JPH06104679B2 - 新規ステロイドジオール，それらを含む医薬組成物、およびそれらの調製方法 - Google Patents

新規ステロイドジオール，それらを含む医薬組成物、およびそれらの調製方法

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JPH06104679B2
JPH06104679B2 JP2055162A JP5516290A JPH06104679B2 JP H06104679 B2 JPH06104679 B2 JP H06104679B2 JP 2055162 A JP2055162 A JP 2055162A JP 5516290 A JP5516290 A JP 5516290A JP H06104679 B2 JPH06104679 B2 JP H06104679B2
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フォルガーチュ リッラ
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ホリー サーンドル
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次の一般式（Ｉ）の新規Δ14‐16α,17−ジ
ヒドロキシプレグナン誘導体： （上式中、Ａは水素、ヒドロキシルまたはトリフルオロ
アセトキシ基を表わし； Ｘは水素またはハロゲンを表わし、ただしＡが水素であ
る時はＸも水素を意味し； Ｒは水素、ベンゾイルまたはC1-8アルカノイル基を表わ
し；そして は２つの隣接炭素原子間の単結合または二重結合を表わ
す）、生理学的有効量の前記化合物を含有する医薬組成
物、並びに前記化合物および組成物の調製方法に関す
る。更に、本発明は、前記化合物または組成物を使用す
ることを含んで成る治療方法にも関する。
本発明に係わる次の一般式（Ｉ）の新規Δ14‐16α,17
−ジヒドロキシプレグナン誘導体： は価値ある抗炎症作用を有し、従ってそれらは医薬組成
物中の活性成分として利用することができ、そして他方
では、同様に治療効果を有する別のステロイド誘導体の
調製のために使用することができる。
本明細書を通じて、ハロゲンという用語は、フッ素、塩
素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素または塩素を
意味し；C1-8アルカノイルは、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、または種々のブチリル、バレリル、ヘキサ
ノイル、ヘプタノイルもしくはオクタノイル基のいずれ
かを意味し；上記の基に加えて、アシルはベンゾイル基
も包含する。C2-4アルカン酸は、酢酸、プロピオン酸、
ｎ−およびiso-酪酸を意味する。
本明細書を通じて、アルカリ金属はリチウム、ナトリウ
ムおよびカリウムまたはそれらのカチオン、並びに同様
な性質を有するアンモニウムカチオンとして定義され
る。好ましいアルカリ金属はナトリウムおよびカリウム
である。アルカリ土類金属は、マグネシウム、カルシウ
ム、ストロンチウムおよびバリウムのうちの１つと定義
される。
慢性関節リウマチにかかっている患者がすでに1949年に
はコルチゾンで好結果に治療されていたことは知られて
いる（L.FieserおよびM.Fieser:Steroids,Reinhold Pub
l.Co.,第650項、1967）。しかしながら、それぞれコル
チゾンまたはヒドロコルチゾンを用いて広く行われる治
療は、天然のコルチコステロイドが目的の抗炎症効果の
他に多くの望ましくない（要求しない）副作用を誘導す
ることを間もなく示した。（そのような有害な副作用
は、塩および水分系障害、水分貯留、オステオポローシ
ス、治癒胃潰瘍の再燃等であった。） それらの副作用を除去しそして所望の抗炎症作用を増強
するために、コルチゾンおよびヒドロコルチゾンの構造
に幾つかの修飾が行われた。
それらの研究は、例えばプレドニソロン、トリアムシノ
ロン、デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド、お
よび新規３−クロロプレグナン誘導体（ハンガリー国特
許第182,775号明細書を参照のこと）をもたらした。そ
れらの薬剤の役割は、現在までの現代療法において減少
していない。
既知のものに比較してより有利な効果を有する誘導体を
目指す本発明者らの合成研究の過程において、次の一般
式（Ｉ）の新規Δ14‐16α,17−ジヒドロキシプレグナ
ン誘導体： が有利な抗炎症作用を示し、そして／またはそれらが他
の非常に効果的な抗炎症性コルチコイドの調製のための
出発物質として使用できることを発見した。
本発明の他の観点によれば、次の一般式（Ｉ）の新規化
合物の調製方法が提供され、 該方法は、一般式（II）のプレグナン誘導体： 〔上式中、A,Xおよび記号（結合線） は前に定義した通りであり、そしてＲは水素を除き前に
定義した通りである〕を、水および所望によりアセトン
の存在下でC2-4アルカン酸溶媒中で過マンガン酸アルカ
リ金属または過マンガン酸アルカリ土類金属を用いて酸
化し；次いで 所望であれば、そうして得られた一般式（Ｉ）のΔ14‐
16α,17−ジヒドロキシプレグナン誘導体〔ここでA,Xお
よび記号（結合線） は前に定義した通りであり、そしてＲはアシル基を表わ
す〕を加水分解し、次の一般式（Ｉ）の化合物： （上式中、Ｒは水素を表わす）を得ることを含んで成
る。
本発明に係わる方法の過程において、16α−および17−
位へのヒドロキシル基の導入並びにΔ14二重結合の形成
は、Δ16二重結合を含む一般式（II）の化合物において
一段階反応で進行した。この種の転換は、過マンガン酸
塩による不飽和結合の酸化を論じている理論文献におい
て全く記載されたことがないので、この転換は驚くべき
ことである。同様な転換は唯一の文献（J.Chem.Soc.195
5、4383）において報告されているにすぎない。そこで
は、３β−アセトキシプレグナ−5,16−ジエン−20−オ
ンの酸化が検討されており、酸化の過程において、３β
−アセトキシ−16α,17α−ジヒドロキシプレグナ−５
−エン−20−オンの他に、その14,15−デヒドロ誘導体
もまた、副反応の結果として形成されることを記載して
いる。副生成物の収率は低く、そして上記論文では詳細
に議論されなかった。
本発明の方法の好ましい態様によれば、出発物質として
使用する一般式（II）のプレグナン誘導体： を、便利には酢酸とアセトンの混合物または氷酢酸中に
溶解し；次いで、酢酸とアセトンの混合物を使用する場
合には０℃以下の温度で（好ましくは−20℃〜−25℃の
温度で）、または氷酢酸を使用する場合には約10℃の温
度で、上記溶液に少しずつ水性過マンガン酸カリウム溶
液を添加する。水性過マンガン酸カリウム溶液は、ステ
ロイド化合物について計算して0.8〜1.0モル過剰で使用
する。この反応は、使用する出発物質に依存して５〜30
分以内に進行する。この期間中、混合物の温度は一定に
保たれる。反応終了後、混合物を水に注ぎ、一般式
（Ｉ）のΔ14‐16α,17−ジヒドロキシプレグナン誘導
体： （ここで、ＲはC1-8アルカノイル基またはベンゾイル基
を表わす）を沈殿させる。
こうして得られた一般式（Ｉ）の生成物： （ここで、ＲはC1-8アルカノイル基またはベンゾイル基
を表わす）は、プロトン系溶媒、例えばメタノール中に
溶解し、そして水性炭酸アルカリ金属塩または、好まし
くは、水性過塩素酸溶液で処理することにより、加水分
解することができる。
本発明に係わる一般式（Ｉ）のΔ14‐16α,17−ジヒド
ロキシプレグナン誘導体は、価値ある糖質コルチコイド
作用を有する。
２つの主要な（本質的な）要求が、局所適用されるステ
ロイド系抗炎症薬に対して生じる:a）それらは抗炎症作
用を調べるために使用される種々の動物実験においてで
きる限り活性であるべきである；そしてｂ）それらは最
低の有害な全身的副作用を導くべきである。
本発明に係わる化合物の抗炎症作用の研究に使用される
テストを以下に記載する。プレドニソロン（11β,17α,
21−トリヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジ
オン）をそれらのテストの参照薬剤として使用した。
１）オキサゾロン−誘導接触皮膚炎モデル 〔Br.J.Pharmac.43,403 （1971）〕 各々20〜24gの重さの雄CFLPマウスをこのテストに使用
した。マウスの腹部の皮膚を剃り、オリーブ油中の２％
オキサゾロン溶液0.1mlを皮膚に適用した。この処理か
ら７日後、該動物の左耳上にアセトン中の２％オキサゾ
ロン溶液10μｌを適用することにより炎症応答を引き出
した。右耳を対照として使用した。24時間後、該動物の
両耳を切り、そして重さを量った。テスト化合物の研究
では、テスト物質を様々な濃度でオキサゾロン含有アセ
トン溶液に加えた。評価のために、活性物質なしで処理
された対照と比較した耳の重量増加の減少を「阻害率」
として表わした。各グループ10匹のマウスを使った。
２）局所肉芽腫嚢モデル 〔Recent Progr.Hormone Res.8,117（1953）;Arzneim.-
Forsch.27,11（1977）〕 この方法は、局所投与された糖質コルチコイドの抗滲出
作用を調べるために使用した。同じ実験動物において全
身性副作用（胸腺退縮）を観察した。
各々が130〜150gの体重を有する10匹の雄RG Hann Wiste
rラットから成るグループを使った。該動物の背部を剃
った後、背皮膚下に25mlの空気を注入し、そして炎症を
誘導する２％クロトン油を空気嚢中に導入した。５日
後、嚢の内容物を吸い出し、そしてテストしようとする
糖質コルチコイドまたはプレドニソロンの各３用量の１
つを、Tween 80中の懸濁液0.5mlの容量で、注射器によ
り投与した。実験開始から10日後、動物を犠牲にし、そ
して嚢の滲出液を計量した（mlとして表示）。抗炎症効
果の比率は、対照のものに関する滲出液の体積の減少を
基にして算出した。
次に、該動物の胸腺を取り出し、テスト化合物で処理し
た動物の胸腺と未処理の対照グループのものとの比較に
基づいた百分率として、テスト化合物の有害な全身性副
作用を算出した。
上記の研究は次の結果を与えた。
上記の実験結果から、本発明に係わる一般式（Ｉ）の新
規Δ14‐16α,17−ジヒドロキシプレグナン誘導体が両
方のモデルにおいて参照物質を上回る非常に有意な抗炎
症活性を示し、そしてそれらの有害な全身性作用（胸腺
退縮）がプレドニソロンよりも低いことは明白である。
本発明を下記の非限定的実施例により詳細に説明する。
実施例１ 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−4,14−
ジエン−3,20−ジオン−21−アセテートの調製 40mlの氷酢酸中に1g（2.588ミリモル）の11β,21−ジヒ
ドロキシプレグナ−4,16−ジエン−3,20−ジオン−21−
アセテートを含む溶液を13〜15℃に冷却し、そして水40
ml中に溶解された過マンガン酸カリウム0.45g（2.847ミ
リモル）を同じ温度で５〜10分間に渡り少しずつ添加す
る。添加後、水4.0ml中に溶解されたピロ亜硫酸ナトリ
ウム0.6を添加することにより、過剰の酸化剤を分解す
る。15分間撹拌後、反応混合物を500mlの脱イオン水中
に注ぎ、１時間撹拌し、濾過し、そして沈殿物を中性に
なるまで水で洗浄する。乾燥後、生成物を酢酸エチルか
ら再結晶すると、0.48g（44.3％）の表題化合物を得
る。m.p.:220-225℃。
実施例２ 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
−トリエン−3,20−ジオン−21−アセテートの調製 10g（26.0ミリモル）の11β,21−ジヒドロキシプレグナ
−1,4,16−トリエン−3,20−ジオン−21−アセテートを
15℃で400mlの氷酢酸中に溶解し、次いで400mlの水に溶
解された4.52g（28.6ミリモル）の過マンガン酸カリウ
ムを同じ温度で５〜10分間に渡り少しずつ添加する。そ
の後、40mlの水に溶解された5.94gのピロ亜硫酸ナトリ
ウムを添加することにより、過剰の過マンガン酸塩を分
解する。20分間撹拌した後、反応混合物を10lの水中に
注ぐ。１時間後撹拌した後、懸濁液を濾過し、中性にな
るまで洗浄し、乾燥する。得られた粗生成物を酢酸エチ
ルから再結晶すると、5.11g（47.2％）の表題化合物を
得る。m.p.:238-243℃。
実施例３ 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
−トリエン−3,20−ジオン−21−アセテートの調製 55g（143.1ミリモル）の11β,21−ジヒドロキシプレグ
ナ−1,4,16−トリエン−3,20−ジオン−21−アセテート
を1100mlの氷酢酸中に溶解した後、1650mlのアセトンを
添加し、そしてこの溶液を−20℃〜−25℃に冷却する。
20.35g（128.8ミリモル）の過マンガン酸カリウムを440
mlの水に溶解し、０℃に冷却し、そして−25℃に維持さ
れた前記ステロイドの溶液に10〜15分間に渡り少しずつ
添加する。５分後、反応混合物を薄層クロマトグラフィ
ーにより調べる 〔クロロホルム／エーテル／メタノールを70:30:2の体
積比で含む展開糸を使い、そしてリン酸を用いて検出す
ることによるDC Alufolien Kieselgel60 F254（Merc
k）〕。約15分後、反応混合物中には出発物質が全く検
出できない。その混合物を、27.5lの氷水中に27gのピロ
亜硫酸ナトリウムを含む溶液に撹拌下で添加する。得ら
れた懸濁液を０℃で１時間撹拌し、次いで濾過する。沈
殿物を中性になるまで洗浄し、乾燥し、そして酢酸エチ
ルから再結晶すると、36.14g（60.7％）の表題化合物が
得られる。m.p.:240-243℃。
実施例４ 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
−トリエン−3,20−ジオンの調製 6mlの水に溶解された0.40g（2.87ミリモル）の炭酸カリ
ウムを400mlのメタノール中の2g（4.78ミリモル）の11
β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14−
トリエン−3,20−ジオン−21−アセテートの溶液に窒素
雰囲気下で添加する。15分後、酢酸の添加により溶液の
pH値を6.5に調製し、減圧下で15〜20mlの体積まで蒸発
せしめ、そして残渣を500mlの氷水に注ぐ。30分間撹拌
した後、懸濁液を濾過し、そして沈殿物を乾燥する。得
られた粗生成物をクロロホルム／メタノールの1:3（体
積比）混合物から再結晶すると、1.2g（66.7％）の表題
化合物を得る。m.p.:240-242℃。
実施例５ 16α,17,21−トリヒドロキシプレグナ−4,14−ジエン−
3,20−ジオン−21−アセテートの調製 5mlの水に溶解された0.53（3.373ミリモル）の過マンガ
ン酸カリウムを、20℃にて５分間に渡り、室温で氷酢酸
10ml中に溶解された1g（2.699ミリモル）の21−ヒドロ
キシプレグナ−4,16−ジエン−3,20−ジオン−21−アセ
テートを含む溶液に少しずつ添加する。添加後、水5ml
中の0.72gのピロ亜硫酸ナトリウムの溶液を添加するこ
とにより、過剰の過マンガン酸塩を分解し、次いでこれ
を16.7gの炭酸水素カリウムを含む水500ml中に注ぐ。１
時間撹拌後、懸濁液を濾過し、沈殿物を水で洗浄し、そ
して乾燥すると、0.50g（46.0％）の表題化合物を得
る。m.p.:215-220℃。
実施例６ 16α,17,21−トリヒドロキシプレグナ−1,4,14−トリエ
ン−3,20−ジオン−21−アセテートの調製 7mlの氷酢酸中に0.35g（0.95ミリモル）の21−ヒドロキ
シプレグナ−1,4,16−トリエン−3,20−ジオン−21−ア
セテートを含む溶液に11mlのアセトンを添加し、そして
この溶液を−20℃〜−25℃の温度に冷却する。その後、
水2ml中に溶解された0.23g（1.45ミリモル）の過マンガ
ン酸カリウムを同じ温度で少しずつ添加する。15分後、
反応混合物を、0.3gのピロ亜硫酸ナトリウムを含む200m
lの氷水中に注ぐ。45分間撹拌した後、懸濁液を濾過
し、沈殿物を洗浄しそして乾燥すると、0.20g（52.6
％）の表題化合物を得る。m.p.:220-223℃。
実施例７ ９α−フルオロ−11β,16α,17,21−テトラヒドロキシ
プレグナ−1,4,14−トリエン−3,20−ジオン−21−アセ
テートの調製 1.0g（2.48ミリモル）の９α−フルオロ−11β,21−ジ
ヒドロキシプレグナ−1,4,16−トリエン−3,20−ジオー
ル−21−アセテートを20mlの氷酢酸中に溶解し、30mlの
アセトンを加え、次いで溶液を−20℃〜−25℃の温度に
冷却する。10mlの水中に0.36g（2.28ミリモル）の過マ
ンガン酸カリウムを含む溶液を同じ温度で少しずつ添加
する。20分後、反応混合物を、0.5gのピロ亜硫酸ナトリ
ウムを含む500mlの氷水上に注ぐ。１時間撹拌した後、
懸濁液を濾過し、沈殿物を冷水で洗浄し、そして乾燥す
ると0.79g（73.2％）の表題化合物を得る。m.p.:242-24
7℃。
実施例８ 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
−トリエン−3,20−ジオン−11−トリフルオロアセテー
ト−21−アセテートの調製 5g（10.41ミリモル）の11β−トリフルオロアセトキシ
−21−アセトキシプレグナ−1,4,16−トリエン−3,20−
ジオンを、氷酢酸100mlおよびアセトン150mlから成る混
合物に溶解した後、−20℃〜−25℃の温度に冷却し、次
いで25mlの水に溶解された1.48g（9.37ミリモル）の過
マンガン酸カリウムを同じ温度で加える。水10ml中に溶
解された2.0gの亜硫酸水素ナトリウムを添加することに
より、過剰の酸化剤を分解し、次いで混合物を2500mlの
氷水に注ぐ。１時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、沈殿
物を少量の冷水で洗浄しそして乾燥すると、3.20g（60.
0％）の表題化合物を得る。m.p.:119-124℃。
実施例９ 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
−トリエン−3,20−ジオン−21−ベンゾエートの調製 100mlの氷酢酸中に5gの11β,21−ジヒドロキシプレグナ
−1,4,16−トリエン−3,20−ジオン−21−ベンゾエート
を含む溶液に150mlのアセトンを添加し、その溶液を−2
0℃〜−25℃の温度に冷却し、そして水25ml中に溶解さ
れた1.59gの過マンガン酸カリウムを同じ温度で添加す
る。水10ml中に溶解された2.5gの亜硫酸水素ナトリウム
を添加することにより、過剰の酸化剤を分解し、次いで
混合物を2500mlの氷水中に注ぐ。１時間撹拌した後、懸
濁液を濾過し、沈殿を少量の冷アセトン−水混合物で洗
浄し、そして乾燥すると、3.83g（71.5％）の表題化合
物を得る。m.p.:155-158℃。
実施例１〜９に記載のようにして、次の一般式（Ｉ）の
Δ14‐16α,17−ジヒドロキシプレグナン誘導体も調製
した： 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
−トリエン−3,20−ジオン−21−ブチレート；および 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
−トリエン−3,20−ジオン−21−カプロエート。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヨージェフ トーツ ハンガリー国，1022 ブダペスト，アルソ ー‐トェロェクベーシ ウート，10 (72)発明者 アールパード キラーリ ハンガリー国，1141 ブダペスト，マーリ ウッツァ，17 (72)発明者 アンナ ボオール ハンガリー国，1121 ブダペスト，マーチ ャーシュ キラーリ ウート，４ (72)発明者 ヤーノス チョェルゲイ ハンガリー国，1138 ブダペスト，ネープ フイュルドェー ウッツァ，21／ツェー (72)発明者 クリスティナ セーケリ ハンガリー国，1112 ブダペスト，ゾーリ ョミ ウート，44／ベー (72)発明者 リッラ フォルガーチュ ハンガリー国．1052 ブダペスト，ガラン ブ ウッツァ，７ (72)発明者 ジョルジ フェケテ ハンガリー国，1021 ブダペスト，セーヘ ル ウート，62 (72)発明者 ブルチュー ヘレーニュイ ハンガリー国，1061 ブダペスト，セーケ リ ミハーリ ウッツァ，11 (72)発明者 サーンドル ホリー ハンガリー国．1052 ブダペスト，バーロ シャーズ ウッツァ，14 (72)発明者 ヨージェフ スーニョグ ハンガリー国，1106 ブダペスト，ジャコ ルロー ウッツァ，４ (56)参考文献 特開 昭53−5149（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−504511（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−74700（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−122100（ＪＰ，Ａ)

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： （上式中、Ａは水素、ヒドロキシルまたはトリフルオロ
    アセトキシ基を表わし； Ｘは水素またはハロゲンを表わし、ただしＡが水素であ
    る時、Ｘも水素を意味し； Ｒは水素、ベンゾイルまたはC1-8アルカノイル基を表わ
    し；そして は２つの隣接炭素原子間の単結合または二重結合を表
    す）の新規Δ14‐16α,17−ジヒドロキシプレグナン誘
    導体。
  2. 【請求項２】11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレ
    グナ−4,14−ジエン−3,20−ジオン−21−アセテート； 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
    −トリエン−3,20−ジオン−21−アセテート； 16α,17,21−トリヒドロキシプレグナ−4,14−ジエン−
    3,20−ジオン−21−アセテート； 16α,17,21,−トリヒドロキシプレグナ−4,14−ジエン
    −3,20−ジオン； 16α,17,21−トリヒドロキシプレグナ−1,4,14−トリエ
    ン−3,20−ジオン−21−アセテート； ９α−フルオロ−11β,16α,17,21−テトラヒドロキシ
    プレグナ−1,4,14−トリエン−3,20−ジオン−21−アセ
    テート； 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
    −トリエン−3,20−ジオン−11−トリフルオロアセテー
    ト−21−アセテート；および 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
    −トリエン−3,20−ジオン−21−ベンゾエートから成る
    群から選択された化合物。
  3. 【請求項３】担体および／または希釈剤、安定剤、pH−
    および浸透圧−調整剤並びに医薬産業において常用され
    る製剤添加剤との混合物において、活性成分として療法
    上有効な量における１または複数の一般式（Ｉ）のΔ14
    ‐16α,17−ジヒドロキシプレグナン誘導体〔ここでA,
    X,Rおよび記号（結合線） は請求項１において定義された通りである〕を含んで成
    る、抗炎症性医薬組成物。
  4. 【請求項４】一般式（Ｉ）の新規Δ14‐16α,17−ジヒ
    ドロキシプレグナン誘導体： （上式中、Ａは水素、ヒドロキシルまたはトリフルオロ
    アセトキシ基を表わし； Ｘは水素またはハロゲンを表わし、ただしＡが水素であ
    る時、Ｘも水素を意味し； Ｒは水素、ベンゾイルまたはC1-8アルカノイル基を表わ
    し；そして は２つの隣接炭素原子間の単結合または二重結合を表
    す）の調製方法であって、 一般式（II）のプレグナン誘導体： 〔ここでA,Xおよび記号（結合線） は上記で定義された通りであり、そしてＲは水素を除き
    上記で定義された通りである〕を、水および所望により
    アセトンの存在下でC2-4アルカン酸溶媒中で過マンガン
    酸アルカリ金属または過マンガン酸アルカリ土類金属を
    用いて酸化し；次いで 所望により、こうして得られた一般式（Ｉ）のΔ14‐16
    α,17−ジヒドロキシプレグナン誘導体〔ここでA,Xおよ
    び記号（結合線） は上記で定義された通りであり、そしてＲはアシル基を
    表わす〕を加水分解し、次の一般式（Ｉ）の化合物： （ここでＲは水素を表わす）を得ることを含んで成る方
    法。
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