JPH0615475B2 - 微小単層小胞に封入されたポリエン抗真菌抗生物質を含む組成物及びその製造方法 - Google Patents

微小単層小胞に封入されたポリエン抗真菌抗生物質を含む組成物及びその製造方法

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JPH0615475B2
JPH0615475B2 JP62208049A JP20804987A JPH0615475B2 JP H0615475 B2 JPH0615475 B2 JP H0615475B2 JP 62208049 A JP62208049 A JP 62208049A JP 20804987 A JP20804987 A JP 20804987A JP H0615475 B2 JPH0615475 B2 JP H0615475B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、ポリエン抗真菌抗生物質（polyene antifun
gal antibiotics）を封入したリン脂質から成る改良組
成物及びその製造方法に係る。本発明はまた、全身性真
菌感染症の治療におけるかかる組成物の使用に係る。
発明の背景 全身性真菌感染症は多くの場合、免疫系が弱った個体に
生じる。かかる感染症の原因物質はヒト体内又は環境中
に一般にみられる真菌類であるが、感応免疫系によって
体内侵入が阻止される。かかる真菌類はカンジダCandid
a、アスペルギルスAs-pergillus、クリプトコッカスCry
ptococcus、ヒストプラズマHistoplasma、コクシジオイ
デスCoc-cidioides属に含まれる。癌、糖尿病、アルコ
ール中毒、薬物中毒、重症火傷、臓器移植、免疫不全症
候群及び妊娠に相当する者はこの種の感染症に極めて罹
患し易い、これらの患者が化学療法、免疫抑制療法及び
／又は抗菌療法で養生しているときには収縮性真菌によ
る感染症のおそれがいっそう大きい。Rippon、Medical
Mycology：The Pa-thogenic Fungi and the Pat
hogenic Actinomy-cetes、Saunders(1979)参照： 全身性真菌感染症の治療は主として２つのグループの薬
剤に限られている。即ち、アンホテリシンＢ及びナイス
タチンのごときポリエン抗生物質のグループ及びケタコ
ナゾール及びマイコンナゾールのごときイミダゾールの
グループである。構造的にはポリエン抗生物質は３〜７
個の共役二重結合をもつ。この二重結合は（炭素原子26
〜44個を含む）大環ラクトンに組み込まれている。マク
ロサイタルの二重結合の反対側で、環は６〜１２個のヒ
ドロキシル基によって置換されている。置換基は主とし
て１，３位にあるが１，２位及び１，４位にあってもよ
い。アンホテリシンＢとナイスタチンとはいずれも付加
アミノ糖とカルボン酸基とを含む。親油性ポリエン領域
と疎油性ポリオール領域との拮抗効果によってポリエン
は水に難溶性である。
全身性真菌感染症の好ましい治療はアンホテリシンＢ(F
ungizone)の投与である。これが最も有効な全身性抗真
菌薬剤で再発が最も少ない。ポリエンは経口投与しても
胃腸管から吸収されないので静注で投与する必要があ
る。しかしながら、アンホテリシンＢ及びナイスタチン
はいずれも患者に対して急性及び慢性の細胞毒性を示す
ので投与できる用量に限界があるため、完治に至らない
場合も多い。実際に、ナイスタチンはこの理由により、
吸入療法として並びに経口及び局所投与でしか使用でき
ない。
ポリエン抗真菌抗生物質は動物細胞の細胞膜中に存在す
るステロール類、例えばコレステロールに容易に結合
し、膜透過性を乱し細胞溶解を生じさせる。哺乳動物に
おけるアンホテリシンＢの毒性は尿細管のごときある種
の膜系では増加することが知見された。アンホテリシン
Ｂの臨床使用に伴って治療投与量レベルで急性溶血症及
びときには腎不全が発症する。Medoff、Ｇ．及びG.S・Ka
ba-yashi、N.Eng.J.Med、303、ｐ．145−155(1980)；Co
henＪ．、Lancet11、ｐ．532−537(1982)；Gray-bill、
Ｊ．Ｒ．及びＰ．Ｃ．Craven、Drugs、25ｐ．41−62(19
83)。
動物病態モデルでの研究及び限られた数のヒトにおける
研究の結果、リン脂質小胞（リポソーム）に組み込まれ
たアンホテリシンＢは全身性真菌感染症に使用されたと
きに宿主薬害性の低下を示すことが判明した。ナイスタ
チンはアンホテリシンＢと同じ作用メカニズムをもつこ
とから判断して、リン脂質小胞に組み込まれたナイスタ
チンも宿主薬害性の低下を示すことが予想される。マウ
スの散在性カンジダ症Candidiasisの治療において遊離
アンホテリシンＢとリポソームアンホテリシンＢとはほ
ぼ同じ薬効を示した。（Mehta等、Biochimicaet Bioph
ysica Acta、770、ｐ．230−234(1984))。従って、リ
ポソームアンホテリシンＢは遊離アンホテリシンンＢの
最大許容投与量を上回る薬剤投与量で使用できるので感
染マウスの生存率が顕著に向上した（前記文献）。例え
ば、リポソーム封入アンホテリシンンＢはカンジダ症
（Lopez−Berestein等、J.Infect.Dis.、147、ｐ．939
−945(1983))、クリプトコッカス症（Graybill等、J.In
fect.Dis.、145、ｐ．748−752(1982)、ヒストプラズマ
症（Taylor等、Am.Rev.Respir.Dis.125、ｐ．610−611
(1982)、Adler-Moore等、Abst.for IX th Congres
s、Intern.Soc． for Human and Animal，(1985)の
ごときマウスの全身性真菌感染症の治療のために使用さ
れ、また、従来のアンホテリシンンＢ療法に反応しなか
ったヒト末期癌患者の治療に使用された（Lopez−Beres
tein等、Absr.for 23rd Intersci. Conf. on Antm
icrob. Agents and Chemotherapy(1983)；Lopez−Be
restein等、Liposomal Ampnotericin Bfor the Tre
atment of Systemic Fungal Infec-ticbs in Pat
ients with Cancer：Ａ Preliminary Study，J.In
f.Dis.、151、704−710(1985)）。この種の薬剤運搬リ
ポソームを使用すると安全に投与され得るポリエン抗真
菌抗物質の量がかなり増加し薬剤の治療指数がかなり向
上する。
上記の研究のほとんどにおいては、多層小胞(MLV)が使
用された。これらの小胞のサイズ（０．２〜５μ）は薬
剤含有小胞に対するマクロファージの食作用に有利であ
る。血流に導入されると真菌はまず肝臓、肺及び膊臓の
ごとき網内皮系(RES)の器官でマクロファージの食作用
を受ける。真菌が別の組織に侵入すると真菌感染症に対
する免疫応答の重要な部分であるマクロファージがこれ
らのサイトに遊泳し感染サイトと結合する。多層組成の
MLVが使用されるので多量のアンホテリシンＢの封入が
容易である。MLVでは90％を上回る封入効率が報告され
ている。Juliano等、Pharmokinetic and therapeutic
consequences of Ilposomal drug delivery：Flu
oro deoxuridine and Ampho-tericin Ｂ as exam
ples、Biology of the Cell、97、39−46(1983)。残
念ながらMLVは不均質サイズの小胞集団として発生する
ので種々のバッチで製造される調製物を標準化すること
が極めて難しい。かかる小胞は粒度が大きく（しばしば
数μ）、保存中に凝集及び融合して更に大きい粒子を形
成し易く、投与によって器官特に肺の栓塞症を生じ易い
ので哺乳動物への投与は好ましくない。Tylor等、Am.Re
v.Respir.Dis、125、ｐ．610−611(1982)。最後に、微
小単層粒子と違ってMLVは過による殺菌が難しい。
最近ではTremblay等、Antimicrob.Agents Che-mothe
r.、26、ｐ．170−173(1984)に記載のごとくアンホテリ
シンＢが微小層小胞（small unilamel-lar vesicle）
(SUV)（１μ未満）に封入され生理食塩水に懸濁された
ものが知られている。SUVVに封入されたアンホテリシン
Ｂで治療した散在性カンジダ症のマウスで観察すると非
封入薬剤で治療した場合に比較して宿主生存率が向上し
腎臓、肝臓及び膊臓から採取される真菌の生存可能コロ
ニー数が減少した。急性薬害の標準尺度となる急性50％
致死量(LD50)は非封入薬剤の2.3mg／kgに比較して11.8m
g／kgであった。但し、これらのSUVでは70％の封入効率
しか得られなかった。
Tremblay等の研究で使用された配合物はまた、RESによ
って優先的に吸収されるように小胞を改質していない。
従ってそのままの形態ではマクロファージを含む器官に
よって吸収されるのはSUVの一部分にすぎない。Trembla
y等の配合物と同様の卵ホスフファチジルコリン−コレ
ステロール小胞配合物を使用したた研究では、小胞の標
識に使用した投与ラジオラベルの40〜60％だけがRESの
主要器官と結合した。それ以前の研究では、表面にアミ
ノ糖誘導体をもつ小胞調剤物がマウスに皮下注射される
と化学走性を誘発し多形核白血球によって吸収されるこ
とが証明された。Mauk等、Science、207、ｐ．309−311
(1980)；Mauk等、Proc.Nat′l.Acad.Sci.(USA)、77、
ｐ．4430−4434(1980)。膜と結合したコレステロールの
６−アミノマンノース誘導体をもつSUVを静注すると、
ラジオラベル小胞の3/4が３時間以内に肝臓及び膊臓に
存在する（前記文献）。Mu等によるその後の研究によれ
ばミセルの表面に拡張アミン（extended amine）が組
み込まれるとマウスの腹膜マクロファージによる食作用
が向上することが確認された。Wu等、Proc.Nat′l.Aca
d.Sci.(USA)、78、ｐ．2033−2037(1981)。アミン改質
表面をもつSUVはまた、白血球のごとき食細胞をin vit
roで標識し感染サイトを検出するために使用された（米
国特許第4497791号）。しかしながら本発明では、真菌
感染症治療においてRESのマクロファージについてSUVを
生体内標的とすることは達成されていなかった。
本発明の目的は、ポリエン抗真菌抗生物質を封入し肝臓
及び膊臓のごときRESのマクロファージ含有器官に入る
までは血流中で無変化状態で維持される安定で均質なリ
ポソーム(SUV)を商業生産量で提供することである。本
発明の別の目的は、マクロファージがアンホテリシンＢ
を封入したSUVを標的とし、真菌感染症のサイトに薬剤
を直接運搬することである。この運搬方法は、非封入薬
剤に比較してSUVに封入された薬剤の治療指数を向上さ
せ急性及び慢性の薬害を減少させる。本発明の更に別の
目的は、これら被包ポリエン抗真菌抗生物質の改良調剤
物を使用した全身性真菌感染症の治療方法を提供するこ
とである。
発明の概要 本発明は、リン脂質とコレステロールとから成り任意に
アミン改質表面をもつリポソーム中に封入されたポリエ
ン抗真菌物質を含む注射可能組成物に係る。リポソーム
は糖溶液のごとき低イオン強度の水相に懸濁している。
この水相のpHは好ましくは約6.0〜8.0である。これらの
組成物は全身性真菌感染症を治療するために静注で投与
される。
発明の具体的説明 抗真菌調製物は、アンホテリシンＢ及びナイスタチンの
ごときポリエン抗真菌抗生物質を封入する微小単層小胞
の形態の特定調剤物を使用し、前記粒子を単糖又は二糖
を溶解した低イオン強度水相に懸濁させて得られる。こ
の水相はpH乱6.0〜8.0胃 の生理的等張液である。これらの調製物は更に、小胞の
表面を例えばアミンによって改質し、哺乳動物体内のマ
クロファージによって認識され、RESの標的とされ、抗
真菌治療の効果を高めるように改良されている。
微小小胞の形成方法は公知であり、十分な剪断力を与え
る方法（例えば超音波処理、均質化処理、洗剤透透析
等）を含む。本発明で有用な微小小胞は以下の成分、即
ち、ポリエン抗真菌抗生物質、１種類以上のリン脂質、
コレステロール及び任意にコレステロールの６−アミノ
マンノース誘導体を超音波処理又は均質化処理すること
によって得られることが知見された。
本発明で使用される好ましい組成物は、ポリエン抗真菌
抗生物質と１種類以上のリン脂質とコレステロールとを
pH約6.0〜8.0の低イオン強度水相中にAMB：PL：CHOLの
モル比0.2：2:1で含む。
公知の任意の数のリン脂質を単独又は組み合わせて使用
して小胞を形成し得る。かかるリン脂質の代表例は、天
然及び合成のホスファチジルコリン（以後「PC」と指
称）、ホスファチジン酸（以後「PA」と指称）、ホスファ
チジルセリン（以後「PS」と指称）、ホスフォチジルエタ
ノールアミン（以後「PE」と指称）、ホスファチジルグリ
セロール（以後「PC」と指称）である。PC、PG、PA及びPE
は精製卵黄から得られる。また、ジパルミトイルのごと
き飽和合成PC及びPGを使用してもよい。
コレステロールは0.10〜40モル％の範囲で存在し得る。
コレステロールの使用量が多すぎると、ポリエン抗真菌
抗生物質が真菌膜中のエルゴステロールのごときステロ
ールに結合することが妨害される。しかしながらコレス
テロールは小胞に安定性を与え従って高度に毒性の漏れ
を防止するためにある程度の量で使用するのが望まし
い。注射用にはポリエン抗真菌抗生物質の濃度が１mg／
mlであるのが好ましい。
低イオン強度の水相を使用して小胞を懸濁させると小胞
の安定性が向上する。低イオン強度の水相はトリスバッ
フアに溶解した単糖又は二糖から成る。グルコース、フ
ルクトース又はガラクトースのごとき単糖を使用すると
きは４〜６％の溶液が好ましい。スクロース又はラクト
ースのごとき二糖を使用するときは８〜10％の溶液が好
ましい。非リポソームアンホテリシンＢを沈降させる懸
濁用溶液として生理食塩水を使用していた従来の方法と
異なり（Jurgens、R.W.等、Compati-bility of Ampho
tericin Ｂ with certain larse-volume parenter
als、Am.J.Hosp.Pharm.、1981、38、377−78）、糖を低
イオン強度の水相中で使用するのでポリエン抗真菌抗生
物質が沈降せずこのためリポソームの封入効率及び安定
性が向上する。
本発明の小胞をRES系中のマクロファージの標的とさせ
るには、本明細書中に記載の方法を使用して小胞の表面
に拡張アミン分子を組み込むのが好ましい。好ましいア
ミンの例はコレステロールの６−アミノマンノース誘導
体である。
本発明方法によれば、まず有機溶媒、例えばオクタノー
ル及びヘクタノールのごとき炭素原子４〜８個を含む脂
肪族アルコールに溶解した１種類以上のリン脂質及びコ
レステロールと、ポリエン抗真菌抗生物質のDMSO（ジメ
チルスルホキシド）又はジメチルホルムアミド溶液とを
混合する。
溶媒を蒸発させると、リン脂質と脂質コレステロールと
ポリエン抗真菌抗生物質とが適当な反応容器の側面に残
存する。
トリスバッファに溶解した単語又は二糖から成るpH6.0
〜8.0の低イオン強度（20mM未満）の水相を容器に添加
する。前記の処理で容器壁に付着した脂質成分とポリエ
ン抗真菌抗生物質とが水和し撹拌によって懸濁する。得
られた混合物をマイクロプローブソニケータ（Sonics
＆ Meterials、Inc.、Model VC800）で12〜45分間超
音波処理する。次に調製物を遠心して大きい粒子を除去
し微小単層小胞の懸濁液を残す。０．８μ及び０．４５
μのフィルターに順次通して小胞を殺菌する。
このように過した微小単層小胞調製物を凍結乾燥して
薄膜又は粉末にする。これらは安定で将来の使用に備え
て保存できる。凍結乾燥とは、高真空下の急激な冷凍及
び脱水によって乾燥形態の物質を調製する処理を意味す
る。小胞に封入されたポリエン抗真菌抗生物質の粉末に
無菌蒸留水を添加したときどき震盪しながら37℃で約15
分間インキユベートすると真菌感染症のための注射液剤
が得られる。
本明細書に記載の方法で調製される小胞に封入されたポ
リエン菌類抗生物質の量は、例えば高圧液体クロマトグ
ラフィー(HPLC)アッセイ、又は最大吸収波長での抗生物
質の消衰係数を使用するスペクトル光度測定アッセイに
よって測定できる。得られた小胞のサイズは光散乱法で
測定できる。本文に記載の処理手順で調製された小胞は
保存安定性であることが知見された。
本発明の小胞調剤物の有用性を決定するために、ポリエ
ン抗真菌抗生物質封入調製物を動物病態モデル例えばマ
ウスに投与し種々のパラメータを測定する。本発明の小
胞の毒性及び生物学的効果を示すために急性及び慢性の
薬害を測定した。急性薬害測定のためには、SUVに封入
された種々の量のポリエン抗真菌抗生物質をマウスに静
注した。LD50を測定するために非封入薬剤のコントロー
ルを使用した。トの慢性薬害は肝機能及び腎機能に反映
される。かかる毒性は実験用イヌを使用し血清のトラン
スアミナーゼ活性(SGOT/SGPT)、血液尿素窒素(BUN)及び
クレアチニンレベルルを検査することによって示しても
よい。有毒（治療）レベルの封入薬剤及び非封入薬剤を
イヌに数日間皮下注射する。特定期間後の生存検体から
血液サンプルを採取して検査し健康なイヌから採取した
コントロール血清に比較する。
封入及び非封入ポリエン抗真菌抗生物質を使用した抗菌
療法の効果も動物病態モデルで比較できる。カンジダ・
アルビカンスCandida albicansのごとき真菌類のビル
レント菌株を致死量又は亜致死量でマウスに接種する。
次に（致死量の場合には）マウスの致死率を測定し、
（亜致死量の場合には）注射後の所定時間経過後にマウ
スを殺して腎臓抽出物の真菌コロニー形成単位を測定す
る。。腎臓抽出物の真菌コロニーの増殖は真菌感染症が
完治したか否かを示す。
また、本発明の調製物の有効性を示すために血流中の小
胞の安定性及びRESのごとき体内の種々の組織による吸
収を測定する。
以下の実施例は、本発明の小胞調剤物を使用した封入ア
ンホテリシンＢの調製方法、特性決定及び動物病態モデ
ルに対するin vivo使用を示す。
以下の実施例は本発明の代表具体例であり限定的なもの
ではない。
小胞に封入されたアンホテリシンＢの調製 実施例Ａ−Ｃ DMSOIml当たり25mgのアンホテリシンＢ(Squibb)を使用
し、アンホテリシンＢが完全に溶解するまで溶液を十分
に震盪してアンホテリシンＢのストック溶液を調製し
た。オクタノール１ml当たり27mgのレシチンを使用して
卵ホスファチジルコリン(Avanti)を調製し、使用するま
でこの溶液を室温で保存した。オクタノール１ml当たり
８mgのコレステロールル(Calbiochem)を含む溶液を調製
しこれも室温で保存した。Vestar Research Inc.(Pas
adenaCA）から得られたアミノマンノースを使用し、ク
ロロホルム１ml当たりアミノマンノース３mgを含むスト
ック溶液を調製しフリーザーに保存した。250mlの丸底
フラスコを使用しアンホテリシンＢと卵ホスファチジル
コリン(PL)とコレステロール(CHOL)とアミノマンノース
のストック溶液とを表１に示す種々のモル比で混合して
リン脂質小胞を調製した。回転蒸発器を使用し有機溶媒
を強力な真空下で65℃で１〜１．５時間蒸発させた。得
られた薄膜を凍結乾燥器に入れ真空下に１晩維持した。
この薄膜は小胞を調製するまでに１週間凍結乾燥器で保
存できる。
各250mlの丸底フラスコで前記薄膜に８mlのリン酸緩衝
生理食塩水(PBS)（pH７．２）を添加し小さい磁気撹拌
器で低温で撹拌した。各フラスコに更に２mlのPBSを添
加して洗浄した。多層小胞(MLV)を含む懸濁液の各２ml
の多数のアリコートを丸底ねじキャップ付きガラス培養
管中で水浴ソニケータ（Sonics ＆ Material、Inc.）
で15分間超音波処理した。得られたSUV含有溶液を2500r
pmで10分間遠心し不溶物質を除去した。この遠心上清を
PBS（pH７．２）中でSephadex50−80カラムに通した。
カラムを５mlのシリンジに用意し、SUVを充填してから2
500rpmで10分間遠心して、組み込まれなかったアンホテ
リシンＢとその他の不溶物質とを完全に除去した。得ら
れた薄膜被覆SUVの懸濁液を室温で保存した。後で使用
するときに調製物を30℃で15分間加熱し次に25000rpmで
10分間遠心して、保存中に形成された不溶物質を完全に
除去した。
実施例Ｄ−Ｏ DMSO1ml当たり25mgのアンホテリシンＢ(Squibb)を使用
し、アンホテリシンＢが完全に溶解するまで溶液を十分
に震盪してアンホテリシンＢのストック溶液を調製し
た。オクタノール１ml当たり20mgのレシチンを使用して
卵ホスファチジルコリン(PL)(Avanti)を調製し、使用す
るまでこの溶液を室温で保存した。オクタノール１ml当
たり20mgのコレステロール(Calbiochem)を含むオクタノ
ール溶液を調製しこれも室温で保存した。Vestar Re-s
earch Inc.、（Pasadena、CA）から得られたアミノマ
ンノースを使用し、クロロホルム１m当たり３mgのア
ミノマンノースを含むストック溶液を調製した。125ml
の丸底フラスコを使用しアンホテリシンＢ(AMB)と卵ホ
スファチジルコリン(PL)とコレステロール(CHOL)とアミ
ノマンノース(AM)とのストック溶液を表１に示す種々の
モル比で混合してリン脂質小胞を調製した。
回転蒸発器を使用し強力な真空下で65℃で45〜60分間を
要して有機溶媒を蒸発させた。得られた薄膜を凍結乾燥
器に入れ真空下に１晩維持し、フリーザーで窒素下に２
週間まで保存した。フラスコは薄膜で被覆されていた。
上記のごとく得られた各フラスコの薄膜に、10mMトリス
−Cl（pH７．２）にいれた10mlの５％デキストロースを
添加し、各フラスコを65℃の水浴で40分間加熱した。フ
ラスコ内の薄膜を激しい震盪及び小型磁気撹拌器を順次
用いて再懸濁させ、再懸濁し難い薄膜部分を除去した。
多層小胞(MLV)を含む懸濁液を円錐状ガラスフラスコ中
でプローブソニケータ（Sonics ＆ Material、Inc.、
Model VC800）で65℃で12分間超音波処理した。得られ
たSUV含有調製物を2500rpmで10分間遠心し不溶物質を除
去し、次に０．８μ及び０．４５μのフィルターを順次
用いて過した。
実施例Ｅ及びＨでは特に、上記のごとく得られた過後
の調製物８mlを丸底フラスコに移し乾燥氷／イソプロバ
ノール浴で薄膜として凍結させた。このフラスコを凍結
乾燥器で４日間維持した。４日後に凍結乾燥器からフラ
スコを取り出し薄膜に８mlの無菌蒸留水を添加した。次
にときどき震盪しながらフラスコを37℃で15分間インキ
ュベートし凍結乾燥した薄膜調製物を再懸濁させた。
実施例Ｈでは特に、卵ホスファチジルコリンの代わりに
大豆ホスファチジルコリン(PL)を使用した。
アンホテリシンＢ封入小胞の特性決定 上記の処理手順で各SUV懸濁液と結合したアンホテリシ
ンＢの量をHPLC分析及び406λでのアンホテリシンＢの
消衰係数を使用するスペクトル光度測定分析によって測
定しその結果を表１に示す。
本発明によって調製されたSUVのサイズは、SUV懸濁液を
65℃で10分間加し０．０２５mlのサンプルをNicomp Mo
del 200 Laser Particle Analyserに入れることに
よって測定する。ガウス分布曲線によるSUVの平均直径
及び標準偏差も表１に示す。
動物実験 カンジダ・アルビカンスCandida albicanに感染したマ
ウスに対して感染５時間後に封入アンホテリシンＢまた
は非封入アンホテリシンＢ(Fungi-zone)を一回投与で静
注した。感染21日後に生存動物を殺し腎臓のカンジダを
培養した。21日目の生存数から動物の50％生存率を得る
投与量(PD50)を決定し、腎臓培養試験から生存動物の50
％を治療する投与量(ED50)を決定した。結果を表１に示
す。
慢性薬害を測定するために、Vester Research、Inc.、
のアンホテリシンＢリポソームを1.737mg／mlの割合で
含む水性調剤物を調製し、４匹イヌにアンホテリシンＢ
の日用量５mg／kgで１日１回ずつ４日間静注した。注射
は０．５ml秒の速度で行ななった。血清尿素窒素、クレ
アチニン、GPT及びアルカリホスファターゼを測定する
ための血液サンプルを最初の投与以前と最終投与後の朝
に採取した。結果を表IIに示す。表IIIは比較のために
非封入アンホテリシンＢ(Fungizone)を種々の投与計画
で使用したイヌの試験結果を示す。
結果 動物病態モデルにおいて静脈の急性薬害を生じるに必要
な投与量(LD50)は21.2mg／kgを上回るレベルに達し、こ
れは非封入薬剤の約10倍でありTremblayの調剤物のほぼ
２倍である。更に、本発明ではアンホテリシンＢの90％
以上が封入されこれは従来はMLVについてしか観察でき
なかった封入効率である。真菌に感染した動物の生存率
及び感染動物のある種の器官の存コロニーのカウント数
によって測定される本発明の調製物の効果は非封入アン
ホテリシンＢと少なくとも等しい。
イヌを用いた慢性薬害試験によれば、本発明の封入形態
に比較して非封入アンホテリシンＢの薬害はほぼ１．５
〜２倍である（表II及び表III参照）。
臨床所見によれば、日用量の投与後の試験イヌの全部で
活動の低下及び抑制が観察され、１匹は極度に嗜眠性で
４日目に全身のふるえが生じた。全部の試験イヌで投与
中又は投与後に軽度又は中度の両眼の強膜の充血が生じ
た。３匹のイヌで第１回目の投与後に流涙が生じ１匹で
はこれに伴って睡液と鼻汁との分泌があった。投与後に
観察されたその他の症候は吐き気、おう吐、吐血、軟
便、血便、及び／又は褐色タール便であった。投与期間
の終了時に血清尿素窒素は顕著に増加し、血清クレアチ
ニン、GPT及びアルカリホスファターゼはある程度増加
していた。最終投与の翌日に２匹のイヌは容態が悪化し
て死亡した。
以上では特定の実施態様に基づいて本発明を説明した。
しかしながら本発明の範囲内で多数の変更が可能である
こと、及び、本発明の範囲が特許請求の範囲の記載のみ
によって限定されることは当業者に明らかであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リチヤード・トマス・プロフイツト アメリカ合衆国、カリフオルニア・91006、 アルカデイア、ノース・アルチユラ・ロー ド・11 (56)参考文献 特開 昭61−158932（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−75439（ＪＰ，Ａ)

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】１種類以上のリン脂質とコレステロールと
    を含む微小単層小胞に封入されたポリエン抗真菌抗生物
    質を含み、前記小胞が低イオン強度の糖水溶液に懸濁し
    ていることを特徴とする全身性真菌感染症治療用注射可
    能組成物。
  2. 【請求項２】ポリエン抗真菌抗生物質がアンホテリシン
    Ｂ及びナイスタチンから成るグループから選択されるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の組成物。
  3. 【請求項３】糖水溶液がトリスで緩衝されていることを
    特徴とする特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の組
    成物。
  4. 【請求項４】小胞のサイズが2000Å未満であることを特
    徴とする特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記
    載の組成物。
  5. 【請求項５】ポリエン抗真菌抗生物質と１種類以上のリ
    ン脂質とコレステロールとを、ポリエン抗真菌抗生物質
    ５〜15モル％とリン脂質40〜90モル％とコレステロール
    10〜40モル％とから成るモル比で含むことを特徴とする
    特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の組成
    物。
  6. 【請求項６】糖水溶液のイオン強度が20mM未満であるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれ
    かに記載の組成物。
  7. 【請求項７】糖水溶液のpHが6.0〜8.0の範囲であること
    を特徴とする特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか
    に記載の組成物。
  8. 【請求項８】糖がスクロース、ラクトース、グルコー
    ス、フルクトース及びガラクトースから成るグループか
    ら選択されることを特徴とする特許請求の範囲第１項〜
    第７項のいずれかに記載の組成物。
  9. 【請求項９】ポリエン抗真菌抗生物質の濃度が、少なく
    ともポリエン抗真菌抗生物質0.5mg／mlであることを特
    徴とする特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれかに記
    載の組成物。
  10. 【請求項１０】前記小胞が表面に拡張アミンをもつこと
    を特徴とする特許請求の範囲第１項〜第９項のいずれか
    に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】拡張アミンがアミノ糖であることを特徴
    とする特許請求の範囲第10項に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】アミノ糖がコレステロールの６−アミノ
    マンノース誘導体であることを特徴する特許請求の範囲
    第11項に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】(a) １種類以上のリン脂質とコレステ
    ロールとを、炭素原子４〜８個を有する脂肪族アルコー
    ル中に溶解し、 (b) ポリエン抗真菌抗生物質を、ジメチルスルホキシ
    ド及びジメチルホルムアミドから成るグループから選択
    される溶媒中に溶解し、 (c) 工程(a)と(b)の溶液を混合し、 (d) 混合溶媒を蒸発させて脂質−コレステロール−抗
    生物質混合物を製造し、 (e) この混合物を低イオン強度の糖水溶液相で水和
    し、 (f) 得られた水和混合物からポリエン抗真菌抗生物質
    を含む微小単層小胞を形成させる、 工程より成る、ポリエン抗真菌抗生物質を含む微小単層
    小胞を含んで成る注射可能な組成物の製造方法。
  14. 【請求項１４】脂肪族アルコールがヘプタノール及びオ
    クタノールより成るグループから選択されるものである
    特許請求の範囲第13項に記載の方法。
  15. 【請求項１５】糖がスクロース、ラクトース、グルコー
    ス、フルクトース及びガラクトースから成るグループか
    ら選択されることを特徴とする特許請求の範囲第13項又
    は第14項に記載の方法。
  16. 【請求項１６】ポリエン抗真菌抗生物質と１種類以上の
    リン脂質とコレステロールとが、ポリエン抗真菌抗生物
    質５〜15モル％、リン脂質40〜90モル％、コレステロー
    ル10〜40モル％のモル比であることを特徴とする特許請
    求の範囲第13項〜第15項のいずれかに記載の製造方法。
  17. 【請求項１７】ポリエン抗真菌抗生物質がアンホテリシ
    ンＢ及びナイスタチンから成るグループから選択される
    ことを特徴とする特許請求の範囲第13項〜第16項のいず
    れかに記載の方法。
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