JPH0615475B2 - 微小単層小胞に封入されたポリエン抗真菌抗生物質を含む組成物及びその製造方法 - Google Patents
微小単層小胞に封入されたポリエン抗真菌抗生物質を含む組成物及びその製造方法Info
- Publication number
- JPH0615475B2 JPH0615475B2 JP62208049A JP20804987A JPH0615475B2 JP H0615475 B2 JPH0615475 B2 JP H0615475B2 JP 62208049 A JP62208049 A JP 62208049A JP 20804987 A JP20804987 A JP 20804987A JP H0615475 B2 JPH0615475 B2 JP H0615475B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polyene antifungal
- cholesterol
- composition according
- vesicles
- antibiotic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 title claims abstract description 37
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 title claims abstract description 35
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 title claims description 4
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims abstract description 51
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims abstract description 45
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims abstract description 44
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 27
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 claims abstract description 10
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims abstract description 4
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 6
- VQJHQYFOCBRCGA-QTVWNMPRSA-N (2s,3s,4s,5s)-6-amino-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical group NC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O VQJHQYFOCBRCGA-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 abstract description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 7
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 8
- 231100000674 Phytotoxicity Toxicity 0.000 description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 8
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 8
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 8
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- JCZPMGDSEAFWDY-MBMOQRBOSA-N (2s,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanamide Chemical compound NC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO JCZPMGDSEAFWDY-MBMOQRBOSA-N 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 6
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 5
- 239000010408 film Substances 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 3
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- 206010042938 Systemic candida Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 208000019164 disseminated candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002459 polyene antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- VVJYUAYZJAKGRQ-BGZDPUMWSA-N 1-[(2r,4r,5s,6r)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)C1 VVJYUAYZJAKGRQ-BGZDPUMWSA-N 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000252095 Congridae Species 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034507 Haematemesis Diseases 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010059096 Scleral hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010047228 Venous injury Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- 231100000131 acute cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006067 antibiotic powder Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000027503 bloody stool Diseases 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 231100000190 chronic cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000002336 glycosamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000035861 hematochezia Diseases 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000033065 inborn errors of immunity Diseases 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000010753 nasal discharge Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical group 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 208000028529 primary immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- -1 sucrose or lactose Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000008348 synthetic phosphatidyl choline Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、ポリエン抗真菌抗生物質（polyene antifun
gal antibiotics）を封入したリン脂質から成る改良組
成物及びその製造方法に係る。本発明はまた、全身性真
菌感染症の治療におけるかかる組成物の使用に係る。
gal antibiotics）を封入したリン脂質から成る改良組
成物及びその製造方法に係る。本発明はまた、全身性真
菌感染症の治療におけるかかる組成物の使用に係る。
発明の背景 全身性真菌感染症は多くの場合、免疫系が弱った個体に
生じる。かかる感染症の原因物質はヒト体内又は環境中
に一般にみられる真菌類であるが、感応免疫系によって
体内侵入が阻止される。かかる真菌類はカンジダCandid
a、アスペルギルスAs-pergillus、クリプトコッカスCry
ptococcus、ヒストプラズマHistoplasma、コクシジオイ
デスCoc-cidioides属に含まれる。癌、糖尿病、アルコ
ール中毒、薬物中毒、重症火傷、臓器移植、免疫不全症
候群及び妊娠に相当する者はこの種の感染症に極めて罹
患し易い、これらの患者が化学療法、免疫抑制療法及び
／又は抗菌療法で養生しているときには収縮性真菌によ
る感染症のおそれがいっそう大きい。Rippon、Medical
Mycology：The Pa-thogenic Fungi and the Pat
hogenic Actinomy-cetes、Saunders(1979)参照： 全身性真菌感染症の治療は主として２つのグループの薬
剤に限られている。即ち、アンホテリシンＢ及びナイス
タチンのごときポリエン抗生物質のグループ及びケタコ
ナゾール及びマイコンナゾールのごときイミダゾールの
グループである。構造的にはポリエン抗生物質は３〜７
個の共役二重結合をもつ。この二重結合は（炭素原子26
〜44個を含む）大環ラクトンに組み込まれている。マク
ロサイタルの二重結合の反対側で、環は６〜１２個のヒ
ドロキシル基によって置換されている。置換基は主とし
て１，３位にあるが１，２位及び１，４位にあってもよ
い。アンホテリシンＢとナイスタチンとはいずれも付加
アミノ糖とカルボン酸基とを含む。親油性ポリエン領域
と疎油性ポリオール領域との拮抗効果によってポリエン
は水に難溶性である。
生じる。かかる感染症の原因物質はヒト体内又は環境中
に一般にみられる真菌類であるが、感応免疫系によって
体内侵入が阻止される。かかる真菌類はカンジダCandid
a、アスペルギルスAs-pergillus、クリプトコッカスCry
ptococcus、ヒストプラズマHistoplasma、コクシジオイ
デスCoc-cidioides属に含まれる。癌、糖尿病、アルコ
ール中毒、薬物中毒、重症火傷、臓器移植、免疫不全症
候群及び妊娠に相当する者はこの種の感染症に極めて罹
患し易い、これらの患者が化学療法、免疫抑制療法及び
／又は抗菌療法で養生しているときには収縮性真菌によ
る感染症のおそれがいっそう大きい。Rippon、Medical
Mycology：The Pa-thogenic Fungi and the Pat
hogenic Actinomy-cetes、Saunders(1979)参照： 全身性真菌感染症の治療は主として２つのグループの薬
剤に限られている。即ち、アンホテリシンＢ及びナイス
タチンのごときポリエン抗生物質のグループ及びケタコ
ナゾール及びマイコンナゾールのごときイミダゾールの
グループである。構造的にはポリエン抗生物質は３〜７
個の共役二重結合をもつ。この二重結合は（炭素原子26
〜44個を含む）大環ラクトンに組み込まれている。マク
ロサイタルの二重結合の反対側で、環は６〜１２個のヒ
ドロキシル基によって置換されている。置換基は主とし
て１，３位にあるが１，２位及び１，４位にあってもよ
い。アンホテリシンＢとナイスタチンとはいずれも付加
アミノ糖とカルボン酸基とを含む。親油性ポリエン領域
と疎油性ポリオール領域との拮抗効果によってポリエン
は水に難溶性である。
全身性真菌感染症の好ましい治療はアンホテリシンＢ(F
ungizone)の投与である。これが最も有効な全身性抗真
菌薬剤で再発が最も少ない。ポリエンは経口投与しても
胃腸管から吸収されないので静注で投与する必要があ
る。しかしながら、アンホテリシンＢ及びナイスタチン
はいずれも患者に対して急性及び慢性の細胞毒性を示す
ので投与できる用量に限界があるため、完治に至らない
場合も多い。実際に、ナイスタチンはこの理由により、
吸入療法として並びに経口及び局所投与でしか使用でき
ない。
ungizone)の投与である。これが最も有効な全身性抗真
菌薬剤で再発が最も少ない。ポリエンは経口投与しても
胃腸管から吸収されないので静注で投与する必要があ
る。しかしながら、アンホテリシンＢ及びナイスタチン
はいずれも患者に対して急性及び慢性の細胞毒性を示す
ので投与できる用量に限界があるため、完治に至らない
場合も多い。実際に、ナイスタチンはこの理由により、
吸入療法として並びに経口及び局所投与でしか使用でき
ない。
ポリエン抗真菌抗生物質は動物細胞の細胞膜中に存在す
るステロール類、例えばコレステロールに容易に結合
し、膜透過性を乱し細胞溶解を生じさせる。哺乳動物に
おけるアンホテリシンＢの毒性は尿細管のごときある種
の膜系では増加することが知見された。アンホテリシン
Ｂの臨床使用に伴って治療投与量レベルで急性溶血症及
びときには腎不全が発症する。Medoff、Ｇ．及びG.S・Ka
ba-yashi、N.Eng.J.Med、303、ｐ．145−155(1980)；Co
henＪ．、Lancet11、ｐ．532−537(1982)；Gray-bill、
Ｊ．Ｒ．及びＰ．Ｃ．Craven、Drugs、25ｐ．41−62(19
83)。
るステロール類、例えばコレステロールに容易に結合
し、膜透過性を乱し細胞溶解を生じさせる。哺乳動物に
おけるアンホテリシンＢの毒性は尿細管のごときある種
の膜系では増加することが知見された。アンホテリシン
Ｂの臨床使用に伴って治療投与量レベルで急性溶血症及
びときには腎不全が発症する。Medoff、Ｇ．及びG.S・Ka
ba-yashi、N.Eng.J.Med、303、ｐ．145−155(1980)；Co
henＪ．、Lancet11、ｐ．532−537(1982)；Gray-bill、
Ｊ．Ｒ．及びＰ．Ｃ．Craven、Drugs、25ｐ．41−62(19
83)。
動物病態モデルでの研究及び限られた数のヒトにおける
研究の結果、リン脂質小胞（リポソーム）に組み込まれ
たアンホテリシンＢは全身性真菌感染症に使用されたと
きに宿主薬害性の低下を示すことが判明した。ナイスタ
チンはアンホテリシンＢと同じ作用メカニズムをもつこ
とから判断して、リン脂質小胞に組み込まれたナイスタ
チンも宿主薬害性の低下を示すことが予想される。マウ
スの散在性カンジダ症Candidiasisの治療において遊離
アンホテリシンＢとリポソームアンホテリシンＢとはほ
ぼ同じ薬効を示した。（Mehta等、Biochimicaet Bioph
ysica Acta、770、ｐ．230−234(1984))。従って、リ
ポソームアンホテリシンＢは遊離アンホテリシンンＢの
最大許容投与量を上回る薬剤投与量で使用できるので感
染マウスの生存率が顕著に向上した（前記文献）。例え
ば、リポソーム封入アンホテリシンンＢはカンジダ症
（Lopez−Berestein等、J.Infect.Dis.、147、ｐ．939
−945(1983))、クリプトコッカス症（Graybill等、J.In
fect.Dis.、145、ｐ．748−752(1982)、ヒストプラズマ
症（Taylor等、Am.Rev.Respir.Dis.125、ｐ．610−611
(1982)、Adler-Moore等、Abst.for IX th Congres
s、Intern.Soc． for Human and Animal，(1985)の
ごときマウスの全身性真菌感染症の治療のために使用さ
れ、また、従来のアンホテリシンンＢ療法に反応しなか
ったヒト末期癌患者の治療に使用された（Lopez−Beres
tein等、Absr.for 23rd Intersci. Conf. on Antm
icrob. Agents and Chemotherapy(1983)；Lopez−Be
restein等、Liposomal Ampnotericin Bfor the Tre
atment of Systemic Fungal Infec-ticbs in Pat
ients with Cancer：Ａ Preliminary Study，J.In
f.Dis.、151、704−710(1985)）。この種の薬剤運搬リ
ポソームを使用すると安全に投与され得るポリエン抗真
菌抗物質の量がかなり増加し薬剤の治療指数がかなり向
上する。
研究の結果、リン脂質小胞（リポソーム）に組み込まれ
たアンホテリシンＢは全身性真菌感染症に使用されたと
きに宿主薬害性の低下を示すことが判明した。ナイスタ
チンはアンホテリシンＢと同じ作用メカニズムをもつこ
とから判断して、リン脂質小胞に組み込まれたナイスタ
チンも宿主薬害性の低下を示すことが予想される。マウ
スの散在性カンジダ症Candidiasisの治療において遊離
アンホテリシンＢとリポソームアンホテリシンＢとはほ
ぼ同じ薬効を示した。（Mehta等、Biochimicaet Bioph
ysica Acta、770、ｐ．230−234(1984))。従って、リ
ポソームアンホテリシンＢは遊離アンホテリシンンＢの
最大許容投与量を上回る薬剤投与量で使用できるので感
染マウスの生存率が顕著に向上した（前記文献）。例え
ば、リポソーム封入アンホテリシンンＢはカンジダ症
（Lopez−Berestein等、J.Infect.Dis.、147、ｐ．939
−945(1983))、クリプトコッカス症（Graybill等、J.In
fect.Dis.、145、ｐ．748−752(1982)、ヒストプラズマ
症（Taylor等、Am.Rev.Respir.Dis.125、ｐ．610−611
(1982)、Adler-Moore等、Abst.for IX th Congres
s、Intern.Soc． for Human and Animal，(1985)の
ごときマウスの全身性真菌感染症の治療のために使用さ
れ、また、従来のアンホテリシンンＢ療法に反応しなか
ったヒト末期癌患者の治療に使用された（Lopez−Beres
tein等、Absr.for 23rd Intersci. Conf. on Antm
icrob. Agents and Chemotherapy(1983)；Lopez−Be
restein等、Liposomal Ampnotericin Bfor the Tre
atment of Systemic Fungal Infec-ticbs in Pat
ients with Cancer：Ａ Preliminary Study，J.In
f.Dis.、151、704−710(1985)）。この種の薬剤運搬リ
ポソームを使用すると安全に投与され得るポリエン抗真
菌抗物質の量がかなり増加し薬剤の治療指数がかなり向
上する。
上記の研究のほとんどにおいては、多層小胞(MLV)が使
用された。これらの小胞のサイズ（０．２〜５μ）は薬
剤含有小胞に対するマクロファージの食作用に有利であ
る。血流に導入されると真菌はまず肝臓、肺及び膊臓の
ごとき網内皮系(RES)の器官でマクロファージの食作用
を受ける。真菌が別の組織に侵入すると真菌感染症に対
する免疫応答の重要な部分であるマクロファージがこれ
らのサイトに遊泳し感染サイトと結合する。多層組成の
MLVが使用されるので多量のアンホテリシンＢの封入が
容易である。MLVでは90％を上回る封入効率が報告され
ている。Juliano等、Pharmokinetic and therapeutic
consequences of Ilposomal drug delivery：Flu
oro deoxuridine and Ampho-tericin Ｂ as exam
ples、Biology of the Cell、97、39−46(1983)。残
念ながらMLVは不均質サイズの小胞集団として発生する
ので種々のバッチで製造される調製物を標準化すること
が極めて難しい。かかる小胞は粒度が大きく（しばしば
数μ）、保存中に凝集及び融合して更に大きい粒子を形
成し易く、投与によって器官特に肺の栓塞症を生じ易い
ので哺乳動物への投与は好ましくない。Tylor等、Am.Re
v.Respir.Dis、125、ｐ．610−611(1982)。最後に、微
小単層粒子と違ってMLVは過による殺菌が難しい。
用された。これらの小胞のサイズ（０．２〜５μ）は薬
剤含有小胞に対するマクロファージの食作用に有利であ
る。血流に導入されると真菌はまず肝臓、肺及び膊臓の
ごとき網内皮系(RES)の器官でマクロファージの食作用
を受ける。真菌が別の組織に侵入すると真菌感染症に対
する免疫応答の重要な部分であるマクロファージがこれ
らのサイトに遊泳し感染サイトと結合する。多層組成の
MLVが使用されるので多量のアンホテリシンＢの封入が
容易である。MLVでは90％を上回る封入効率が報告され
ている。Juliano等、Pharmokinetic and therapeutic
consequences of Ilposomal drug delivery：Flu
oro deoxuridine and Ampho-tericin Ｂ as exam
ples、Biology of the Cell、97、39−46(1983)。残
念ながらMLVは不均質サイズの小胞集団として発生する
ので種々のバッチで製造される調製物を標準化すること
が極めて難しい。かかる小胞は粒度が大きく（しばしば
数μ）、保存中に凝集及び融合して更に大きい粒子を形
成し易く、投与によって器官特に肺の栓塞症を生じ易い
ので哺乳動物への投与は好ましくない。Tylor等、Am.Re
v.Respir.Dis、125、ｐ．610−611(1982)。最後に、微
小単層粒子と違ってMLVは過による殺菌が難しい。
最近ではTremblay等、Antimicrob.Agents Che-mothe
r.、26、ｐ．170−173(1984)に記載のごとくアンホテリ
シンＢが微小層小胞（small unilamel-lar vesicle）
(SUV)（１μ未満）に封入され生理食塩水に懸濁された
ものが知られている。SUVVに封入されたアンホテリシン
Ｂで治療した散在性カンジダ症のマウスで観察すると非
封入薬剤で治療した場合に比較して宿主生存率が向上し
腎臓、肝臓及び膊臓から採取される真菌の生存可能コロ
ニー数が減少した。急性薬害の標準尺度となる急性50％
致死量(LD50)は非封入薬剤の2.3mg／kgに比較して11.8m
g／kgであった。但し、これらのSUVでは70％の封入効率
しか得られなかった。
r.、26、ｐ．170−173(1984)に記載のごとくアンホテリ
シンＢが微小層小胞（small unilamel-lar vesicle）
(SUV)（１μ未満）に封入され生理食塩水に懸濁された
ものが知られている。SUVVに封入されたアンホテリシン
Ｂで治療した散在性カンジダ症のマウスで観察すると非
封入薬剤で治療した場合に比較して宿主生存率が向上し
腎臓、肝臓及び膊臓から採取される真菌の生存可能コロ
ニー数が減少した。急性薬害の標準尺度となる急性50％
致死量(LD50)は非封入薬剤の2.3mg／kgに比較して11.8m
g／kgであった。但し、これらのSUVでは70％の封入効率
しか得られなかった。
Tremblay等の研究で使用された配合物はまた、RESによ
って優先的に吸収されるように小胞を改質していない。
従ってそのままの形態ではマクロファージを含む器官に
よって吸収されるのはSUVの一部分にすぎない。Trembla
y等の配合物と同様の卵ホスフファチジルコリン−コレ
ステロール小胞配合物を使用したた研究では、小胞の標
識に使用した投与ラジオラベルの40〜60％だけがRESの
主要器官と結合した。それ以前の研究では、表面にアミ
ノ糖誘導体をもつ小胞調剤物がマウスに皮下注射される
と化学走性を誘発し多形核白血球によって吸収されるこ
とが証明された。Mauk等、Science、207、ｐ．309−311
(1980)；Mauk等、Proc.Nat′l.Acad.Sci.(USA)、77、
ｐ．4430−4434(1980)。膜と結合したコレステロールの
６−アミノマンノース誘導体をもつSUVを静注すると、
ラジオラベル小胞の3/4が３時間以内に肝臓及び膊臓に
存在する（前記文献）。Mu等によるその後の研究によれ
ばミセルの表面に拡張アミン（extended amine）が組
み込まれるとマウスの腹膜マクロファージによる食作用
が向上することが確認された。Wu等、Proc.Nat′l.Aca
d.Sci.(USA)、78、ｐ．2033−2037(1981)。アミン改質
表面をもつSUVはまた、白血球のごとき食細胞をin vit
roで標識し感染サイトを検出するために使用された（米
国特許第4497791号）。しかしながら本発明では、真菌
感染症治療においてRESのマクロファージについてSUVを
生体内標的とすることは達成されていなかった。
って優先的に吸収されるように小胞を改質していない。
従ってそのままの形態ではマクロファージを含む器官に
よって吸収されるのはSUVの一部分にすぎない。Trembla
y等の配合物と同様の卵ホスフファチジルコリン−コレ
ステロール小胞配合物を使用したた研究では、小胞の標
識に使用した投与ラジオラベルの40〜60％だけがRESの
主要器官と結合した。それ以前の研究では、表面にアミ
ノ糖誘導体をもつ小胞調剤物がマウスに皮下注射される
と化学走性を誘発し多形核白血球によって吸収されるこ
とが証明された。Mauk等、Science、207、ｐ．309−311
(1980)；Mauk等、Proc.Nat′l.Acad.Sci.(USA)、77、
ｐ．4430−4434(1980)。膜と結合したコレステロールの
６−アミノマンノース誘導体をもつSUVを静注すると、
ラジオラベル小胞の3/4が３時間以内に肝臓及び膊臓に
存在する（前記文献）。Mu等によるその後の研究によれ
ばミセルの表面に拡張アミン（extended amine）が組
み込まれるとマウスの腹膜マクロファージによる食作用
が向上することが確認された。Wu等、Proc.Nat′l.Aca
d.Sci.(USA)、78、ｐ．2033−2037(1981)。アミン改質
表面をもつSUVはまた、白血球のごとき食細胞をin vit
roで標識し感染サイトを検出するために使用された（米
国特許第4497791号）。しかしながら本発明では、真菌
感染症治療においてRESのマクロファージについてSUVを
生体内標的とすることは達成されていなかった。
本発明の目的は、ポリエン抗真菌抗生物質を封入し肝臓
及び膊臓のごときRESのマクロファージ含有器官に入る
までは血流中で無変化状態で維持される安定で均質なリ
ポソーム(SUV)を商業生産量で提供することである。本
発明の別の目的は、マクロファージがアンホテリシンＢ
を封入したSUVを標的とし、真菌感染症のサイトに薬剤
を直接運搬することである。この運搬方法は、非封入薬
剤に比較してSUVに封入された薬剤の治療指数を向上さ
せ急性及び慢性の薬害を減少させる。本発明の更に別の
目的は、これら被包ポリエン抗真菌抗生物質の改良調剤
物を使用した全身性真菌感染症の治療方法を提供するこ
とである。
及び膊臓のごときRESのマクロファージ含有器官に入る
までは血流中で無変化状態で維持される安定で均質なリ
ポソーム(SUV)を商業生産量で提供することである。本
発明の別の目的は、マクロファージがアンホテリシンＢ
を封入したSUVを標的とし、真菌感染症のサイトに薬剤
を直接運搬することである。この運搬方法は、非封入薬
剤に比較してSUVに封入された薬剤の治療指数を向上さ
せ急性及び慢性の薬害を減少させる。本発明の更に別の
目的は、これら被包ポリエン抗真菌抗生物質の改良調剤
物を使用した全身性真菌感染症の治療方法を提供するこ
とである。
発明の概要 本発明は、リン脂質とコレステロールとから成り任意に
アミン改質表面をもつリポソーム中に封入されたポリエ
ン抗真菌物質を含む注射可能組成物に係る。リポソーム
は糖溶液のごとき低イオン強度の水相に懸濁している。
この水相のpHは好ましくは約6.0〜8.0である。これらの
組成物は全身性真菌感染症を治療するために静注で投与
される。
アミン改質表面をもつリポソーム中に封入されたポリエ
ン抗真菌物質を含む注射可能組成物に係る。リポソーム
は糖溶液のごとき低イオン強度の水相に懸濁している。
この水相のpHは好ましくは約6.0〜8.0である。これらの
組成物は全身性真菌感染症を治療するために静注で投与
される。
発明の具体的説明 抗真菌調製物は、アンホテリシンＢ及びナイスタチンの
ごときポリエン抗真菌抗生物質を封入する微小単層小胞
の形態の特定調剤物を使用し、前記粒子を単糖又は二糖
を溶解した低イオン強度水相に懸濁させて得られる。こ
の水相はpH乱6.0〜8.0胃 の生理的等張液である。これらの調製物は更に、小胞の
表面を例えばアミンによって改質し、哺乳動物体内のマ
クロファージによって認識され、RESの標的とされ、抗
真菌治療の効果を高めるように改良されている。
ごときポリエン抗真菌抗生物質を封入する微小単層小胞
の形態の特定調剤物を使用し、前記粒子を単糖又は二糖
を溶解した低イオン強度水相に懸濁させて得られる。こ
の水相はpH乱6.0〜8.0胃 の生理的等張液である。これらの調製物は更に、小胞の
表面を例えばアミンによって改質し、哺乳動物体内のマ
クロファージによって認識され、RESの標的とされ、抗
真菌治療の効果を高めるように改良されている。
微小小胞の形成方法は公知であり、十分な剪断力を与え
る方法（例えば超音波処理、均質化処理、洗剤透透析
等）を含む。本発明で有用な微小小胞は以下の成分、即
ち、ポリエン抗真菌抗生物質、１種類以上のリン脂質、
コレステロール及び任意にコレステロールの６−アミノ
マンノース誘導体を超音波処理又は均質化処理すること
によって得られることが知見された。
る方法（例えば超音波処理、均質化処理、洗剤透透析
等）を含む。本発明で有用な微小小胞は以下の成分、即
ち、ポリエン抗真菌抗生物質、１種類以上のリン脂質、
コレステロール及び任意にコレステロールの６−アミノ
マンノース誘導体を超音波処理又は均質化処理すること
によって得られることが知見された。
本発明で使用される好ましい組成物は、ポリエン抗真菌
抗生物質と１種類以上のリン脂質とコレステロールとを
pH約6.0〜8.0の低イオン強度水相中にAMB：PL：CHOLの
モル比0.2：2:1で含む。
抗生物質と１種類以上のリン脂質とコレステロールとを
pH約6.0〜8.0の低イオン強度水相中にAMB：PL：CHOLの
モル比0.2：2:1で含む。
公知の任意の数のリン脂質を単独又は組み合わせて使用
して小胞を形成し得る。かかるリン脂質の代表例は、天
然及び合成のホスファチジルコリン（以後「PC」と指
称）、ホスファチジン酸（以後「PA」と指称）、ホスファ
チジルセリン（以後「PS」と指称）、ホスフォチジルエタ
ノールアミン（以後「PE」と指称）、ホスファチジルグリ
セロール（以後「PC」と指称）である。PC、PG、PA及びPE
は精製卵黄から得られる。また、ジパルミトイルのごと
き飽和合成PC及びPGを使用してもよい。
して小胞を形成し得る。かかるリン脂質の代表例は、天
然及び合成のホスファチジルコリン（以後「PC」と指
称）、ホスファチジン酸（以後「PA」と指称）、ホスファ
チジルセリン（以後「PS」と指称）、ホスフォチジルエタ
ノールアミン（以後「PE」と指称）、ホスファチジルグリ
セロール（以後「PC」と指称）である。PC、PG、PA及びPE
は精製卵黄から得られる。また、ジパルミトイルのごと
き飽和合成PC及びPGを使用してもよい。
コレステロールは0.10〜40モル％の範囲で存在し得る。
コレステロールの使用量が多すぎると、ポリエン抗真菌
抗生物質が真菌膜中のエルゴステロールのごときステロ
ールに結合することが妨害される。しかしながらコレス
テロールは小胞に安定性を与え従って高度に毒性の漏れ
を防止するためにある程度の量で使用するのが望まし
い。注射用にはポリエン抗真菌抗生物質の濃度が１mg／
mlであるのが好ましい。
コレステロールの使用量が多すぎると、ポリエン抗真菌
抗生物質が真菌膜中のエルゴステロールのごときステロ
ールに結合することが妨害される。しかしながらコレス
テロールは小胞に安定性を与え従って高度に毒性の漏れ
を防止するためにある程度の量で使用するのが望まし
い。注射用にはポリエン抗真菌抗生物質の濃度が１mg／
mlであるのが好ましい。
低イオン強度の水相を使用して小胞を懸濁させると小胞
の安定性が向上する。低イオン強度の水相はトリスバッ
フアに溶解した単糖又は二糖から成る。グルコース、フ
ルクトース又はガラクトースのごとき単糖を使用すると
きは４〜６％の溶液が好ましい。スクロース又はラクト
ースのごとき二糖を使用するときは８〜10％の溶液が好
ましい。非リポソームアンホテリシンＢを沈降させる懸
濁用溶液として生理食塩水を使用していた従来の方法と
異なり（Jurgens、R.W.等、Compati-bility of Ampho
tericin Ｂ with certain larse-volume parenter
als、Am.J.Hosp.Pharm.、1981、38、377−78）、糖を低
イオン強度の水相中で使用するのでポリエン抗真菌抗生
物質が沈降せずこのためリポソームの封入効率及び安定
性が向上する。
の安定性が向上する。低イオン強度の水相はトリスバッ
フアに溶解した単糖又は二糖から成る。グルコース、フ
ルクトース又はガラクトースのごとき単糖を使用すると
きは４〜６％の溶液が好ましい。スクロース又はラクト
ースのごとき二糖を使用するときは８〜10％の溶液が好
ましい。非リポソームアンホテリシンＢを沈降させる懸
濁用溶液として生理食塩水を使用していた従来の方法と
異なり（Jurgens、R.W.等、Compati-bility of Ampho
tericin Ｂ with certain larse-volume parenter
als、Am.J.Hosp.Pharm.、1981、38、377−78）、糖を低
イオン強度の水相中で使用するのでポリエン抗真菌抗生
物質が沈降せずこのためリポソームの封入効率及び安定
性が向上する。
本発明の小胞をRES系中のマクロファージの標的とさせ
るには、本明細書中に記載の方法を使用して小胞の表面
に拡張アミン分子を組み込むのが好ましい。好ましいア
ミンの例はコレステロールの６−アミノマンノース誘導
体である。
るには、本明細書中に記載の方法を使用して小胞の表面
に拡張アミン分子を組み込むのが好ましい。好ましいア
ミンの例はコレステロールの６−アミノマンノース誘導
体である。
本発明方法によれば、まず有機溶媒、例えばオクタノー
ル及びヘクタノールのごとき炭素原子４〜８個を含む脂
肪族アルコールに溶解した１種類以上のリン脂質及びコ
レステロールと、ポリエン抗真菌抗生物質のDMSO（ジメ
チルスルホキシド）又はジメチルホルムアミド溶液とを
混合する。
ル及びヘクタノールのごとき炭素原子４〜８個を含む脂
肪族アルコールに溶解した１種類以上のリン脂質及びコ
レステロールと、ポリエン抗真菌抗生物質のDMSO（ジメ
チルスルホキシド）又はジメチルホルムアミド溶液とを
混合する。
溶媒を蒸発させると、リン脂質と脂質コレステロールと
ポリエン抗真菌抗生物質とが適当な反応容器の側面に残
存する。
ポリエン抗真菌抗生物質とが適当な反応容器の側面に残
存する。
トリスバッファに溶解した単語又は二糖から成るpH6.0
〜8.0の低イオン強度（20mM未満）の水相を容器に添加
する。前記の処理で容器壁に付着した脂質成分とポリエ
ン抗真菌抗生物質とが水和し撹拌によって懸濁する。得
られた混合物をマイクロプローブソニケータ（Sonics
＆ Meterials、Inc.、Model VC800）で12〜45分間超
音波処理する。次に調製物を遠心して大きい粒子を除去
し微小単層小胞の懸濁液を残す。０．８μ及び０．４５
μのフィルターに順次通して小胞を殺菌する。
〜8.0の低イオン強度（20mM未満）の水相を容器に添加
する。前記の処理で容器壁に付着した脂質成分とポリエ
ン抗真菌抗生物質とが水和し撹拌によって懸濁する。得
られた混合物をマイクロプローブソニケータ（Sonics
＆ Meterials、Inc.、Model VC800）で12〜45分間超
音波処理する。次に調製物を遠心して大きい粒子を除去
し微小単層小胞の懸濁液を残す。０．８μ及び０．４５
μのフィルターに順次通して小胞を殺菌する。
このように過した微小単層小胞調製物を凍結乾燥して
薄膜又は粉末にする。これらは安定で将来の使用に備え
て保存できる。凍結乾燥とは、高真空下の急激な冷凍及
び脱水によって乾燥形態の物質を調製する処理を意味す
る。小胞に封入されたポリエン抗真菌抗生物質の粉末に
無菌蒸留水を添加したときどき震盪しながら37℃で約15
分間インキユベートすると真菌感染症のための注射液剤
が得られる。
薄膜又は粉末にする。これらは安定で将来の使用に備え
て保存できる。凍結乾燥とは、高真空下の急激な冷凍及
び脱水によって乾燥形態の物質を調製する処理を意味す
る。小胞に封入されたポリエン抗真菌抗生物質の粉末に
無菌蒸留水を添加したときどき震盪しながら37℃で約15
分間インキユベートすると真菌感染症のための注射液剤
が得られる。
本明細書に記載の方法で調製される小胞に封入されたポ
リエン菌類抗生物質の量は、例えば高圧液体クロマトグ
ラフィー(HPLC)アッセイ、又は最大吸収波長での抗生物
質の消衰係数を使用するスペクトル光度測定アッセイに
よって測定できる。得られた小胞のサイズは光散乱法で
測定できる。本文に記載の処理手順で調製された小胞は
保存安定性であることが知見された。
リエン菌類抗生物質の量は、例えば高圧液体クロマトグ
ラフィー(HPLC)アッセイ、又は最大吸収波長での抗生物
質の消衰係数を使用するスペクトル光度測定アッセイに
よって測定できる。得られた小胞のサイズは光散乱法で
測定できる。本文に記載の処理手順で調製された小胞は
保存安定性であることが知見された。
本発明の小胞調剤物の有用性を決定するために、ポリエ
ン抗真菌抗生物質封入調製物を動物病態モデル例えばマ
ウスに投与し種々のパラメータを測定する。本発明の小
胞の毒性及び生物学的効果を示すために急性及び慢性の
薬害を測定した。急性薬害測定のためには、SUVに封入
された種々の量のポリエン抗真菌抗生物質をマウスに静
注した。LD50を測定するために非封入薬剤のコントロー
ルを使用した。トの慢性薬害は肝機能及び腎機能に反映
される。かかる毒性は実験用イヌを使用し血清のトラン
スアミナーゼ活性(SGOT/SGPT)、血液尿素窒素(BUN)及び
クレアチニンレベルルを検査することによって示しても
よい。有毒（治療）レベルの封入薬剤及び非封入薬剤を
イヌに数日間皮下注射する。特定期間後の生存検体から
血液サンプルを採取して検査し健康なイヌから採取した
コントロール血清に比較する。
ン抗真菌抗生物質封入調製物を動物病態モデル例えばマ
ウスに投与し種々のパラメータを測定する。本発明の小
胞の毒性及び生物学的効果を示すために急性及び慢性の
薬害を測定した。急性薬害測定のためには、SUVに封入
された種々の量のポリエン抗真菌抗生物質をマウスに静
注した。LD50を測定するために非封入薬剤のコントロー
ルを使用した。トの慢性薬害は肝機能及び腎機能に反映
される。かかる毒性は実験用イヌを使用し血清のトラン
スアミナーゼ活性(SGOT/SGPT)、血液尿素窒素(BUN)及び
クレアチニンレベルルを検査することによって示しても
よい。有毒（治療）レベルの封入薬剤及び非封入薬剤を
イヌに数日間皮下注射する。特定期間後の生存検体から
血液サンプルを採取して検査し健康なイヌから採取した
コントロール血清に比較する。
封入及び非封入ポリエン抗真菌抗生物質を使用した抗菌
療法の効果も動物病態モデルで比較できる。カンジダ・
アルビカンスCandida albicansのごとき真菌類のビル
レント菌株を致死量又は亜致死量でマウスに接種する。
次に（致死量の場合には）マウスの致死率を測定し、
（亜致死量の場合には）注射後の所定時間経過後にマウ
スを殺して腎臓抽出物の真菌コロニー形成単位を測定す
る。。腎臓抽出物の真菌コロニーの増殖は真菌感染症が
完治したか否かを示す。
療法の効果も動物病態モデルで比較できる。カンジダ・
アルビカンスCandida albicansのごとき真菌類のビル
レント菌株を致死量又は亜致死量でマウスに接種する。
次に（致死量の場合には）マウスの致死率を測定し、
（亜致死量の場合には）注射後の所定時間経過後にマウ
スを殺して腎臓抽出物の真菌コロニー形成単位を測定す
る。。腎臓抽出物の真菌コロニーの増殖は真菌感染症が
完治したか否かを示す。
また、本発明の調製物の有効性を示すために血流中の小
胞の安定性及びRESのごとき体内の種々の組織による吸
収を測定する。
胞の安定性及びRESのごとき体内の種々の組織による吸
収を測定する。
以下の実施例は、本発明の小胞調剤物を使用した封入ア
ンホテリシンＢの調製方法、特性決定及び動物病態モデ
ルに対するin vivo使用を示す。
ンホテリシンＢの調製方法、特性決定及び動物病態モデ
ルに対するin vivo使用を示す。
以下の実施例は本発明の代表具体例であり限定的なもの
ではない。
ではない。
小胞に封入されたアンホテリシンＢの調製 実施例Ａ−Ｃ DMSOIml当たり25mgのアンホテリシンＢ(Squibb)を使用
し、アンホテリシンＢが完全に溶解するまで溶液を十分
に震盪してアンホテリシンＢのストック溶液を調製し
た。オクタノール１ml当たり27mgのレシチンを使用して
卵ホスファチジルコリン(Avanti)を調製し、使用するま
でこの溶液を室温で保存した。オクタノール１ml当たり
８mgのコレステロールル(Calbiochem)を含む溶液を調製
しこれも室温で保存した。Vestar Research Inc.(Pas
adenaCA）から得られたアミノマンノースを使用し、ク
ロロホルム１ml当たりアミノマンノース３mgを含むスト
ック溶液を調製しフリーザーに保存した。250mlの丸底
フラスコを使用しアンホテリシンＢと卵ホスファチジル
コリン(PL)とコレステロール(CHOL)とアミノマンノース
のストック溶液とを表１に示す種々のモル比で混合して
リン脂質小胞を調製した。回転蒸発器を使用し有機溶媒
を強力な真空下で65℃で１〜１．５時間蒸発させた。得
られた薄膜を凍結乾燥器に入れ真空下に１晩維持した。
この薄膜は小胞を調製するまでに１週間凍結乾燥器で保
存できる。
し、アンホテリシンＢが完全に溶解するまで溶液を十分
に震盪してアンホテリシンＢのストック溶液を調製し
た。オクタノール１ml当たり27mgのレシチンを使用して
卵ホスファチジルコリン(Avanti)を調製し、使用するま
でこの溶液を室温で保存した。オクタノール１ml当たり
８mgのコレステロールル(Calbiochem)を含む溶液を調製
しこれも室温で保存した。Vestar Research Inc.(Pas
adenaCA）から得られたアミノマンノースを使用し、ク
ロロホルム１ml当たりアミノマンノース３mgを含むスト
ック溶液を調製しフリーザーに保存した。250mlの丸底
フラスコを使用しアンホテリシンＢと卵ホスファチジル
コリン(PL)とコレステロール(CHOL)とアミノマンノース
のストック溶液とを表１に示す種々のモル比で混合して
リン脂質小胞を調製した。回転蒸発器を使用し有機溶媒
を強力な真空下で65℃で１〜１．５時間蒸発させた。得
られた薄膜を凍結乾燥器に入れ真空下に１晩維持した。
この薄膜は小胞を調製するまでに１週間凍結乾燥器で保
存できる。
各250mlの丸底フラスコで前記薄膜に８mlのリン酸緩衝
生理食塩水(PBS)（pH７．２）を添加し小さい磁気撹拌
器で低温で撹拌した。各フラスコに更に２mlのPBSを添
加して洗浄した。多層小胞(MLV)を含む懸濁液の各２ml
の多数のアリコートを丸底ねじキャップ付きガラス培養
管中で水浴ソニケータ（Sonics ＆ Material、Inc.）
で15分間超音波処理した。得られたSUV含有溶液を2500r
pmで10分間遠心し不溶物質を除去した。この遠心上清を
PBS（pH７．２）中でSephadex50−80カラムに通した。
カラムを５mlのシリンジに用意し、SUVを充填してから2
500rpmで10分間遠心して、組み込まれなかったアンホテ
リシンＢとその他の不溶物質とを完全に除去した。得ら
れた薄膜被覆SUVの懸濁液を室温で保存した。後で使用
するときに調製物を30℃で15分間加熱し次に25000rpmで
10分間遠心して、保存中に形成された不溶物質を完全に
除去した。
生理食塩水(PBS)（pH７．２）を添加し小さい磁気撹拌
器で低温で撹拌した。各フラスコに更に２mlのPBSを添
加して洗浄した。多層小胞(MLV)を含む懸濁液の各２ml
の多数のアリコートを丸底ねじキャップ付きガラス培養
管中で水浴ソニケータ（Sonics ＆ Material、Inc.）
で15分間超音波処理した。得られたSUV含有溶液を2500r
pmで10分間遠心し不溶物質を除去した。この遠心上清を
PBS（pH７．２）中でSephadex50−80カラムに通した。
カラムを５mlのシリンジに用意し、SUVを充填してから2
500rpmで10分間遠心して、組み込まれなかったアンホテ
リシンＢとその他の不溶物質とを完全に除去した。得ら
れた薄膜被覆SUVの懸濁液を室温で保存した。後で使用
するときに調製物を30℃で15分間加熱し次に25000rpmで
10分間遠心して、保存中に形成された不溶物質を完全に
除去した。
実施例Ｄ−Ｏ DMSO1ml当たり25mgのアンホテリシンＢ(Squibb)を使用
し、アンホテリシンＢが完全に溶解するまで溶液を十分
に震盪してアンホテリシンＢのストック溶液を調製し
た。オクタノール１ml当たり20mgのレシチンを使用して
卵ホスファチジルコリン(PL)(Avanti)を調製し、使用す
るまでこの溶液を室温で保存した。オクタノール１ml当
たり20mgのコレステロール(Calbiochem)を含むオクタノ
ール溶液を調製しこれも室温で保存した。Vestar Re-s
earch Inc.、（Pasadena、CA）から得られたアミノマ
ンノースを使用し、クロロホルム１m当たり３mgのア
ミノマンノースを含むストック溶液を調製した。125ml
の丸底フラスコを使用しアンホテリシンＢ(AMB)と卵ホ
スファチジルコリン(PL)とコレステロール(CHOL)とアミ
ノマンノース(AM)とのストック溶液を表１に示す種々の
モル比で混合してリン脂質小胞を調製した。
し、アンホテリシンＢが完全に溶解するまで溶液を十分
に震盪してアンホテリシンＢのストック溶液を調製し
た。オクタノール１ml当たり20mgのレシチンを使用して
卵ホスファチジルコリン(PL)(Avanti)を調製し、使用す
るまでこの溶液を室温で保存した。オクタノール１ml当
たり20mgのコレステロール(Calbiochem)を含むオクタノ
ール溶液を調製しこれも室温で保存した。Vestar Re-s
earch Inc.、（Pasadena、CA）から得られたアミノマ
ンノースを使用し、クロロホルム１m当たり３mgのア
ミノマンノースを含むストック溶液を調製した。125ml
の丸底フラスコを使用しアンホテリシンＢ(AMB)と卵ホ
スファチジルコリン(PL)とコレステロール(CHOL)とアミ
ノマンノース(AM)とのストック溶液を表１に示す種々の
モル比で混合してリン脂質小胞を調製した。
回転蒸発器を使用し強力な真空下で65℃で45〜60分間を
要して有機溶媒を蒸発させた。得られた薄膜を凍結乾燥
器に入れ真空下に１晩維持し、フリーザーで窒素下に２
週間まで保存した。フラスコは薄膜で被覆されていた。
要して有機溶媒を蒸発させた。得られた薄膜を凍結乾燥
器に入れ真空下に１晩維持し、フリーザーで窒素下に２
週間まで保存した。フラスコは薄膜で被覆されていた。
上記のごとく得られた各フラスコの薄膜に、10mMトリス
−Cl（pH７．２）にいれた10mlの５％デキストロースを
添加し、各フラスコを65℃の水浴で40分間加熱した。フ
ラスコ内の薄膜を激しい震盪及び小型磁気撹拌器を順次
用いて再懸濁させ、再懸濁し難い薄膜部分を除去した。
多層小胞(MLV)を含む懸濁液を円錐状ガラスフラスコ中
でプローブソニケータ（Sonics ＆ Material、Inc.、
Model VC800）で65℃で12分間超音波処理した。得られ
たSUV含有調製物を2500rpmで10分間遠心し不溶物質を除
去し、次に０．８μ及び０．４５μのフィルターを順次
用いて過した。
−Cl（pH７．２）にいれた10mlの５％デキストロースを
添加し、各フラスコを65℃の水浴で40分間加熱した。フ
ラスコ内の薄膜を激しい震盪及び小型磁気撹拌器を順次
用いて再懸濁させ、再懸濁し難い薄膜部分を除去した。
多層小胞(MLV)を含む懸濁液を円錐状ガラスフラスコ中
でプローブソニケータ（Sonics ＆ Material、Inc.、
Model VC800）で65℃で12分間超音波処理した。得られ
たSUV含有調製物を2500rpmで10分間遠心し不溶物質を除
去し、次に０．８μ及び０．４５μのフィルターを順次
用いて過した。
実施例Ｅ及びＨでは特に、上記のごとく得られた過後
の調製物８mlを丸底フラスコに移し乾燥氷／イソプロバ
ノール浴で薄膜として凍結させた。このフラスコを凍結
乾燥器で４日間維持した。４日後に凍結乾燥器からフラ
スコを取り出し薄膜に８mlの無菌蒸留水を添加した。次
にときどき震盪しながらフラスコを37℃で15分間インキ
ュベートし凍結乾燥した薄膜調製物を再懸濁させた。
の調製物８mlを丸底フラスコに移し乾燥氷／イソプロバ
ノール浴で薄膜として凍結させた。このフラスコを凍結
乾燥器で４日間維持した。４日後に凍結乾燥器からフラ
スコを取り出し薄膜に８mlの無菌蒸留水を添加した。次
にときどき震盪しながらフラスコを37℃で15分間インキ
ュベートし凍結乾燥した薄膜調製物を再懸濁させた。
実施例Ｈでは特に、卵ホスファチジルコリンの代わりに
大豆ホスファチジルコリン(PL)を使用した。
大豆ホスファチジルコリン(PL)を使用した。
アンホテリシンＢ封入小胞の特性決定 上記の処理手順で各SUV懸濁液と結合したアンホテリシ
ンＢの量をHPLC分析及び406λでのアンホテリシンＢの
消衰係数を使用するスペクトル光度測定分析によって測
定しその結果を表１に示す。
ンＢの量をHPLC分析及び406λでのアンホテリシンＢの
消衰係数を使用するスペクトル光度測定分析によって測
定しその結果を表１に示す。
本発明によって調製されたSUVのサイズは、SUV懸濁液を
65℃で10分間加し０．０２５mlのサンプルをNicomp Mo
del 200 Laser Particle Analyserに入れることに
よって測定する。ガウス分布曲線によるSUVの平均直径
及び標準偏差も表１に示す。
65℃で10分間加し０．０２５mlのサンプルをNicomp Mo
del 200 Laser Particle Analyserに入れることに
よって測定する。ガウス分布曲線によるSUVの平均直径
及び標準偏差も表１に示す。
動物実験 カンジダ・アルビカンスCandida albicanに感染したマ
ウスに対して感染５時間後に封入アンホテリシンＢまた
は非封入アンホテリシンＢ(Fungi-zone)を一回投与で静
注した。感染21日後に生存動物を殺し腎臓のカンジダを
培養した。21日目の生存数から動物の50％生存率を得る
投与量(PD50)を決定し、腎臓培養試験から生存動物の50
％を治療する投与量(ED50)を決定した。結果を表１に示
す。
ウスに対して感染５時間後に封入アンホテリシンＢまた
は非封入アンホテリシンＢ(Fungi-zone)を一回投与で静
注した。感染21日後に生存動物を殺し腎臓のカンジダを
培養した。21日目の生存数から動物の50％生存率を得る
投与量(PD50)を決定し、腎臓培養試験から生存動物の50
％を治療する投与量(ED50)を決定した。結果を表１に示
す。
慢性薬害を測定するために、Vester Research、Inc.、
のアンホテリシンＢリポソームを1.737mg／mlの割合で
含む水性調剤物を調製し、４匹イヌにアンホテリシンＢ
の日用量５mg／kgで１日１回ずつ４日間静注した。注射
は０．５ml秒の速度で行ななった。血清尿素窒素、クレ
アチニン、GPT及びアルカリホスファターゼを測定する
ための血液サンプルを最初の投与以前と最終投与後の朝
に採取した。結果を表IIに示す。表IIIは比較のために
非封入アンホテリシンＢ(Fungizone)を種々の投与計画
で使用したイヌの試験結果を示す。
のアンホテリシンＢリポソームを1.737mg／mlの割合で
含む水性調剤物を調製し、４匹イヌにアンホテリシンＢ
の日用量５mg／kgで１日１回ずつ４日間静注した。注射
は０．５ml秒の速度で行ななった。血清尿素窒素、クレ
アチニン、GPT及びアルカリホスファターゼを測定する
ための血液サンプルを最初の投与以前と最終投与後の朝
に採取した。結果を表IIに示す。表IIIは比較のために
非封入アンホテリシンＢ(Fungizone)を種々の投与計画
で使用したイヌの試験結果を示す。
結果 動物病態モデルにおいて静脈の急性薬害を生じるに必要
な投与量(LD50)は21.2mg／kgを上回るレベルに達し、こ
れは非封入薬剤の約10倍でありTremblayの調剤物のほぼ
２倍である。更に、本発明ではアンホテリシンＢの90％
以上が封入されこれは従来はMLVについてしか観察でき
なかった封入効率である。真菌に感染した動物の生存率
及び感染動物のある種の器官の存コロニーのカウント数
によって測定される本発明の調製物の効果は非封入アン
ホテリシンＢと少なくとも等しい。
な投与量(LD50)は21.2mg／kgを上回るレベルに達し、こ
れは非封入薬剤の約10倍でありTremblayの調剤物のほぼ
２倍である。更に、本発明ではアンホテリシンＢの90％
以上が封入されこれは従来はMLVについてしか観察でき
なかった封入効率である。真菌に感染した動物の生存率
及び感染動物のある種の器官の存コロニーのカウント数
によって測定される本発明の調製物の効果は非封入アン
ホテリシンＢと少なくとも等しい。
イヌを用いた慢性薬害試験によれば、本発明の封入形態
に比較して非封入アンホテリシンＢの薬害はほぼ１．５
〜２倍である（表II及び表III参照）。
に比較して非封入アンホテリシンＢの薬害はほぼ１．５
〜２倍である（表II及び表III参照）。
臨床所見によれば、日用量の投与後の試験イヌの全部で
活動の低下及び抑制が観察され、１匹は極度に嗜眠性で
４日目に全身のふるえが生じた。全部の試験イヌで投与
中又は投与後に軽度又は中度の両眼の強膜の充血が生じ
た。３匹のイヌで第１回目の投与後に流涙が生じ１匹で
はこれに伴って睡液と鼻汁との分泌があった。投与後に
観察されたその他の症候は吐き気、おう吐、吐血、軟
便、血便、及び／又は褐色タール便であった。投与期間
の終了時に血清尿素窒素は顕著に増加し、血清クレアチ
ニン、GPT及びアルカリホスファターゼはある程度増加
していた。最終投与の翌日に２匹のイヌは容態が悪化し
て死亡した。
活動の低下及び抑制が観察され、１匹は極度に嗜眠性で
４日目に全身のふるえが生じた。全部の試験イヌで投与
中又は投与後に軽度又は中度の両眼の強膜の充血が生じ
た。３匹のイヌで第１回目の投与後に流涙が生じ１匹で
はこれに伴って睡液と鼻汁との分泌があった。投与後に
観察されたその他の症候は吐き気、おう吐、吐血、軟
便、血便、及び／又は褐色タール便であった。投与期間
の終了時に血清尿素窒素は顕著に増加し、血清クレアチ
ニン、GPT及びアルカリホスファターゼはある程度増加
していた。最終投与の翌日に２匹のイヌは容態が悪化し
て死亡した。
以上では特定の実施態様に基づいて本発明を説明した。
しかしながら本発明の範囲内で多数の変更が可能である
こと、及び、本発明の範囲が特許請求の範囲の記載のみ
によって限定されることは当業者に明らかであろう。
しかしながら本発明の範囲内で多数の変更が可能である
こと、及び、本発明の範囲が特許請求の範囲の記載のみ
によって限定されることは当業者に明らかであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リチヤード・トマス・プロフイツト アメリカ合衆国、カリフオルニア・91006、 アルカデイア、ノース・アルチユラ・ロー ド・11 (56)参考文献 特開 昭61−158932（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−75439（ＪＰ，Ａ)
Claims (17)
- 【請求項１】１種類以上のリン脂質とコレステロールと
を含む微小単層小胞に封入されたポリエン抗真菌抗生物
質を含み、前記小胞が低イオン強度の糖水溶液に懸濁し
ていることを特徴とする全身性真菌感染症治療用注射可
能組成物。 - 【請求項２】ポリエン抗真菌抗生物質がアンホテリシン
Ｂ及びナイスタチンから成るグループから選択されるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 - 【請求項３】糖水溶液がトリスで緩衝されていることを
特徴とする特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の組
成物。 - 【請求項４】小胞のサイズが2000Å未満であることを特
徴とする特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記
載の組成物。 - 【請求項５】ポリエン抗真菌抗生物質と１種類以上のリ
ン脂質とコレステロールとを、ポリエン抗真菌抗生物質
５〜15モル％とリン脂質40〜90モル％とコレステロール
10〜40モル％とから成るモル比で含むことを特徴とする
特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の組成
物。 - 【請求項６】糖水溶液のイオン強度が20mM未満であるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれ
かに記載の組成物。 - 【請求項７】糖水溶液のpHが6.0〜8.0の範囲であること
を特徴とする特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか
に記載の組成物。 - 【請求項８】糖がスクロース、ラクトース、グルコー
ス、フルクトース及びガラクトースから成るグループか
ら選択されることを特徴とする特許請求の範囲第１項〜
第７項のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項９】ポリエン抗真菌抗生物質の濃度が、少なく
ともポリエン抗真菌抗生物質0.5mg／mlであることを特
徴とする特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれかに記
載の組成物。 - 【請求項１０】前記小胞が表面に拡張アミンをもつこと
を特徴とする特許請求の範囲第１項〜第９項のいずれか
に記載の組成物。 - 【請求項１１】拡張アミンがアミノ糖であることを特徴
とする特許請求の範囲第10項に記載の組成物。 - 【請求項１２】アミノ糖がコレステロールの６−アミノ
マンノース誘導体であることを特徴する特許請求の範囲
第11項に記載の組成物。 - 【請求項１３】(a) １種類以上のリン脂質とコレステ
ロールとを、炭素原子４〜８個を有する脂肪族アルコー
ル中に溶解し、 (b) ポリエン抗真菌抗生物質を、ジメチルスルホキシ
ド及びジメチルホルムアミドから成るグループから選択
される溶媒中に溶解し、 (c) 工程(a)と(b)の溶液を混合し、 (d) 混合溶媒を蒸発させて脂質−コレステロール−抗
生物質混合物を製造し、 (e) この混合物を低イオン強度の糖水溶液相で水和
し、 (f) 得られた水和混合物からポリエン抗真菌抗生物質
を含む微小単層小胞を形成させる、 工程より成る、ポリエン抗真菌抗生物質を含む微小単層
小胞を含んで成る注射可能な組成物の製造方法。 - 【請求項１４】脂肪族アルコールがヘプタノール及びオ
クタノールより成るグループから選択されるものである
特許請求の範囲第13項に記載の方法。 - 【請求項１５】糖がスクロース、ラクトース、グルコー
ス、フルクトース及びガラクトースから成るグループか
ら選択されることを特徴とする特許請求の範囲第13項又
は第14項に記載の方法。 - 【請求項１６】ポリエン抗真菌抗生物質と１種類以上の
リン脂質とコレステロールとが、ポリエン抗真菌抗生物
質５〜15モル％、リン脂質40〜90モル％、コレステロー
ル10〜40モル％のモル比であることを特徴とする特許請
求の範囲第13項〜第15項のいずれかに記載の製造方法。 - 【請求項１７】ポリエン抗真菌抗生物質がアンホテリシ
ンＢ及びナイスタチンから成るグループから選択される
ことを特徴とする特許請求の範囲第13項〜第16項のいず
れかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US89906486A | 1986-08-21 | 1986-08-21 | |
| US899064 | 1986-08-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6366123A JPS6366123A (ja) | 1988-03-24 |
| JPH0615475B2 true JPH0615475B2 (ja) | 1994-03-02 |
Family
ID=25410437
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62208049A Expired - Fee Related JPH0615475B2 (ja) | 1986-08-21 | 1987-08-21 | 微小単層小胞に封入されたポリエン抗真菌抗生物質を含む組成物及びその製造方法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5874104A (ja) |
| EP (1) | EP0260811B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0615475B2 (ja) |
| KR (1) | KR950013747B1 (ja) |
| AT (1) | ATE66597T1 (ja) |
| AU (1) | AU606880B2 (ja) |
| CA (1) | CA1292184C (ja) |
| DE (1) | DE3772498D1 (ja) |
| DK (1) | DK168982B1 (ja) |
| ES (1) | ES2051740T3 (ja) |
| GR (1) | GR3002852T3 (ja) |
| HK (1) | HK115393A (ja) |
| IE (1) | IE60901B1 (ja) |
| NO (1) | NO174833C (ja) |
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2620028B2 (fr) * | 1986-12-05 | 1994-02-25 | Ire Celltarg Sa | Procede de preparation de microcristaux comportant a titre de substance active, notamment de l'amphotericine b, microcristaux obtenus et composition pharmaceutique en comprenant |
| CA1338736C (fr) * | 1986-12-05 | 1996-11-26 | Roger Baurain | Microcristaux comportant une substance active presentant une affinite pour les phospholipides, et au moins un phospholipide, procede de preparation |
| US4812312A (en) * | 1987-03-03 | 1989-03-14 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Liposome-incorporated nystatin |
| US5616334A (en) * | 1987-03-05 | 1997-04-01 | The Liposome Company, Inc. | Low toxicity drug-lipid systems |
| US6406713B1 (en) | 1987-03-05 | 2002-06-18 | The Liposome Company, Inc. | Methods of preparing low-toxicity drug-lipid complexes |
| CA1338702C (en) * | 1987-03-05 | 1996-11-12 | Lawrence D. Mayer | High drug:lipid formulations of liposomal- antineoplastic agents |
| US4999199A (en) * | 1988-11-10 | 1991-03-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Pharmaceutical formulations: liposomes incorporating aromatic polyene antibiotics |
| ATE140622T1 (de) * | 1989-11-27 | 1996-08-15 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Fettemulsion |
| WO1992011841A1 (en) * | 1991-01-14 | 1992-07-23 | Board Of Regents, The University Of Texas | Anti-hiv activity of liposomal nystatin and amphotericin b |
| EP0664130A1 (en) * | 1991-10-25 | 1995-07-26 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | External preparation for treating hemorrhoidal diseases |
| JP2915296B2 (ja) * | 1993-08-30 | 1999-07-05 | 宇野 潤 | 抗真菌製剤 |
| GB9519654D0 (en) * | 1995-09-27 | 1995-11-29 | Nycomed Imaging As | Stabilised phospholipid compositions |
| SK101398A3 (en) * | 1996-01-25 | 1998-12-02 | Schering Ag | Improved concentrated injection and infusion solutions for intravenous administration |
| GB9721901D0 (en) * | 1997-10-16 | 1997-12-17 | Univ Manchester | Particles |
| IL136342A0 (en) * | 1997-12-01 | 2001-05-20 | Yissum Res Dev Co | Formulation for topical treatment of skin infections |
| IT1301807B1 (it) * | 1998-06-25 | 2000-07-07 | Tiberio Bruzzese | Formulazioni farmaceutiche iniettabili di derivati della partricina. |
| US6613352B2 (en) | 1999-04-13 | 2003-09-02 | Universite De Montreal | Low-rigidity liposomal formulation |
| US6413537B1 (en) | 2000-03-10 | 2002-07-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Nystatin formulation having reduced toxicity |
| JP4786041B2 (ja) * | 2001-03-02 | 2011-10-05 | 丸善製薬株式会社 | 渋味、収斂味を低減する方法および渋味、収斂味低減ハス胚芽抽出物製剤 |
| US7651689B2 (en) * | 2002-11-15 | 2010-01-26 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Methods of applying ionization radiation for therapy of infections |
| US20090099031A1 (en) * | 2005-09-27 | 2009-04-16 | Stemmer Willem P | Genetic package and uses thereof |
| US7855279B2 (en) | 2005-09-27 | 2010-12-21 | Amunix Operating, Inc. | Unstructured recombinant polymers and uses thereof |
| JP2009509535A (ja) * | 2005-09-27 | 2009-03-12 | アムニクス， インコーポレイテッド | タンパク様薬剤およびその使用 |
| US7846445B2 (en) * | 2005-09-27 | 2010-12-07 | Amunix Operating, Inc. | Methods for production of unstructured recombinant polymers and uses thereof |
| JP2009514969A (ja) | 2005-11-09 | 2009-04-09 | コンビナトアールエックス インコーポレーティッド | 医学的状態を治療するための方法、組成物、およびキット |
| ES2530526T3 (es) | 2005-12-30 | 2015-03-03 | Zensun Shanghai Science And Technology Ltd | Liberación extendida de neurregulina para mejorar la función cardíaca |
| JP2010536341A (ja) * | 2007-08-15 | 2010-12-02 | アムニクス， インコーポレイテッド | 生物学的に活性なポリペプチドの特性を改変するための組成物および方法 |
| KR20150065941A (ko) | 2008-03-06 | 2015-06-15 | 아나코르 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 소염제로써 붕소가 함유된 소분자 |
| ES2610356T3 (es) | 2009-02-03 | 2017-04-27 | Amunix Operating Inc. | Polipéptidos recombinantes extendidos y composiciones que comprenden los mismos |
| KR101813727B1 (ko) | 2009-06-08 | 2018-01-02 | 아뮤닉스 오퍼레이팅 인코포레이티드 | 성장 호르몬 폴리펩타이드 및 이를 제조하고 사용하는 방법 |
| WO2010144508A1 (en) | 2009-06-08 | 2010-12-16 | Amunix Operating Inc. | Glucose-regulating polypeptides and methods of making and using same |
| JP6205133B2 (ja) | 2009-07-10 | 2017-09-27 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 抗炎症剤としての恒久的に荷電したナトリウムおよびカルシウムチャンネルブロッカー |
| CA2771999A1 (en) | 2009-08-24 | 2011-03-10 | Amunix Operating Inc. | Coagulation factor vii compositions and methods of making and using same |
| EP2488160B1 (en) * | 2009-10-16 | 2020-07-01 | Lifecare Innovations Pvt. Ltd. | Liposomal amphotericin formulation comprising cholesterol for treating fungal infections |
| CN102695723A (zh) | 2009-10-30 | 2012-09-26 | 中枢神经系统治疗学公司 | 改进的神经营养因子分子 |
| US20130109674A1 (en) | 2009-12-18 | 2013-05-02 | Achelios Therapeutics Llc | Methods and compositions for treating and preventing trigeminal autonomic cephalgias, migraine, and vascular conditions |
| WO2011094450A1 (en) | 2010-01-27 | 2011-08-04 | Anacor Pharmaceuticals, Inc | Boron-containing small molecules |
| JP5936002B2 (ja) * | 2010-11-19 | 2016-06-15 | 北海道公立大学法人 札幌医科大学 | 組合わせ医薬製剤 |
| JP6256882B2 (ja) | 2012-02-15 | 2018-01-10 | アムニクス オペレーティング インコーポレイテッド | 第ｖｉｉｉ因子組成物、ならびに組成物の作製方法および用途 |
| EP2822577B1 (en) | 2012-02-15 | 2019-02-06 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Recombinant factor viii proteins |
| US9156897B2 (en) | 2012-06-08 | 2015-10-13 | Alkermes, Inc. | Fusion polypeptides comprising an active protein linked to a mucin-domain polypeptide |
| TW202003554A (zh) | 2013-08-14 | 2020-01-16 | 美商百歐維拉提夫治療公司 | 因子ｖｉｉｉ－ｘｔｅｎ融合物及其用途 |
| AU2015236106A1 (en) | 2014-03-25 | 2016-10-20 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Non-toxic adjuvant formulation comprising a monophosphoryl lipid a (MPLA)-containing liposome composition and a saponin |
| WO2016089893A1 (en) | 2014-12-01 | 2016-06-09 | Achelios Therapeutics Inc. | Methods and compositions for treating migraine and conditions associated with pain |
| EA201890423A1 (ru) | 2015-08-03 | 2018-07-31 | Биовератив Терапьютикс Инк. | Слитые белки фактора ix, способы их получения и применения |
| KR20180069782A (ko) | 2015-08-03 | 2018-06-25 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | 하전 이온 채널 블록커 및 이용 방법 |
| CN108778289B (zh) | 2015-11-06 | 2020-11-17 | 佐剂技术公司 | 三萜皂苷类似物 |
| CA3033867A1 (en) | 2016-08-17 | 2018-02-22 | Solstice Biologics, Ltd. | Polynucleotide constructs |
| MX2019006444A (es) | 2016-12-02 | 2019-10-30 | Bioverativ Therapeutics Inc | Métodos de tratamiento de artropatía hemofílica utilizando factores de coagulación quiméricos. |
| CA3061205A1 (en) | 2017-04-25 | 2018-11-01 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Triterpene saponin analogues |
| US11597744B2 (en) | 2017-06-30 | 2023-03-07 | Sirius Therapeutics, Inc. | Chiral phosphoramidite auxiliaries and methods of their use |
| SG11202001826YA (en) | 2017-10-16 | 2020-03-30 | Adjuvance Technologies Inc | Triterpene saponin analogues |
| PL3793588T3 (pl) | 2018-05-18 | 2025-09-01 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Sposoby leczenia hemofilii a |
| MX2021010869A (es) | 2019-03-11 | 2022-01-19 | Nocion Therapeutics Inc | Bloqueadores de canales iónicos sustituidos por éster y métodos para su uso. |
| US10780083B1 (en) | 2019-03-11 | 2020-09-22 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| US10828287B2 (en) | 2019-03-11 | 2020-11-10 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| US10934263B2 (en) | 2019-03-11 | 2021-03-02 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| AU2020235888A1 (en) | 2019-03-11 | 2021-09-30 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ION channel blockers and methods for use |
| CA3139559A1 (en) | 2019-05-09 | 2020-11-12 | Apkarian Technologies Llc | Methods and compositions for treating pain |
| US20220307013A1 (en) | 2019-08-30 | 2022-09-29 | The Regents Of The University Of California | Gene fragment overexpression screening methodologies, and uses thereof |
| US10933055B1 (en) | 2019-11-06 | 2021-03-02 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| CN114828845A (zh) | 2019-11-06 | 2022-07-29 | 诺西恩医疗公司 | 带电的离子通道阻滞剂及其使用方法 |
| CN119118953A (zh) | 2020-03-11 | 2024-12-13 | 诺西恩医疗公司 | 带电的离子通道阻滞剂及其使用方法 |
| US12162851B2 (en) | 2020-03-11 | 2024-12-10 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| KR20230041711A (ko) | 2020-06-25 | 2023-03-24 | 아뮤닉스 파마슈티컬스, 인크. | Her-2 표적화 이중특이적 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법 |
| MX2023011268A (es) | 2021-03-24 | 2023-12-14 | Alkermes Inc | Anticuerpos upar y proteínas de fusión con estos. |
| JP2025509460A (ja) | 2022-03-14 | 2025-04-11 | ファイザー・インク | アジュバントを生産するための方法 |
| IL315719A (en) | 2022-03-21 | 2024-11-01 | Univ Illinois | Prosthetic assemblies of ion channels containing lipid-coated amphotericin B crystals |
| AU2023403045A1 (en) | 2022-12-01 | 2025-06-12 | Pfizer Inc. | Pneumococcal conjugate vaccine formulations |
| TWI909678B (zh) | 2023-09-13 | 2025-12-21 | 美商輝瑞股份有限公司 | 產製佐劑之方法 |
| WO2025191415A1 (en) | 2024-03-11 | 2025-09-18 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated escherichia coli saccharides and uses thereof |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4310505A (en) * | 1979-11-08 | 1982-01-12 | California Institute Of Technology | Lipid vesicles bearing carbohydrate surfaces as lymphatic directed vehicles for therapeutic and diagnostic substances |
| US4497791A (en) * | 1983-02-10 | 1985-02-05 | Vestar Research Incorporated | Method for labeling phagocytic cells |
| GB2135647A (en) * | 1983-02-15 | 1984-09-05 | Squibb & Sons Inc | Method of preparing liposomes and products produced thereby |
| PT78628B (en) * | 1984-05-02 | 1986-06-18 | Liposome Co Inc | Pharmaceutical composition with reduced toxicity |
| US4880635B1 (en) * | 1984-08-08 | 1996-07-02 | Liposome Company | Dehydrated liposomes |
| DK482685D0 (da) * | 1984-10-22 | 1985-10-21 | Hope Nat Medical Center | Fremgangsmaade til tilfoersel af micellulaere partikler, der indkapslerbilleddannende og kemoterapeutiske midler, til tumorer i et legeme |
| US4753788A (en) * | 1985-01-31 | 1988-06-28 | Vestar Research Inc. | Method for preparing small vesicles using microemulsification |
| US4766046A (en) * | 1985-09-27 | 1988-08-23 | Liposome Technology, Inc. | Stabilized liposome/amphotericin composition and method |
| US4812312A (en) * | 1987-03-03 | 1989-03-14 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Liposome-incorporated nystatin |
-
1987
- 1987-08-11 IE IE214887A patent/IE60901B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-14 DE DE8787307221T patent/DE3772498D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-14 EP EP87307221A patent/EP0260811B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-14 AT AT87307221T patent/ATE66597T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-14 ES ES87307221T patent/ES2051740T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-18 AU AU77160/87A patent/AU606880B2/en not_active Expired
- 1987-08-19 NO NO873492A patent/NO174833C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-08-19 CA CA000544830A patent/CA1292184C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-20 DK DK434187A patent/DK168982B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-20 KR KR1019870009101A patent/KR950013747B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-21 JP JP62208049A patent/JPH0615475B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-10-08 GR GR91401494T patent/GR3002852T3/el unknown
-
1993
- 1993-10-28 HK HK1153/93A patent/HK115393A/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-06 US US08/467,864 patent/US5874104A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE66597T1 (de) | 1991-09-15 |
| KR880002531A (ko) | 1988-05-09 |
| EP0260811B1 (en) | 1991-08-28 |
| IE60901B1 (en) | 1994-08-24 |
| US5874104A (en) | 1999-02-23 |
| KR950013747B1 (ko) | 1995-11-15 |
| DK168982B1 (da) | 1994-07-25 |
| NO174833B (no) | 1994-04-11 |
| NO174833C (no) | 1994-07-20 |
| EP0260811A3 (en) | 1988-07-20 |
| HK115393A (en) | 1993-11-05 |
| CA1292184C (en) | 1991-11-19 |
| NO873492D0 (no) | 1987-08-19 |
| AU606880B2 (en) | 1991-02-21 |
| ES2051740T3 (es) | 1994-07-01 |
| DK434187D0 (da) | 1987-08-20 |
| GR3002852T3 (en) | 1993-01-25 |
| DE3772498D1 (de) | 1991-10-02 |
| IE872148L (en) | 1988-02-21 |
| AU7716087A (en) | 1988-02-25 |
| JPS6366123A (ja) | 1988-03-24 |
| DK434187A (da) | 1988-02-22 |
| EP0260811A2 (en) | 1988-03-23 |
| NO873492L (no) | 1988-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0615475B2 (ja) | 微小単層小胞に封入されたポリエン抗真菌抗生物質を含む組成物及びその製造方法 | |
| JP2958774B2 (ja) | アンホテリシンｂリポソームの改良調整法 | |
| Gulati et al. | Development of liposomal amphotericin B formulation | |
| US6592894B1 (en) | Hydrogel-isolated cochleate formulations, process of preparation and their use for the delivery of biologically relevant molecules | |
| CZ20031515A3 (cs) | Komplexy SN-38 s lipidem a způsob jejich použití | |
| JPH0761947B2 (ja) | リン脂質ミセル粒子に被包されたアントラサイクリン抗腫瘍薬 | |
| EP1539102A2 (en) | Pharmaceutically active lipid based formulation of sn38 | |
| US6623753B1 (en) | Allylamine-containing liposomes | |
| JPH11507369A (ja) | プレリポソーム凍結乾燥体から得られるサブミクロンリポソーム懸濁液 | |
| JP2798302B2 (ja) | リポソームおよび脂質複合体組成物の調製 | |
| US4978654A (en) | Composition and method for treatment of disseminated fungal infections in mammals | |
| US20110020428A1 (en) | Gel-stabilized liposome compositions, methods for their preparation and uses thereof | |
| TW202143949A (zh) | 用於預防或暴露後治療感染或呼吸疾病的抗病毒組成物 | |
| US5032404A (en) | Lipsome-incorporation of polyenes | |
| Bangale et al. | Stealth liposomes: a novel approach of targeted drug delivery in cancer therapy | |
| US5043107A (en) | Preparation small unilamellar vesicles including polyene antifungal antibiotics | |
| CN100348198C (zh) | 单唾液酸四已糖神经节苷脂脂质体复合物制剂 | |
| US20040175417A1 (en) | Amphotericin B liposome preparation | |
| EP1313449B1 (en) | Amphotericin b structured emulsion | |
| AU2020295730A1 (en) | Liposomal doxorubicin formulation, method for producing a liposomal doxorubicin formulation and use of a liposomal doxorubicin formulation as a medicament | |
| WO2019135954A1 (en) | Injectable compositions of triterpenoid antifungals encapsulated in liposomes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080302 Year of fee payment: 14 |
|
| S201 | Request for registration of exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314201 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080302 Year of fee payment: 14 |
|
| R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
| R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
| R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
| S201 | Request for registration of exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314201 |
|
| R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
| R370 | Written measure of declining of transfer procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090302 Year of fee payment: 15 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |