JPH0611740B2

JPH0611740B2 - Ｎ−（ｌ−アスパルチル）アミノアルコール誘導体およびそれを含有する甘味料

Info

Publication number: JPH0611740B2
Application number: JP63158034A
Authority: JP
Inventors: 良文湯浅; 善樹桶田; 昭夫立川; 晟長倉; 治樹鶴田
Original assignee: Takasago Perfumery Industry Co
Current assignee: Takasago International Corp
Priority date: 1987-09-29
Filing date: 1988-06-28
Publication date: 1994-02-16
Anticipated expiration: 2009-02-16
Also published as: EP0310341A3; DE3879349D1; US5463118A; EP0310341A2; JPH0236162A; EP0310341B1; DE3879349T2

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、優れた甘味特性を有し、酸性水溶液中での安
定性に優れた甘味料として、広く食品，医薬品などに使
用可能な（2R,3R）−３−Ｎ−（Ｌ−アスパルチル）ア
ミノ−１−（１−または３−メチル−２−ノルボルニ
ル）−２−ブタノールおよびそれを含有する甘味料に関
する。

［従来の技術］蔗糖は良好な甘味料として最も広く用いられ、このほか
果糖，異性化糖，ブドウ糖のごとき糖類、ソルビトー
ル，マンニトールのごとき糖アルコール類、グリチルリ
チン、ステビオサイド，ソーマチンのごとき天然甘味物
質、サッカリンナトリウム，サイクラミン酸ナトリウ
ム，アセサルファムＫ（3,4−ジヒドロ−６−メチル−
1,2,3−オキサチアジン−４−オン−2,2−ジオキシドの
カリウム塩），アスパルテームのごとき人工甘味物質が
甘味料して用いられてきている。

近年、虫歯およびカロリー摂取過多を主因とする肥満お
よび糖尿病，心臓病，高血圧症，腎臓病などの患者が増
大しつつある。これら患者のため、また健康保全のため
に低カロリー性甘味料が求められ、そのための多くの試
みが為され、商品としても市場に登場してきている。し
かしながら、人工甘味料は毒性の問題から種々規制を受
けており、また天然甘味料は甘味の質および後味等に欠
点が有すると共に高価であり、満足しうるものがない。

最近、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル（以下、アスパルテームまたはＡＰＭと称
す。）が使用許可され、人工甘味料の主流になりつつあ
る。

このＡＰＭで代表されるジペプチド類は、有吉；『化学
総説』No.14，85〜128 (1976)，IWAMURA：Ｊ．Med.Che
m.24,572〜583(1981)、A. Vanan der Heijdenら；Chemi
cal Senses and Flavor,4(2),141〜152(1979)によって5
00種以上のものが報告されているが、その甘味度は蔗糖
の500倍以上あるものは極めて少ない。また、これらジ
ペプチド類はエステルであり、水溶液中で加水分解やア
スアラギン酸残基のアミノ基と脱アルコール反応を生起
してジケトピペラジン誘導体に変化するため、甘味が消
失、あるいは変質してしまうことが多い。

現在、報告されているジペプチドエステル類のうち、最
も甘味度の高い化合物は藤野らによって報告されたＬ−
アスパルチル−DL−アミノマロン酸メチルフェンチルジ
エステル（特公昭52-34622号，特開昭49-30566号，Che
m.Pharm.Bull.24(9),2112(1976)）であり、その安定性
は80℃，pH４においてＡＰＭよりも劣っている。一方、
これら問題点を解決すべく、最近特開昭62-30748号には
アルキル置換シクロアルキルまたはビシクロアルキル置
換アミノアルコールまたはアミノケトンのＬ−アミノカ
ルボン酸アミド類が甘味度において蔗糖の30〜600倍を
有することが報告されている。またＬ−アスパルチル−
Ｄ−アミノ酸の分枝鎖アミド類（特開昭56-127339号）
や(S)−３−アミノ−４−［(S,S)−１−（１−ヒドロキ
シエチル）アルキルアミノ］−４−オキソ酪酸化合物
（米国特許第4423029 号）も報告されているが、甘味度
において200〜300倍であり、十分に満足しうるものでは
ない。

［発明が解決しようとする課題］本発明の目的は、甘味質が蔗糖に類似し、その甘味度が
高く、低カロリーでしかも酸性水溶液中で安定な化合物
および該化合物を含有する甘味料を提供することにあ
る。

［課題を解決するための手段］本発明者らはＬ−アスパルチル−Ｄ−アラニンのエステ
ル類、特にフェンチルアルコールとのエステルが一般に
高い甘味度を示すことを見い出し、さらに、このエステ
ル部を他の官能基、例えば水酸基に変換させれば、甘味
度，安定性ともに優れた化合物が得られると考え、多く
の研究を重ねた結果、フェンチル基を有するアミノアル
コール誘導体とＬ−アスパラギン酸を縮合させたＬ−ア
スパルチルフェンチルアミノアルコール誘導体を合成
し、評価した。その結果、このＬ−アスパルチルフェン
チルアミノアルコール誘導体が高い甘味度と優れた甘味
特性を有し、しかも、水への溶解性および酸性水溶液中
の安定性が極めて優れていることを見い出し、本発明者
らは特許出願（特開昭63-39846号）した。

引き続き研究を重ね、本発明者らは次式（ｉ）の(a),
(b)位の絶対配置が甘味を持つか、持たないかの本質で
あることを見い出した。一例をあげれば以下のごとくで
ある。

一般式：においてR₁がメチル基，R₂がフェンチル基である場合に
ついて次の試験結果を得た（以下、ラセミ体をRSと記
す。）。

(a) (b) 甘味度 RS RS 1,800 S R 0 S S 0 R S 0 R R 12,500 このように、(a),(b)の絶対配置が(R,R)表示で表わされ
るものが優れ、(RS,RS)の表示のものがこれに次ぎ、(S,
S)；(S,R)；(R,S)の表示で表わされるものは殆ど甘味を
示さない。なお、(a),(b)の絶対配置の決定について
は、アミノアルコール誘導体を酒石酸により分割し、以
下のｐ−ブロモ安息香酸アミド誘導体（次式（ii）で示
す。）としてＸ線による結晶構造解析により決定した。
なお、…は紙面より下方を、は紙面より上方を示す。

また、甘味質と構造との相関について研究し、特に前記
式（ｉ）のR₂部との相関においていくつかの知見を得
た。すなわち、甘味質の評価を甘味発見が早く、後残り
が少ないものを良し（換言すれば、蔗糖に似た甘味質）
とし、ノルボルナン骨格を例にとって評価を試みた結
果、優れたものの順に記すと次のごとくであった。

本発明者らは、かかる知見に基づき甘味特性、特に甘味
度，甘味質に対する化学構造およびその立体構造の関係
を種々検討の結果、（2R,3R）−３−Ｎ−（Ｌ−アスパ
ルチル）アミノ−１−（１−または３−メチル−２−ノ
ルボルニル）−２−ブタノール化合物が優れた甘味特性
を有することを見い出し、ここに本発明を完成した。

すなわち、本発明は（2R,3R）−３−Ｎ−（Ｌ−アスパ
ルチル）アミノ−１−（１−または３−メチル−２−ノ
ルボルニル）−２−ブタノールおよび該化合物を含有す
る甘味料を提供するものである。

ところで、１−または３−メチル−２−ノルボルニル骨
格においては、次の図に示される光学異性体が存在し得
る。

これら１−または３−メチル−２−ノルボルニル光学異
性体の各々から導き得る（2R,3R）−３−Ｎ−（Ｌ−ア
スパルチル）アミノ−（１−または３−メチル−２−ノ
ルボルニル）−２−ブタノールについては、適切な出発
原料を用いることにより製造されうる。

例えば、本発明の化合物の範囲に属する（2R,3R）−３
−Ｎ−（Ｌ−アスパルチル）アミノ−［(1S,2S)-1−メ
チル−２−ノルボルニル］−２−ブタノールもしくは
（2R,3R）−３−Ｎ−（Ｌ−アスパルチル）アミノ−
［(2S,3R)-3−メチル−２−ノルボルニル］−２−ブタ
ノールの合成法について以下の式［Ａ］および式［Ｂ］
により説明する。なお、式中のT_sはパラトルエンスルホ
ニル基を、C_bzはカルボベンゾキシ基を、B_zはベンジル
基を示す。

式［Ａ］式［Ａ］に示したように、(2R,3R)−３−Ｎ−（Ｌ−ア
スパルチル）アミノ−１−［(1S,2S)-1−メチル−２−
ノルボルニル］−２−ブタノールは、ノルボルナノン
（Ｉ）にメチルマグネシウムヨウ化物を反応させて２−
メチル−２−ノルボルナノール（II）を得、これに酢酸
と75％硫酸溶液を反応させ２−アセトキシ−１−メチル
ノルボルナン（III）を導き、水素化アルミニウムリチ
ウムにより１−メチル−２−ノルボルナノール（IV）に
導き、次いで酵素による分割[Christian Triantaphylid
esら：Tetrahedron Letters,vol.26,No.15,1857(1985)]
を行い(1S)−１−メチル−２−ノルボルナノール（Ｖ）
を得る。この光学活性アルコール（Ｖ）を重クロム酸ピ
リジン錯体を用いて酸化し、(1S)−１−メチル−２−ノ
ルボルナノン（VI）とし、これにｎ−ブチルリチウムの
存在下メチルトリフェニルホスホニウムブロマイドを反
応させ２−メチレン−ノルボルナン（VII）を経て過酢
酸でエポキシ体とし、三フッ化ホウ素エーテル錯体で処
理して(1S,2S)-1−メチル−２−ノルボルニルアルデヒ
ド（VIII）を得、還元して(1S,2S)-1−メチル−２−ヒ
ドロキシメチルノルボルナン（IX）とする。

次いで、このアルコール体（IX）をパラトルエンスルホ
ニルクロライドでトシル化体（Ｘ）とし、これにシアン
化ナトリウムを反応させ(1S,2S)-1−メチル−２−シア
ノメチルノルボルナン（XI）に転化した後、ジイソブチ
ルアルミニウムヒドリド(DIBAH)で還元し、(1S,2S)-1−
メチルノルボルナン−２−アセトアルデヒド（XII）を
得る。これにニトロエタンとアルドール縮合を行って１
−［(1S,2S)−１−メチル−２−ノルボルニル］−３−
ニトロ−２−ブタノール（XIII）を得、次いでラネーニ
ッケルを還元して１−［(1S,2S)−１−メチル−２−ノ
ルボルニル］−３−アミノ−２−ブタノールのジアステ
レオマー（XIV）を得る。これを(+)および(-)酒石酸に
て分割して(2R,3R)体（XV）を得る。

このようにして得た１−［(1S,2S)−１−メチル−２−
ノルボルニル］-(2R,3R)−３−アミノ−２−ブタノール
（XV）とカルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸モノベ
ンジルエステルにＮ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−
2,3-ジカルボキシイミドをジシクロヘキシルカルボジイ
ミドにより縮合させた活性エステルを反応せしめ、(2R,
3R)-３−Ｎ−（カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパルチル−
β−ベンジルエステル）アミノ−１−［(1S,2S)−１−
メチル−２−ノルボルニル］−２−ブタノール（XVI）
とし、これをパラジウム炭素で還元によって保護基を脱
離することにより、本発明の化合物である(2R,3R)−３
−Ｎ−（Ｌ−アスパルチル）アミノ−１−［(1S,2S)-１
−メチル−２−ノルボルニル］−２−ブタノール（XVI
I）を得る。

式［Ｂ］一方、(2R,3R)-３−Ｎ−（Ｌ−アスパルチル）アミノ−
１−［(2R,3R)-３−メチル−２−ノルボルニル］−２−
ブタノールは、式［Ｂ］に示したように、容易に入手で
きる(+)-カンファ−10−スルホン酸（アルドリッチ社
製）（Ｉ′）を出発物質として文献の方法に準拠し［Wo
lfgang Oppdzerら；Helvetica Chemica Acta Vol.67.13
97(1984)およびTetrahedron Vol42.4035(1986)］、まず
五塩化リンおよびアンモニアを反応させ(+)-カンファ−
10−スルホン酸アミド（II′）とし、これにナトリウム
メチラートを反応させて分子内イミン（III′）とし、
不飽和結合を水素化アルミニウムリチウムで還元してサ
ルタム（IV′）とする。次いで、クロトン酸クロライド
を反応させてアシル化体（Ｖ′）とする。これにシクロ
ペンタジエンをディールスアルダー反応させて付加体
（VI′）を合成し、水素化アルミニウムリチウムでカン
ファン環部分を脱離して(5S,6R)-６−メチル−５−ヒド
ロキシメチル−２−ノルボルネン（VII′）を得、次い
でこれをパラジウム炭素で接触還元して(2S,3R)-２−ヒ
ドロキシメチル−３−メチルノルボルナン（VIII′）を
得る。これを前記(1S,2S)-２−ヒドロキシメチル−１−
メチルノルボルナン（XI）と同様に処理して本発明の化
合物である(2S,3R)-３−Ｎ−（Ｌ−アスパルチル）アミ
ノ−１−［(2S,3R)-３−メチル−２−ノルボルニル］−
２−ブタノール（XVI′）を得る。

本発明の化合物(2S,3R)−３−Ｎ−（Ｌ−アスパルチ
ル）アミノ−１−（１−または３−メチル−２−ノルボ
ルニル）−２−ブタノールは、無色無臭の粉末で容易に
水に溶解する。その希釈水溶液は、蔗糖に極めて良く類
似した甘味特性を有し、苦味，嫌味，後味の悪さ等の不
快感をほとんど感じさせない。甘味質の結果について
は、後記第１表に記した通りである。特に本発明の化合
物の特徴は、酸性水溶液中での安定性が優れており、熱
安定性も良い点である。

本発明の化合物は、一般に甘味料が添加使用させる各種
の食品，飲料，歯磨，煙草，化粧品などに形状を問わず
広く用いられる。例えば、果汁，ジュース，サイダーな
どを含む清涼飲料，乳酸菌飲料，炭酸飲料類並びにこれ
らの粉末飲料類、清酒，合成酒，果実酒，みりんなどの
酒類、アイスクリーム，シャーベットなどの冷菓類、シ
ロップ漬菓実類、味噌，醤油，ソース，食用酢，ドレッ
シング，マヨネーズ，ケチャップなどの調味料類、米
菓，パン，洋菓子，ビスケット，クラッカーなどの菓子
類、チョコレート、チューインガム、ゼリー、ようか
ん、ジャム、マーマレード、調整粉乳、各種佃煮、缶詰
類、農産畜肉珍味類、ベーコン，ハム，ソーセージなど
の食肉製品，蒲鉾，竹輪などの魚肉練製品、複合調味
料、口紅、経口医薬品などがあげられる。

本発明の化合物は、粉末状のまま或いは適当な溶媒を用
いて溶液状とするなど適宜の手段を用いて使用すること
ができ、添加量は使用する本発明の化合物の種類，その
使用目的，対象，添加手段，併用する甘味料や調味料の
種類，量などにより適宜選択すれば良い。

［実施例］次に、実施例，参考例及び使用例を以て本発明を詳細に
説明する。

実施例１ 1-1) ２−メチル−２−ノルボルネオール（II）の合成窒素気流下、無水エーテル600ml中、マグネシウムの削
り屑96ｇ（4.0モル）およびヨウ化メチル553.0ｇ（3.9
モル）から常法で製造したグリニヤー試薬に、ノルボル
ナノン（Ｉ）225.0ｇ（2.05モル）（アルドリッチ社
製）を室温にて滴加後、１晩室温にて撹拌する。反応液
を飽和塩化アンモニウム水溶液800mlに注加し、有機層
を分液した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。エー
テルを留去し、残渣を減圧蒸留して沸点75℃/18mmHgの
無色油状物として目的化合物（II）250.1ｇ（理論収率9
7％）を得た。

1-2) １−メチル−２−ノルボルニルアセテート（II
I）の合成上記1-1)で得たアルコール体（II）240.0ｇ（1.9モル）
および氷酢酸500mlに75％硫酸１mlを加え、60℃で３時
間撹拌する。冷却後、水３で反応液を希釈し、炭酸ナ
トリウムにて中和する。

更に、エーテル300mlにて３回抽出し、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥、エーテルを留去し、残渣を減圧下蒸留
して沸点82〜83℃/17mmHgの無色油状物として目的化合
物（III）297.2ｇ（論理収率93％）を得た。

1-3) １−メチル−２−ノルボルネオール（IV）の合成窒素気流下、無水エーテル800mlに水素化アルミニウム
リチウム65.2ｇ（1.7モル）の懸濁液に、上記1-2)で得
たアセテート体（III）290.0ｇ（1.73モル）を無水エー
テル300mlに溶解した液を室温にて滴加する。その後、
６時間加熱還流し１晩室温にて撹拌する。次に、反応混
合物に氷冷下、５％硫酸水溶液500mlを撹拌しながらゆ
っくり滴加する。エーテル層を分液し、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥、エーテルを留去し残渣を減圧下蒸留し
て沸点83℃／20mmHgの無色油状物として目的化合物（I
V）209ｇ（論理収率96％）を得た。

1-4) (1S)−１−メチル−２−ノルボルネオール（Ｖ）
の合成上記1-3)で得たアルコール体（IV）209ｇ（1.66モル）
およびラウリン酸322ｇ（1.66モル）をｎ−ヘキサン660
mlに溶解し、リパーゼＭＹ（各糖産業社製）66ｇを加
え、撹拌下35〜40℃に３日間反応させる。酵素を別
後、ｎ−ヘキサンを留去し、残渣を減圧下蒸留して沸点
80〜82℃／19mmHgの目的光学活性アルコール体（Ｖ）7
9.0ｇ（理論収率76％）を得た。

1-5) (1S)−１−メチル−２−ノルボルナノン（VI）の
合成上記1-4)で得た光学活性アルコール体（Ｖ）79.6ｇ（0.
63モル）を塩化メチレン300mlに溶解し、重クロム酸ピ
リジン304ｇ（0.81モル）および塩化メチレン700mlの懸
濁液に室温にて滴加する。その後、撹拌下３日間反応さ
せ、反応混合物をエーテル１で希釈後、セライトを通
じ過する。液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、
溶媒を留去し残渣を減圧下蒸留して沸点70℃/20mmHgの
無色油状物として目的化合物（VI）を50.4ｇ（理論収率
64.5％）を得た。

［α］▲²⁰ _D▼=+32.0゜(c=3.09,CHCl₃) 1-6) (1S)−２−メチレン−ノルボルナン（VII）を合
成無水条件下、室温にてｎ−ブチルリチウム（15％ヘキサ
ン溶液）260mlおよびエーテル500mlの混合溶液にメチル
トリフェニルホスホニウムブロマイド143ｇ（0.4モル）
を30分かけて加える。その後、室温にて４時間撹拌を続
けた後、上記1-5)で得たケトン体（VI）を50.0ｇ（0.4
モル）を滴加し、一昼夜加熱撹拌する。反応混合物を室
温に戻し、生成したトリフェニルスルホスフィンオキシ
ドを過分離する。液に水350mlを加え、有機層を分
液、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、
残渣を減圧下蒸留して沸点135〜137℃の無色油状物とし
て目的化合物（VII）31.8ｇ（理論収率65％）を得た。

1-7) (1S,2S)-１−メチル−２−ノルボルニルアルデヒ
ド（VIII）の合成上記1-6)で得たアルケン体（VII）31.0ｇ（0.25モ
ル），炭酸ナトリウム48.6ｇ（0.46モル）および塩化メ
チレン100mlに10℃で40％過酢酸70ｇを滴加する。その
後、室温にて一晩撹拌したのち反応混合物を水500mlに
注加する。有機層をモール塩飽和水溶液にて３回洗浄
後、水洗、無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を
留去し、黄色油状物38.6ｇを得た。これにベンゼン450m
lおよび三フッ化ホウ素エーテル錯体13mlを加え、１分
間激しく撹拌する。反応液に水450mlを加え、有機層を
分液する。水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥す
る。溶媒留去後、減圧下蒸留して沸点75℃/15mmHgの無
色油状物として目的化合物（VIII）20.1ｇ（理論収率58
％）を得た。

1-8) (1S,2S)-１−メチル−２−ヒドロキシメチルノル
ボルナン（IX）の合成窒素気流下無水エーテル100mlに水素化アルミニウムリ
チウム1.9ｇ（50ミリモル）の懸濁液に上記1-7)で得た
アルデヒド（VIII）20.1ｇ（0.15モル）を無水エーテル
20mlに溶解した液を室温にて滴加する。その後、６時間
加熱還流し、反応混合物を水冷し５％硫酸100mlをゆっ
くり滴加する。エーテル層を分液し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥、エーテルを留去し残渣を減圧下蒸留して
沸点65〜68℃/1mmHgの無色油状物として目的化合物（I
X）19.6ｇ（理論収率96％）を得た。

1-9) (1S,2S)-１−メチル−２−シアノメチルノルボル
ナン（XI）の合成窒素気流下、上記1-8)で得たアルコール体（IX）19.0ｇ
（0.14モル）およびｐ−トルエンスルホニルクロライド
54.3ｇ（0.28モル）を乾燥ピリジン200mlに溶解し、10
℃で８時間撹拌する。反応混合物を水に注加し、ベンゼ
ン150mlで抽出する。１Ｎ塩酸で洗浄、水洗後、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去し、無色油状
のトシレート（Ｘ）39.9ｇ（理論収率100％）を得た。

次に、このトシレート（Ｘ）39.9ｇ（0.14モル）とシア
ン化ナトリウム7.6ｇ（0.16モル）をジメチルスルホキ
シド850mlに溶解し、90℃で５時間反応させた。反応混
合物を飽和塩化アンモニウム水400mlに注加し、塩化メ
チレン150mlで２回抽出し、有機層を水にて７回洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去して無色
油状のニトリル誘導体（XI）19.5ｇ（理論収率98％）を
得た。

1-10) (1S,2S)-１−メチルノルボルナン−２−アセト
アルデヒド（XII）の合成窒素気流下、上記1-9)で得たニトリル体（XI）19.5ｇ
（0.13モル）を無水エーテル200mlに溶解し、これに室
温にて１Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリドのヘキサ
ン溶液160mlを滴加する。その後、１時間撹拌し、反応
液を氷水に注加し、１Ｎ塩酸にて酸性とする。有機層を
分液し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を留去
し、残渣を減圧下蒸留して沸点45〜47℃/0.5mmHgの無色
油状物として目的化合物（XII）19.0ｇ（理論収率96
％）を得た。

1-11) １−［(1S,2S)−１−メチル−２−ノルボルニ
ル］−３−ニトロ−２−ブタノール（XIII）の合成上記1-10)で得たアセトアルデヒド体（XII）38.0ｇ（0.
25モル）を窒素気流中、イソプロピルアルコール60mlに
溶解し、これにフッ化カリウム1.62ｇ（28ミリモル）お
よびニトロエタン26.7ｇ（0.35モル）を加え、室温で一
晩撹拌する。反応混合物をエーテル350mlに注加し、有
機層を分液する。この有機層を水洗、0.5Ｎ塩酸で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去して無
色油状物の目的化合物（XIII）55.9ｇ（論理収率97％）
を得た。

1-12) １−［(1S,2S)−１−メチル−２−ノルボルニ
ル］−３−アミノ−２−ブタノール（XIV）の合成１のオートクレーブに上記1-11)で得たニトロアルコ
ール誘導体（XIII）10ｇ（44ミリモル）をエタノール40
0mlに溶解し、これにラネーニッケルのエタノール懸濁
液８ｇを加え、水素ガスを25kg/cm²Ｇの圧力で封入し、
室温にて８時間反応させる。反応終了後、触媒を別
し、液を減圧下濃縮し、残渣を減圧蒸留して沸点108
〜111℃/1mmHgの無色油状の目的化合物（XIV）7.2ｇ
（理論収率83％）を得た。

1-13) (2R,3R)-１−［(1S,2S)−１−メチル−２−ノル
ボルニル］−３−アミノ−２−ブタノール（XV）の合成上記1-12)で得たアミノアルコール誘導体（XIV）45.0ｇ
（0.23モル）を200mlのエタノールに(+)酒石酸34.1ｇ
（0.23モル）を溶解したエタノール溶液に加え、50℃で
１時間反応させる。反応液は減圧下溶媒を留去し、融点
160〜162℃の粗結晶79.1ｇを得た。これを熱エタノール
にて再結晶を４回繰り返し9.9ｇの精製結晶を得た。こ
の結晶を炭酸カリウム水にて充分にアルカリ性にし、塩
化メチレン50mlで２回抽出する。抽出液を無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥した後、溶媒留去し無色の油状物5.89
ｇ（15.7ミリモル）を得た。得られた無色油状物に50ml
のエタノールに(-)酒石酸2.36ｇ（15.7ミリモル）を溶
解したエタノール溶液を加え、50℃で１時間反応させ
る。反応液を減圧下濃縮して得られた粗結晶を熱エタノ
ールにて４回再結晶を繰り返す。得られた精製結晶を炭
酸カリウム水にて充分にアルカリ性にし、前記と同様な
処理を行って無色油状物として0.15ｇ（0.17ミリモル）
の表記化合物（XV）を得た。本化合物の特性値は以下の
通りである。

旋光度［α］▲²⁰ _D▼=+0.42゜(c=0.5，メタノール） NMR (CDCl₃，δ)： 1.08 (3H,s，環内CH₃ 基) 1.11 (3H,d,J=6.5Hz, 2.77〜2.84 (1H,m, 3.19〜3.25 (1H,m, 1-14) (2R,3R)-３−Ｎ−（カルボベンゾキシ−Ｌ−ア
スパルチル−β−ベンジルエステル）アミノ−１−［(1
S,2S)−１−メチル−２−ノルボルニル］−２−ブタノ
ール（XVI）の合成Ｎ−カルボンベゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸−β−ベン
ジルエステル0.27ｇ（0.76ミリモル）（国産化学社製）
をジオキサン10mlに溶解し、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノル
ボルネン−2,3−ジカルボキシイミド（ペプチド研究所
製）0.14ｇ（0.76ミリモル）を加え、氷冷下撹拌しなが
らジシクロヘキシルカルボジイミド0.17ｇ（0.83ミリモ
ル）を加える。室温に戻し、４時間撹拌を続けた。生成
したジシクロヘキシル尿素を別し、この液に上記1-
13)で得たアミノアルコール体（XV）0.15ｇ（0.76ミリ
モル）をジオキサン３mlに溶解した液を冷却下、撹拌し
ながら加える。次いで、室温に戻し、一晩撹拌しながら
反応を完結させる。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル30
mlに溶かし、10％クエン酸，４％重曹水，飽和食塩水の
順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して無色油状の表記化合物(XVI) 0.22ｇ（理論
収率86％）を得た。

1-15) (2R,3R)-３−Ｎ−（Ｌ−アスパルチル）アミノ
−１−［(1S,2S)−１−メチル−２−ノルボルニル］−
２−ブタノール（XVII）の合成上記1-14)で得た(2R,3R)-３−Ｎ−（カルボベンゾキシ
−Ｌ−アスパルチル−β−ベンジルエステル）アミノ−
１−［(1S,2S)−１−メチル−２−ノルボルニル］−２
−ブタノール（XVI）0.22ｇ（0.41ミリモル）をメタノ
ール10mlに溶解し、パラジウム黒の存在下、室温にて４
時間接触還元を行った。反応終了後、触媒を別し、メ
タノールを減圧下留去する。この残渣にｎ−ヘキサンを
適量加え、表記化合物（XVII）の結晶0.12ｇ（理論収率
94％）を得た。本化合物の特性値は以下の通りである。

融点：147〜150℃ 旋光度［α］▲²⁰ _D▼=+0.68゜(c=0.5，メタノール）Ｍｓ：294 (M⁺-18),235,161,141,125,70,44（ベー
ス） NMR (CD₃OD,δ）：（ASPはアスパルチル基を表わ
す。） 1.08 (3H,s,環内CH₃基) 1.14 (3H,d,J=6.7Hz, 2.88 (2H,m,Asp-β-CH ₂) 3.52 (1H,m, 3.84 (1H,m, 4.18 (1H,m,Asp-α-CH) 実施例２ 2-1)(2S,3R)−３−メチル−２−ヒドロキシメチルノル
ボルナン（VIII′）の合成 (1S)−(+)−カンファ−10−スルホン酸（Ｉ′）（アル
ドリッチ社製）より製造した(5S,6R)-５−ヒドロキシメ
チル−６−メチル−２−ノルボルネン（VII′）40.5ｇ
（0.29モル）をメタノール250mlに溶解し、パラジウム
黒の存在下、常法により室温で10時間撹拌し、接触還元
を行った。反応終了後、触媒を別し、メタノールを減
圧下に留去した。残渣を減圧蒸留し、沸点97〜99℃/16m
mHgの無色油状物の目的化合物（VIII′）39.5ｇ（理論
収率95％）を得た。

2-1)(2S,3R)−３−メチル−２−シアノメチルノルボル
ナン（Ｘ′）の合成窒素気流下、上記2-1)で得たノルボルナン誘導体（VII
I′）39.5ｇ（0.28モル）およびｐ−トルエンスルホニ
ルクロライド113ｇ（0.59モル）を乾燥ピリジン400mlに
溶解し、10℃で８時間撹拌した。反応終了後、反応混合
物を水に注加し、ベンゼン300mlで抽出し、１Ｎ塩酸で
洗浄、水洗後、無水芒硝にて乾燥した。溶媒を留去し、
無色油状のトシレート（IX′）82.3ｇ（理論収率100
％）を得た。次に、窒素気流下、このトシレート（I
X′）82.3ｇ（0.28モル）とシアン化ナトリウム15.7ｇ
（0.32モル）をジメチルスルホキシド750mlに溶解し、9
0℃で５時間反応させた。反応混合物を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液800mlに注加し、塩化メチレン300mlで２回
抽出した。有機層を水にて７回洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥し、溶媒を留去して無色油状のニト
リル誘導体（Ｘ′）40.2ｇ（理論収率96％）を得た。

2-3) (2S,3R)−３−メチルノルボルナン−２−アセトア
ルデヒド（XI′）の合成窒素気流下、上記2-2)で得たニトリル誘導体（Ｘ′）4
0.2ｇ（0.27モル）を無水エーテル500mlに溶解し、これ
に室温にて１Ｎジイソブチルアルミニウムヒドリドの
ヘキサン溶液330mlを滴加した。滴加後、１時間撹拌し
たのち、反応液を氷水に注加し、１Ｎ塩酸にて酸性とし
た。エーテル層を分液し、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥した後、エーテルを留去した。残渣は減圧下に蒸留
し、沸点90〜92℃/15mmHgのアセトアルデヒド誘導体（X
I′）30.4ｇ（理論収率83％）を得た。

2-4) １−［2S,3R)−３−メチル−２−ノルボルニル］
−３−ニトロ−２−ブタノール−（XII′）の合成上記2-3)で得たアセトアルデヒド誘導体（XI′）34.4ｇ
（0.23モル）を窒素気流中イソプロピルアルコール50ml
に溶解し、これにフッ化カリウム1.47ｇ（25ミリモル）
およびニトロエタン24.2ｇ（0.32モル）を加え室温で一
晩撹拌した。反応混合物をエーテル300mlに注加し、エ
ーテル抽出した後有機層を分液した。この有機層を水洗
し、0.5Ｎ塩酸にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、エーテルを留去し、目的とする無色油状のニ
トロアルコール誘導体（XII′）50.6ｇ（理論収率97
％）を得た。

2-5) １−［(2S,3R)−３−メチル−２−ノルボルニ
ル］−３−アミノ−２−ブタノール（XIII′）の合成１のオートクレーブに上記2-4)で得たニトロアルコー
ル誘導体（XII′）10ｇ（44ミリモル）をエタノール400
mlに溶解し、これにラネーニッケルのエタノール懸濁液
８ｇを加え、水素ガスを25kg/cm²Ｇの圧力で封入し、室
温にて８時間反応させた。反応終了後、触媒を別し、
液は減圧下に濃縮し、残渣を蒸留して沸点93〜103℃/
1mmHgの無色油状のアミノアルコール誘導体（XIII′）
7.0ｇ（理論収率81％）を得た。

2-6) (2R,3R)-１−［(2S,3R)−３−メチル−２−ノル
ボルニル］−３−アミノ−２−ブタノール（XIV′）の
分割上記2-5)で得たアミノアルコール誘導体（XIII′）33.0
ｇ（0.17モル）を150mlのエタノールに(+)酒石酸25.2ｇ
（0.17モル）を溶解したエタノール溶液に加え、50℃で
１時間反応させた。反応液は減圧下に溶媒を留去し、融
点154〜156℃の粗結晶58.2ｇを得た。これを熱エタノー
ルにて再結晶を６回繰り返し3.16ｇの精製結晶を得、こ
の結晶を炭酸カリウム水にて充分にアルカリ性にし、塩
化メチレン50mlで２回抽出した。抽出液は無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去して無色油状の表
記化合物（XIV′）1.64ｇ（8.3ミリモル）を得た。本化
合物の特性値は以下の通りである。

旋光度：［α］▲²⁰ _D▼=+19.3゜(c=1,エタノール） NMR (CDCl₂,δ）： 0.95 (3H,s,環内CH ₃基)， 1.10 (3H,d,J=6.6Hz, 2.71〜2.78 (1H,m, 3.17〜3.22 (1H,m, 2-7) (2R,3R)−３−Ｎ−（カルボベンゾキシ−Ｌ−ア
スパルチル−β−ベンジルエステル）アミノ−１−［(2
S,3R)−３−メチル−２−ノルボルニル］−２−ブタノ
ール（XV′）の合成カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸−β−ベンジル
エステル2.97ｇ（8.3ミリモル）（国産化学社製）をジ
オキサン70mlに溶解し、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボル
ネン−2,3−ジカルボキシイミド（ペプチド研究所製）
1.50ｇ（8.3ミリモル）を加え、氷冷下撹拌しながらジ
シクロヘキシルカルボジイミド1.90ｇ（9.1ミリモル）
を加えた。室温に戻し４時間撹拌を続けた。生成したジ
シクロヘキシル尿素を別し、この液に上記2-6)で得
たアミノアルコール誘導体（XIV′）1.64ｇ（8.3ミリモ
ル）をジオキサン10mlに溶解した液を氷冷下、撹拌しな
がら加えた。室温に戻し一晩撹拌しながら反応を完結さ
せた。溶媒を留去し残渣を酢酸エチル200mlに溶かし、1
0％クエン酸水，４％重曹水，飽和食塩水の順に洗い、
無水芒硝にて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して無色油状の表記
化合物（XV′）2.33ｇ（理論収率83％）を得た。

2-8) (2R,3R)−３−Ｎ−（Ｌ−アスパルチル）アミノ
−１−［(2S,3R)−３−メチル−２−ノルボルニル］−
２−ブタノール（XVI′）の合成上記2-7)で得た(2R,3R)−３−Ｎ−（カルボベンゾキシ
−Ｌ−アスパルチル−β−ベンジルエステル）アミノ−
１−［(2S,3R)−３−メチル−２−ノルボルニル］−２
−ブタノール（XV′）2.31ｇ（4.3ミリモル）をメタノ
ール40mlに溶解し、パラジウム黒の存在下室温にて４時
間接触還元を行った。反応終了後、触媒を別し、メタ
ノールを減圧下に留去した。この残渣にｎ−ヘキサンを
適量加え表記化合物の結晶（XVI′）1.21ｇ（理論収率9
0％）を得た。本化合物の特性値は以下のとおりであ
る。

融点：127〜133℃ 旋光度：［α］▲²⁰ _D▼=+23.8゜(c=1.0,メタノール）Ｍｓ：294 (M⁺-18),235,162,142,125,88,70,44（ベー
ス）， NMR (CD₃OD，δ)： 0.95 (3H，s,環内CH₃基）， 1.16 (3H,d,J=6.9Hz， 2.86 (2H,m,Asp-β-CH₂), 3.53 (1H,m, 3.93 (1H,m, 4.16 (1H,m,Asp-α-CH) 実施例３上記実施例２の2-8)で得た(2R,3R)-３−Ｎ−（Ｌ−アス
パルチル）アミノ−１−［(2S,3R)−３−メチル−２−
ノルボルニル］−２−ブタノール（XVI′）（以下、化
合物Ａと称す。），前記実施例１の1-15）で得た(2S,3
R)-３−Ｎ−（Ｌ−アスパルチル）アミノ−１−［(1S,2
S)−１−メチル−２−ノルボルニル］−２−ブタノール
（XVII）（以下、化合物Ｂと称す。），ＡＰＭおよび蔗
糖をそれぞれ水に溶解し、熟練したフレーバーリスト５
名をパネラーとして極限法によりその閾値を求めた。そ
の結果を第１表に示した。

実施例４化合物Ａ，化合物ＢおよびＡＰＭ並びに特開昭49-30566
号に開示されたＬ−アスパルチル−DL−アミノマロン酸
メチルフェンチルエステル（以下、ＡＭＦと略称す。）
の４者を各々0.2％濃度で0.1Ｍリン酸緩衝液（ph4.0）
に溶解し、80℃に保持して経時的に高速液体クロマトグ
ラフィーで残存率を測定し、その安定性を比較した。そ
の結果を第１図に示した。図から明らかなように、本発
明化合物は対照化合物に比較して安定性において優れて
いた。

実施例５本発明者らは、絶対配置(a),(b)が(RS,RS)のものおよび
(S,S)のものを試作し、甘味度並びに甘味質について評
価した。

甘味質の評価は以下の如く行った。

ブドウ糖 200 ｇクエン酸 1.5ｇコーラエッセンス 2 ml 水 400 ml に1600mlの炭酸水を加えて標準飲料を製造した。これに
各種甘味化合物を各使用濃度に従って加え、37℃に26日
間保存したものを評価用飲料とした。これを９名のパネ
ラーにて試飲し、下記１〜９の評価点にて採点を行い、
その平均値を以て評価した。その結果を第２表に示し
た。

評価点１：極端に悪い２：より悪い３：悪い４：やや劣る５：良い６：より良い７：美味しい８：より美味しい９：極上この結果より明らかなように（S,S）体は殆ど甘味を感
じさせず、（RS,RS）体は（R,R）体に比し甘味度が落ち
るのみならず、甘味質においても劣っていた。これら甘
味化合物の商品化という観点から見るならば、適度の甘
味度を有し、且つ優れた甘味質を持つことが要求されて
おり、本発明の化合物はこれらの要件を満足させ得るも
のといえる。

参考例1-1 (2S,3S)-１−［(2S,3R)−３−メチル−２−ノルボルニ
ル］−３−アミノ−２−ブタノールの分割実施例２の2-6)の操作中に得た粗結晶58.2ｇを95％熱エ
タノールにて再結晶を２回繰返した段階にて、この２回
目の母液を濃縮して5.1ｇの結晶を得た。これを95％熱
エタノールにて３回再結晶を繰返し、融点200〜201℃の
酒石酸塩の精製結晶0.85ｇを得た。

次に、この結晶を炭酸カリウム水で充分にアルカリ性と
し、塩化メチレン50mlで２回抽出し、抽出液は無水硫酸
マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去して油状物0.
44ｇ（2.2ミリモル）を得た。本化合物の特性値は以下
のとおりである。

NMR (CDCl₃,δ)： 0.92 (3H,s,環内CH₃基）， 1.11(3H,d,J=6.5Hz, 2.68〜2.75 (1H,m, 3.11〜3.16 (1H,m, 参考例1-2 (2S,3S)−３−Ｎ−（Ｌ−アスパルチル）アミノ−１−
［(2S,3R)−３−メチル−２−ノルボルニル］−２−ブ
タノールの合成参考例1-1で得た(2S,3S)-１−［(2S,3R)−３−メチル−
２−ノルボルニル］−３−アミノ−２−ブタノールを前
記実施例２の2-7)と同様に操作して(2S,3S)-３−Ｎ−
（カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパルチル−β−ベンジル
エステル）アミノ−１−［(2S,3R)−３−メチル−２−
ノルボルニル］−２−ブタノールとなし、続いて前記実
施例２の2-8)と同様に操作して表記化合物を得た。本品
は甘味を殆ど感じさせない。本化合物の特性値は以下の
とおりである。

融点：150〜154℃ 旋光度：［α］▲²⁰ _D▼=-30.0゜(c=1.0,メタノール）Ｍｓ：295,235,159,143,125,70,4（ベース） NMR (CD₃OD,δ)： 0.92 (3H,s,環内CH ₃基）， 1.19 (3H,d,J=6.9Hz, 2.95 (2H,m,Asp-β-CH ₂), 3.48 (1H,m, 3.95 (1H,m, 4.22 (1H,m,Asp-α-CH) 参考例２３−Ｎ−（Ｌ−アスパルチル）アミノ−１−ｄ−α−フ
ェンチル−２−ブタノールの合成ｄ−フェンコン214ｇ（1.4モル）とメチルトリフェニル
ホスホニウムブロマイド500ｇとを反応させ、1,3,3−ト
リメチル−２−メチレンビシクロ［2.2.1］ヘブタンと
なし、これに合成ガスを反応させて沸点75℃/1mmHgのフ
ェンチルアセトアルデヒドを得た。これをニトロエタン
とアルドール縮合した後、ラネーニッケル触媒下、水素
添加して沸点96〜103℃１／mmHgの１−フェンチル−３
−アミノ−２−ブタノールを得た。これを前記実施例２
の2-7)と同様に操作して３−Ｎ−（カルボベンゾキシ−
Ｌ−アスパルチル−β−ベンジルエステル）アミノ−１
−フェンチル−２−ブタノールとなし、次いで前記実施
例２の2-8)と同様に処理して融点129〜136℃の表記化合
物（以下、化合物Ｃと称す。）を得た。

使用例使用に便ならしめるため、化合物Ａおよび化合物Ｂ各１
ｇをブドウ糖99ｇに良く混合し、１％濃度の粉末試料と
して用いた。使用例中の添加量はこの１％濃度品の量で
ある。

使用例１氷菓粉末水飴 180 ｇ増粘剤 3 ｇクエン酸 2 ｇ食塩 0.1ｇストロベリーエッセンス 1 ml 化合物Ａ 8 ｇ上記に水を加えて1000ｇとした。

上記処方に従い原液を作り、これを凍結してストロベリ
ーの氷菓を得た。このものは爽やかな甘味を感じさせ、
美味であった。

使用例２無果汁炭酸飲料ブドウ糖 200 ｇクエン酸 1.5ｇレモンエッセンス 2 ml 化合物Ｂ 4.6ｇ上記に水を加えて400mlとなし、これに1600ml炭酸水を
加えて炭酸飲料を製造した。この飲料の甘味の質は砂糖
に似て良好であった。

使用例３練歯磨リン酸水素カルシウム 500 ｇカルボキシメチルセルロース 11 ｇソジウムラウリルサルフェート 15 ｇグリセリン 250 ｇ化合物Ａ 0.4ｇツースペーストフレーバー 9.5ｇ安息香酸ナトリウム 0.5ｇ上記に水を加え1000ｇとした。

上記処方に従い諸成分をブランダー中で混和して練歯磨
を作った。これを使用したところ、苦味のない、爽やか
な甘味を示し良好な結果を得た。

使用例４シャーベット粉末水飴 210 ｇ安定剤 3 ｇクエン酸 1 ｇ化合物Ｂ 5.5ｇ黄色５号適量オレンジフレーバー 1 ｇ上記に水を加え1000ｇとした。

上記処方に従い配合物をフリーザーにかけ、シャーベッ
トを作った。このものは上白糖を用いた通常のシャーベ
ットと比較して呈味的に遜色のないものであった。

［発明の効果］本発明は、立体特異性をもった３−Ｎ−（Ｌ−アスパル
チル）アミノアルコール誘導体およびそれを含有する甘
味料を提供するものである。この化合物は甘味の質が蔗
糖に類似し、甘味度も高く、酸性水溶液中で安定である
ので、甘味料として利用面で制限されることなく、広い
分野で使用出来る。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の化合物の水溶液のpH4.0，80℃におけ
る安定性を示す図である。図中、Ａは(2R,3R)-３−Ｎ−（Ｌ−アスパルチル）アミ
ノ−１−［(2S,3R)−３−メチル−２−ノルボルニル］
−２−ブタノール、Ｂは(2R,3R)-３−Ｎ−（Ｌ−アスパ
ルチル）アミノ−１−［(1S,2S)−１−メチル−２−ノ
ルボルニル］−２−ブタノール、Ｃは３−Ｎ−（Ｌ−ア
スパルチル）アミノ−１−フェンチル−２−ブタノー
ル、ＡＰＭはアスパルテームおよびＡＭＦはＬ−アスパ
ルチル−DL−アミノマロン酸メチルフェンチルエステル
を表わす。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者長倉晟東京都大田区蒲田５―36―31 高砂香料工業株式会社蒲田事業所内 (72)発明者鶴田治樹東京都大田区蒲田５―36―31 高砂香料工業株式会社蒲田事業所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（2R,3R）−３−Ｎ−（Ｌ−アスパルチ
ル）アミノ−１−（１−または３−メチル−２−ノルボ
ルニル）−２−ブタノール。
【請求項２】（2R,3R）−３−Ｎ−（Ｌ−アスパルチ
ル）アミノ−１−（１−または３−メチル−２−ノルボ
ルニル）−２−ブタノールを含有することを特徴とする
甘味料。