JPS6144882A

JPS6144882A - α−（２−アミノチアゾ−ル−４−衣）−β−スルホニルアクリル酸誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPS6144882A
Application number: JP59165668A
Authority: JP
Inventors: Daiei Tsunemoto; 常本　大英; Hideko Sakai; 境　秀子; Takeo Kobori; 武夫小堀; Sei Kondo; 近藤　聖
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1984-08-09
Filing date: 1984-08-09
Publication date: 1986-03-04

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式（式中、Ｗは水素原子又はアミノ基の保護基　Ｂ２は水
素原子、アルキル基又はアリール基、Ｘはハロゲン原子
、Ｒ３はアルキル基又はアリール基である。）で表わさ
れるα−（２−アミノチアゾール−４−イル）−β−ス
ルホニルアクリル酸誘導体を製造する方法に関するもの
である。

本発明により得られる前記一般式（Ｉ）で表わされるα
−（２−アミノチアゾール＝４−イル）−β−スルホニ
ルアクリル酸誘導体は、β−ラクタム剤の修飾剤として
有用な化合物である（特開昭５９−３１７７７号及び西
ｉ公開特許３．２２４．８６６参照）。

前記一般式（Ｉ）で表わされるα−（２−アミノチアソ
ール−４−イル）−β−スルホニルアクリル酸誘導体の
従来の合成法はα−ケトチアゾール酢酸誘導体と、α−
スルホニルメチル亜リす酸ジエステルから発生させた炭
素陰イオンとの縮合反応によるものである（特開昭５９
−３１７７７号及び西独公開特訂３．２２４．８６６参
照）。

しかしながらこの方法は反応剤であるα−スルホニルメ
チル亜リす酸ジエステルの合成が容易でないこと、炭素
陰イオン発生にアルキルリチウムなどを使用するため反
応条件として極低温、無水反応条件が必要なこと、また
反応生成物が構造異性体（ト）−およびり）−異性体の
混合物となることが欠点である。実際に以下β−ラクタ
ム剤の修飾剤として利用する場合、これら構造異性体の
分離が必要であり、工業的に採用しようとする場合問題
がある。

通常、−β−ラクタム剤の修飾剤の場合、特定の立体構
造を有する原料であることが望ましいが従来の方法では
立体特異的に、α−スルホニルメチレンチアゾール酢酸
誘導体を製造することはできない。

本発明者等は従来の欠点を克服すべく検討した結果、α
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−β−ハロアク
リル酸誘導体からα−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−β−スルホニルアクリル酸誘導体を立体特異的に
製造できることを見い出し、本発明を完成するに至った
ものである。

本発明は一般式で表わされるα−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−β−ハロアクリル酸誘導体に一般式％式％（１）で表わされるスルフィン酸塩を反応させることにより前
記一般式（１）で表わされるα−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−β−スルホニルアクリル酸誘導体を製
造するものである。

前記一般式（…）で表わされるα−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−β−ハロアクリル酸誘導体はα−ホ
ルミルチアゾール酢酸誘導体のハロゲン化によって合成
することができる（％開昭５８−１７２３８３号参照）
。また一般式（１）で表わされるスルフィン酸塩は、例
えば相当する塩化スルホニル誘導体から容易に合成でき
る［　Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ　、　。

啜Δヨ、　ｍ　６　＃　ｖ　（１ｊ　ｌ　Ｚツノ。

一般式（Ｎ）で表わされるα−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−β−ハロアクリル酸誘導体としては、α
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−β−クロロア
クリル酔゛、α−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−β−ブロモアクリル酸なとのα−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−β−ハロアクリル酸、β−クロロ−
α−（２−、ｈルミルアミノチアゾール−４−イル）ア
クリル酸、β−ブロモ−α−（２−ホルミルアミノチア
ゾール−４−イル）アクリル酸などのα−（２−ホルミ
ルアミノチアゾール−４−イル）−β−ハロアクリル酸
、β−クロロ−α−（２−ホルミルアミノチアゾール−
４−イル）アクリル酸メチル、β−クロロ−α−（２−
ホルミルアミノチアゾール−４−イル）アクリル酸エチ
ル、β−ブロモ−α−（２−ホルミルアミノチアゾール
−４−イル）アクリル酸エチル、β−クロロ−α−（２
−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）アクリル酸１
＝ブチル、β−クロロ−α−（２−ホルミルアミノチア
ゾール−４−イル）アクリル酸ジフェニルメチルなどの
α−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−β
−ハロアクリル酸エステル、α−（２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノチアゾール−４−４ル）−β−クロロア
クリル酸エチル、β−ブロモ−α−（２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノチアゾール−４−イル）アクリル酸エ
チル、α−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾ
ール−４−イル）−β−クロロアクリル酸ｔ−ブチルな
とのα−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾー
ル−４−イル）−β−ハロアクリル酸エステルを挙げる
ことができる。

一般式（１）で表わされるスルフィン酸塩としては、メ
タンスルフィン酸ナトリウム、エタンスルフィン酸ナト
リウム、メタンスルフィン酸カリウム、エタンスルフィ
ン酸カリウムなどのアルカンスルフィン酸アルカリ金属
塩、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ベンゼンスルフ
ィン酸カリウム、トルエンスルフィン酸ナトリウム、ト
ルエンスルフィン酸カリウムなどのアレンスルフィン酸
アルカリ金属塩を挙げることができる。

本発明の実施にあたっては溶媒の使用が好ましく溶媒と
しては、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系
溶媒、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、
メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロ
ゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホ
リックトリアミドなどの非プロトン系極性醇媒などを使
用することができる。反応は０℃ないし室温で円滑に進
行する。

以下実施例により本発明を更に詳細に説明する。

実施例１（４−α−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル
）−β−クロロアクリル酸ベンズヒドリルエステ／Ｌ／
　（１９，９，！９　、５０ｍｍｏｌ　）をＭ（５０，
／）に溶解し、メタンスルフィン酸ナトリウム（６，２
ｇ。

５５　ｍｍｏ　１　）を加え、室温で２時間授拌した。

水（１００１１１１）を加え、酢酸エチル（５０ｄＸ２
）で抽出した。水、食塩水で洗ったあと、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、（４−α−（
２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−β−メタ
ンスルホニルアクリル酸ベンズヒドリルエステル（２１
，６１！、９８％）を得た。

融点：１６６〜１６７．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４０，１５５５，１２８０，１１
９５゜１１３０．７００ａａ−’　。

ＮＭＲ（ＩＭＳＯ−ｄ、ｓ）：ａ　３．０８（ｓ　、　
３Ｈ）　、７．０３（ｓ　。

Ｉ　Ｈ）　＝　７−１３　（’　ｅ　Ｉ　Ｈ）　−７−
３０（ｓ　ｖ　Ｉ　Ｈ）　。

７．４０（８，ｌ０Ｈ）、８．６０（Ｓ、ＩＨ）。

１２−５０（ｂｓ、ＩＨ）　。

元素分析値：Ｃ２１Ｊ（１８Ｎ２０５Ｓ２として計算値
：　Ｃ，５７，００；Ｈ，４，１０；Ｎ、６．３３分析
値：　Ｃ，５７，０２；Ｈ，３，９５；Ｎ、６．３６実
施例２実施例１のメタンスルフィン酸ナトリウムの代りに、ベ
ンゼンスルフィン酸ナトリウムヲ用い、同様の反応操作
を行ない（Ｚ）−β−ベンゼンスルホニル〜α−（２−
ホルミルアミノチアゾール−４−イル）アクリル酸ベン
ズヒドリルエステル（７４％）を得た。

融点：１８３．５〜１８５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０　、１７０３　、１５５０　
、１２００　、１１５０゜５８５ｃｍ’ 拠租（樺４８０−ｄ６）　：　Ｊ　７−３０　（ｓ　、
　１）ｉ）　、　７−２２　（Ｓ。

１ｆ（）　、　７．７５〜７．９３（ｍ、　１６Ｈ）　
、　８．６０（ｓ、ＩＨ）、１２．５０（ｂｓ、ＩＨ）
−元素分析値　Ｃ２６Ｈ２ｏＮ２０５Ｓ２として計算値
：Ｃ，６１，８９；Ｈ，４，００；Ｎ、５．５５分析値
：　Ｃ，６１，８９；Ｈ，３，９４；Ｎ、５．６４実施
例３原料として何）−α−（２−ホルミルアミノチアゾール
−４−イル）−β−クロロアクリル酸ベンズヒドリルエ
ステル、ベンゼンスルフィン酸ナトリウムを用いた以外
は実施例１と同様の反応を行ないに）−β−ベンゼンス
ルホニル−α−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−
イル）アクリル酸ベンズヒドリルエステル（８８％）を
得た。

融点：１７３．５〜１８０℃（分解） ■几（ＫＢｒ）：３４５０，１７３０，１６９５，１５
７０，１２４０゜７０５（１！ＩＩＩ　　　。

ＮＭＲ（閘ｏ−ｄ、ｓ）：ａ　６．９７（Ｓ、ＩＨ）、
７．３０〜７．６０（ｍ、ＩＩＨ）、ｓ、ｏ（ｓ、ＩＨ
）、８．５７（ｓ。

ＩＩす、　１２．４０（ｂｓ、１）Ｉ）　。

元素分析値　Ｃ２ｏＨ１５ＣＩＮ２０５Ｓとして計算飴
：　Ｃ，６０，２３；Ｈ，３，７９；Ｎ、７．０２分析
値：　Ｃ，５９，９１；Ｈ，３，７７；Ｎ、７．０５実
施例４（イ）−α−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イ
ル）−β−クロロアクリル酸（０，２３２，９，１ｍｍ
ｏｌ　）ＵＮＩ”　（５１）に溶解し、トリエチルアミ
ン（０，３ｍ、、　２ｉ２ｍｍｏりおよびメタンスルフ
ィン酸ナトリウム（０，２２４ｇ、　２．２ｍｍｏｌ　
）を加え、４０℃で６時間加熱攪拌した。反応液に水を
加え、酢酸エチルで洗った。水層を２Ｎ塩酸で酸性とし
、塩化ナトリウムで飽和したあと、酢酸エチル（２０１
×２）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。濾過、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：塩化メチレン−１
：２）で精製し、（Ｚ）−α−（２−、＋Ｊレミルアミ
ノチアン苓ルー５４−イ・ル）−β−メタンスルホニル
アクリ／’ｌ／酸（１３０４，４７％）を白色粉末とし
て得た。

融点＝２２３〜２２６°Ｃ（分解）ＩＲ（）Ｇ３ｒ）：３３００，３１０５，１７５５．１
？１０，１５６５゜１２９０．１１９０．１１２０ｑＩ
ｒＬ　、−。

ＮＭＲ（ＩＮ’１ｌＩｆ９鋲ｄ６）：δ３−１７　（ｓ
　、　３Ｈ）　−７−７３（’　ｅＩＨ）、７．５２（
Ｓ、ＩＨ）、８．６３（ｂｓ、Ｉｎ）。

ｔｚ、５３（ｂｓ、ｔＨ）− 元素分析値　Ｃ３Ｈ８Ｎ２０５Ｓ２として計算値：　Ｃ
，３４，７８；Ｈ，２，９２；Ｎ、１０．１４分析値：
　Ｃ，３４，９６；Ｈ，２，７８；Ｎ、１０．１４ソ一
一一一一実施例５何）−α−（２−ホルミルアミ゛ノチアゾールー４−イ
ル）−β−りｏ０７クリル酸（１，１６，ｌｉｌ　、　
５ｍｍｏｌ　）をＤＭＦ　（１０ｗ　）に溶解し、トリ
エチルアミン（１，Ｅｎｙ／　、　１１ｍｍｏｌ　）お
よびメタンスルフィン酸ナトリウム（ｘ、１２ｇ　、　
１１ｍｍｏｔ　）を加え、４０℃で５時間加熱攪拌した
。反応液に水を加え、酢酸エチルで洗りな水層を２Ｎ塩
酸で酸性とし、塩化ナトリウムで飽和したあと、酢酸エ
チル（２０＊／Ｘ２）で抽出した。有機層を無水硫酸マ
、グネシウムで乾燥した。濾過、減圧下濃縮し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢耐エチル：
塩化メチレン＝ｌ：２）で精製し、に）−α−（２−ホ
ルミルアミノチアゾール−４−イル）−β−メタンスル
ホニルアクリル酸（４２０ｔＮｊ、３０％）を白色粉末
として得た。

融点：　１３５−９℃（分解）ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００　、３０５０　、２９５０　
、１７００　、１５５０゜１３００．１１３０，５００
ｃｒｒＬ　。

ＮＭＩＲ（ＤＭｓＯ−ｄ６）　：　Ｊ　３−２７　（ｓ
　、　ａＨ）　、　７−２７　（Ｓ−１Ｈ）、７．４０
（ｓ、ＩＨ）、８．６０（Ｓ、ＩＨ）。

１２．３３（ｂｓ、ＩＨ）。

元素分析値　Ｃ３Ｈ８Ｎ２０５Ｓ２計算値：　Ｃ，３４，７８；Ｈ，２，９２；Ｎ、１０．
１４分析値：　Ｃ，３６，５５；Ｈ，３，４４；Ｎ、９
．５４参考例１（７＋）−α−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−
イル）−β−クロロアクリノｌ／酸（２３，６ｇ、　０
．１ｍｏｌ）をＴＨＦ（５６０，／　）に溶解し、ジフ
ェニルジアゾメタン（２１，４，ｌｉｌ　、　０．１１
ｍｏｌ　）を加え、室温で６時間攪拌した。減圧下、溶
媒を留去し、エーテルを加え、結晶を濾別し、（Ｚ）−
α−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−β
−クロロアクリル酸ベンズヒドリルエステル（３３，４
ｇ、８４％）を得た。

融点：２０２〜２０４℃ ＩＲ（）Ｇ３ｒ）：３４５０，１７４５，１５６０，１
３００，１２００゜１０４３．８５０．７００の−１ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄ　６）　：δ７．１０（ｓ、ＩＨ
）、、７．１７（ｓ。

１）（）　、　７．２３〜７．６０（ｍ、　１１Ｈ）　
、８．５７（ｓ、ＩＨ）、１２．４３（ｂｓ、ｔＨ）。

元素分析値　Ｃ２ｏＨ１５ＣＩＮ２０３Ｓとして計算値
：　Ｃ，６０，２３；Ｈ，３，７９；Ｎ、７．０２分析
値：　Ｃ，６０，１６；Ｈ，３，６９；Ｎ、７．０７参
考例２ＣＩＸｖ／Ｈ参考例１の方法において、原料として但）−α−（２−
ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−β−クロロア
クリル酸を用い同様の反応操作により、に）−α−（２
−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−β−クロロ
アクリル酸ペンズヒドリルエステル（２７％）を得た。

融点：Ｉ７３〜１８０”Ｏ（分解）ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０　、１７３０　、１６９５　
、１５７０　、１２４０゜７０５ｃＩｎ、’ 沌但（間Ｏｄ６）　：　Ｊ　６−９７　（ｓ　−Ｉ　Ｈ
）　−７−３０〜７−６０（ｒｎ、ＩＨ）　、８．０（
ｓ　、１）（）　、８．５７（ｓ　、ＩＨ）。

１２．４０（ｂｓ、１Ｂ）　。

元素分析値Ｃ２ｏＨ１，ＣｌＮ２０３８　（！：　ｌ、
　Ｔ計算値：　Ｃ，６０，２３；Ｈ，３，７９；Ｎ、７
．０２分析値：　Ｃ，５９，９１；Ｈ，３，７７；Ｎ、
７．０５参考例３実施例１で得た２）−α−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）−β−メタンスルホニルアクリル酸ベ
ンズヒドリルエステル（２１，６９゜４８．８ｍｍｏ　
１　）を塩化メｆｖン（３００１Ｅ／）に溶解した。ア
ニソール（６０ｍ／）およびトリフルオロ酢酸（３０ｒ
Ｉｔｌ）を水冷下添加した。０℃で２０分間、室温で２
時間攪拌した。析出した結晶を濾別し、減圧乾燥し、（
Ｚ）−α−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル
）−β−メタンスルホニルアクリル酸（１０，６ＩＩ、
７８チ）を白色粉末として得た。

参考例４参考例３の方法で、原料とし′ｃ（４−β−ベンゼンス
ルホニル−α−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−
イル）アクリル酢ベンズヒドリルエステルを用い、同様
の反応操作を行ないの）−β−ベンゼンスルホニル−α
−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）アクリ
ルｆｆ（４７％）を得た。

融点：１９９℃（分解）ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，１７００，１５６０，１３
１０．１２９０゜１１５０．１０９０ｃｒｒＬ−。

心組（ＩＮＳＯ−ｄ６）　：δ６．８３（Ｓ、ＩＨ）、
７．２７（ｓ。

ＩＨ）　、　７．７３〜８．０３　（ｍ　、　５Ｈ）　
、　８．６０（Ｓ、ＩＨ）、１２．６０（ｓ、ＩＨ）。

参考例５参考例３の方法で原料として、（ト）−β−ベンゼンス
ルホニル−α−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−
イル）アクリル酸ベンズヒドリルエステルを用い、同様
の反応操作を行ないに）−β−ベンゼンスルホニル−α
−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）アクリ
ル酸（２７Ｌ）を得た。

融点：１８３〜１８５℃（分解）ＩＲ（ＫＢｒ）：３２００，３１００，１６９０，１５
７０゜１３００．１１６０，９５０，７６０，５９０゜
５７０ｃＩｒＬ。

Ｍ（ＩＮＳＯ−ｄ６）：Ｊ　７，４０（Ｓ、ＩＨ）、７
．４６（Ｓ。

１）１）、７．５０〜７．９７（ｍ、５Ｈ）。

手続補正書（自発）昭和６０年１１月７日特許庁長官　宇　賀　道　部　殿１、事件の表示昭和５９年特許願第　１６５６６８　　号２、発明の名
称 α−（２−アミノチアゾール−４−イル）−β−スルホ
ニルアクリル酸誘導体の製造方法３、補正をする者明細書の「発明の詳細な説明」の欄５、補正の内容１）本願明細書箱２頁９〜１０行の「Ｘはハロゲン原子
、」を削除する。

２）同第４頁１５行と最下行の間に「（式中、Ｒ１−Ｒ
８は前記に同じであり、Ｘはハロゲン原子である。）」
を挿入する。

３）同第５頁２行と３行の間に「（式中、Ｒ３は前記に
同じであり、Ｍはアルカリ金属原子である。〉」を挿入
する。

４）同第１７頁２行、第１８頁８行の「ヱエ旦Ｎ５　」を「ヱエ■ひ４、Ｊに訂正する。

以上

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるα−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−β−ハロアクリル酸誘導体に、一般式Ｒ＾３ＳＯ＿２
Ｍで表わされるスルフィン酸塩を反応させることからなる
、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるα−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−β−スルホニルアクリル酸誘導体の製造方法（式中、
Ｒ＾１は水素原子又はアミノ基の保護基、Ｒ＾２は水素
原子、アルキル基又はアリール基、Ｘはハロゲン原子、
Ｒ＾３はアルキル基又はアリール基であり、Ｍはアルカ
リ金属原子である。）。