JPH06128155A - 腎炎の治療および／または予防剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】一般式［１］で表わされる４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン誘導体またはその塩を有効成分とする腎
炎の治療および／または予防剤。 「式中、Ｒ^１は低級（ハロ）アルキル、（ハロ）アリー
ル基等を；Ｒ^２は、水素原子、アルキル基、アシル基
を；Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カル
ボキシル基、ヒドロキシル基、アルコキシカルボニル基
または置換されていてもよいアルキル、アルコキシフェ
ニル、カルバモイル基等を；Ｒ^４は、水素原子、ハロゲ
ン原子、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アルコキシ
カルボニル基または置換されていてもよいアルキル、フ
ェニル、アルコキシ、スルファモイル、アルキルスルホ
ニル、モノもしくはジアルキルアミノ基等を；Ｒ^５は、
置換されていてもよいフェニル、チエニル、フリルまた
はピリジル基を；Ｚは、Ｏ，ＳまたはＮＨを示す。」 【効果】式［１］の化合物またはその塩は半月体型抗Ｇ
ＢＭ腎炎抑制作用および自己免疫疾患のモデル動物の腎
病変の改善作用を示し、腎炎の治療および／または予防
に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、一般式［１］

【化４】 「式中、Ｒ¹ は、ハロゲン原子で置換されていてもよい
低級アルキル、低級アルケニルまたはアリ―ル基を；Ｒ
² は、水素原子、アルキル基またはアシル基を；Ｒ³
は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、カ
ルボキシル基、ヒドロキシル基、ホルミル基もしくはア
ルコキシカルボニル基または置換されていてもよいアル
キル、アルコキシ、フェノキシ、シクロアルキル、カル
バモイル、アミノもしくはフェニル基を；Ｒ⁴ は、水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ
ル基、アシル基、ヒドロキシル基もしくはアルコキシカ
ルボニル基または置換されていてもよいアルキル、アル
コキシ、アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキニ
ル、低級アルケニル、スルファモイル、アルキルスルフ
ィニル、アルキルスルホニル、アミジノ、フェニルもし
くは複素環式基、または式

【化５】 もしくは式

【化６】

【０００２】（式中、Ｒ⁶ は、水素原子、ヒドロキシル
基、シアノ基もしくはアルコキシカルボニル基または置
換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、フェニ
ル、アミノ、アシル、カルバモイル、アルキルスルホニ
ル、イミノメチルもしくはアミジノ基を；Ｒ⁷ は、水素
原子、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、フ
ェニル、シクロアルキルもしくは複素環式基を示す。ま
た、Ｒ⁶ およびＲ⁷ が隣接する窒素原子と一緒になって
３〜７員環の置換されていてもよい複素環式基を形成し
てもよい。）で表わされる基を；Ｒ⁵ は、置換されてい
てもよいフェニル、チエニル、フリルまたはピリジル基
を；Ｚは、酸素原子、硫黄原子またはイミノ基を；およ
び破線は、単結合または二重結合を示す。」で表わされ
る４Ｈ―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体またはその
塩を有効成分とする新規な腎炎の治療および／または予
防剤に関する。

【０００３】

【従来の技術】一般式［１］の４Ｈ―１―ベンゾピラン
―４―オン誘導体は、既知化合物であり、抗炎症作用、
解熱鎮痛作用、抗関節炎作用および抗アレルギー作用を
有することが知られている（特開平2-49778号）が、腎
炎抑制作用を発揮し、腎炎の治療および／または予防に
有用であることは知られていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】現在、糸球体腎炎のよ
うな慢性の腎疾患の薬物的な治療としては、非ステロイ
ド抗炎症剤、ステロイド剤、抗凝固剤、抗線溶剤、抗血
小板剤および免疫抑制剤などが用いられているが、腎炎
に対し治療および／または予防の両方に有効である薬物
は少ない。ステロイド剤は比較的有効であるが、副作用
の点で使用が制限されている。それ故、腎炎を治療およ
び／または予防し、かつ安全性の高い薬剤の開発が望ま
れていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】このような状況下におい
て、本発明者らは鋭意研究を行った結果、一般式［１］
の４Ｈ―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体またはその
塩が、上記目的を達成することを見出し、本発明を完成
するに至った。以下、本発明の医薬に関する化合物につ
いて詳述する。

【０００６】本明細書において各用語は、特にことわら
ない限り、以下の意味を有する。アルキル基とは、たと
えば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-
ブチル、iso-ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチルおよびオクチルなどのようなＣ_1-8アルキ
ル基を；シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
およびシクロヘプチルなどのようなＣ_3-8シクロアルキ
ル基を；低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチ
ル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチ
ル、tertーブチルおよびペンチルなどのようなＣ_1-5アル
キル基を；低級アルケニル基とは、たとえば、ビニル、
アリル、１―プロペニルおよび１―ブテニルなどのよう
なＣ_{2- 5}アルケニル基を；アルコキシ基とは、たとえ
ば、―Ｏ―アルキル基（アルキル基は、上記したＣ_1-8
アルキル基を示す。）を；アシル基とは、たとえば、ホ
ルミル基またはアセチル、プロピオニルおよびブチリル
基などのようなＣ_2-8アルカノイル基またはメトキサリ
ルおよびエトキサリルなどのアルコキシオキサリル基、
シクロヘキサンカルボニルのようなＣ_3-8シクロアルキ
ルカルボニル基またはベンゾイル基のようなアロイル基
などを；

【０００７】アルコキシカルボニル基とは、たとえば、
−ＣＯＯアルキル基（アルキル基は、上記したＣ_1-8ア
ルキル基を示す。）を；アルコキシカルボニルアミノ基
とは、たとえば、−ＮＨＣＯＯアルキル基（アルキル基
は、上記したＣ_1-8アルキル基を示す。）を；ハロゲン
原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ
素原子などを；アルキルチオ基とは、たとえば、−Ｓ−
アルキル基（アルキル基は、上記したＣ_1-8アルキル基
を示す。）を；アルキルスルフィニル基とは、たとえ
ば、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルなど
のＣ_1-4アルキルスルフィニル基を；アルキルスルホニ
ル基とは、たとえば、メチルスルホニルおよびエチルス
ルホニルなどのＣ_1-4アルキルスルホニル基を；アリ―
ル基とは、フェニルおよびナフチルなどの基を；アシル
アミノ基とは、たとえば、―ＮＨ―アシル基（アシル基
は、上記したと同様の意味を有する。）を；アルキルア
ミノ基とは、たとえば、―ＮＨ―アルキル基（アルキル
基は、上記したＣ_1-8アルキル基を示す。）を；ジアル
キルアミノ基とは、たとえば、−Ｎ（アルキル）₂基
（アルキル基は、上記したＣ_1-8アルキル基を示す。）
を；

【０００８】ハロアルキル基とは、たとえば、クロロメ
チル、フルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロ
メチル、ジクロロエチルおよびトリクロロエチルなどの
ようなハロ―Ｃ_1-8アルキル基を；低級アルキニル基と
は、たとえば、エチニルおよび２―プロピニルなどのＣ
_2-5アルキニル基を；複素環式基とは、たとえば、チエ
ニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベ
ンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、１,２,３―チア
ジアゾリル、１,２,４―チアジアゾリル、１,３,４―チ
アジアゾリル、１,３,４―オキサジアゾリル、１,２,３
―トリアゾリル、１,２,４―トリアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニ
ル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,
３,４―テトラヒドロキノリル、１,２,４―トリアジニ
ル、イミダゾ[１,２―ｂ][１,２,４]トリアジニル、ピ
ロリジニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルなどの
ような酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる
少なくとも１つの異項原子を含有する４〜６員または縮
合複素環式基を示す。

【０００９】一般式［１］において、Ｒ⁶ およびＲ⁷ が
隣接する窒素原子と一緒になって３〜７員環の複素環式
基を形成する場合、その複素環式基としては、たとえ
ば、アゼチジン―１―イル、ピロリジン―１―イル、ピ
ペリジン―１―イルおよびピロ―ル―１―イルなどのよ
うな３〜７員環の含窒素複素環式基が挙げられる。

【００１０】また、Ｒ³ におけるアルキル、アルコキ
シ、フェノキシ、シクロアルキル、カルバモイル、アミ
ノおよびフェニル基；Ｒ⁴ におけるアルキル、アルコキ
シ、アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキニル、低
級アルケニル、スルファモイル、アルキルスルフィニ
ル、アルキルスルホニル、アミジノ、フェニルおよび複
素環式基；Ｒ⁶ におけるアルキル、シクロアルキル、フ
ェニル、アミノ、アシル、カルバモイル、アルキルスル
ホニル、イミノメチルおよびアミジノ基；Ｒ⁷ における
アルキル、アルコキシ、フェニル、シクロアルキルおよ
び複素環式基；Ｒ⁶ およびＲ⁷ が隣接する窒素原子と一
緒になって形成される３〜７員環の複素環式基並びにＲ
⁵におけるフェニル、チエニル、フリルおよびピリジル
基は、ハロゲン原子、アルコキシ、アルキルチオ、フェ
ノキシ、カルボキシル、アシル、アルコキシカルボニ
ル、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、アルキル
スルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アシルアミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、シ
クロアルキル、オキソ、ニトロ、ハロアルキル、アミ
ノ、フェニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキ
シイミノおよび複素環式基から選ばれる一種または二種
以上の置換基で置換されていてもよい。

【００１１】一般式［１］の４Ｈ―１―ベンゾピラン―
４―オン誘導体の塩としては、医薬として許容される
塩、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカ
リ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのア
ルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリエチルア
ミンおよびピリジンなどの有機アミン類との塩；リジ
ン、アルギニンおよびオルニチンなどのアミノ酸との
塩；塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；フ
マル酸、マレイン酸、リンゴ酸およびクエン酸などの有
機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、p-トル
エンスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸などのス
ルホン酸との塩などが挙げられる。

【００１２】一般式［１］の４Ｈ―１―ベンゾピラン―
４―オン誘導体およびその塩は、さらに全ての異性体
（幾何異性体および光学異性体）、水和物、溶媒和物お
よび結晶形を包含するものである。一般式［１］の４Ｈ
―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体またはその塩は、
特開平2-49778号公報に記載された方法によって製造す
ることができる。

【００１３】本発明の薬剤は、常法によりカプセル剤、
散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、懸濁剤、乳剤、液剤、軟膏
剤、注射剤、シロップ剤または坐剤として経口または非
経口で投与することができる。また、投与方法、投与量
および投与回数は患者の年齢および症状に応じて適宜増
減されるが、通常成人に対して１日約5.0〜1000mgを１
回から数回に分割して投与すればよい。

【００１４】本発明の腎炎の治療および／または予防剤
の有効成分である４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘
導体の代表的化合物は、以下のとおりである。 １． ３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルア
ミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン ２． ７−メチルスルホニルアミノ−６−フェノキシ
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン ３． ６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−７−
メチルスルホニルアミノ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン ４． ２−メチル−７−メチルスルホニルアミノ−６
−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン

【００１５】５． ７−メチルスルホニルアミノ−６
−フェノキシ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン ６． ７−フェニルスルホニルアミノ−６−フェノキ
シ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン ７． ３−カルバモイル−７−メチルスルホニルアミ
ノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン ８． ３−アセチルアミノ−７−メチルスルホニルア
ミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン

【００１６】９． ２−エチル−７−メチルスルホニ
ルアミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン １０． ２，３−ジヒドロ−７−メチルスルホニルアミ
ノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン １１． ７−クロロメチルスルホニルアミノ−３−ホル
ミルアミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン １２． ６−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−
７−メチルスルホニルアミノ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン

【００１７】１３． ３−アミノ−７−メチルスルホニ
ルアミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン １４． ３−メチルアミノ−７−メチルスルホニルアミ
ノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン １５． ６−（２−フルオロフェノキシ）−３−ホルミ
ルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−オン １６． ６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−
ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン

【００１８】１７． ７−メチルスルホニルアミノ−６
−フェニルチオ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン １８． ３−ホルミルアミノ−２−メトキシ−７−メチ
ルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン １９． ２−ヒドロキシ−７−メチルスルホニルアミノ
−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン

【００１９】つぎに、本発明の腎炎の治療および／また
は予防剤の薬理作用について説明する。３−ホルミルア
ミノ−７−メチルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを被検物として用い
以下の試験を行った。 試験例１［半月体型抗糸球体基底膜腎炎(半月体型抗GBM
腎炎)に対する作用］ 半月体型GBM腎炎は、ヒトの進行性糸球体腎炎（RPGN)に
類似しており糸球体腎炎に対する薬剤をスクリーニング
するためのモデルとして利用されている［ザ・ジャパニ
ーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Japan.J.P
harmacol.)第33巻、第1145-1154頁(1983年)］。

【００２０】試験方法は、該文献に記載の方法に準じて
行った。すなわち、体重180〜220gのウィスター(Wista
r)系雄性ラットを1群8匹用い、抗糸球体基底膜ウサギ血
清1mlを静注し腎炎を惹起した。抗血清を静注すると同
時に0.5%(W/V)カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁
させた被検物(3mg/kg)を経口投与した。さらにその後、
1日1回、9日間連続経口投与した。対照群には溶媒のみ
を同スケジュールで経口投与した。投薬6日目から7日目
に尿検査を、最終投与翌日にエーテル麻酔下で開腹し、
腹部下行大静脈より採血して得た血清を用い血液検査を
行った。その結果を表１に示す。なお、表１中のCHOは
総コレステロールを；TGはトリグリセライドを；BUNは
血中尿素窒素を示す。

【００２１】

【００２２】試験例２［自己免疫疾患モデルマウスMRL/
lprに対する作用］ 自己免疫疾患のモデルマウスであるMRL/lprマウスは糸
球体腎炎や動脈炎といったループス腎炎が発症するた
め、ヒトの全身性エリテマトーデス(SLE)のモデル動物
とされている［セルラー・イムノロジー(Cell.Immuno.)
第96巻、第312-326頁(1985年)］。そこで、本マウスの
腎病変に対する被検物の作用を検討した。

【００２３】6週齢の雄性MRL/lprマウス（日本チャール
ス・リバー社）を2週間の予備飼育の後、1群7匹に群分
した。0.5%(W/V)カルボキシメチルセルロース溶液に懸
濁させた被検物(10mg/kg)を5回/週、7週間経口投与し
た。対照群には溶媒のみを同スケジュールで経口投与し
た。最終投与翌日にエーテル麻酔下で放血致死後、腎臓
を摘出し、HE(Hematoxylin and Eosin)およびPAS(Perio
dic Acid Schiff)染色した後、組織病理学検査を行っ
た。効果は、各々の動物から腎糸球体20個を無作為に抽
出し、その病変をザ・リウマチ(The Ryumachi)第21巻、
第165-171頁(1981年)に記載の方法で、正常、増殖性
（増殖）、膜性増殖性（膜増）、膜性、分葉化（分葉）
および硬化性（硬化）の6段階に階層化し、評価した。
その結果を表２に示す。なお、表中の数字は、上記した
病変を示す糸球体の数を示す。 （以下余白）

【００２４】

【００２５】

【発明の効果】上記の試験例１および２の結果より、一
般式［１］の４Ｈ―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体
およびその塩が、優れた半月体型抗GBM腎炎抑制作用を
示し、さらに、自己免疫疾患のモデル動物の腎病変を改
善することは明らかである。従って、本発明化合物は、
腎炎の治療および／または予防剤として有用である。さ
らに、本発明化合物の安全性が高いことは既に報告され
ており(特開平2-49778号)、本発明の価値は高い。

【００２６】

【実施例】以下に本発明製剤を具体的に実施例を挙げて
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。なお、実施例で使用されている化合物は、前述の試
験例で用いた被検物と同じである。 （以下余白）

【００２７】実施例１：以下の成分を用いて常法により
硬ゼラチンカプセルを調製する。

【００２８】実施例２：以下の成分を用いて常法により
錠剤を調製する。 （以下余白）

【００２９】実施例３：以下の成分を用いて常法により
錠剤を調製する。

【００３０】実施例４：以下の成分を用いて常法により
錠剤を調製する。

【００３１】実施例５：以下の成分を用いて常法により
錠剤を調製する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 高野 俊太郎 富山県富山市稲荷元町３−８−44

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 「式中、Ｒ¹ は、ハロゲン原子で置換されていてもよい
   低級アルキル、低級アルケニルまたはアリ―ル基を；Ｒ
   ² は、水素原子、アルキル基またはアシル基を；Ｒ³
   は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、カ
   ルボキシル基、ヒドロキシル基、ホルミル基もしくはア
   ルコキシカルボニル基または置換されていてもよいアル
   キル、アルコキシ、フェノキシ、シクロアルキル、カル
   バモイル、アミノもしくはフェニル基を；Ｒ⁴ は、水素
   原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ
   ル基、アシル基、ヒドロキシル基もしくはアルコキシカ
   ルボニル基または置換されていてもよいアルキル、アル
   コキシ、アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキニ
   ル、低級アルケニル、スルファモイル、アルキルスルフ
   ィニル、アルキルスルホニル、アミジノ、フェニルもし
   くは複素環式基、または式 【化２】 もしくは式 【化３】 （式中、Ｒ⁶ は、水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基
   もしくはアルコキシカルボニル基または置換されていて
   もよいアルキル、シクロアルキル、フェニル、アミノ、
   アシル、カルバモイル、アルキルスルホニル、イミノメ
   チルもしくはアミジノ基を；Ｒ⁷ は、水素原子、置換さ
   れていてもよいアルキル、アルコキシ、フェニル、シク
   ロアルキルもしくは複素環式基を示す。また、Ｒ⁶ およ
   びＲ⁷ が隣接する窒素原子と一緒になって３〜７員環の
   置換されていてもよい複素環式基を形成してもよい。）
   で表わされる基を；Ｒ⁵ は、置換されていてもよいフェ
   ニル、チエニル、フリルまたはピリジル基を；Ｚは、酸
   素原子、硫黄原子またはイミノ基を；および破線は、単
   結合または二重結合を示す。」で表わされる４Ｈ―１―
   ベンゾピラン―４―オン誘導体またはその塩を有効成分
   とする腎炎の治療および／または予防剤。