JPH06157530A - ２−アミノ−６−ハロゲノプリンの製造方法及び合成中間体 - Google Patents

２−アミノ−６−ハロゲノプリンの製造方法及び合成中間体

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JPH06157530A
JPH06157530A JP33358692A JP33358692A JPH06157530A JP H06157530 A JPH06157530 A JP H06157530A JP 33358692 A JP33358692 A JP 33358692A JP 33358692 A JP33358692 A JP 33358692A JP H06157530 A JPH06157530 A JP H06157530A
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正己 伊木
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】式（１）の化合物、およびその製造方法、式
（２）の２−ホルミルアミノ−６−ハロゲノプリンまた
はその塩、並びに式（１）の化合物を加水分解するか、
あるいは予め弱酸性の条件下に加水分解して式（２）の
２−ホルミルアミノ−６−ハロゲノプリンまたはその塩
とし、さらに加水分解してなる２−アミノ−６−ハロゲ
ノプリンの製造方法。 〔式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４はＨ，Ｃ１〜５アルキル基、芳
香族基を；Ｒ３は単結合、Ｃ１〜５アルキレン基を；そ
れぞれ示し、あるいはＲ１，Ｒ２はそれが結合するＮと
共にヘテロ環を形成する。ＸはＣｌ，Ｂｒ，Ｉ又はＦで
ある〕 【効果】一般式（１）で表される合成中間体を原料とす
れば、収率よく目的の２−アミノ−６−ハロゲノプリン
を合成することができる。また副原料が安価であり、経
済的に有利である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、２−アミノ−６−ハロ
ゲノプリンの製造方法およびそれに用いる合成中間体に
関する。さらに詳しくは、抗ウィルス剤として有用な化
合物を製造するための合成中間体として有用な２−アミ
ノ−６−ハロゲノプリンの製造方法およびそれに用いる
合成中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】２−アミ
ノ−６−ハロゲノプリンは、例えば特公昭５６−３３３
９６号、特開昭６０−５８９８２号、特開昭６０−２０
８９５４号、特開平２−５９５８３号、特開平４−１０
８７８８号各公報に記載されているように、グアニンヌ
クレオシド類似物の製造に有用な中間体として知られて
いる。この２−アミノ−６−ハロゲノプリンを合成する
方法としては、従来より幾つかの方法が開発されてい
る。６−クロロ体を形成させる方法としては、例えば、
グアニンに五硫化リンを作用させてプリン環の６位に
メルカプト基を導入し、次いで塩素を吹き込み６−クロ
ロ体を形成させる方法 (British Patent 767,216, J. A
m. Chem. Soc. 77, 1676) が挙げられる。しかし、この
方法では使用する五硫化リンの分解物の臭気が強く、公
害発生の恐れがある。また収率も満足されるものでな
く、しかも生成するチオグアニンに変異原性が認められ
るなど危険な化合物であることも危惧されていた。ま
た、２−アミノ−６−メルカプトプリンにヨウ化メチ
ルを作用させて６−メチルチオ体を形成させ、次いで塩
素を吹き込み６−クロロ体を形成させる方法 (J. Am. C
hem. Soc. 79, 2185-8, J. Am. Chem. Soc. 82, 2633-4
0)も知られているが、これもチオグアニンを原料とする
ことから、前記のの方法と同様な危険性が危惧されて
いる。
【０００３】さらに、別法としてグアニンに四級アン
モニウム塩の存在下にオキシ塩化リンを作用させて直接
に６−クロロ体を合成する方法が報告されている（特開
昭61−227583号) 。しかし、この方法では四級アンモニ
ウム塩が高価であり、またグアニンの溶解性が悪いこと
から収率が３０〜４２％と低く、経済的に有利な方法と
はいえないのが実情である。また、６−ブロモ体を形成
させる方法としては、例えば、チオグアニンに臭素を作
用させ、６−ブロモ体を形成させる方法（Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．，２７，９８６，１９６２）、６−ヨード体
を形成させる方法としては、チオグアニンに塩素を作用
させ、６−クロロ体を形成したのち、ヨウ化水素を作用
させ、ヨード体を得る方法（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃ
ｉ．，５７，２０５６，１９６８）等が挙げられる。し
かし、これらの方法も出発原料となるチオグアニンが前
記と同様にグアニンに五硫化リンを作用させて製造する
ため、五硫化リンの分解物の臭気が強く、公害発生の恐
れがあり、また目的物である２−アミノ−６−ハロゲノ
プリンまでの全体の収率が低く、操作が繁雑であるなど
と満足するものではなく、経済的に有利な方法とはいえ
ない。
【０００４】従って、本発明の目的は、２−アミノ−６
−ハロゲノプリンを製造する方法を提供することにあ
る。本発明の他の発明は、該製造方法に用いる新規な合
成中間体および該合成中間体の製造方法を提供すること
にある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記の問題
点を含まない全く別の製造方法を模索したところ、新規
な合成中間体を見出すとともに、この中間体から収率よ
く目的の２−アミノ−６−ハロゲノプリンが合成可能で
あることを見出し、本発明を完成するに到った。すなわ
ち、本発明の要旨は、（１）一般式（１）で表される化
合物、
【０００６】
【化１０】
【０００７】（式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ水素原
子、炭素数１〜５のアルキル基または芳香族基を示す
か、または窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んで
いてもよい環をＮ基と共に形成する。Ｒ4 は水素原子、
炭素数１〜５のアルキル基または芳香族基を、Ｒ3 は単
結合または炭素数１〜５のアルキレン基を示す。Ｘは塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子、またはフッ素原子を示
す。）
【０００８】（２）グアニン、その塩又はその水和物を
ハロゲン化剤の存在下、一般式（３）
【０００９】
【化１１】
【００１０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は前
記と同意義である。）で表される化合物と反応させるこ
とを特徴とする一般式（１）で表される化合物の製造方
法、
【００１１】（３）一般式（２）で表される２−ホルミ
ルアミノ−６−ハロゲノプリンまたはその塩、
【００１２】
【化１２】
【００１３】（式中、Ｘは前記と同意義である。）
【００１４】（４）一般式（１）で表される化合物を加
水分解するか、あるいは予め弱酸性の条件下に加水分解
して一般式（２）で表される２−ホルミルアミノ−６−
ハロゲノプリンまたはその塩とし、さらに加水分解する
ことを特徴とする２−アミノ−６−ハロゲノプリンの製
造方法、並びに
【００１５】（５）グアニン、その塩又はその水和物を
ハロゲン化剤の存在下、一般式（３）で表される化合物
と反応させて一般式（１）で表される化合物を生成し、
次いで該化合物を加水分解するか、あるいは予め弱酸性
の条件下に加水分解して一般式（２）で表される２−ホ
ルミルアミノ−６−ハロゲノプリンまたはその塩とし、
さらに加水分解することを特徴とする２−アミノ−６−
ハロゲノプリンの製造方法に関する。
【００１６】本発明の２−アミノ−６−ハロゲノプリン
の製造方法において使用される合成中間体は、（１）一
般式（１）で表される化合物、および（２）一般式
（１）で表される化合物を用いて２−アミノ−６−ハロ
ゲノプリンを合成する過程で得られる一般式（２）で表
される２−ホルミルアミノ−６−ハロゲノプリンまたは
その塩である。まず、新規な合成中間体である一般式
（１）で表される化合物およびその製造方法について、
以下に説明する。
【００１７】一般式（１）で表される化合物において、
Ｒ1 およびＲ2 で表される基としては、水素原子、炭素
数１〜５のアルキル基または芳香族基であるが、このア
ルキル基としては直鎖状、分岐状のいずれでもよく、例
えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基等が挙げられる。また、芳香族基としてはフェニル
基等が挙げられる。また、Ｒ1 およびＲ2 で表される基
はＮ基と共に環を形成していてもよく、この場合環の一
部に窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいても
よい。
【００１８】Ｒ4 で表される基としては、水素原子、炭
素数１〜５のアルキル基または芳香族基であり、これら
のアルキル基または芳香族基としては前記と同様なもの
が挙げられる。Ｒ3 は単結合またはメチレン基、エチレ
ン基、プロピレン基等の直鎖状の炭素数１〜５のアルキ
レン基を示す。このような置換基で表される一般式
（１）で表される化合物の好ましい例としては、例えば
Ｒ1 、Ｒ2 はともにメチル基、または一方がフェニル基
で他方がメチル基、Ｒ4 は水素原子、Ｒ3 は単結合の化
合物等が挙げられる。Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子、またはフッ素原子を示す。好ましくは塩素原子、
臭素原子である。
【００１９】本発明における一般式（１）で表される化
合物は、新規な合成中間体であり、グアニン、その塩又
はその水和物をハロゲン化剤の存在下、一般式（３）で
表される化合物と反応させることによって得られる。本
発明において用いる原料としては、通常グアニンを用い
るが、その塩又はその水和物であってもよい。グアニン
の塩としては、特に限定されるものではなく、例えば塩
酸塩、硫酸塩、酢酸塩、臭化水素酸塩、ナトリウム塩等
が挙げられる。グアニンの水和物としては、特に限定さ
れるものではなく、例えばグアニンの塩酸塩１水和物、
グアニンの塩酸塩２水和物、グアニンのリン酸水和物、
グアニンのナトリウム塩１水和物等が挙げられる。ここ
で用いられるハロゲン化剤としてはオキシ塩化リン、塩
化チオニル、塩化スルフリル、三塩化リン、五塩化リ
ン、ホスゲン、ジホスゲン等の公知の塩素化剤；オキシ
臭化リン、臭化チオニル、三臭化リン、五臭化リン等の
公知の臭化剤；三ヨウ化リン等の公知のヨウ化剤；三フ
ッ化リン、オキシフッ化リン等の公知のフッ化剤が例示
される。塩素化剤としては、反応率を考慮すれば、オキ
シ塩化リンが好ましい。
【００２０】また、一般式（３）で表される化合物にお
いて、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4で表される基として
は、一般式（１）で表される化合物の場合と同様のもの
が挙げられる。このような一般式（３）で表される化合
物としては、具体的には例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチル
ホルムアニリド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−
ホルミルピロリジン、Ｎ−ホルミルピペリジン、Ｎ−ホ
ルミルピペラジン、Ｎ−ホルミルモルホリン、Ｎ−ホル
ミルチオモルホリンなどが挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアニリドで
ある。
【００２１】一般式（３）で表される化合物は、前記の
ようにハロゲン化剤の存在下にグアニン、その塩又はそ
の水和物と反応する。本発明において溶媒は特に必要で
はないが、操作性の向上の点から不活性溶媒の使用が好
ましく、例えばジクロルメタン、ジクロルエタン、クロ
ルベンゼン、ジクロルベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロホルム等が挙げられる。
【００２２】一般式（１）で表される化合物を製造する
工程での反応では、グアニン、その塩又はその水和物１
モルに対してハロゲン化剤を通常２〜１０モル、好まし
くは２〜５モル、さらに好ましくは２．５〜３．５モル
使用される。また、一般式（３）で表される化合物の使
用量は、溶媒を用いる場合にはグアニン、その塩又はそ
の水和物１モルに対して通常１〜２０モル、好ましくは
３〜１０モル、さらに好ましくは４〜６モルである。溶
媒を用いない場合には、グアニン、その塩又はその水和
物１モルに対して通常５〜３０モル、好ましくは１０〜
２０モル、さらに好ましくは１０〜１５モルである。こ
れよりも少なければ収率は低下し、また多くてもそれに
見合った収率の上昇はなく経済的でない。
【００２３】反応温度は溶媒を用いない場合には一般式
（３）で表される化合物の種類によって異なるが、通常
２０〜１５０℃の温度である。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドを使用する場合には、通常８０〜１２０
℃であり、Ｎ−メチルホルムアニリドを使用する場合に
は通常４０〜６０℃の範囲が好ましい。また、溶媒を用
いる場合には、使用する溶媒の通常沸点付近の温度で行
われ、一般式（１）で表される化合物の熱安定性の点よ
り１２０℃を越えないことが望ましい。例えば一般式
（３）で表される化合物として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドあるいはＮ−メチルホルムアニリドを使用し、
溶媒として１，２−ジクロルエタンを使用した場合に
は、通常７０〜８５℃の範囲が好ましい。また、反応時
間は通常１〜１５時間、好ましくは３〜１０時間、さら
に好ましくは４〜８時間反応させることによって終了す
る。
【００２４】このようにして得られた一般式（１）で表
される化合物は、分離精製して次の工程に用いてもよ
く、あるいは分離精製することなく反応混合物をそのま
ま次の工程に用いてもよい。
【００２５】分離精製することなく次の工程に入る場合
は、反応混合物に水を加え残留する反応試薬を加水分解
すると同時に、一般式（１）で表される化合物を加水分
解することにより目的化合物である２−アミノ−６−ハ
ロゲノプリンを得ることができる。この場合、反応混合
物に水を加えることにより強酸性物質が副生してくるの
で、後述の加水分解の例で示されるような強酸性物質等
を添加することなく加水分解を行うことができる。
【００２６】また、一般式（１）で表される化合物を分
離精製する場合は、反応混合物を冷却し、炭酸水素ナト
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等の水溶液で処理することにより
得られる。一般式（１）で表される化合物は、理論値に
近い収率で得ることができるので次の工程にそのまま使
用してもよいが、多少の副生成物の存在を懸念するなら
ば、公知の手段、例えば濾過、再結晶等の手段を適宜使
用することによって単離することができる。
【００２７】次に、このようにして得られる一般式
（１）の化合物を用いて目的化合物である２−アミノ−
６−ハロゲノプリンを製造する方法について、以下説明
する。即ち、一般式（１）の化合物を加水分解して目的
化合物である２−アミノ−６−ハロゲノプリンを製造す
る方法としては、次の２通りの方法が用いられる。 （１）方法ａ：分離精製をした、あるいはしていない一
般式（１）で表される化合物を直ちに加水分解する方
法。 （２）方法ｂ：分離精製した一般式（１）の化合物を予
め弱酸性の条件下に加水分解して２−ホルミルアミノ−
６−ハロゲノプリンまたはその塩（式（２）の化合物、
本発明の新規な合成中間体）とし、さらに加水分解する
方法。
【００２８】方法ａではあまり低温で反応させると加水
分解されにくく、２０℃を越えるとグアニンの副生が多
くなる。従って通常０〜１００℃の温度で１〜２４時
間、好ましくは１０〜２０℃の温度で１０〜２０時間反
応させることによって終了する。この場合、分離精製し
た一般式（１）の化合物を加水分解するには、強酸性物
質、中性物質、またはアルカリ性物質等の存在下に加水
分解させるのが好ましい。例えば塩酸、硫酸、燐酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等が挙げられる。分離精製していない一般式（１）
の化合物を有する反応混合物を用いる場合には、前記の
ように強酸性物質等の添加は不要である。
【００２９】方法ｂでは先ず弱酸性の条件下に加水分解
させることによって、式（２）で表される２−ホルミル
アミノ−６−ハロゲノプリンまたはその塩が得られる。
２−ホルミルアミノ−６−ハロゲノプリンまたはその塩
は、本発明で初めて見出された新規な化合物である。通
常２０〜１００℃の温度で１〜１０時間、好ましくは５
０〜７０℃の温度で３〜５時間反応させることによって
終了する。ここで弱酸性の条件に調整するには、特に限
定されるものではないが、酸性物質例えば酢酸、プロピ
オン酸、塩酸等を添加することにより行なわれる。
【００３０】次いで、さらに加水分解して目的化合物で
ある２−アミノ−６−ハロゲノプリンを得ることができ
る。通常０〜５０℃の温度で１〜２４時間、好ましくは
５〜３０℃の温度で２〜２０時間反応させることによっ
て終了する。この場合においても、前記の方法ａの場合
と同様に強酸性物質、中性物質、またはアルカリ性物質
等の存在下に加水分解させるのが好ましい。
【００３１】これらの方法のうち、方法ｂの方が方法ａ
よりもグアニンの副生が少ないという特徴が見出されて
いる。加水分解により得られる反応生成物は、目的化合
物である２−アミノ−６−ハロゲノプリンがほとんどの
場合と、グアニンを少量含む場合がある。グアニンを少
量含む場合は、該混合物に熱アンモニア水を加え、不溶
物のグアニンを濾過することにより２−アミノ−６−ハ
ロゲノプリンを分離精製できる。
【００３２】本発明の一つの態様として、Ｒ1 、Ｒ2 が
ともにメチル基で、Ｒ3 は単結合、Ｒ4 は水素原子、Ｘ
は塩素原子である場合の２−アミノ−６−クロロプリン
の合成経路は以下の通りである。
【００３３】
【化１３】
【００３４】このようにして一般式（１）で表される化
合物を用いて製造することのできる２−アミノ−６−ハ
ロゲノプリンは、前記のように例えば特公昭５６−３３
３９６号、特開昭６０−５８９８２号、特開昭６０−２
０８９５４号、特開平２−５９５８３号、特開平４−１
０８７８８号各公報に記載されているように、抗ウイル
ス剤として有用なグアニンヌクレオシド類似物の合成中
間体として利用することができる。
【００３５】
【実施例】以下、実施例および比較例により本発明をさ
らに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例等に何
ら限定されるものではない。
【００３６】実施例１ オキシ塩化リン４６．０ｇ（０．３モル）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド７３．１ｇ（１．０モル）に加え、
次いでグアニン（住化ファインケム（株）社製）１５．
１ｇ（０．１モル）を加え、１００℃で４時間攪拌し
た。冷却後、２０℃で注意深く水１００ｍｌを加えた。
室温で２４時間攪拌後、析出した結晶を濾取した。得ら
れた結晶を２５％アンモニア水１００ｍｌに加熱溶解し
不溶物を濾過した。母液を減圧下に濃縮し析出する結晶
を濾取し、２−アミノ−６−クロロプリンの白色結晶
９．３ｇ（０．０５５モル）を得た（収率５５％）。
【００３７】実施例２ オキシ塩化リン１１５．０ｇ（０．７５モル）をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド２６３．１ｇ（３．６モル）に
加え、次いでグアニン（住化ファインケム（株）社製）
４５．３ｇ（０．３モル）を加え、１００℃で５時間攪
拌した。冷却後、炭酸水素ナトリウム３１５．０ｇ
（３．７５モル）を水１５００ｍｌに加えた中に反応液
を注入した。析出した結晶を濾取し、水５００ｍｌで洗
浄し、２−ジメチルアミノメチレンアミノ−６−クロロ
プリンの結晶を得た。その物性は以下のとおりである。
【００３８】 融点 ３００℃（分解） 元素分析 実測値 Ｃ：４２．８５％ Ｈ：４．１８％ Ｎ：３
７．０５％ Ｃｌ：１５．９３％ 計算値 Ｃ：４２．７７％ Ｈ：４．０４％ Ｎ：３
７．４１％ Ｃｌ：１５．７８％ ＭＳ ２２４（Ｍ+ ）、２０９、１８９、１６８
【００３９】得られた２−ジメチルアミノメチレンアミ
ノ−６−クロロプリンの結晶を３５％塩酸２５０．０ｇ
（２．４０モル）に加え１５℃で２０時間攪拌した。結
晶を濾取し、メタノール５０ｍｌで洗浄した。得られた
結晶を２５％アンモニア水３００ｍｌに加熱溶解し活性
炭５．０ｇで処理した。母液を減圧下に濃縮し、析出す
る結晶を濾取し、２−アミノ−６−クロロプリンの白色
結晶３０．５ｇ（０．１８モル）を得た（収率６０
％）。
【００４０】実施例３ 実施例２と同様にして得られた２−ジメチルアミノメチ
レンアミノ−６−クロロプリンの結晶を酢酸７８．１ｇ
（１．３モル）に加え、６０℃で４時間攪拌した。反応
液の一部を取り、その物性を調べたところ、２−ホルミ
ルアミノ−６−クロロプリンであることが確認された。
その物性は以下のとおりである。
【００４１】 融点 ３００℃以上（分解） 元素分析 実測値 Ｃ：３６．４５％ Ｈ：２．１０％ Ｎ：３
５．４０％ Ｃｌ：１８．１５％ 計算値 Ｃ：３６．４７％ Ｈ：２．０４％ Ｎ：３
５．４５％ Ｃｌ：１７．９４％ ＭＳ １９７（Ｍ+ ）、１６８、１５３、１１９
【００４２】次いでこの反応液を５℃に冷却し、３５％
塩酸２１８．８ｇ（２．１モル）を加え、１０℃で１２
時間攪拌した。結晶を濾取し、メタノール５０ｍｌで洗
浄した。得られた結晶を２５％アンモニア水３００ｍｌ
に加熱溶解し、活性炭５．０ｇで処理した。母液を減圧
下に濃縮し、析出する結晶を濾取し２−アミノ−６−ク
ロロプリンの白色結晶３３．０ｇ（０．１９５モル）を
得た（収率６５％）。
【００４３】実施例４ 実施例２と同様にして得られた２−ジメチルアミノメチ
レンアミノ−６−クロロプリンの結晶を１２％酢酸水溶
液６５０ｍｌに加え、７０℃で３時間攪拌した。析出し
た結晶を濾取、水洗し、２−ホルミルアミノ−６−クロ
ロプリン酢酸塩を得た。次いで、この結晶を１０％水酸
化ナトリウム水溶液に溶解し、室温で２時間攪拌した。
その後、３５％塩酸で中和し、析出した結晶を濾取、水
洗し、２−アミノ−６−クロロプリンの白色結晶３５．
６ｇ（０．２１モル）を得た（収率７０％）。
【００４４】実施例５ グアニン（住化ファインケム（株）社製）４５．３ｇ
（０．３モル）をＮ−メチルホルムアニリド４９０．５
ｇ（３．６モル）に加え、次いでオキシ塩化リン１３
８．０ｇ（０．９モル）を滴下し、５０℃で５時間攪拌
した。冷却後、水１５００ｍｌ中に反応液を滴下しなが
ら、炭酸ナトリウム２１７．５ｇ（２．０５モル）で中
和した。析出した結晶を濾取、水洗し、２−フェニルメ
チルアミノメチレンアミノ−６−クロロプリンの結晶を
得た。その物性は以下のとおりである。
【００４５】 融点 ２２３℃（分解） 元素分析 実測値 Ｃ：５４．５４％ Ｈ：３．９０％ Ｎ：２
９．３１％ Ｃｌ：１２．２５％ 計算値 Ｃ：５４．４６％ Ｈ：３．８７％ Ｎ：２
９．３０％ Ｃｌ：１２．３６％ ＭＳ ２６９（Ｍ+ ）、２４３、２０９、１６８
【００４６】次いで、２−フェニルメチルアミノメチレ
ンアミノ−６−クロロプリンの結晶を実施例４と同様に
処理して、２−アミノ−６−クロロプリンの白色結晶３
８．２ｇ（０．２２５モル）を得た（収率７５％）。
【００４７】実施例６ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１３１．６ｇ（１．８モ
ル）、オキシ塩化リン１３８．０ｇ（０．９モル）を
１，２−ジクロルエタン５００ｍｌに加え、次いでグア
ニン（住化ファインケム（株）社製）４５．３ｇ（０．
３モル）を加え、８０℃で８時間攪拌した。冷却後、水
１２００ｍｌ中に反応液を注入した。次いで、炭酸ナト
リウム１７５．６ｇ（１．６５モル）を添加し、水層の
ｐＨを４に調整した。３０分間攪拌後、静置し、水層を
分取した。水酸化ナトリウム２５．２ｇ（０．６３モ
ル）をゆっくり添加した。析出した結晶を濾取し、水２
００ｍｌで洗浄し、２−ジメチルアミノメチレンアミノ
−６−クロロプリンの結晶６０．７ｇ（０．２７モル）
を得た。次いで、実施例４と同様に処理して、２−アミ
ノ−６−クロロプリンの白色結晶３５．６ｇ（０．２１
モル）を得た（収率７０％）。
【００４８】実施例７ 実施例１において、塩素化剤としてオキシ塩化リンに代
えて五塩化リンを１８７．４ｇ（０．９モル）使用する
以外は、実施例１と同様に反応させることにより２−ア
ミノ−６−クロロプリンの白色結晶を得ることができ
る。
【００４９】実施例８ 実施例２において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに代
えてＮ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、またはＮ−ホルミ
ルピペリジンを使用する以外は、実施例２と同様に反応
させることにより、中間体としてそれぞれ２−ジエチル
アミノメチレンアミノ−６−クロロプリン、または２−
ピペリジノメチレンアミノ−６−クロロプリンの結晶を
得ることができる。さらにこれらの結晶を実施例２と同
様に処理して、２−アミノ−６−クロロプリンの白色結
晶を得ることができる。
【００５０】実施例９ 実施例６において、１，２−ジクロルエタンに代えてク
ロルベンゼンを使用する以外は、実施例６と同様に反応
させることにより２−アミノ−６−クロロプリンの白色
結晶を得ることができる。
【００５１】実施例１０ オキシ臭化リン８６．０ｇ（０．３モル）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド７３．１ｇ（１．０モル）に加え、
次いでグアニン（住化ファインケム（株）社製）１５．
１ｇ（０．１モル）を加え、１００℃で４時間攪拌し
た。冷却後、２０℃で注意深く水２００ｍｌを加えた。
室温で２４時間攪拌後、析出した結晶を濾取した。得ら
れた結晶を２５％アンモニア水２００ｍｌに加熱溶解し
不溶物を濾過した。母液を減圧下に濃縮し析出する結晶
を濾取し、２−アミノ−６−ブロモプリンの淡黄色結晶
１１．１ｇ（０．０５２モル）を得た（収率５２％）。
【００５２】 実測値 Ｃ：２８．０６％ Ｈ：１．８８％ Ｎ：３
２．７２％ Ｂｒ：３７．３３％ 計算値 Ｃ：２７．８９％ Ｈ：１．７５％ Ｎ：３
２．９５％ Ｂｒ：３７．４２％
【００５３】実施例１１ 三臭化リン２０３．０ｇ（０．７５モル）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２６３．１ｇ（３．６モル）に加
え、次いでグアニン（住化ファインケム（株）社製）４
５．３ｇ（０．３モル）を加え、１００℃で８時間攪拌
した。冷却後、炭酸水素ナトリウム３１５．０ｇ（３．
７５モル）を水２０００ｍｌに加えた中に反応液を注入
した。析出した結晶を濾取し、水５００ｍｌで洗浄し、
２−ジメチルアミノメチレンアミノ−６−ブロモプリン
の結晶を得た。その物性は以下のとおりである。
【００５４】 元素分析 実測値 Ｃ：３５．７１％ Ｈ：３．３７％ Ｎ：３
１．２３％ Ｂｒ：２９．６９％ 計算値 Ｃ：３５．９０％ Ｈ：３．２７％ Ｎ：３
１．４０％ Ｂｒ：２９．４５％
【００５５】得られた２−ジメチルアミノメチレンアミ
ノ−６−ブロモプリンの結晶を３０％臭化水素酸６４
７．３ｇ（２．４０モル）に加え１５℃で２０時間攪拌
した。結晶を濾取し、メタノール５０ｍｌで洗浄した。
得られた結晶を２５％アンモニア水５００ｍｌに加熱溶
解し活性炭５．０ｇで処理した。母液を減圧下に濃縮
し、析出する結晶を濾取し、２−アミノ−６−ブロモプ
リンの淡黄色結晶３７．２ｇ（０．１７モル）を得た
（収率５８％）。得られたものは実施例１０で合成した
ものとＬＣ、ＵＶで一致した。
【００５６】実施例１２ 実施例１１と同様にして得られた２−ジメチルアミノメ
チレンアミノ−６−ブロモプリンの結晶を酢酸７８．１
ｇ（１．３モル）に加え、６０℃で４時間攪拌した。反
応液の一部を取り、その物性を調べたところ、２−ホル
ミルアミノ−６−ブロモプリンであることが確認され
た。その物性は以下のとおりである。
【００５７】 元素分析 実測値 Ｃ：３１．８８％ Ｈ：１．７８％ Ｎ：３
０．９８％ Ｂｒ：３５．３５％ 計算値 Ｃ：３１．８２％ Ｈ：１．７０％ Ｎ：３
１．００％ Ｂｒ：３５．５８％
【００５８】次いでこの反応液を５℃に冷却し、３０％
臭化水素酸５６６．４ｇ（２．１モル）を加え、１０℃
で１２時間攪拌した。結晶を濾取し、メタノール５０ｍ
ｌで洗浄した。得られた結晶を２５％アンモニア水５０
０ｍｌに加熱溶解し、活性炭５．０ｇで処理した。母液
を減圧下に濃縮し、析出する結晶を濾取し２−アミノ−
６−ブロモプリンの淡黄色結晶４０．５ｇ（０．１９モ
ル）を得た（収率６３％）。得られたものは実施例１０
で合成したものとＬＣ、ＵＶで一致した。
【００５９】実施例１３ 実施例１２において、三臭化リンを三ヨウ化リンに代え
る以外は、実施例１２と同様に行ない、２−アミノ−６
−ヨードプリンの淡黄色結晶を収率４７％で得た。 実測値 Ｃ：２３．００％ Ｈ：１．５４％ Ｎ：２
６．８３％ Ｉ：４８．６２％ 計算値 Ｃ：２２．８５％ Ｈ：１．６３％ Ｎ：２
６．６１％ Ｉ：４８．８８％
【００６０】実施例１４ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７６．７ｇ（１．０５モ
ル）、オキシ塩化リン１３８．０ｇ（０．９モル）を
１，２−ジクロルエタン５００ｍｌに加え、次いでグア
ニン塩酸塩（住化ファインケム（株）社製）５６．３ｇ
（０．３モル）を加え、８０℃で８時間攪拌した。冷却
後、水６００ｍｌ中に反応液を注入した。次いで、２１
％炭酸ナトリウム水溶液７６０ｇ（１．５モル）を添加
し、水層のｐＨを４に調整した。３０分間攪拌後、静置
し、水層を分取した。３０％水酸化ナトリウム水溶液１
００ｇ（０．７５モル）を滴下した。析出した結晶を濾
取し、水２００ｍｌで洗浄し、２−ジメチルアミノメチ
レンアミノ−６−クロロプリンの結晶６０．７ｇ（０．
２７モル）を得た（収率９０％）。
【００６１】比較例（特開昭６１−２２７５８３号に開
示の方法） グアニン（住化ファインケム（株）社製）４．５ｇ
（０．０３モル）、テトラエチルアンモニウムクロリド
７．５ｇ（０．０４５モル）、オキシ塩化リン２７．１
ｇ（０．１７７モル）をアセトニトリル６０ｍｌに加
え、７０分間加熱還流下で攪拌した。冷却後、結晶を濾
取し、水５０ｍｌ中へ懸濁した。さらに３０％水酸化ナ
トリウム水溶液でアルカリ性とし、次いで１Ｎ塩酸でｐ
Ｈを７に調整した。結晶を濾取し、２５％アンモニア水
５０ｍｌに加熱溶解し、不溶物を濾去した。母液を減圧
下に濃縮し、析出する２−アミノ−６−クロロプリンの
結晶２．０ｇ（０．０１２モル）を得た（収率３９
％）。
【００６２】
【発明の効果】本発明によって見出された一般式（１）
で表される合成中間体を原料とすれば、収率よく目的の
２−アミノ−６−ハロゲノプリンを合成することができ
る。また副原料が安価であり、経済的に有利である。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（１）で表される化合物。 【化１】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ水素原子、炭素数１
    〜５のアルキル基または芳香族基を示すか、または窒素
    原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい環を
    Ｎ基と共に形成する。Ｒ4 は水素原子、炭素数１〜５の
    アルキル基または芳香族基を、Ｒ3 は単結合または炭素
    数１〜５のアルキレン基を示す。Ｘは塩素原子、臭素原
    子、ヨウ素原子、またはフッ素原子を示す。）
  2. 【請求項２】 一般式（１）において、Ｒ1 、Ｒ2 はと
    もにメチル基、または一方がフェニル基で他方がメチル
    基、Ｒ4 は水素原子、Ｒ3 は単結合、Ｘは塩素原子また
    は臭素原子である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 グアニン、その塩又はその水和物をハロ
    ゲン化剤の存在下、一般式（３） 【化２】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ水素原子、炭素数１
    〜５のアルキル基または芳香族基を示すか、または窒素
    原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい環を
    Ｎ基と共に形成する。Ｒ4 は水素原子、炭素数１〜５の
    アルキル基または芳香族基を、Ｒ3 は単結合または炭素
    数１〜５のアルキレン基を示す。）で表される化合物と
    反応させることを特徴とする一般式（１）で表される化
    合物の製造方法。 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は前記と同意義で
    ある。Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、またはフ
    ッ素原子を示す。）
  4. 【請求項４】 グアニン、その塩又はその水和物１モル
    に対してハロゲン化剤を２〜１０モル使用する請求項３
    記載の製造方法。
  5. 【請求項５】 グアニン、その塩又はその水和物１モル
    に対して一般式（３）で表される化合物を、溶媒を用い
    る場合には１〜２０モル、溶媒を用いない場合には５〜
    ３０モル使用する請求項３記載の製造方法。
  6. 【請求項６】 一般式（３）で表される化合物が、Ｎ，
    Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムア
    ミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
    セトアミド、Ｎ−ホルミルピロリジン、Ｎ−ホルミルピ
    ペリジン、Ｎ−ホルミルピペラジン、Ｎ−ホルミルモル
    ホリン、およびＮ−ホルミルチオモルホリンからなる群
    より選ばれるものである請求項３記載の製造方法。
  7. 【請求項７】 ハロゲン化剤が、オキシ塩化リン、塩化
    チオニル、塩化スルフリル、三塩化リン、五塩化リン、
    ホスゲン、ジホスゲン、オキシ臭化リン、臭化チオニ
    ル、三臭化リン、五臭化リン、三ヨウ化リン、三フッ化
    リン、およびオキシフッ化リンからなる群より選ばれる
    ものである請求項３記載の製造方法。
  8. 【請求項８】 一般式（２）で表される２−ホルミルア
    ミノ−６−ハロゲノプリンまたはその塩。 【化４】 （式中、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、または
    フッ素原子を示す。）
  9. 【請求項９】 一般式（１）で表される化合物 【化５】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ水素原子、炭素数１
    〜５のアルキル基または芳香族基を示すか、または窒素
    原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい環を
    Ｎ基と共に形成する。Ｒ4 は水素原子、炭素数１〜５の
    アルキル基または芳香族基を、Ｒ3 は単結合または炭素
    数１〜５のアルキレン基を示す。Ｘは塩素原子、臭素原
    子、ヨウ素原子、またはフッ素原子を示す。）を加水分
    解するか、あるいは予め弱酸性の条件下に加水分解して
    一般式（２）で表される２−ホルミルアミノ−６−ハロ
    ゲノプリンまたはその塩 【化６】 （式中、Ｘは前記と同意義である。）とし、さらに加水
    分解することを特徴とする２−アミノ−６−ハロゲノプ
    リンの製造方法。
  10. 【請求項１０】 グアニン、その塩又はその水和物をハ
    ロゲン化剤の存在下、一般式（３）で表される化合物 【化７】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ水素原子、炭素数１
    〜５のアルキル基または芳香族基を示すか、または窒素
    原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい環を
    Ｎ基と共に形成する。Ｒ4 は水素原子、炭素数１〜５の
    アルキル基または芳香族基を、Ｒ3 は単結合または炭素
    数１〜５のアルキレン基を示す。）と反応させて一般式
    （１）で表される化合物 【化８】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は前記と同意義で
    ある。Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、またはフ
    ッ素原子を示す。）を生成し、次いで該化合物を加水分
    解するか、あるいは予め弱酸性の条件下に加水分解して
    一般式（２）で表される２−ホルミルアミノ−６−ハロ
    ゲノプリンまたはその塩 【化９】 （式中、Ｘは前記と同意義である。）とし、さらに加水
    分解することを特徴とする２−アミノ−６−ハロゲノプ
    リンの製造方法。
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