコール酸との共重合組成は59.5
mol%：40.5mol%:（64.6重量％：35.4重量％）であっ
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭51−41327（ＪＰ，Ａ) 特開昭52−147691（ＪＰ，Ａ) 特開昭56−45920（ＪＰ，Ａ) 工業化学雑誌、第67巻、第６号（1964 年）、浅原・片山「ポリラクチドの合成反応と生成物の性状」Ｐ．956〜961

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】乳酸及び／又はグリコール酸を重縮合させ
て高分子重合体を製造するに際し、触媒として無機固体
酸触媒を用いることを特徴とする、乳酸若しくはグリコ
ール酸の重合体又はそれらの共重合体の製造法。