JPH0616551A - アザミトセン類から成る医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） （構成）式 ただし、Ｒ及びＺは で表されるアザミトセン類から成る医薬。 （効果）アザミトセン類及びイミノアザミトセン類と称
する化合物は、新規な細胞毒性キノン類で、卵巣腫瘍、
結腸がん、骨髄腫のような新生物病に対し顕著な活性を
有し、それらの誘導体は医薬的に活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な抗新生物病化合
物とその医薬として許容される誘導体、及びそれらを用
いての患者の治療に関するものである。該化合物と誘導
体の必須部分は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾール−５，８−ジオン類
（以下「アザミトセン類」と称する）、及びそのイミノ
キノン誘導体（以下「イミノアザミトセン類」と称す
る）である。

【０００２】

【従来の技術】ミトマイシン類やそれに対応するミトセ
ン同族体は、還元的アルキル化キノンの良く知られた例
である。この還元的アルキル化は、キノンの還元と除去
基の脱離による、アルキル化キノンメチド種の形成を含
む。腫瘍細胞は低い還元ポテンシャル環境をもっている
ので、還元的アルキル化キノンは、選択的抗腫瘍剤とし
て大きな興味がある。すなわち、抗腫瘍活性を最適にす
るために、広範囲のミトマイシンやミトセンの誘導体が
合成された。これらの誘導体はすべてインドール環を有
し、ただし種々の置換をもっている。

【０００３】本願発明者の研究によれば、ベンズイミダ
ゾールに基づく還元的アルキル化剤もまたアルキル化キ
ノンメチド種を形成し得る（Ｅ．Ｂ．Ｓｋｉｂｏ：Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，５２２参照）。し
たがってミトセンのインドール核をベンズイミダゾール
に変える（アザミトセン）ことは、抗腫瘍剤の開発にと
って重要である。これらのアザミトセン類は、結腸や卵
巣がんのような同形がんに対し、試験管内で抗腫瘍活性
をもつことが見出された。ある種のアザミトセン類は、
臨床的に用いられているミトマイシンＣに比べ極めて好
ましい結果を生ずることが見出された。

【０００４】本発明は、アメリカ合衆国国立がん研究所
（ＮＣＩ）で使用され、一般に認められているプロトコ
ールで測定したときに、表示可能で確認可能なレベルの
抗がん活性をもつ医薬として処方し得るところの、新規
かつ有用な合成化学療法剤の発見に関するものである。
ここに言う基本物質は、アザミトセン類、イミノアザミ
トセン類及びそれらの無毒で医薬活性のある誘導体であ
る。

【０００５】アザミトセン類は次の構造式をもつ。

【化１１】 ただしＲ及びＺは

【化１２】である。

【０００６】イミノアザミトセン類は次の構造式をも
つ。

【化１３】 ただしＺは

【化１４】である。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、卵巣がん、結腸がん、骨髄腫などのがんの一種又は
それ以上を遅延させ軽減させるための新規な薬剤を提供
することである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】以下にアザミトセンとイ
ミノアザミトセンの合成法を説明する。アザミトセン環
（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ベン
ズイミダゾール）の製造は、ルイス酸を触媒とするオル
トニトロピロジリノベンゼン誘導体の環化（例えば、図
式１での化合物３から４、及び図式３での化合物１７か
ら１９への環化）、及びジアセトアミノピロリジノベン
ゼン誘導体の酸化的環化（図式２での化合物１０から１
１、及び図式３での１８から２０への環化）により行わ
れる（Ｇｒａｎｔｈａｍ，ｅｔｃ．：：Ｊ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．（Ｃ），１９６９，７０及びＮａｉｒ，ｅｔ
ｃ．：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６１，８
３，３５１８参照）。

【０００９】最初の反応は、３位に離脱基をもつアザミ
トセン類の合成に、後の反応は、３位が無置換の誘導体
の合成に用いられる。キノンとイミノキノンの合成は、
それぞれｐＨ〜３及びｐＨ＝７．０の水性緩衝駅中で、
芳香族アミン誘導体をフレミー酸化することにより行わ
れる。

【００１０】抗腫瘍剤１ｃ、ｄの合成法を図式１に示
す。すなわち、ピロロ〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾー
ル誘導体４を６位でブロモ化し、次の工程（５→６）で
５位を直接ニトロ化する。６を接触還元すると、アミノ
還元及びブロモ置換基の水素分解が起こって７ｃとな
る。６のアセテート脱離基をカーバメートとし（６→
８）次いで接触還元して７ｄとする。最後に、７ｃ、ｄ
をフレミー酸化して９ｃ、ｄとし、空気の存在下でエチ
レンイミンを還元的付加して１ｃ、ｄを得る。

【００１１】抗腫瘍剤１６の合成を図式２に示す。ピロ
ロ〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾール誘導体１１をブロ
ム化し、ニトロ化し、そして還元すると１４となる。１
４をフレミー還元し、空気中でエチレンイミンの還元的
付加を行うと１６となる。

【００１２】安定化したイミノキノン類ｓｙｎ−２ａ、
ｂ及びａｎｔｉ−２ａ、ｂの合成を図式３に示す。ｐＨ
７．０の緩衝液中で２３ａ、ｂをフレミー酸化すると、
イミノキノン異性体のｓｙｎとａｎｔｉの混合物となる
が、これは後で詳しく述べるようなやり方で分別結晶し
て分離することができる。同一の出発原料をｐＨ〜３の
緩衝液中でフレミー酸化すると１ａ、ｂを得る。

【００１３】異性体の構造決定は、ジメチルスルホキシ
ド−ｄ_６（ＤＭＳＯｄ_６）中で得た^１Ｈ ＮＭＲケミカ
ルシフトを用いて行い得る。このｓｙｎ／ａｎｔｉ異性
体はまた異なるＩＲ及びＵＶ−可視スペクトルをもって
いる。ｓｙｎ異性体中のみの分子内プロトン移動は、観
察されるスペクトルの差のすべてについて当てはまるよ
うである。

【００１４】ｓｙｎ２ａの７−メチル基やアセトアミド
基の^１Ｈ ＮＭＲケミカルシフト（ＤＭＳＯｄ_６）は、
ａｎｔｉ２ａのそれらより上方にシフトされる。この結
果、分子内プロトン移動によるｓｙｎ異性体中のメチル
基をもつ中心部における非局在化の負のチャージの形成
と一致する。対照的に、ａｎｔｉ２ａのイミノ窒素ロー
ンペアは、アミドプロトンに対してアンチであり、双子
イオンは生成されない。核オーバーハウザー効果（ＮＯ
Ｅ）もまた、図式３で示される構造と一致する。双子イ
オン形において、δ９．１９のイミニウムプロトンはア
セトアミド及び７個のメチルの両方との相互作用を示す
のに対し、δ６．２４のイミニウムプロトンはそうでは
ない。

【００１５】一方、ａｎｔｉ２ａの両方の窒素置換プロ
トンは、これらのメチルとのＮＯＥ相互作用を示す。メ
チル基とのδ９．５９プロトンのＮＯＥ相互作用はδ１
１．４２プロトンに見られるよりもうんと大きく、これ
により図式３に示すアサインメントへと導かれる。これ
らのアサインメントは、イミノプロトンケミカルシフト
の文献値（δ＝１１．２）及びここに報告されるアセト
アミド窒素プロトンケミカルシフト（δ７．５〜９．
３）と一致する。

【００１６】ｓｙｎ及びａｎｔｉ２ａのＩＲスペクトル
（ＫＢｒペレット）もまた前記化合物の分子内プロトン
移動を支持する。ａｎｔｉ２ａのキノンカルボニルの伸
縮周波数（１６８３ｃｍ^−１）は、ｓｙｎ２ａのそれ
（１６５２ｃｍ^−１）よりも大であり、これは双子イオ
ン中のカルボニル結合の順序の減少に基因する。

【００１７】図式１

【化１５】

【００１８】図式２

【化１６】

【００１９】図式３

【化１７】

【００２０】図式４

【化１８】

【００２１】（実験の部）すべての分析的に純粋な化合
物は、室温で高度の減圧下か、又は還流メタノールと共
に加熱する乾燥ピストルによって乾燥する。分解のおそ
れのあるもの（１ｃ、ｄ及び２）は室温を越えては乾燥
しない。いくつかの化合物は、元素分析によれば、なお
も結晶水をもっている。１ｃ、ｄ及びｓｙｎ２ａの窒素
分析値は、理論値の０．５％以上で変動する。繰り返し
ての窒素の分析値は、しばしば大きく変動するが、これ
は不完全な燃焼によるものと考えられる。

【００２２】^１Ｈ ＮＭＲ及び^１３Ｃ ＮＭＲのデータ
並びにマススペクトル（親イオンがフラグメンテーショ
ンパターン共に）は、予測の構造を支持し、かつＴＬＣ
はこれらの化合物が純粋であることを示す。ａｎｔｉ２
ａ、ｂ、７ｃ、ｄ及び２１は、元素分析値が得られなか
ったが、スペクトルデータは予測の構造を支持し、かつ
これらの化合物はよく特性づけられた化合物に変換し得
る。

【００２３】非補正の融点及び分解点は、Ｍｅｌ−Ｔｅ
ｍｐ装置で測定した。すべてのＴＬＣは、メルクのシリ
カゲル６０（Ｆ２５４）プレートを用い、いろんな溶媒
を使用して行った。ＩＲスペクトルは、ＫＢｒペレット
又は薄いフイルムで測定し、最強のＩＲ吸収を報告し
た。^１Ｈ及び^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ
ＡＭ−４００スペクトロメーターで測定し、化学シフ
トはＴＭＳについて報告する。

【００２４】以下に、新規化合物の合成方法を記載し、
その物性を表に示す。 ３−（Ｎ−ピロリジノ）−４−ニトロトルエン（３） ３−プロモ−４−ニトロトルエン８．６４ｇ（４０ミリ
モル）とピロリジン８．５ｇ（１２０ミリモル）の混合
物を３時間還流し、冷却し、粉砕した氷２００ｇに注
ぎ、その混合物をクロロホルム２００ｍｌ宛で２回抽出
し、抽出液を芒硝で乾燥し、濃縮し、油状残渣をシリカ
ゲルフラッシュカラムに置き、等量比のヘキサン／クロ
ロホルムで溶出し、溶出液を蒸発させ、オレンジ色の油
を冷蔵庫でゆっくり冷却して固化させる。収量７．８ｇ
（９４％）。

【００２５】

【表１】

【００２６】７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ロロ〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾール−３−アセテー
ト（４） ３の２．０６ｇ（１０ミリモル）、無水ＺｎＣｌ_２１．
３６ｇ（１０ミリモル）及び無水酢酸１０ｍｌの混合物
を、１００−１１０℃で５時間（又はＴＬＣで３が検出
されなくなるまで）掻き混ぜ、水１０ｍｌへ注ぎ、分離
してくる黒い油を採って少量になるまで濃縮し、濃塩酸
２０ｍｌと合し、８０℃で５分間熱し、ついで硫化水素
ガスを５分間通じ、ＮａＯＨをｐＨ＝６．５−７．０に
なるまで加え、クロロホルム５０ｍｌ宛で３回抽出し、
抽出液を芒硝で乾燥し、シリカゲルクロマトに付し（カ
ラムはクロロホルムを用いて調整し、生成物を９５：５
のクロロホルム／メタノールで溶かす）４の３−ヒドロ
キシ誘導体として得る。収量１．００ｇ（５０％）。

【００２７】

【表２】

【００２８】このようにして得たアルコールのアセチル
化を次のように行う。すなわち、アルコール３７６ｍｇ
（２ミリモル）、無水酢酸２２４ｍｇ（２．０７ミリモ
ル）、ジメチルアミノピリン１２２ｍｇ（１ミリモ
ル）、トリエチルアミン２２０ｍｇ（２．２ミリモル）
及びメチレンクロリド２０ｍｌの混合物を室温に３０分
放置し、水２５ｍｌ宛で３回洗い、芒硝で乾燥し、蒸発
させ、残った油分をクロロホルム／ヘキサンで摩砕する
と４を固形物として得る。収量３９１ｍｇ（８５％）。

【００２９】

【表３】

【００３０】６−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾール−
３−アセテート（５） ４の５００ｍｇ（２．１７ミリモル）の氷酢酸溶液１０
ｍｌ（１００℃）に０．７２Ｍ臭素の氷酢酸溶液３ｌを
加え、１００−１１０℃に４時間加熱し、冷却し、水２
０ｍｌで希釈し、重曹液でｐＨ６．５とし、結晶として
析出する生成物をクロロホルム／ヘキサンで再結晶し
て、分析的に純粋な目的物とする。

【００３１】

【表４】

【００３２】６−ブロモ−７−メチル−５−ニトロ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１２−ａ〕ベンズイ
ミダゾール−３−アセテート（６） ５００ｍｇ（１．６１ミリモル）の５の、発煙硝酸／濃
塩酸（９：１）１０ｍｌ溶液を氷浴中で１０分かきま
ぜ、粉砕した氷に注ぎ、重曹液でｐＨ＝６．５とし、ク
ロロホルム５０ｍｌ宛で３回抽出し、抽出液を芒硝で乾
燥し、濃縮すると黄色油となる。これを少量のクロロホ
ルムに溶解し、ヘキサンを加えると６が結晶化する。収
量４１１ｍｇ（７１％）。

【００３３】

【表５】

【００３４】６−ブロモ−７−メチル−５−ニトロ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１２−ａ〕ベンズイ
ミダゾール−３−カルバメート（８） ６を８にへんかんするに、次に示す３つのステップによ
る反応を行う。２００ｍｇ（０．５６ミリモル）の６を
メタノール２５ｍｌにけんだくさせ、次いでソジウム・
メトキシド３１ｍｇを加えて脱アセチル化する。これを
３０分室温でかきまぜ、結晶化するアルコール体をロ取
する。収量１４２ｍｇ（８１％）。これをメタノール／
クロロホルム（１：４）にとかし、ヘキサン少量を加
え、そして冷却して再結晶を行う。

【００３５】

【表６】

【００３６】該アルコール体のフェニルカルボネート誘
導体を次のようにして作る。４００ｍｇ（１．２７ミリ
モル）のアルコール体のピリジン溶液２０ｍｌ（０℃に
冷却）にフェニル・クロロホルメート４００μｌを加
え、０℃に１５分間保ち、次いで室温に１時間保ち、酢
酸エチル１５０ｍｌで希釈し、２０％酢酸５０ｍｌ宛で
３回、そして水５０ｍｌ宛で２回抽出し、抽出液を芒硝
で乾燥し、濃縮すると淡黄色固体としてカルボネートが
得られる。収量４５０ｍｇ（８１％）。クロロホルム／
ヘキサンから再結晶。

【００３７】

【表７】

【００３８】このカルボネート体をアンモニアで処理し
てカルバメート体８を得る。すなわち、−７６℃の無水
アンモニア３０ｍｌに、２１ｍｇ（０．４８ミリモル）
のカルボネートの乾燥ジクロロメタン溶液３０ｍｌを加
え、−７６℃で３０分かきまぜ、３時間かけて室温と
し、溶媒を飛ばし、固形残渣をクロロホルム／ヘキサン
で再結晶して８の黄色結晶を得る。

【００３９】

【表８】

【００４０】５−アミノ−７−メチル−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾール−
３−アセテート及び３−カルバメート（７ｃ及び７ｄ） ５％のＰｄ炭素を含むメタノール１００ｍｌに、６また
は８をけんだくし、５０ｐｓｉの水素と６時間ふりまぜ
る。これをセライトを使ってロ過し、ロ過ケーキをメタ
ノールで洗い、ロ液を１ＮのＨＣｌ数滴で酸性とし、減
圧で留去すると、アミンのジ塩酸塩を得る。酢酸エチル
／メタノールから再結晶。６の還元により７ｃのジ塩酸
塩が８０％の収率で得られる。

【００４１】

【表９】

【００４２】８の還元により７ｄのジ塩酸塩が８７％の
収率で得られる。

【００４３】

【表１０】

【００４４】７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ロロ〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾール−５，８−ジオ
ン−３−アセテート及び３−カルバメート（９ｃ及び９
ｄ） 一塩基性リン酸カリ８０ｍｇを含む水１０ｍｌに７ｃ又
は７ｄの０．３５ミリモルをけんだくし、これに一塩基
性リン酸カリ２００ｍｇを含む水５０ｍｌ溶かしたフレ
ミー塩２００ｍｇを加え、室温で１．５時間撹拌し、ク
ロロホルム２０ｍｌ宛で５回抽出し、抽出液を芒硝で乾
燥し、濃縮して油状となし、シリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフに付し、アセトン（９ｄ）又はクロロホル
ム（９ｃ）で溶離する。生成物はアセトン／ヘキサンで
再結晶する。７ｃの酸化により、９ｃを５４％収率で得
る。

【００４５】

【表１１】

【００４６】７ｄの酸化により、９ｄを５８％の収率で
得る。

【００４７】

【表１２】

【００４８】６−（Ｎ−アジリジニル）−７−メチル−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ベンズ
イミダゾール−５，８−ジオン−３−アセテート（１
ｃ） ５２ｍｇ（０．２ミリモル）の９ｃをメタノール２ｍｌ
に溶かし、０℃とし、エチレンイミン０．５ｍｌを加
え、０℃で３０分かきまぜ、次いで室温で１時間かきま
ぜ、溶媒を減圧で飛ばし、レンガ色の残渣をシリカゲル
フラッシュクロマト処理し、クロロホルムで溶離し、こ
れをメチレンクロリド／ヘキサンで再結晶。収量２５ｍ
ｇ（４２％）。

【００４９】

【表１３】

【００５０】６−（Ｎ−アジリジニル）−７−メチル−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ベンズ
イミダゾール−５，８−ジオン−３−カルバメート（１
ｄ） ９ｄの２６ｍｇ（０．１ミリモル）のメタノール溶液７
ｍｌにエチレンイミン０．２５ｍｌを加え、室温でかき
まぜ、溶媒を減圧で留去し、赤色残渣をシリカゲルクロ
マト処理し、アセトンで溶離し、生成物をアセトン／ヘ
キサンで再結晶する。収量１５ｍｇ（５０％）。

【００５１】

【表１４】

【００５２】４−アセタミド−５−（Ｎ−ピロリジノ）
トルエン（１０） ３−（Ｎ−ピロリジノ）−４−ニトロトルエン６．２ｇ
（３０．０４ミリモル）、５％Ｐｄ−Ｃ５００ｍｇ及び
メタノール２５０ｍｌの混合物を５０ｐｓｉの水素と４
時間ふりまぜ、セライトでロ過し、ロ液を酢酸１０ｍｌ
の入ったフラスコに入れ、減圧で蒸発して酢酸／アミン
混合物とし、無水酢酸１０ｍｌを加え、室温でかきま
ぜ、エーテル３００ｍｌを加え、音波処理し、一夜冷却
して生成物を晶出させる。収量５．４６ｇ（８３％）。
クロロホルム／ヘキサンから再結晶。

【００５３】

【表１５】

【００５４】７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ロロ〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾール（１１） １．０ｇ（４．５８ミリモル）の１０と９６％ギ酸３ｍ
ｌ及び３０％Ｈ_２ Ｏ_２ １．５ｍｌの混合物を７０℃
で４０分かきまぜ、黄色の反応液を室温まで冷却し、水
で希釈し、濃アンモニア水でｐＨ７．００とし、クロロ
ホルム１００ｍｌ宛で３回抽出し、抽出液を芒硝で乾燥
し、濃縮して黄褐色の固体を得る。これをシリカゲルク
ロマト処理（８：２のクロロホルム／ヘキサンで溶離）
して、白色の固体を得る。収量５５０ｍｇ（６９％）。
分析用のサンプルはエーテル／ヘキサンで再結晶する。

【００５５】

【表１６】

【００５６】６−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾール
（１２） １ｇ（５．８１ミリモル）の１１を氷酢酸３０ｍｌに溶
かし、１００℃に加熱し、３００μｌのブロムを氷酢酸
３ｍｌに溶かしたものを加え、１００−１１０℃に４時
間加熱し、冷却し、水１００ｍｌを加え、重曹溶液で中
和すると目的物が淡黄色固体として晶出する。これを集
めて乾燥して１．３７ｇ（８８％）の目的物が得られ
る。クロロホルム／ヘキサンから再結晶すると、分析的
に純粋な２３となる。

【００５７】

【表１７】

【００５８】６−ブロモ−７−メチル−５−ニトロ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１２−ａ〕ベンズイ
ミダゾール（１３） ２４５ｍｇ（０．９７ミリモル）の１２を、発煙硝酸と
濃硫酸の４：１混合物５ｍｌに溶かし、氷浴で１０分間
かきまぜ、砕氷上に注ぎ、重曹液でｐＨ６．５とし、ク
ロロホルム５０ｍｌ宛で３回抽出し、抽出液を芒硝で乾
燥し、濃縮して１６５ｍｇ（５７％）の黄色固体を得
る。クロロホルム／ヘキサンから再結晶して分析用のサ
ンプルとする。

【００５９】

【表１８】

【００６０】５−アミノ−７−メチル−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾール
（１４） ５５０ｍｇ（１．８５ミリモル）の１３を、５％Ｐｄ−
Ｃ９０ｍｇ含有のメタノール１００ｍｌにけんだくし、
５０ｐｓｉのＨ_２と８時間ふりまぜ、セライトでロ過し
てロ液ケーキをメタノールで洗う。ロ液を数滴の濃塩酸
で酸性とし、減圧で蒸発させて２５のジ塩酸塩を得る。
酢酸エチル／メタノールから再結晶して分析用のサンプ
ルとする。収量３５０ｍｇ（７２％）。

【００６１】

【表１９】

【００６２】７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ロロ〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾール−５，８−ジオ
ン（１５） ２１８ｍｇ（０．８３ミリモル）の１４を、一塩基性リ
ン酸カリ２００ｍｇを含む水１０ｍｌにけんだくし、一
塩基性リン酸カリ５００ｍｇを含む水５００ｍｌにけん
だくしたフレミー塩１．３４ｇを加え、室温で２時間か
きまぜ、クロロホルム５０ｍｌ宛で３回抽出し、抽出液
を芒硝で乾燥してから濃縮し、シリカゲルでクロマト処
理（溶離液はクロロホルム）して、黄色の２６を１０５
ｍｇ（６１％）得る。クロロホルム／ヘキサンで再結晶
して分析用に純粋な１５とする。

【００６３】

【表２０】

【００６４】６−（Ｎ−アリジニル）−７−メチル−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ベンズ
イミダゾール−５，８−ジオン（１６） ３５ｍｇ（０．１７ミリモル）の１５を乾燥メタノール
４ｍｌに溶かし、０℃に冷却し、エチレンイミン０．５
ｍｌを加え、０℃で３０分間、次いで室温で１時間かき
まぜ、減圧で溶媒を飛ばし、赤色残渣をシリカゲルでフ
ラッシュクロマトにかける（溶離液はクロロホルム）。
クロロホルム／ヘキサンから再結晶して精製し２０．５
ｍｇ（４８％）の生成物とする。

【００６５】

【表２１】

【００６６】２，４−ジニトロ−５−Ｎ−ピロリジノト
ルエン（１７） ５−ブロモ−２，４−ジニトロトルエン２．６１ｇ（１
０ミリモル）及びピロリジン２．４９ｇ（３５ミリモ
ル）の混合物を９０−１００℃に２時間加熱し、得られ
た濃褐色の油を粉砕した氷と混ぜ、沈澱をロ去し、水洗
し、減圧留去し、フラッシュクロマト（シリカゲル；溶
離液は５０：５０クロロホルム／メタノール）処理し、
溶離液を蒸発させて１０をオレンジ色の針状結晶として
得る。収量２．０ｇ（８２％）。

【００６７】

【表２２】

【００６８】２，４−ジアセタミド−５−Ｎ−ピロリジ
ノトルエン（１８） １．２ｇ（４．７８ミリモル）の１７及び５％Ｐｄ炭素
の１２０ｍｇを、メタノール１２０ｍｌにけんだくし、
５０ｐｓｉのＨ_２と４時間ふりまぜ、セライトでロ過し
ロ液を無水酢酸１０ｍｌと合し、１時間撹拌し、減圧下
に蒸発させ、残渣にエーテルを加えて結晶化する。次の
工程に使用可能な粗生成物の収量は１．０５ｇ（８１
％）。分析用サンプルをクロロホルム／ヘキサンから再
結晶して作る。

【００６９】

【表２３】

【００７０】７−メチル−６−ニトロ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾール−
３−アセテート（１９） ２．５ｇ（１０ミリモル）の１７とＺｎＣｌ_２２．７２
ｇ（２０ミリモル）と無水酢酸１０ｍｌの混合物を、９
０−１００℃で４時間還流し、冷却し、水１００ｍｌを
加え、クロロホルム５０ｍｌ宛で３回抽出し、抽出液を
芒硝で乾燥し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマト
処理（溶離液は９５：５酢酸エチル／メタノール）し、
１２を淡黄色粉末として得る。収量１．４ｇ（５３
％）。

【００７１】

【表２４】

【００７２】６−アセタミド−７−メチル−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾー
ル（２０） １ｇ（３．６３ミリモル）の１８と、９６％ギ酸６ｍｌ
及び３０％Ｈ_２Ｏ_２３ｍｌの混合物を７０℃で３０分間
かきまぜ、青いろから赤褐色、そして反応完結すると黄
色となる。これを水で希釈し、濃ＮＨ_４ＯＨでｐＨ＝
７．００とし、クロロホルム５０ｍｌ宛で２回抽出し、
濃縮すると１３が黄色固体として得られる。クロロホル
ム／ヘキサンから再結晶する。収量６７６ｍｇ（８１
％）。

【００７３】

【表２５】

【００７４】６−アセタミド−７−メチル−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾー
ル−アセテート（２１） １．１ｇ（３．９９ミリモル）の１９のメタノール溶液
２００ｍｌを、５％Ｐｄ炭素２００ｍｇの存在下に５０
０ｐｓｉのＨ_２と４時間ふりまぜ、セライトでロ過し、
酢酸２ｍｌと合し、減圧で蒸発させ、酢酸とアミンの混
合物に無水酢酸６ｍｌを加え室温で３０分ふりまぜ、エ
ーテル２００ｍｌを加え、数時間冷却してから、エーテ
ルから２１を結晶化させる。収量８０９ｍｇ（７０
％）。大量の酢酸エーテルから再結晶。

【００７５】

【表２６】

【００７６】６−アセタミド−７−メチル−５−ニトロ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ベン
ズイミダゾール（２２ａ） 発煙硝酸５．４ｍｌと濃硫酸０．６ｍｌの混合物を０℃
に冷却し、６００ｍｇ（２．６１ミリモル）の２０を加
え、０℃で５分かきまぜ、砕氷２０ｇとクロロホルム３
０ｍｌの混合物に加え、重曹の飽和溶液で中和し、激し
くかきまぜて生成物をクロロホルム層ヘ抽出し、クロロ
ホルム層を分離する。水層をクロロホルム３０ｍｌ宛で
３回抽出し、クロロホルム層と合し、芒硝で乾燥し、ク
ロロホルム／ヘキサンで再結晶する。収量５００ｍｇ
（６９％）。

【００７７】

【表２７】

【００７８】６−アセタミド−７−メチル−５−ニトロ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ベン
ズイミダゾール−３−アセテート（２２ｂ） 発煙硝酸２ｍｌと濃硫酸０．８ｍｌの混合物をドライア
イスとアセトンの浴で冷却し４００ｍｇ（１．３９ミリ
モル）の１４を２分間で滴下し、浴を取り除き、１５分
撹拌し、氷５０ｇとクロロホルム５０ｍｌの混合物に加
え、激しくかきまぜながら飽和重曹液をｐＨが中性にな
るまで加え、クロロホルム層を分離する。水層をクロロ
ホルム５０ｍｌ宛で２回抽出し、クロロホルム層と合
し、芒硝で乾燥し、濃縮し酢酸エチルで摩砕して結晶形
の１５ｂを得る。収量３１０ｍｇ（６７％）。クロロホ
ルム／ヘキサンで再結晶する。

【００７９】

【表２８】

【００８０】６−アセタミド−５−アミノ−７−メチル
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ベン
ズイミダゾール（２３ａ）及びアセテート誘導体（２３
ｂ） １２ミリモルの２２ａ又は２２ｂのメタノール溶液６０
ｍｌを５０％Ｐｄ−炭素４０ｍｇの存在下に、２．５時
間、５０ｐｓｉの水素とふりまぜ、触媒をセライトで除
去し、ロ液を黄色の油となるまで濃縮し、クロロホルム
１５ｍｌに溶かし、溶液が曇ってくるまでヘキサンを加
え、冷却すると白色の結晶状固体を得る。１５ａの還元
により１５ｂを７４％の収率で得る。

【００８１】

【表２９】

【００８２】２２ｂの還元により２３ｂを７２％の収率
で得る。

【００８３】

【表３０】

【００８４】６−アセタミド−７−メチル−５−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ベンズイミダ
ゾール−５，８−ジオン（１ａ）及び３−アセテート誘
導体（１ｂ） ０．７ミリモルの２３ａ又は２３ｂを、一塩基性リン酸
カリ２００ｍｇを含む水１０ｍｌにけんだくし、一塩基
性リン酸カリ５００ｍｇを含む水３０ｍｌに溶かしたフ
レミー塩１ｇを加え、室温で２．５時間かきまぜ、クロ
ロホルム１０ｍｌ宛で３回抽出し、芒硝で乾燥した抽出
液を黄色固体となるまで濃縮し、クロロホルム／ヘキサ
ンから再結晶する。２３ａの酸化により７１％の収率で
１ａを得る。

【００８５】

【表３１】

【００８６】２３ｂの酸化により２７％の収率で１ｂを
得る。

【表３２】

【００８７】ｓｙｎ／ａｎｔｉ−６−アセタミド−５−
イミノ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾ−ル−８−オン（２ａ） １００ｍｇ（０．４ミリモル）の２３ａを０．２Ｍ（ｐ
Ｈ７．０）リン酸緩衝液（μ＝１．０、ＫＣｌ）１０ｍ
ｌにけんだくし、フレミー塩５００ｍｇを同じ緩衝液に
けんだくしたものに加え、次いで、フレミー塩の溶解の
ために水２０ｍｌを加え、室温で撹拌すると紫色のｓｙ
ｎ−２ａが溶液から晶出する。３０分後にこのｓｙｎ−
２ａをロ去し乾燥する。収量６９ｍｇ（６５％）。ロ液
をクロロホルム５０ｍｌ宛で２回抽出し、ａｎｔｉ−異
性体を除き、抽出液を芒硝で乾燥し、蒸発乾固し、クロ
ロホルム／ヘキサンで再結晶して黄色のａｎｔｉ−２ａ
を得る。収量１０ｍｇ（９．５％）。多くの溶媒中でｓ
ｙｎ／ａｎｔｉの相互変化が起こるので、これ以上のそ
れぞれの異性体の精製はできない。

【００８８】ｓｙｎ−２ａの物性は次のとおりである。

【表３３】

【００８９】ａｎｔｉ−２ａの物性は次のとおりであ
る。

【表３４】

【００９０】ｓｙｎ／ａｎｔｉ−６−アセタミド−５−
イミノ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾール−８−オン−３−ア
セテート（２ｂ） １５０ｍｇ（０．４９ミリモル）の１６ｂをｐＨ７．０
の０．２Ｍリン酸緩衝液（μ＝１．０、ＫＣｌ）２５ｍ
ｌに溶かし、フレミー塩７０８ｍｇを加え、室温で１時
間かきまぜると赤いｓｙｎ−２ｂが晶出してくる。ロ過
し、結晶を少量の水で洗い、乾燥すると繊維状の赤い固
体としてｓｙｎ−２ｂを得る。収量６１ｍｇ（３６
％）。ロ液をクロロホルム５０ｍｌ宛で２回抽出し、芒
硝で乾燥してからクロロホルムを飛ばし、アセトンで摩
砕して黄色のａｎｔｉ−２ｂを得る。収量２１ｍｇ（１
２％）。

【００９１】ｓｙｎ−２ｂの物性は次のとおりである。

【表３５】

【００９２】ａｎｔｉ−２ｂの物性は次のとおりであ
る。

【表３６】

【００９３】これらのアザミトセン類及びイミノアザミ
トセン類は、誘導化のための３個の位置に遊離の水酸基
を持っている。すなわち、アザミトセン類やイミノアザ
ミトセン類のアシル誘導体は、母体化合物と同じ生物学
的目的のために使用できる。アザミトセン類及びイミノ
アザミトセン類のアシル化に使用できる酸には、例えば
次のごときものがある。

【００９４】（ａ）飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝し
た脂肪族カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪
酸、イソ酪酸、三級酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロ
ン酸、カプリル酸、デカン酸、ドデカン酸、ラウリン
酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パ
ルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アクリル
酸、クロトン酸、ウンデシレン酸、オレイン酸、ヘキシ
ン酸、ペプチン酸、オクチン酸など。 （ｂ）飽和又は不飽和の、脂環式カルボン酸、例えばシ
クロブタンカルボン酸、シクロペンタンカルボン酸、メ
チルシクロペンテンカルボン酸、シクロヘキサンカルボ
ン酸、ジメチルシクロヘキサンカルボン酸、ジプロピル
シクロヘキサンカルボン酸など。 （ｃ）飽和又は不飽和の、脂環式脂肪族カルボン酸、例
えばシクロペンタン酢酸、シクロペンタンプロピオン
酸、シクロヘキサン酢酸、シクロヘキサン酪酸、メチル
シクロヘキサン酢酸など。 （ｄ）芳香族カルボン酸、例えば安息香酸、トルイル
酸、ナフトエ酸、エチル安息香酸、イソブチル安息香
酸、メチルブチル安息香酸など。 （ｅ）芳香族−脂肪族カルボン酸、例えばフェニル酢
酸、フェニルプロピオン酸、フェニル酪酸、ケイ皮酸、
ナフチル酢酸など。

【００９５】好ましいハロ、ニトロ、ヒドロキシ、ケ
ト、アミノ、シアノ、チオシアノ及び低級アルコキシ炭
化水素カルボン酸は、次のようなものの一つ或いはそれ
以上で置換されたものを包含する。すなわち、ハロゲ
ン、ニトロ、ヒドロキシ、ケト、アミノ、シアノ又はチ
オシアノ、又は低級アルコキシ、好ましくは６個以下の
炭素原子を持つ低級アルコキシ、例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ、アミルオキシ、ヘキシル
オキシ、及びそれらの異性体。

【００９６】そのような置換炭化水素カルボン酸は、例
えば次のようである。すなわち、モノ、ジ及びトリクロ
ロ酢酸；及びα−及びβ−クロロプロピオン酸；α−及
びγ−プロモ酪酸；α−及びδ−ヨード酪酸；メバロン
酸；２−及び４−クロロヘキサンカルボン酸；シキミ
酸；２−ニトロ−１−メチルシクロブタンカルボン酸；
１，２，３，４，５，６−ヘキサクロロシクロヘキサン
カルボン酸；３−ブロモ−２−メチル−シクロヘキサン
カルボン酸；４−及び５−ブロモ−２−メチルシクロヘ
キサンカルボン酸；５−及び６−ブロモ−２−メチルシ
クロヘキサンカルボン酸；２，３−ジブロモ−２−メチ
ルシクロヘキサンカルボン酸；２，５−ジブロモ−２−
メチルシクロヘキサンカルボン酸；５，６−ジブロモ−
２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；３−ブロモ−３
−メチルシクロヘキサンカルボン酸；６−ブロモ−３−
メチルシクロヘキサンカルボン酸；１，６−ジブロモ−
３−メチルシクロヘキサンカルボン酸；２−ブロモ−４
−メチルシクロヘキサンカルボン酸；１，２−ジブロモ
−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸；３−ブロモ−
２，２，３−トリメチルペンタンカルボン酸；１−ブロ
モ−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；ホモ
ゲンチジン酸；ｏ−，ｍ−及びｐ−クロロ安息香酸；ア
ニス酸；サリチル酸；ｐ−ヒドロキシ安息香酸；β−レ
ゾルシル酸；胆汁酸；ベラトリン酸；トリメトキシ安息
香酸；トリメトキシケイ皮酸；４，４’−ジクロロベン
ジリン酸；ｏ−，ｍ−及びｐ−ニトロ安息香酸；シアノ
酢酸；３，４−及び３，５−ジニトロ安息香酸；２，
４，６−トリニトロ安息香酸；チオシアノ酢酸；シアノ
プロピオン酸；乳酸；エトキシ蟻酸（炭酸水素エチ
ル）；リンゴ酸；クエン酸；イソクエン酸；６−メチル
サリチル酸；マンデル酸；レブリン酸；ピルビン酸；グ
リシン；アラニン；バリン；イソロイシン；ロイシン；
フェニルアラニン；プロリン；セリン；スレオニン；チ
ロシン；ヒドロキシプロリン；オルニチン；リジン；ア
ルギニン；ヒスチジン；ヒドロキシセリン；フェニルグ
リシン；ｐ−アミノ安息香酸；ｍ−アミノ安息香酸；ア
ントラニル酸；アスパラギン酸；グルタミン酸；アミノ
アジピン酸；グルタミン酸；アスパラギンなど。

【００９７】アザミトセン類、イミノアザミトセン類及
びその医薬として活性で生理的に禁忌でない誘導体の投
与は、例えば急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、
悪性メラノ−マ、肺がん、神経芽種、肺の小細胞がん、
胸部がん、結腸がん、消化器がん、卵巣がん、膀胱がん
などの、ヒトや動物の新生物病の治療に用いられる。

【００９８】以下に述べる新鮮なヒトの腫瘍のデータ
は、ヒトの細胞系を用いて得られるデータよりも、試験
管内活性についてより良いことが見出されている。
（Ｔ．Ｐ．Ｗｕｎｚ， ｅｔｃ．；Ｊ． Ｎａｔｌ．
Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． １９９０，８２，１１０；
Ｄ．Ｄ．ｖｏｎ Ｈｏｆｆ：ｉｂｉｄ．１９９０， ８
２，９６； Ｄ．Ｄ．ｖｏｎ Ｈｏｆｆ ｅｔｃ．：
ｉｂｉｄ．１９９０，８２，１１０；及びＤ．Ｓ．Ａｌ
ｂｅｒｔｓ ｅｔｃ．：Ｌａｎｃｅｔ，１９８０，２，
３４０ 参照）。有用な治療剤のデザイン用のデータを
得るための、新鮮なヒト腫瘍を用いるプロトコールは公
知であるので、ここには記述する必要はないであろう。
（Ｓ．Ｅ．Ｓａｌｍｏｎ， ｅｔｃ．： Ｃａｎｃｅｒ
Ｔｒｅａｔ Ｒｅｐ．１９８１， ６５， １０２；
Ｓ．Ｅ． Ｓａｌｍｏｎ， ｅｔｃ．： Ｎ． Ｅｎ
ｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．，１９７８， ２９８，１２３
１；及び Ｄ．Ｓ． Ａｌｂａｅｒｔｓ： Ｃａｎｃｅ
ｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９
８１， ６， ２５３ 参照）。ＭＴＴに用いられるプ
ロトコールは、報告がある。（Ｔ．Ｊ．Ｍｏｓｓｍａ
ｎ， Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄ， １９８３，
６５， ５５参照）。

【００９９】投与量は、新生成物病の種類、年令、健康
状態及び体重のような患者の状態、併用される治療及び
治療の頻度や比率といった要因に支配される。例えば、
投与される活性成分の用量レベルは、静脈及び動脈投与
では０．１から約２０ｍｇ／Ｋｇ、筋肉内投与では１か
ら約５０ｍｇ／Ｋｇ、経口投与では５から約１００ｍｇ
／Ｋｇ、経鼻投与では５から約１００ｍｇ／Ｋｇ、そし
てエロゾルの場合は５から約１００ｍｇ／Ｋｇである。
ここにｍｇ／Ｋｇとは患者の体重１Ｋｇ当りの活性成分
のｍｇ数を表す。濃度で表すと、局所への用途、例えば
経皮、経鼻、経咽喉、経気管支、経膣、経直腸或いは眼
部からの投与では、本発明の組成物中の活性成分の量
は、約０．０１〜５０Ｗ／Ｗ％、好ましくは約１〜２０
Ｗ／Ｗ％であり、腸管外の用途では、約０．０５から約
５０Ｗ／Ｗ％、好ましくは約５から約２０Ｗ／Ｗ％であ
る。

【０１００】本発明の組成物は、好ましくは、単位用量
形態、例えば活性成分の適量を含む錠剤、カプセル、ピ
ル、粉末、顆粒、坐剤、無菌の腸管外用溶液、又はけん
だく液、経口の溶液、又はけんだく液の形でヒトや動物
に投与する。経口投与のためには、固形又は液状の単位
用量形態が製造される。粉末剤は、活性成分を適当な細
かいサイズに粉砕し、希釈剤と混合することにより極め
て容易に得られる。希釈剤は、例えば乳糖やデンプンの
ような可食性の炭水化物であって良い。好ましくは、蔗
糖のような甘味剤が賦香油と同様に用いられる。カプセ
ル剤は、上述のような粉末をゼラチン製のカプセルに充
填して製造する。好ましくは、充填操作を助けるため
に、充填に先立って、タルク、ステアリン酸、マグネシ
ウム、ステアリン酸カルシウム等のような滑剤を粉末に
加える。ゼラチンの軟カプセル剤は、活性成分のスラリ
ーを、植物油、軽質の液状ペトロラクラム、その他の不
活性油やトリグリセリドと共に機械的カプセル化で製造
する。

【０１０１】錠剤は、粉末混合物を準備し、顆粒化、又
はスラッグ化し、滑剤を加え、そして圧縮して製造す
る。粉末混合物は、活性成分を混合し、希釈剤や基剤、
例えばデンプン、乳糖、カオリン、リン酸カルシウムな
どと共に適宜細粉化して製造する。粉末混合物は、結合
剤、例えばコーンシロップ、ゼラチン液、メチルセルロ
ース液やゴムのりで湿らせ、次いで網目を強制通過させ
て顆粒とすることができる。顆粒化する代わりに、粉末
混合物を、例えば錠剤機の中を通し、得られた不完全な
形の錠剤を小片（スラグ）に粉砕してスラグ化すること
ができる。スラグには、ステアリン酸、ステアリン塩、
タルクや鉱物油を添加して、錠剤成形用の型に付着する
のを防ぐため、潤滑化することができる。潤滑化された
混合物を圧縮して錠剤とする。好ましくは、錠剤は、シ
ェラックの封止コーテイングや腸浴コーテイング、糖や
メチルセルロースのコーテイング及びカルナウバろうの
ポリッシュ・コーテイングから成る保護コーテイングを
施すことができる。

【０１０２】シロップ、エリキシル、けんだく液のよう
な経口投与のための液状の単位用量形態（その一さじ分
が一定量の活性成分を含むようにしたもの）とすること
もできる。水溶性の形態は、糖と香料と保存剤と一緒に
水性ベヒクル中に溶解してシロップとすることによって
製造する。エリキシルは、水性アルコールベヒクルを適
当な甘味剤と香料と共に用いて製造する。けんだく剤
は、アラビアゴムやトラガカントやメチルセルロースの
ようなけんだく用剤を用い、適当なベヒクルと共に不溶
性の形でつくることができる。

【０１０３】腸管外投与のために、活性成分と無菌ベヒ
クル（水が好ましい）を用いて、液状の単位用量形態を
製造する。活性成分は、その形態や濃度に応じて、ベヒ
クル中にけんだくさせるか又は溶解させる。溶液を作る
には、水溶液の活性成分を、注射用の水に溶かし、適当
なバイアル又はアンプルに封入する前に、無菌ロ過す
る。好ましくは、ベヒクル中に佐剤、例えば局所麻酔
剤、保存剤や緩衝剤を溶解させる。腸管外用けんだく剤
は、活性成分をベヒクル中に溶解させずにけんだくさ
せ、そして減菌工程はロ過によって完結しない点を除け
ば、実質的に上記と同様にして製造される。腸管外用け
んだく剤に関して、活性成分は無菌ベヒクルにけんだく
する前に、好ましくは、エチレンオキシドと接触させて
滅菌する。好ましくは、界面活性剤又は湿潤剤を組成物
に含有させ、活性成分の分布を均一にする。

【０１０４】経口及び腸管外投与のほかに、直腸や膣か
らのルートも使用できる。活性成分は、坐剤という手段
で投与できる。融点がほぼ体温であるか又は容易に溶け
るベヒクルが用いられる。例えばカカオ脂や種々のポリ
エチレングリコール類（カーボワックス）が、高い効果
をもつ坐剤用のベヒクルとして使用できる。鼻内滴下の
ためには、活性成分と適当な医薬ベヒクル（好ましくは
パイロジェンを含まない水）を用いて、液状の単位用量
形態を製造する。もし投与法として吸入が選択されたと
きは、乾燥粉末が処方し得る。エアロゾンとしての用途
のためには、活性成分を気体又は液化した噴射剤（例え
ば、ジクロロジフルオロメタン、二酸化炭素、窒素、プ
ロパンなど）及び必要又は所望に応じ通常の佐剤（例え
ば、共溶媒や湿潤剤）と共に、加圧エアロゾル容器中に
封入して製造する。

【０１０５】本願明細書において使用する「単位用量形
態」という用語は、ヒトや動物の単位用として適当な物
理的に個々の単位を意味し、ここに各々の単位は、必要
な医薬用希釈剤、担体又はベヒクルと一緒になって所望
の治療効果を生ずるように計算された量の活性成分を含
有するものである。本発明の所望な単位用量形態の明細
は、次の条件により指示され直接に依存する。すなわ
ち、 ａ）活性成分の特性及び特定の所望の治療効果、及び ｂ）この明細書に開示してあるように、ヒトにおける治
療用途のための活性成を配合する技術に本質的な限界。
これらは、本発明の特徴である。本発明における適当な
単位用量形態の例としては、錠剤、カプセル剤、トロー
チ、坐剤、粉末剤、カシェ剤、茶さじ用剤、大さじ用
剤、滴剤、アンプル剤、バイアル剤、以上のいずれかの
複合形態、その他ここに述べられるような他の形態があ
る。新生物病治療剤として用いられる活性成分は、それ
自体容易に入手でき、そして既に確立され、ここには再
掲載する必要のない方法で製造できるような医薬用材料
を用いることによって容易に単位用量形態としてつくる
ことができる。

【０１０６】

【実施例】本発明の理解を更に助けるために、但し本発
明を限定する意味ではなく、本発明を一層明瞭に開示す
るための実施例を以下に掲げる。 （実施例１）本発明の実施化のために幾つかの用量形態
を製造した。これは以下に例示される。ここに「活性成
分」とは、アザミトセン類及びイミノアザミトセン類と
その合成品及びその非毒性の薬学的に活性な諸条件をあ
らわす。

【０１０７】組成物Ａ（硬ゼラチン カプセル剤） １カプセル中に活性成分２０ｍｇを含有する、二鞘式硬
質ゼラチンカプセル剤１０００個を、下記の表に示す分
量の成分から製造する。

【表３７】

【０１０８】エア・マイクロナイザーで微粉化した活性
成分を、他の微粉化成分に加え、完全に混合し、常用に
従ってカプセルに充填する。こゝに得たカプセル剤は、
１回１〜２カプセル１日１〜４回経口投与すれば新生物
病の治療に有用である。上記方法に準じ、活性成分量を
２０ｇの代りに５ｇ、２５ｇ又は５０ｇ用いることによ
り、１カプセル中に活性成分を夫々５ｍｇ、２５ｍｇ又
は５０ｍｇ含有する製剤を製造することができる。

【０１０９】組成物Ｂ（軟ゼラチンカプセル剤） まず最初に化合物をトウモロコシ油０．５ｍｌに懸濁し
て材料をカプセル化できるようにし、次いで上述の方法
でカプセル化して、１カプセル中に活性成分（エア・マ
イクロナイザーで微粉化）２０ｍｇを含有する経口投与
用の一鞘式ソフトゼラチンカプセル剤を製造する。この
カプセル剤は、１回１〜２カプセルを１日１〜４回経口
投与すれば新生物病の治療に有用である。

【０１１０】組成物Ｃ（錠剤） １錠中に活性成分２０ｍｇを含有する錠剤１０００錠
を、下記の表に示す分量の成分から製造した。

【表３８】 エアマイクロナイザーで微粉化した活性成分を他の成分
に加え、完全に混合しスラグ化し、このスラグを１６番
篩を通して力を加えて粉砕し、得られた課粒を圧縮して
錠剤とし、１錠中に活性成分が２００ｍｇ含まれるよう
になる。上述の錠剤は１回１〜２錠、１日１〜４回経口
投与することによって、新生物病を治療するのに有用で
ある。上述と同様にして、活性成分２０ｇの代りに２５
ｇ又は１０ｇを用いることにより、１錠中に活性成分を
２５ｍｇ又は１０ｍｇ含有する錠剤を製造できる。

【０１１１】組成物Ｄ（経口用懸濁剤） 下記の表に示す量の成分を用いて、各茶さじ１杯（５ｍ
ｌ）用量当り５ｍｇの活性成分を含有する水性けんだく
液１０００ｍｇを製造する。

【表３９】 クエン酸、安息香酸、蔗糖、トラガカント及びレモン油
を充分な量の水に分散させ８５０ｍｌのけんだく液とす
る。エアマイクロナイザーで微粉化した活性成分を、そ
れが均一に分布するまで、シロップ中で撹拌し、充分な
量の水を加えて１０００ｍｌとする。このようにして製
造された組成物は、１回茶さじ１杯（１５ｍｌ）１日３
回投与することにより、新生物病を治療するのに有用で
ある。

【０１１２】組成物Ｅ（非経口用製品） 新生物病治療用活性物質３０みぐを、その１ｍｌ中に含
有する非経口注射用無菌水性けんだく液を、下記の表に
示す量の成分から製造する。

【表４０】 活性成分比外のすべての成分を水に溶かし、溶液を濾過
して無菌とし、これにエアマイクロナイザーで微粉化し
た無菌の活性成分を添加し、得られるけんだく液を無菌
のバイアルに充填し、バイアルを密閉する。このように
して得られる組成物は、１回１ｍｌ（１Ｍ）を１日３回
用いることにより新生物病の治療に有用である。

【０１１３】組成物Ｆ（経直腸及び経膣坐剤） 下記の表に示す量の成分を用い、１個の重量２．５ｇで
かつ活性成分２０ｍｇを含有する坐剤１０００個を製造
する。

【表４１】 活性成分をエアマイクロナイザーを用いて微粉化し、プ
ロピレングリコールに添加し、混合物が均一に分散され
るまでコロイドミルを通過させるポリエチレングリコー
ルを融かし、プロピレングリコール分散液を、ゆっくり
と撹拌しつつ添加する。この懸濁液を、冷却してない型
（４０℃）に注入し、組成物を放冷して固化させ、型か
ら取り出し、各々の坐剤をホイルで包む。上述の坐剤は
新生物病の治療のために直腸又は膣に挿入する。

【０１１４】組成物Ｇ（経鼻用懸濁剤） 下記の表に示す分量の成分を用いて、１ｍｌ当り２０ｍ
ｇの活性成分を含有する経鼻点滴用の無菌水性懸濁液１
０００ｍｌを製造する。

【表４２】 活性成分以外のすべての成分を水に溶かし、その溶液を
ロ過して無菌とし、この無菌液に、エアマイクロナイザ
ーで微粉化した無菌の活性成分を加え、得たけんだく液
を無菌容器へ無菌充填する。この組成物は０．２〜０．
５ｍｌを１日１〜４回点鼻することにより新生物病の治
療に有用である。活性成分はまた、非希釈の純品形態で
皮膚、経鼻、経咽喉頭、経気管支又は経口的に局所使用
のために存在しうる。

【０１１５】組成物Ｈ（粉末剤） バルク形態の活性成分５ｇをエアマイクロナイザーを用
いて微粉化し、シェイカータイプの容器に入れる。上記
組成物は１日１〜４回局所に適用することにより新生物
病の治療に有用である。

【０１１６】組成物１（経口用粉末剤） バルク形態の活性成分１００ｇをエアマイクロナイザー
を用いて微粉化し、各々２０ｍｇずつ分包する。上述の
粉末は、１回１〜２包を１日１〜４回コップ一杯の水に
けんだくさせて経口投与することにより、新生物病の治
療に有用である。

【０１１７】組成物Ｊ（吸入剤） バルク形態の活性成分１０ｇを、エアマイクロナイザー
を用いて微粉化する。このものは３０ｍｇを１日１〜４
回吸入することによって新生物病の治療に有用である。

【０１１８】組成物Ｋ（硬ゼラチンカプセル剤） １カプセル当り２０ｍｇの活性成分を含有する二鞘式ハ
ードカプセル剤１００個をつくる。エアマイクロナイザ
ーを用いて活性成分を微粉化し、これを常法に従ってカ
プセル充填する。上述のカプセルは、１回１〜２個、１
日１〜４回経口投与することにより新生物病の治療に有
用である。上述の方法により、活性成分２０ｍｇの代り
に５ｇ、２５ｇ又は５０ｇ用いて同様の操作により、夫
々１カプセル中に活性成分を５、２５及び５０ｍｇ含有
するカプセル剤を製造できる。

【０１１９】（実施例２）６−（Ｎ−アジリジニル）−
７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２
−ａ〕ベンズイミダゾール−５，８−ジオン−３−アセ
テート（１ｃ）を、ドキソルビシンに感受性のある卵巣
がん（２７８０／Ｓ）及び１１０倍ドキソルビシン−感
受性の卵巣がん（２７８０／ＤＯＸ）に対し、試験管内
活性のスクリーニングを行ったところ、ミトマイシンＣ
（ＭＭＣ）よりも大きな抗腫瘍活性とドキソルビシンと
の交叉感受性を有していた。すなわち、２７８０／ＤＯ
Ｘ及び２７８０／Ｓに対するＩＣ_５０値は、１ｃでは１
６ｎＭ及び０．６ｎＭ、これに対しＭＭＣでは２００ｎ
Ｍ及び１００ｎＭであった。

【０１２０】（実施例３）６−（Ｎ−アジリジニル）−
７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２
−ａ〕ベンズイミダゾール−５，８−ジオン−３−カル
バメート（１ｄ）を、ドキソルビシンに感受性のある卵
巣がん（２７８０／Ｓ）及び１１０倍ドキソルビシン−
感受性の卵巣がん（２７８０／ＤＯＸ）に対し、試験管
内活性のスクリーニングを行ったところ、アセテート１
ｃからカルドメート１ｄへの変更はドキソルビンとの交
叉感受性のかなりの損失及び活性の減少（ミトマイシン
Ｃと同程度、すなわち２７８０／Ｓに対し２００ｎＭ、
そして２７８０／ＤＯＸに対し１００ｎＭ）が見られ
た。

【０１２１】（実施例４）６−（Ｎ−アジリジニル）−
７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２
−ａ〕ベンズイミダゾール−５，８−ジオン−３−アセ
テート（１ｃ）を、シスプラスチン感受性（２００８／
Ｓ）及びシスプラスチン抵抗性（２００８／Ｒ）の卵巣
がんに対し、試験管内活性のスクリーニングを行ったと
ころ、１ｃは感受性及び抵抗性のがんに対し同等の活性
（ＩＣ_５０＝７ｎＭ）をもち、ミトマイシンＣのそれ
（測定値入手できず）よりも遥かに大きい活性を示し
た。

【０１２２】（実施例５）６−（Ｎ−アジリジニル）−
７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２
−ａ〕ベンズイミダゾール−５，８−ジオン−３−カル
バメ−ト（１ｄ）を、シスプラスチン感受性（２００８
／Ｓ）及び抵抗性（２００８／Ｒ）の卵巣がんに対し、
試験管内活性のスクリーニングを行ったところ、アセテ
ート１ｃからカルバメート１ｄへの変更は活性の完全な
喪失を招いた。１ｄのＩＣ_５０値は測定できなかった。

【０１２３】（実施例６）６−（Ｎ−アジリジニル）−
７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２
−ａ〕ベンズイミダゾ−ル−５，８−ジオン−３−アセ
テート（１ｃ）を、ＷｉＤｒヒト結腸がんに対し、試験
管内活性のスクリーニングを行ったところ、ミトマイシ
ンＣ（ＭＭＣ）よりも大きな抗がん活性をもっていた。
１ｃ及びＭＭＣのＩＣ_５０値はそれぞれ６ｎＭ及び２０
ｎＭであった。

【０１２４】（実施例７）６−（Ｎ−アジリジニル）−
７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２
−ａ〕ベンズイミダゾール−５，８−ジオン−３−アセ
テート（１ｃ）の、ＳＷ４８０ヒト結腸がんに対する試
験管内活性をスクリーニングしたところミトマイシンＣ
（ＭＭＣ）と似た活性を示した。１ｃ及びＭＭＣのＩＣ
_５０値はそれぞれ９ｎＭ及び７ｎＭであった。

【０１２５】（実施例８）６−（Ｎ−アジリジニル）−
７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２
−ａ〕ベンズイミダゾール−５，８−ジオン−３−カル
バメート（１ｄ）を、ＷｉＤｒ／Ｓヒト結腸がんに対す
る試験管内活性をスクリーニングしたところ、ミトマイ
シンＣ（ＭＭＣ）よりも低い抗がん活性を示した。１ｃ
及びＭＭＣのＩＣ_５０値はそれぞれ１００ｎＭ及び２０
ｎＭであった。

【０１２６】（実施例９）６−（Ｎ−アジリジニル）−
７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２
−ａ〕ベンズイミダゾール−５，８−ジオン−３−カル
バメート（１ｄ）のＳＷ４８０ヒト結腸がんに対する試
験管内活性をスクリーニングしたところ、１ｄはミトマ
イシンＣ（ＭＭＣ）よりも若干低い活性を示した。１ｄ
とＭＭＣのＩＣ_５０値はそれぞれ１９ｎＭ及び７ｎＭで
あった。

【０１２７】（実施例１０）６−（Ｎ−アジリジニル）
−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，
２−ａ〕ベンズイミダゾール−５，８−ジオン−３−ア
セテート（１ｃ）の８２２６／Ｓヒト骨髄腫に対する試
験管内活性をスクリーニングしたところ、１ｃはミトマ
イシンＣ（ＭＭＣ）より若干高い活性を示した。１ｃ及
びＭＭＣのＩＣ_５０値はそれぞれ１００ｎＭ及び２００
ｎＭであった。

【０１２８】（実施例１１）６−（Ｎ−アジリジニル）
−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，
２−ａ〕ベンズイミダゾール−５，８−ジオン−３−カ
ルバメート（１ｄ）の８２２６／Ｓヒト骨髄腫に対する
試験管内活性をスクリーニングしたところ、ミトマイシ
ンＣ（ＭＭＣ）より若干高い活性を示した。１ｃ及びＭ
ＭＣのＩＣ_５０値はそれぞれ１４０ｎＭ及び２００ｎＭ
であった。

【０１２９】（実施例１２）１２名の卵巣がん患者（確
認済）から新鮮な卵巣腫瘍を採取し、Ｓａｌｍｏｎ，ｅ
ｔｃ．（２報）及びＡｌｂｅｒｔｓ，ｅｔｃ・の論文に
記載のクロノゲニック・アッセイ（Ｃｌｏｎｏ−ｇｅｎ
ｉｃ Ａｓｓａｙ）を用いて、１ｃの試験管内テストを
行った。得られたＩＣ_５０データ（テスト化合物に約１
時間接触後、腫瘍コロニー形成を５０％阻止するに必要
な薬物の濃度）を次の表に示す。

【０１３０】

【表４３】 以上のデータから、卵巣がんの９１％がＩＣ_５０の中間
値（０．０５Ｍｇ／ｍｌ）で１ｃに反応することがわか
る

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デビッド エス アルバート アメリカ合衆国アリゾナ州85724 タクソ ン ノース インジアン ハウス ロード 250番地

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 アザミトセン類及びイミノアザミトセ
   ン類から成る群から選ばれた化合物の腫瘍阻止量と、医
   薬として許容される担体とから成る医薬。
2. 【請求項２】 第１項の医薬において、該アザミトセ
   ン類が次の構造式を有するもの、 【化１】 ただしＲ及びＺは 【化２】である。
3. 【請求項３】 第１項の医薬において、該イミノアザ
   ミトセン類が次の構造式を有するもの、 【化３】 ただしＺは 【化４】である。
4. 【請求項４】 医薬として許容される担体中のアザミ
   トセン類及びイミノアザミトセン類から成る群から選ば
   れた化合物又はその医薬的に活性な無毒の誘導体の有効
   量を、新生物病患者に投与することから成る治療方法。
5. 【請求項５】 第４項において、該アザミトセン類が
   次の構造式を有するもの、 【化５】 ただしＲ及びＺは 【化６】である。
6. 【請求項６】 第４項において、該イミノアザミトセ
   ン類が次の構造式を有するもの、 【化７】 ただしＺは 【化８】である。
7. 【請求項７】 第４項において、該物質を患者の体重
   １Ｋｇ当り０．１から２０ｍｇのレベルの用量で静脈内
   に投与する方法。
8. 【請求項８】 第４項において、該物質を患者の体重
   １Ｋｇ当り１から約５０ｍｇのレベルの用量で静脈内に
   投与する方法。
9. 【請求項９】 第４項において、該物質を患者の体重
   １Ｋｇ当り５から約１００ｍｇのレベルの用量で経口的
   に投与する方法。 【請求項９】 第４項において、該物質を患者の体重
   １Ｋｇ当り５から約１００ｍｇのレベルの用量で経口的
   に投与する方法。
10. 【請求項１０】 第４項において、該新生物病が卵巣が
    んである場合。
11. 【請求項１１】 第４項において、該新生物病が結腸が
    んである場合。
12. 【請求項１２】 第４項において、該新生物病が骨髄腫
    がんである場合。
13. 【請求項１３】 第１０項において、該有効量が、患者
    の体重１Ｋｇ当り約１ｇから約４ｇである場合。
14. 【請求項１４】 第１１項において、該有効量が、患者
    の体重１Ｋｇ当り約１ｇから約４ｇである場合。
15. 【請求項１５】 第１２項において、該有効量が、患者
    の体重１Ｋｇ当り約１ｇから約４ｇである場合。
16. 【請求項１６】 次の構造式をもつアザミトセンの腫瘍
    阻止量と、医薬として許容される担体から成る医薬、 【化９】 ただしＺは 【化１０】である。