JPH05502017A

JPH05502017A - １０，１１―メチレンジオキシ―２０（ｒｓ）―カンプトテシン及び１０，１１―メチレンジオキシ―２０（ｓ）　―カンプトテシン類似体

Info

Publication number: JPH05502017A
Application number: JP2512782A
Authority: JP
Inventors: ウォール　モンロー　イー; ワニ　マンスク　シー; ニコラス　アレン　ダブリュー; マニクマー　ゴヴィンダラーヤン
Original assignee: リサーチトライアングルインスティテュート
Priority date: 1989-09-15
Filing date: 1990-09-17
Publication date: 1993-04-15
Anticipated expiration: 2016-09-17
Also published as: US5049668A; JP3210329B2; ZA907360B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１０．１１−メチレンジオキシ−２０（Ｒ３）−カンプトテシン及び１０．１１ −メチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン類似体本発明は１９８９年９月１５日に提出した米国特許出ｔｉｌｌ　Ｏ７／４０７．７７９号の一部継続出願及び、放棄された米国特許出願０７１０３Ｂ、　１５７号の継続出願である米国特許出願０７１５１１，９５３号の一部継続出願であり、それらがともにそっくりそのま−参照される。

技術分野本発明は抗腫瘍剤として有用であるカンプトテシン類似体に関する。より特定的には、本発明は１０．１１−メチレンジオキシ−２０（Ｒ３）−カンブトテノン及び１０．１１−メチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンの水不溶性及び水溶性誘導体を指向する。これらの化合物は、全体として、以下に１０゜１１、−ＭＤＯＰ　ＣＴとして示される。

背景技術カンブトテノンは、初めにウオール（Ｗａ　Ｉ　ｔ　）ほか（Ｍ、　Ｅ、會ａ１１．　丸Ｃ，Ｗａ旧、Ｃ，Ｅ、　Ｃｏｏｋ、　Ｋ、　）１．　Ｐａｌｍｅｒ、　Ａ、　Ｔ門ｃＰｈａｌｌ　ａｎｄ　Ｇ、　Ａ、　Ｓｉｍ　）　、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃ■■香B Ｓｏｃ、、９４　：　３８８　（＋９６６）：ｌによりカンレンボク（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａ　ａｃｕｍｉｎａＬａ）の木材及び樹皮から分離された五環式アルカロイドである。

カンプトテシンは非常に生物学的に活性であり、核酸の生合成に対して強い阻害活性を示す。さらに、カンプトテシンは実験的に移植した癌腫例えばマウス中の白血病Ｌ−ｉ２１０またはう、ト中のウメ−カー（Ｗａｌｋｅｒ）　２５６腫瘍に対し強力な抗腫瘍活性を示す。

カンプトテシン及びカンプトテシン類似体の合成に対する若干の方法が知られている。これらの合成法には（１）天然に存在するカンプトテシンを合成的に変性して多くの類似体を製造する方法及び（２）全合成法が含まれる。

米国特許第４，６０４．４６３号、第４，５４５，８８０号及び第４．４１３．６９２号；並びに欧州特許出願第００７４２５６号は合成方策の前者の型の例である。この方策の他の例は日本特許８４　／４６．２８４号；　８４１５１，２８７号；及び８２　／１１６．０１５号中に見いだすことができる。これらの方法は分離が困難である天然存在カンプトテシンを必要とし、従って、これらの方法は多量のカンプトテシン又は類似体の製造に適しない。

カンプトテシン及びカンプトテシン類似体に対する種々の全合成経路の例は下記文献中に見いだすことができる：Ｓｃｉ、　Ｓｉｎ、（Ｅｎｇｌ、　Ｅｄ、　）、２１（１）、８７〜９８　（１９７８）　；　ＦｉｔｏＬｅｒｐａｐｉａ、４５（３）、８７〜１０１（１９７４）；薬学雑誌、９２　（６）　、７４３〜６　（１９７２）；Ｊ、ＯｒｇＣｈｅｉ、、４０　（１４）、２１４０〜１　（１９７５）　；Ｈｕａ）ｉｓｕｅｈｔｌｓｕｅｈＰａｏ、３９（２）、１７１〜８（１９８１）　；Ｊ、　Ｃｈｅｉ、　Ｓｏｃ、、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ　１、（５）　１５６３〜８　（１９８１）　；Ｈｅｔｓｒｏｃｙｃｌｅｓ、１４（７）、９５１〜３　（＋９８０）　；Ｊ、　Ａｍｅｒ、　ＣｈｅＩｌ、　Ｓｏｃ、。

９４　（１０）、３６３１〜２　（１９７２）；Ｊ、Ｃｈａｍ、Ｓｏｃ、Ｄ、（７）、４０４（１９７０）及び米国特許第４，０３１，０９８号。

カンプトテシン類似体を指向した合成研究はまた本発明者により行なわ演例えばＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、２３　（５）　、５５４〜５６０　（１９８０）　；　Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｒａ、、　２９　（８）、１５５３〜１５５５　（１９８６）及びＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｌｌｌ、、２９（１１）、２３５８〜２３６３　（１９８６）中に開示されている。

水溶解度は薬学的に使用される潜在的抗腫瘍性化合物の開発における重要な特徴である。該技術において知られた多くのカンプトテシン類似体は比較的貧弱な水溶解度をもつ。高い抗腫瘍活性を示す他のカンプトテシン化合物並びに水溶性カンプトテシン類似体及びそれらを製造する方法に対する要求が存在する。

発明の開示従って、本発明の目的の１つは１０．１１−メチレンジオキシ部分をもつカンプトテシン類似体を提供することである。

他の目的は高細胞毒活性を示し、容易に製造できるカンプトテシン類似体を提供することである。

下記の詳細な記載から明らかになるこれら及び他の目的は本発明の方法及びそれにより製造された化合物により達成された。

より特定的には、本発明は非常に活性なカンプトテシン類似体である１０゜１１ −メチレンジオキシ−２０（Ｒ３）−力ンプトテシン（また１０．１１−ＭＤＯ −２０（Ｒ３）−ＣＰＴと称される）及び１０．１１−メチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（また１０．１１−ＭＤＯ−２０（Ｓ）−ＣＰＴと称される）の誘導体である化合物を指向する。

図面の簡単な説明図面とともに考察すると、以下、の詳細な記載の参照により一層よく理解されるので、本発明及びその多くの付随利点のより完全な評価が得られるであろうニス１はＣＰＴ及びその誘導体の構造を示す。

発明を実施する最良の形態１０．１１−ＭＤＯ−２０（Ｓ＞−ＣＰＴは強力なカンプトテシン類似体であり、既知酵素トポイソメラーゼＩの最も強力な阻害剤の１つである。１０．１１− ＭＤＯ−２０（Ｓ）−ＣＰＴは９ＫＢ及び９ＰＳ試験のような試験管内細胞毒性試験で非常に活性であり、カンプトテシン自体に等しいか又はそれより強力なＥ　Ｄｌ、値を示す。１０．１１−ＭＤＯ−２０（Ｓ）−ＣＰＴはまたＬ−１２１０白血病生体内生命持続検定山ｒｅ　ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ　ａｓｓａｙ　）において非常に強力である。１０．１１−ＭＤＯ−２０（Ｒ５）　−ＣＰＴの合成は知られ、ワニ（Ｗａｎｉ）ほか、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、２９　（１１）　、２３５８〜２３６３　（１９８６）及び米国特許第４．８９４．４５６号中に記載されている。

カンプトテシンの新規類似体が製造さね、そのすべてが１０．１１−メチレンジオキシ部分を含む。これらの化合物の構造は以下に示される。

上に示した構造中、ＲはＮＯ，、）ＩＨ，、Ｌ、水素、ハロゲン（Ｆ、ＣＣＢｒＳ　Ｉ＞、Ｃ００ＩＩ、Ｏ）ｌ、　Ｏ−（Ｃ，〜Ｃ，）アルキル、５Ｈ−５Ｓ− （Ｃ，〜Ｃ，）アルキル、ＣＮ、　Ｃ１ｌ、Ｉ１８．、ＮＨ−（Ｃ，〜Ｃ３）アルキル、［：Ｈ，−ＮＨ−（Ｃ，〜Ｃ，＞アルキル、ＮＣＣＣ，〜Ｃ，）アルキル）　、　、Ｃ）１２Ｎ　［（Ｃ，〜Ｃ，）アルキル〕７、〇−１ＮＨ−及び５ −Ｃ１１２ＣＨ，Ｎ　（Ｃ１１，（：１１，０１１）２．０−１ＮＨ−及びＳ　 −ＣＨ，Ｃ１，ＣＩｌ、Ｎ（ＣＨ，Ｃ）１．ＯＨ）、、０−５ＩＩ）Ｉ−及びＳ　−Ｃ）Ｉ２ＣＨ２Ｎ　（ＣＨ，Ｃ１ｌ、Ｃ１＋２０）１）　、、０−１ＮＨ− 及びアルキル）２．０−５ＮＨ−及び５−ＣＩｌ、ＣＩＩｚＣ）１．１１　［（Ｃ，〜Ｃ，）アルキル〕２、ＣＨＯ又は（Ｃ＋〜Ｃ，）アルキルである。好ましい化合物はＲがハロゲン、ニトロ又はアミノであるものである。Ｒが塩素原子である化合物が殊に好ましい。

上に示した構造中のＺはＨ又は（Ｃ＋　””’Ｃｇ　）アルキルであるが、しかしＲとＺとはともに水素であることはない。好ましくはＺはＨである。

上に示した構造は示した化学構造をもつすべての異性体を表わすと理解される。

上に示した構造は従って１０．１１−ＭＤＯ−２０（Ｓ）−ＣＰＴ及び１０゜１１−ＭＤＯ−２０（Ｒ３）−ＣＰＴ化合物の両方を表わす。

上に示した構造をもつ化合物は一般に、初めにＺが水素又は（Ｃ＋　−Ｃ＋＋　）アルキルである１０．１１−ＭＤＯ−２０（Ｓ）−ＣＰＴ又は１０．１１−ＭＤＯ−２０（Ｒ３）−ＣＰＴを合成することにより製造される。Ｚが水素又は（Ｃ１〜Ｃ，）アルキルである１　０．１１−ＭＤＯ−２０（Ｒ３）−’ＣＰＴ化合物の合成は、カンプトテシン構造の環Ｃ，Ｄ及びＥを表わす適当に置換された二環化合物と０−アミノベンズアルデヒド又はケトンとの間のフリートレンダ− （Ｆｒｉｅｄ−１ａｎｄｅｒ）縮合反応により可能である。０−アミノベンズアルデヒドとのフリートレンダ−縮合はＺが水素である化合物を生ずる。相当する０−アミノケトンを用いる縮合はＺが（Ｃ，−Ｃ，）アルキルである化合物を生ずる。１０．１１−ＭＤｏ−２０（Ｒ３）−ＣＰＴの合成は米国特許第４．８９４，４５６号中に十分記載され、この出発化合物の合成の完全な記載のために参照される。１０．１１−ＭＤＯ−２０（ｓ）−ＣＰＴの合成は米国特許出［ｉｌｏ　７１５１１，９５３号中に記載されている。この出願はＺが水素又は（Ｃ，〜Ｃａ）アルキルである１０，１１．−ＭＤＯ−２０（Ｓ）−ＣＰＴ出発化合物の合成の完全な記載を与えるために参照される。

本発明の９−置換−１０，１１−ＭＤＯ−２０（Ｒ３）−ＣＰＴ及び９−置換− １０，１１−ＭＤＯ−２０（Ｓ）−ＣＰＴ化合物は９位においてジアゾニウム、塩を製造することにより上記１０．１１−ＭＤＯＣＰＴ出発物質から合成できる。

ジアゾニウム塩を製造するため、１０．１１−ＭＤＯ−２０（Ｓ）＝ＣＰＴ又は１０．１１−ＭＤＯ−２０（Ｒ３）−ＣＰＴをニトロ化して相当する９−ニトロ化合物を形成する。次いでこのニトロ化合物を還元して相当する９−アミノ化合１（、ＳＯ，とＨＮＯ，の既知混合物及びカンプトテシン（ＣＰＴ）そのもののニトロ化に対し標準ニトロ化反応条件を用いると１２−ニトロ−及び９−ニトロ −カンプトテシン類似体の混合物が得られ〜　１２−二トロ類似体がかなり過剰に存在する。

１０．１１−ＭＤＯ−２０（Ｓ）−ＣＰＴ及び１０．１１−ＭＤＯ−２０（Ｒ３）−ＣＰＴの構造分析は９−及び１２位がニトロ化に利用でき、ｌｏ、、１１− メチレンジオキシ基が９及び１２−位の両方に類似の電子的影響を示すと思われることを示す。１０．１１の潜在的ニトロ化位置に対する電子的及び立体的環境の分析は１０，１１．−ＭＤＯ−２０（Ｓ）−ＣＰＴ及び１０．１１−ＭＤＯ− ２０（Ｒ３）−ＣＰＴの両方がカンプトテシン自体に類似する方法でニトロ化され、過剰の１２−二トロＩ（１１体を与えることを予期させる。全（意外にも、１０゜１１−ＭＤＯ−２０（Ｓ）−ＣＰＴ及び１０．１１−ＭＤＯ−２０（Ｒ５）−ＣＰＴのニトロ化が実質的に９−ニトロ−１，０，１１−ＭＤＯ！似体と単に痕跡量の１２−ニトロ−１０，１１−ＭＤＯｉ（Ｄ体を与えることが認められた。この方法は従って、９−ニトロ−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴｉ似体をレギオ特異的に高い収率で製造するための驚くほど有効な操作を与える。

ニトロ化反応は芳香族化合物のニトロ化に対する標準条件を用いて行なうことができ、−Ｓに１０．１１−ＭＤＯＣＰＴを濃硫酸中に冷却し、かくはんしながら溶解／懸濁させ、次いでわずかに過剰の濃硝酸を添加することにより行なわれる６反応が実質的に終るに足る時間の間かくはんした後、溶液を水、氷又は水／水混合物に注加すると所望の９−二トロー１０．１１−ＭＤＯＣＰＴ化合物が得られる。精製は標準抽出及び再結晶操作により行なうことができる。

９−ニトロ−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴは次いで水素及び水素化触媒例えば白金、パラジウムなど、又は他の普通の水素化反応を用いて接触的に還元することができる。好ましくは、水素化触媒は不活性担体例えば炭素粉上に存在する。９− 二トロ類似体の９−アミノ類似体への還元は標準水素化溶媒及び水素圧条件を用いて行なわれる。一般に、ニトロ化合物はエタノール中に溶解／懸濁され、水素雰囲気に接触される。溶媒中の触媒及びニトロ化合物の濃度は臨界的ではない。

の不活性溶媒を使用することができる。

水素化反応は一般に室温で行なわれるが、しかし室温より高いか又は低い温度を、カンプトテシンＬＩ（１１１体が分解されない限り使用できる。水素化反応時間は水素化されるニトロ化合物の量で変化し、当業者により容易に決定することができる。一般に、２〜３０時間の範囲内の反応時間が９−二トロー１０．１１ −ＭＤＯＣＰＴの水素化に十分である。

接触水素化が好ましい還元法であるけれども、他の既知化学還元例えばＦｅ５０．’／ＮＨ４０）１　、　Ｓｎ／１（（４などもまたニトロ基のアミノ基への還元にイ吏用できる。

ジアゾニウム塩の形成は酸？８液中の亜硝酸ナトリウムによる処理で第一級芳香族アミンにより行なわれる一般的反応である。従って、９−アミノ−１０，１１ −ＭＤＯＣＰＴを酸溶液中の亜硝酸ナトリウムで処理して相当するジアゾニウム塩を形成することができる。これらのジアゾニウム塩を次に核剤又は遊離基と反応させると窒素ガス（Ｎ２）及び所望の９〜置換−１０，１，１−ＭＤＯＣＰＴ化合物が発生する。総括反応列は図式Ｉ中に示される。図式中、ジアゾニウム塩は対陰イオンＸが酸ＨＸから誘導される構造■として示される。

■ 図式　Ｉ種々の９−置換−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴ化合物の製造に通ずる酸及び反応条件の非制限例が表Ａ中に示される。

表Ａ２　１　Ｈｅｒ　ＣｕＢｒ　８０’ＣＢｒ他の１０．１１−ＭＤＯＣＰＴ化合物は表Ａ中に示される化合物上の他の反応により、又は類似の反応により製造することができる。例えば、Ｒがエチル（ＣＺ＋Ｓ）又はプロピル（Ｃ３Ｈ７）である化合物は試薬（ＣｚＨｓ）−５ｎ又は（ＣＪＪ　ａｓｎを（Ｃ）Ｉユ）、Ｓｎの代りに用いて実施例１４に類似する反応により製造することができる６ＲがＣＮである化合物は容易に接触水素化により還元さ娠上記９−ニトロ−１，０，１１−ＭＤＯＣＰＴの９−アミノ−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴへの水素化に類イ以する水素化操作又は他の既知還元反応によりＲカ’ＣＨＪＨｚである化合物を得ることができる。

ＲがＯＨ，Ｓｌ（、Ｎ１１．又はＣ）ｌＪＨｚである化合物のアルキル化反応はＲがＯ（Ｃ＋〜Ｃ３）アルキル、Ｓ−（Ｃ，〜ｃｉ）アルキル、ＮＨ−（ＣＩ　 −Ｃｆｆ　）アルキル又はＣ）ＩＺＮＨ−（ｃ＋〜Ｃ３）アルキルである化合物を生ずる。窒素含存置換基のジアルキル化はまたＲとしてＮ　（（Ｃ，〜Ｃ３）アルキル〕２及びＣ）１．Ｎ　［（Ｃ。

〜Ｃ３）アルキル］２置換基を生ずることができる。アルキル化は、例えば（Ｃ。

〜Ｃ３）アルキルハライド又はトシラート（ＯＴｓ　）を用いて行なうことができる。

好ましいハロゲン化アルキルは塩化又は臭化（ＣＩ　−Ｃ＊　）アルキルである。望むならば、塩基例えば第三級アミンをアルキル化反応の促進のために添加できる。

他の窒素及び酸素原子を置換基Ｒ中ヘアルキル化反応により組込むことができる。例えば、式、Ｃ（ＣＩ　−Ｃ３）アルキル］　２Ｎ−Ｃ）１．ＣＩ（ｚ−Ｘ又は〔（Ｃ４〜Ｃ３）アルキル）　Ｚ　Ｎ　Ｃ［ＩｚＣ１ｈＧＨ２Ｘ　（式中、Ｘはハロゲン又はＯＴｓである）をもつ試薬によるアルキル化はジー（ｃ＋　−Ｃｆｆ　）アルキルアミノエチル又はジー　（Ｃ，−Ｃ３）アルキルアミノプロピル基を含む相当するアルキル化生成物を生ずる。類似の方法で、酸素原子の導入は式、（ＨＯＣＨｚＣｌ（ｚ）ｚＮ−（Ｃ１（Ｊｚ−＊　Ｘ及びＣＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）　ｔＮ−（ＣＨｌ）　ｚ−３−Ｘをもつアルキル化剤を用いて相当するジェタノールアミノエチル、ジェタノールアミノプロピル、ジブロバノールアミノエチル及びジブロバノールアミノプロピル基を与えることができる。標準ヒドロキシル保護基例えばＴＨＰＯ−を用いてこれらの後者のアルキル化剤のヒドロキシル基を保護することが必要であろう、これらのヒドロキシル保護基はアルキル生後温和な物のラクトン環を開くことにより水溶性塩を形成することにより製造できることもまた見いだされた。これらの断読導体は実質的に改善された水溶解度を示し、高レベルの細胞毒性を保持する。

薬学的化合物と生物系との相互作用は非常に特異的であり、化合物の三次元構造及び薬学的化合物上に存在する化学的官能性に密接に関連する０反対鏡像異性体の使用のような暦単な構造変化が生物学的活性の完全な喪失及び若干の場合に、反対の生物学的活性さえ生ずることができることはよく知られている。意外にも、１０．１．１−ＭＤＯＣＰＴのラクトン環を加水分解し、しがもなお実質的な生物学的活性を保持し、また水溶解度を高めることができることが見いだされた。

本発明の開ラクトン化合物は下記に示される構造をもち、Ｒ及びＺは閉ラクトン化合物に対して上に与えたと同様の定義を有し、さらにＺ及びＲはともに水素であることができる。

本発明の水溶性類似体は１０．１１−ＭＤＯＣＰＴ又は９−置換−１０，１１− ＭＤＯＣＰＴのラクトン環を１当量の水性アルカリ金属水酸化物の使用により加水分解することにより製造される。加水分解は好ましくは水溶液中で行なわれる。生ずる生成物は、下記に示すように、ラクトン環が開いて相当するヒドロキシル及びカルボキノラード官能基を形成した、Ｍ゛がｍ個金属陽イオンである１０．１１−ＭＤＯＣＰＴ又は９−置換−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴ（７）フルカリ金属塩である。

好ましいアルカリ金属水酸化物は水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムであり、水酸化ナトリウムが殊に好ましい。

明らかに、１当量より高いか又は低いアルカリ金属水酸化物濃度をこの操作において使用できる。１当量より低い濃度は金属塩の不完全な形成を生ずる。

カンブトテノン塩の不完全な形成は便利な精製法を与える。未反応カンプトテシン（閉ラクトン形態）は水に単にわずかに溶性であり、溶液中にカンプトテシンナトリウム塩を含む水溶液から濾去することができる。これはカンプトテシン塩を分離し精製する便利な方法を与える。

加水分解反応は、温度が出発物質の分解を防ぐに足るだけ低い限り１０．１１− ＭＤＯＣＰＴとアルカリ金属水酸化物との適当な反応を可能にする任意の温度で行なうことができる。適当な温度は約５〜５０°Ｃであり、好ましい温度は約室温である。

加水分解反応において、１０．１１−ＭＤＯＣＰＴは一般に、しかし必然的でなく、適当な溶媒例えばメタノール又は水性メタノール中に懸濁さ娠水性アルカリ金属水酸化物で処理される。反応の速度を高めるため、反応混合物を穏やかに加熱することができる。冷却後、１０．１１−ＭＤＯＣＰＴ金属塩を、メタノール及び水溶媒の除去後に標準再結晶又はクロマトグラフ操作により分離することができる。カンプトテシン類似体で従来使用される任意の水混和性溶媒をメタノールの代りに使用することができる。

他の１０．１１−ＭＤＯＣＰＴ類像体例えば９〜置換−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴ化合物のアルカリ金属塩（開ラクトン化合物）もまた類似の反応により製造できる。例えば９−−Ｚ）Ｃ７−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴ、９−アミ／−１０，ｌｌ−ＭＤＯＣＰＴ、９−クロロ−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴ、９−アミド−１０゜１１〜ＭＤＯＣＰＴ又は任意の他の９−置換−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴ誘導体もまた１０．１１．−ＭＤＯＣＰＴに対する前記方法に類似する方法により加水分解してこれらの誘導体の相当する一価金属塩を得ることができる。

１．０．１１−ＭＤＯＣＰＴの水溶性誘導体はまた９−アミノ−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴのアミノ基と適当に保護されたアミノ酸及びペプチド、（Ｃ，〜ン化ｌ！！’ＪｅＡ導体との反応により製造することができる０例えば、９−アミノ −１０゜１．１−ＭＤＯＣＰＴをα−アミノ酸のカルボン酸と反応させて下記構造をもつ化合物を与えることができる；式中、Ｚは前記のとおりであり、Ｒは−ＮＨＣＯＣＨＲ’ＮＲ”Ｒ’　（式中、Ｒ１はα−アミノ酸の側鎖、好ましくは天然に存在するアミノ酸の１つ、好ましくは２０の普通に生ずるアミノ酸の１つ、のＤ又はＬ−異性体の側鎖であり、Ｒ２及びＲ３は独立に、水素又は１〜６個の炭素原子をもつ低級アルキル基である）である、さらに、Ｒ３はペプチド結合により窒素原子に結合した１〜３個のアミノ酸をもつペプチド単位であることができる。従ってこれらの水溶性類似体はペプチド結合により９−アミノ窒素原子に結合した１〜４個のペプチド単位を含む、明らかに、天然に存在しないアミノ酸もまた、アミノ酸がカルボン酸、酸ハロゲン化物又は９−アミノ−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴの９−アミノ基と所要ペプチド結合を形成する他の反応性アシル官能性をもつ限り、水溶性９−アミド− １０，１１−ＦＩＤＯｃＰＴ誘導体の製造に使用できる。他の好ましい側ｔＸＲ ’は２〜２０個、好ましくは２〜１０個の炭素原子をもつアルキル及びアラルキル基である。

−Ｓに、これらのアミノ酸及びペプチドを含む誘導体は反応性官能基例えばアミノ基及びカルボン酸基が標準アミノ酸及びカルボキシル保護基を用いて保護されるアミノ酸及びペプチドを用いて製造される０例えば、アミノ酸例えばグリシンから誘導体を製造するとき、グリシンのアミノ基をｔＢＯｃクロリドとの反応により保護して反応性ｔＢＯｃ保護アミノ酸を製造することができる。適当に保護されたアミノ酸はまた市販されている。保護されたアミノ酸を９−アミノ−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴと反応させ、次いでｔＢＯｃ基を除去すると、例えば９− グリシンアミド誘導体の水溶性塩が得られる。

望むならば、アミノ酸又はペプチド上の遊離アミノ基を既知窒業アルキル化反応、すなわちハロゲン化アルキルとの反応、により誘導体化して前記モノ又はジアルキルアミノ酸アミド誘導体（Ｒ２及び（又は）Ｒ３＝アルキル〕を与えることができる。好ましくは遊離アミン基は誘導体化して（Ｃ，〜Ｃｔ）モノ又はジアルキルアミン基を形成させる。

二塩基アミノ酸例えばアルギニン、ヒスチジン、リジンなど及びジカルボキシルアミノ酸例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などは上記アミノ酸又はペプチド誘導体中に、１つ又はそれ以上のアミノ酸の代りに使用できる。望むならば、標準付加塩をアミノ酸の遊離アミノ基と鉱酸例えばＨＣｌ、ＨＢｒ　、　）ｌ＊ＰＯａ又は有機酸例えばリンゴ酸、マレイン酸又は酒石酸との反応により製造できる。同様に、アミノ酸上の遊離カルボン酸基は一価金属水酸化物、アンモニア又はアミンの付加によるｍ個金属陽イオン塩、アンモニウム塩又は第四級アンモニウム塩の形成によりＴＭ”Ｘ体化することができる。第四級アンモニウム塩は、アミンの窒素原子が１．２又！、ｔ３個の低級アルキル又は１換された低級アルキル基をもつ第一級、第二級又は第三級アミンで形成できる。、１個又はそれ以上のヒドロキシル基をもつ置換低級アルキル基が好ましい。ナトリウム塩、トリエチルアンモニウム及びトリエタノールアンモニウム塩が殊に好ましい。

他の水溶性誘導体もまた９−アミノ−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴを（Ｃ，＝Ｃ１゜）飽和又は不飽和酸無水物、相当するエステル−酸ハロゲン化物、又は他の反応性アシル誘導体と反応させて、ＲがＮＨＣＯ（Ｃ２〜Ｃ６〕アルキレン−Ｘ及びＮＨＣＯ（Ｃｚ　〜Ｃｓ　）アルケニレン−Ｘ（式中、Ｘ　＝Ｃ０ＯＨである〕である構造Ｉをもつ類恨体を与えることにより製造できる。反応は場合により適当な溶媒中で行なわれ、相当する土酸を生ずる。例えば９−アミノ−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴとグルタル酸無水物との反応は９−グルタルアミド土酸を与える。同様に９〜アミノ−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴとグルタル酸無水物に相当する（Ｃ，−Ｃ，）エステル−酸ハロゲン化物との反応は９−グルタルアミド半酸エステルを生ずる。

該エステルの普通の加水分解は土酸を生ずる。水溶解度はそれぞれの場合に前記塩基１当量との反応により与えることができる。

９−アミノ−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴと酸無水物又は他の反応性アシル化合級アミンの存在下に行なわれる。適当なアミンには環式アミン例えばピリジン並びに低級アルキル第三級アミンが含まれる。

アミド土酸の遊離酸基はさらに適当なアルキレンジアミン（ＮＨＲ’−（Ｃ１（ア）ｎ−ＮＲ”Ｒ’１と結合させて、構造Ｉ中のＲ基が−Ｎｌ（−Ａ’　−ＮＲ ’−（ＣＩ（ｔ）、−ＮＲ”Ｒ’　（式中、ｎ−１〜］０、好ましくは２〜６であり、Ａ′は（Ｃ，〜Ｃ１゜）アシル−アルキレン−アシル又は（Ｃ，〜Ｃ１゜）アシル−アルケニレン−アシル基である〕である、すなわちＲがＮｔ＋ｃｏ− （Ｃｔ　−Ｃｍ　）アルキレン−χ又はＩＩＨＣＯ−（Ｃよ〜Ｃ，）アルケニレン−χ（式中、ＸはＣ００Ｈである）又はＣ０ＮＩ！”−（ＣＨｌ）ｌ、−Ｎｌｉ”ｌ？コであるアミノアミドを与えることができる０例えば、９−グルタルアミド−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴと適当なジアミン例えば３−（ジメチルアミノｉｆ−プロピルアミンとの反応は下記のように相当するアミノ酸アミドを与える。

これらの誘導体の酸及び塩基付加塩はまた上記に類似する方法で製造できる。

他のｔｉｌｌにおいて、水溶性尿素及びウレタン類似体は、９−アミノ−１０゜１１−ＭＤＯＣＰＴをホスゲンと反応させ、次いで適当なジアミン又は第三級アミノアルコールと反応させてＲがＮ１（ＣＯ−Ｂ−（ＣＨｚ）　、、−ＮＲ”Ｒ ’　（式中、Ｂは酸素又はＮＨである）式Ｉをもつ化合物、及びＲが（式中、ｍ＋ｙ−３〜６であり、ｎ、、Ｒ”及びＲ３は前記のとおりである）である化合物を与えることにより製造できる。

適当なジアミノは３〜１５個の炭素原子をもつ第−級及び第二級直鎖、枝分又は環式ジアミンである。直鎖及び枝分れジアミンの例にはジアミノエタン、Ｉ。

２−及び１．３−ジアミノプロパン、１．　４〜ジアミノブタンなどが含まれる。

環式ジアミンの例にはピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジンなどが含まれる。好ましいジアミンはアミノ基の１つが誘導体化されてジ低級アルキルアミノ基を形成したジアミン例えばＮＨｚＣｌｂＣ）ｌｚｃＬＮ（ＣＬＣＬ）ｚである。９−アミノ＝１０．１１−ＭＤＯＣＰＴとホスゲン次いでジアミンとの反応は次に示される。

９−ａｍｉｎｏ−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴ　＋　Ｃ０（Ｃｊ！、）　→１０．１１−ＭＤＯＣＰＴ−９−Ｎ−Ｃ＝０ウレタン類似体の製造のための第三級アミノアルコールには２〜ｌＯ個の炭素原子をもつ直鎖又は枝分れアミノアルコールから製造されるＮ、　Ｎ−ジー（Ｃ。

〜Ｃａ）アルキルアミノアルカノール例えばＮ、Ｎ−ジエチル−アミノエタノールが含まれる。

水溶性の標準的酸及び塩基付加塩は尿素及びウレタン誘導体から、他のアミノ及びカルボン酸基含有類似体に対して前記した方法に類似する方法で製造できる。

本発明の範囲内の好ましい誘導体はグリシンアミド、スクシンアミド、グルタルアミド、（４−メチルピペラジノ）カルボニルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミド−グルタルアミド、及び（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエトキシ）カルボニルアミノ置換基を９位にもつＩ　Ｏ，１１−ＭＤＯＣＰＴ類僚体及びそれらの水溶性塩である。

本発明の塩は従来のカンプトテシン類似体に比較して実質的に改善された水溶解度を示し、常法により固体及び水性薬学的組成物に配合することができる。本発明の化合物はＩ！ｊ細胞毒性試験で活性であり、トポイソメラーゼＩの阻害物質である。

１０．１１−メチレンジオキシ（ＭＤＯ）基は、殊に抗腫瘍活性に間してカンプトテシン分子において認められた試験管内及び生体内活性に対し著しい、予想外の改良を与える。例えば、ジャク−セル（Ｊａｘｅｌ　）ほか、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　、　４９．１４６５−１．４６９　（１９８９）、及びンヤン（ｔｌｓｉａｎｇ）ほか、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、。

４９．４３８５〜４３８９　（１９８９）は１０．１１−ＭＤＯ−２０（Ｒ３） −ＣＰＴがトポイソメラーゼ■の阻害においてカンプトテシンの３〜５倍の効力をもつことを示した。この酵素の阻害はジャクセル（Ｊａｘｅｌ　）はか（上記）により生体内抗ｌ＠瘍及び抗白血病活性と非常によく相関することが示された。

対照的に、全り類恨する構造をもつ化合物、１０．１１−ジメトキシ−２０（Ｒ３）−ＣＰＴは全く不活性である、ワニ（Ｗａｎｉ）ほか、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、　２９　：２３６０　（１９８６）、１０．１１−ジメトキシ−２０（Ｒ３）−ＣＰＴと異なり、１０．１１−ＭＤＯ部分はＣＰＴの環Ａの面中に強く保持され（図１中の構造参照）、これがこれらの化合物のすべてで予想外に認められた追加の生物学的活性に寄与すると思われる。

表Ｂは本発明の化合物の強力なトポイソメラーゼ夏阻害活性を示す、開裂可能複合体検定（Ｃ１ｅａｖａｂｌｅ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ａｓｓａｙ　）はシャン（Ｈｓｉａｎｇ、　Ｙ−Ｈ，）ほか、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｗ、、２６０　：　１４８７３〜１４８７８　（１９８５）中に記載された方法に従って行なった。開裂可能複合体検定はカンプトテシン類イ以体に対する動物モデル中の生体内抗Ｌｌ蕩活性とよく相関する、シャン（Ｈｓｉａｎｇ）ほか、ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ、４９　：　４３８５−４３８９　（１９８９）及びジャクセル（Ｊａｘｅｌ　）はカンプトテシン及び類似体の開裂可能複合体検定１　９−７ミノー１０．１１−ＭＤＯ−２０（Ｓ）−ＣＰＴ　〜、０１　μｇ／□２２　１０．１１− 一〇〇−２０（Ｓ）　−ＣＰＴ　〜、０１μｇ／ｍ４３　１０、１１−Ｍ［１Ｏ −２０（１７５）　−ＣＰＴ　〜、０２μｇ／ｃｎｊ！４　９−アミ／−１０，１１−ＭＤＯ−２０（Ｒ５）−ＣＰＴ　〜、０２　ｕｇ／ｍｌ。

５　９−ニトロ−１０，１１−門〇〇−２０（Ｒ５）−ＣＰＴ　〜、０９　μｇ／ｍ１Ｌ６　１０．１１−ＭＤＯ−２０（Ｓ）−ＣＰＴ　、　Ｎａ十塩　〜０．１　ｕｇ／ｍｅ７　９−ＧＬＡ−１０，１１−？ＩＤ０−２０（Ｒ５）−ＣＰＴ、　ＨＣ４〜０．Ｉ　ＩＩｇ／ｎＦ！８　１０．１１−ＭＤＯ−２０（ＲＳ）− ＣＰＴ　、　Ｎａ十塩　〜０．２　μｇ／１ａｌＬ９　２０（Ｓ）−ＣＰＴ　〜０．２μｇ／田ｉ１０　２０（Ｒ５）−ＣＰＴ　〜０．８　ｐｇ／ｍｆ１１１　２０（Ｒ５）−ＣＰＴ、　Ｎａ十塩　〜０．９　ｔｔｇ／ｍｅ１３　９．１０− 門Ｄｏ−２０（Ｒ５）−ＣＰＴ　〜２　ｕｇ／ｍＥ１５　９−アミノ−１０，１１−ＭＤＯ−２０（Ｒ）−ＣＲＴ　＞１．０　μｇ／ｍ１１６　２０（Ｒ）−ＣＰＴ　＞１０　ｕｇ／ｍ！！傘　略号ＣＰＴ＝カンプトテシンＭＤＯ＝メチレンジオキシＧＬＡ−グリシンアミド＊＊　ＥＣｓ。は開裂可能複合体形成により示された５０％トポイソメラーゼＩ阻害を与える化合物の濃度である。すべてのＥＣ，。値は若干の独立の検定の平均を表わし、すべての値は常に対照として検定した＃９．２０（Ｓ）　−ＣＰＴに関して標準化される。

本化合物はマウスｌＩＩ瘍例えばリンパ球臼血病Ｌ−１２１０，ＲＡＷ１１７− Ｈ１０リンパ肉腫及びに１７３５−Ｍ２黒色腫に対して活性である。これらの腫瘍試験の１つ又はそれ以上における活性がヒトにおける抗腫瘍活性を示すことが報告されたＣゴルディン（Ａ、　Ｇｏｌｃｌｉｎ　）ほか、癌研究の方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ）　、デビタほか（ν、　Ｔ、　Ｄｅｖｉｔａ　Ｊｒ、　ａｎｄ　Ｈ，Ｂｕｓｃｈ　）　曙、１６：１６５、アカデミンク・フ゛レス（八ｃａｄｅｍｉｃ　ＰｒｅｓｓＳＮｅｗ　Ｙｏｒｋ）、１９７９）。

外科又は生検により得られたヒト癌を用いる腫瘍組織培養研究（表Ｃ参照）において、本発明の化合物は、本発明の化合物による処理の間の腫瘍細胞増殖の阻害として測定して有意な活性を示す、こ＼に用いた「癌」という語は「悪性１ｔｆｌｔ」、より一触的には「腫ＪＬという語と同義である。表Ｃ中に示されるデータは、化学療法に対し非常に耐性の癌であることがよく知られているヒト結腸癌に対するこれらの化合物の活性を示す、ディビス（Ｈ，Ｄａｖｉｓ）　、大腸癌の化学療法〜２６４６　（１９８２）；ニーフエほか（Ｊ、　Ｒ，Ｎｅｅｆｅ　ａｎｄ　Ｐ、　Ｓ、　５ｈｅｉｎ　）、４３章：播種性大腸癌の管理、「癌治療の原理（Ｐｒｉｎｃｉｐａｌｓ　ｏｆ　Ｃａｎｃｅｒ　（Ｔｒｅａｔ−ｍｅｎｔ）　Ｊ、４０２頁、カークほか（Ｓ、　Ｋ、　Ｃａｒｔｅｒ、　Ｅ、　Ｇｌａｓｔｅｉｎ　ａｎｄ　Ｒ，Ｂ。

Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ）　”１Ｍ、マグロ−・ヒル（ＭｃＧｒａｗ−１４ｉ１１　Ｃｏ、　）、１９８２　；メカイルーイサク（Ｋ、　Ｍｅｋｈａｉｌ−１ｓｈａｋ）　、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　、　４９　：　４８６６〜４８６９（１９８９）、及びファーグソンほか（Ｐ、　Ｊ、　Ｆｅｒｇｕｓｏｎ　ａｎｄ　Ｙ、　Ｃ，Ｃｈｅｎｇ）、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、４９　：１１４８〜１１５３　（１９８９）参照。

表−二竺上結腸腫逼組織接秀細胞増殖の阻害２０（Ｓ）−ＣＰＴ　〜０．０２１０、１１−門Ｄｏ−２０（Ｓ）−ＣＰＴ　〜０．００３１０、ＩＩＪＩＤＯ− ２０（Ｒ５）−ＣＰＴ、　Ｎａ十塩　〜０．００５９−ＮＨ，−１０．１１−ＭＤＯ−２０（Ｓ）　−ＣＰＴ　〜０．００２ＩＱ、１］、−７１００−２０（１７ｓ）−ＣＰＴ　〜０．００５１０、ｉｌ−門Ｄｏ−２０（Ｒ５）−ＣＰＴ　、　Ｎａ”塩　〜０．００３１０）１．−１０．１１−ＭＤＯ−２０（Ｒ５）−ＣＰＴ　〜０．００５９４Ｈｚ−１０，１１−ＭＤＯ−２０（ＰＳ）−ＣＰＴ、　Ｎａ’塩　〜０．０１＊　略号ＣＰＴ−カンプトテシンＭＤＯ＝メチレンツオキシ＊　＊　Ｉ　Ｃｓ　ｏ：　Ｄ　Ｎ　Ａ中への３［Ｈ〕チミジンの取込みの５０％阻害に要する化合物の濃度腫瘍細胞増殖の阻害はベノオ（Ｖｅｓｃｉｏ）ほか（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ’［、Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＬＩＳＡ、８４−５０２９〜５０３３．１９８７）により記載されたように、外科又は生検により得られたヒト結腸直腸腫瘍に対し試験管内で下記変形で行なった：腫瘍を薬物添加の１日前に培養し：腫瘍を化合物に２４時間暴露し、洗浄し、次いで”　（Ｈ）チミジンに３日間暴露した。

本発明の化合物は、初めから薬物耐性を示し、従って化学療法的に治療することが困難であることが知られているヒト結ＩＪ！癌に対する抗腫瘍活性を示す、従って、本化合物が哺乳動物（ヒトを含む）癌、例えば口腔及び咽頭（唇、舌、口腔、咽頭）、食道、胃、小腸、大腸、直腸、肝臓及び胆汁流路、膵臓、喉頭、肺臓、骨、結合組織、皮膚、胸、頚、子宮、子宮内膜体、卵巣、前立腺、精巣、膀胱、腎臓及び他の泌尿組織、眼、脳及び中枢神経系、甲状腺及び他の内分泌腺、白血病（リンパ性、顆粒球性、単球性）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫などの癌の広域スペクトルに対して活性である思われる。明らかに、これらの化合物は、抗腫瘍活性がこれらの化合物により特定の癌において示される限り、特定的に挙げなかった他の癌の治療に使用することができる。

本発明はまた、本発明のカンプトテシン誘導体を含む薬学的組成物を包含する。

それには組成物の１部として薬学的に許容できる結合剤、担体および（又は）アジュバント物質が含まれることができる。活性物質はまた所望の作用を損なわない、及び（又は）所望の作用を補足する他の活性物質と混合することができる。

本発明による活性物質は任意の経路例えば経口、非経口、静脈内、皮肉、皮下又は局所により液体又は固体形態で投与することができる。

非経口治療通用のために、活性成分は溶液又は懸濁液に混合することができる。

Ｉ８ａ又は懸濁液はまた次の成分を含むことができる：無菌希釈剤例えば注射用水、塩溶液、不連発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶剤；抗菌剤例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；酸化防止剤例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム；キレート剤例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤例えば酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩及び張度の調整用試剤例えば塩化ナトリウム又はデキストロース。非経口調製物はガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又はバイアルびん中に封入することができる。

本発明の化合物の投与の他の方法は経口である。経口組成物は一般に不活性希釈側又は食用担体を含むであろう。それらはゼラチンカプセル中に封入するか又は錠剤に圧縮することができる。経口治療投与のために、前記化合物は賦形剤とカシェ剤、チューインガムなどの形態で使用できる。

錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどは次の成分を含むことができる；結合剤例えばミクロクリスタリンセルロース、トラガカントゴム又はゼラチン；賦形剤例えばデンプン又はラクトース、崩壊剤例えばアルギン酸、ブリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ　）、コーンスターチなど；滑沢剤例えばステアリン酸マグ茅ンウム又はステロート　（５ｔｅｒｏｔｅｓ　）　；グライダント（ｇｌｉｄａｎｔ　）例えばコロイド二酸化ケイ素；また甘味剤例えばスクロース又はサッカリンあるいは着香剤例えばペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ玉味を添加できる。投与単位形態がカプセル剤であるとき、それは上記の型の物質に加えて、液体担体例えば脂肪油を含むことができる。他の投与単位形態は投薬単位の物理的形態を変形する他の種々の物質を、例えばコーティングとして含むことができる。例えば錠剤又は丸剤は垢、七ランク又は池の腸溶コーティング荊でコートすることができる。シロップ剤は活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース、並びに一定の保存剤、染料及び着色剤並びに着香刑を含むことができる。これらの種々の組成物の製造に使用される物質は薬学的に純粋で、使用される量で非毒性であるべきである。

この部門において知られるように、投薬値は処理される特定の癌、腫瘍発達の段階、腫瘍の位置、治療される愚者の体重及び物理的条件で変化するであろう。

良好な結果は、こ＼に記載した化合物がそのような治療を必要とする被検者に約０．１〜約１．００ｍｇ毎日毎患者に有効経口、非経口又は静脈内用量として投与されるときに達成されるであろう。しかし、個々の被検者に対して特定用法を、薬物による治療に対する患者の応答、及び前記化合物を投与するか又はその投与を管理する人の専門的判断にかんがみて個々の要求に対して言周整されることを理解すべきである。さらに、示した投薬量は単に適例であり、それらが発明の範囲又は実施を制限しないことを理解すべきである。上記範囲以上又は以下の投薬量は本発明の範囲内にあり、個々の愚者に対して望まれ、必要であれば投与することができる。該投薬量は一度に投与することができ、又は種々の時間間隔で投与するため多数の小用量に分割することができる。

い下記の好ましい態様の記載から明らかになろう。

実施例実施例１９−アミノ−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴの合成１０．１１−ＭＤＯ−２０（Ｒ３）−ＣＰＴ及び１０．１１−ＭＤＯ−２０（Ｓ）−ＣＰＴを、ワニ（讐ａｎ工）ほか、Ｊ、　Ｍｅｄ、　ＣｈｅＩＩ＋、、２９．２３５８（１９８６）及び米国特許出［０７１５１１，９５３号に開示された方法に従って製造した。

１０．１１−ＭＤＯＣＰＴの９−ニトロ−１０，１１，ＭＤＯＣＰＴへの転化１０．１１−ＭＤＯＣＰＴ　（３３２ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）を濃）１２Ｓｏ、　（５ｍｆｆｉ）中に溶解／懸濁させ、かくはんし、０°Ｃに冷却し、濃ＨＮＯ，（２５滴）を５分間にわたり加えた。１時間後、褐色溶液を氷／Ｈ，ｏ　（５０ｍ　ｌ　）に注加すると黄−橙色沈殿が住じ、それを濾過により捕集した（２９２ｍｇ）。溶液をＣＩ（ＣＪ２３（２Ｘ５０ｍｊ２）で抽出するとさらに物ｉｆ（８３ｍｇ）が得られ、全収量は３７５ｍｇ　（１００％）であった。Ｍｅａｌ（／　ＣＨＣｌ　）から再結晶すると黄色粉末として表題化合物が７５９Ａ回収された。ｍｐ（２５５℃以上で黒ずみ、３５０”Ｃ未満で融解しない）　：　ＩＲＩ’、Ｉａｘ　（ＫＢｒ）　３４３０　（ｂｒ）、　２９２０．１７４１　（ラクトン）、１６５４　（ピリドン）　、１５９６　（芳香族）　、１．５２５　（Ｎｏ□）　１４５０．１３４３．１２４２．１１９１゜１１５４、　１０４３．９２８．７８５及び５６５　ａｍ−’　；　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）　δ０．８７　（ｔ、　３．　Ｊ＝７）１２．　８−１８）、　１．８５　（ｍ、　２．　Ｈ−１９）、　５．２１　（ｓ、　２．　Ｈ−５）、　５．４１　（ｓ、　２．　g− １７）、　６．５２　Ｃｓ、　２．−０ＣＨ２０−）、　７．２４　（ｓ＋　１＋　Ｈ−１４）、　７．７８　（ｓ、　１．　Ｈ−１２）、@８．９６（ｓ、　１．　Ｈ−７）。

９−ニトロ−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴの９−アミノ−１０，１１，ＭＤＯＣＰＴへの転化上に製造されたニトロ化合’！（１３９ｍｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（７５ｍｇ）の無水ＥｔＯＨ（４０ｍＡ）中の懸濁液を室温で１気圧Ｈ２下に２０時間かくはんした。混合物を濾過（セライト）シ、パッドをＭｅＯＨ／　ＣＨＣｌ　ｉ及びＨＣｊ２で十分に洗浄した。溶媒を遺発させると粗アミンが橙−褐色固体として得られた（１２５ｍｇ、９７％）。ＭｅＯＨ／　ＣＨＣムから再結晶すると表題化合物が黄褐−橙色粉末１Ｂ）、　１．８７　（ｍ、　２．　Ｈ１９）、　５．２２　Ｃｓ、　２．　Ｈ５）、　５．４１　（ｓ、　２．　Ｈ−−１７）、５．７４（ｓ、　２．−Ｎ旦ｚ　）１６．１８　（ｓ、　２．　０ＣＨｚＯ）、　６．４７　（ｓ、　１．０）Ｉ）　６．９１　（ｓ、　１゜Ｈ−１４）、　７．２３　（ｓ、　ｉ、　Ｈ−１２）、　８．１４　（ｓ、　１．　Ｈ−７）。

実施例２９−ブ０モーｉｏ、１１−ＭＤＯ−２０（Ｓ）−ＣＰＴ　（Ｉ［Ｉ、Ｒ＝Ｂｒ）の合成９−７ミ／−１０，１１−ＭＤＯ−２０（Ｓ）−ＣＰＴ　（１０，０ｍｇ、２５．５μｍｏ　ｊ２）の４８％水性ＨＢｒ　（０，５ｍｊ２）中のｏ’ｃにおけるかくはん混合物にＮａＮ０ｚ　（２，１ｍ　ｇ−３０，６μｍｏｆ）の）ｌｘｏ（２５μ！り中の溶液を加えた。冷却源を除き、ＣｕＢｒ　（４，０ｍ　ｇ、３５μｍｏｊりを加えた後、褐色混合物を８０’Ｃで２０分間加熱した。混合物を冷却し、氷（３ｇ）に江別した。生じた！！、／ＩＡ液をＣＨＣｌｚ　１０ｍｊ！数部で抽出し、抽出物を乾燥（ＮａｚＳＯ４）　シ、減圧下に蒸発させると王に表題化合物ｍ　（Ｒ”Ｂｒ　）及び小程度の化合物ＩＩ［（Ｒ＝Ｈ）を含む撞 −黄色固体（１０ｍｇ）が得られた。精製をフラスコカラム（２３０〜４００メノシｚ　５ｉ（ｈ　１　ｇ、ＣＨＣＮｚ中０．２５〜１％ＭｅＯＨ）により行ない、９−ブ０モ化合物ｍ　（Ｒ−Ｂｒ　）を淡黄色固体（３，８ｍｇ）として、及び後の画分中に化合５１１Ｊｍ　（Ｒ＝Ｈ）をりυ−五色固体（２，０ｍｇ）として得た。３００　ＭＨｚ　’ＷＭＲＣｒｍ５Ｏ−ｄ、）６０．８４　（ｔ、　３．　Ｊ＝ＩＨｚ、　Ｈ−１８）、　１．８２　（ｍ、　２．　Ｈ−１９）、　５．２４４ｓ、　２．　Ｈ−５）、　５．３９　（ｓ、　２．　ｌ（１，７）、　６．３６　（ｓ、　２．　０ＣＨｔＯ）、　６．４９　（ｓ、　１．０旦）、　７．２S （ｓ、　１．　Ｋ−１４）、　７．５４　（ｓ、　Ｉ、　Ｈ−１２）及び８．６３　（ｓ、　１．　Ｈ−７）　：　）ＩＲＭＳ　：計算値（Ｃｚ＋）ｌｌｓＮｚＯａＢｒ　）　４７０．Ｏ］、１４　；測定値、４７０．０１１５゜実施例３　９−１ｏロー１．０．　１．１−ＭＤＯ−２０（Ｓ）　−ＣＰＴ　（ＩＩＩ、Ｒ −Ｃｆ！、）の合成中間体ジアゾニウムクロリドＩＩ　（Ｘ＝（Ｊ）が実施例２におけるように製造され、しかし３９％水性ＨＣｊ２が使用される。同様にＣｕＣβに置換されクロマトグラフィー後に予期９−クロロ化合物Ｉ［１（Ｒ＝Ｃｊ２）を生しる。

実施例４９−カルボキノ−１０，１１−ＭＤＯ−２０（Ｓ）−ＣＰＴ　（１、Ｒ＝　ＣＯｚ　Ｈ）の合成ジアゾニウム塩ＩＩ　（Ｘ＝Ｃｊ２）を実施例２におけるように製造する。ＨＣ１水溶液の濾過後、水性ＨＢＦ、を加えるとジアゾニウム塩ＩＩ　（Ｘ＝ＢＦ、）の沈殿が得られる。この塩を圧力反応器中でＭｅＣＮ中のＰｄ　（ＯＡｃ）　を及びＮａ０Ａｃと混合する。

−酸化炭素（１〜２気圧）を導入し、混合物を室温で１時間放置する。混合物を蒸発により濃縮し、１Ｉｚｏ中に再構成する。粗９−カルボキシ化合物Ｉｆｆ　（Ｒ＝Ｃ０Ｊ）をＣＨＣｌｚ中への抽出により分離し、さらに冷水性Ｎａ）ｌｃＯ＊中に抽出し次いで酸により沈殿させることにより精製する。

実施例５　９−＃ルミルー１．０．１１−ＭＤＯ−２０（Ｓ）−ＣＰＴ　（ｍ、Ｒ＝ＣＨＯ）の合成ジアゾニウム塩ｎ　（Ｘ＝Ｃｆ）を実施例２におけるように製造する。塩溶液に室温で、Ｃｕ５Ｏ，及びＮａ、ＳＯ３を含むホルムアルドキソムの水溶液を加える。１時間後にｆｉＨｔｌを加え、中間体オキシムを捕集し、濃ＨＣＮ中の還流により生成物アルデヒドＩ［［（Ｒ＝ＣＨ○）に加水分解する。

実施例６９−ヒドロキシ−１０，１１−ＭＤＯ−２０（Ｓ）　−ＣＰＴ　（Ｉ［［、Ｒ＝ＯＨ）の合成中間体ジアゾニウム塩■（χ−Ｈ５Ｏ４）を、実施例２に類似する方法で、水性ＨＢｒの代わりに水性Ｈ２ＳＯ，の使用により製造する。次いで混合物を８０’ Ｃで１時間加熱すると、それにより加水分解が生ずる。冷却後ＣＨＣｌ３５中への抽出により生成物Ｉｆｆ　（Ｒ＝ＯＨ）が分離される。

実施例７９−シアノ−１０，１１〜ＭＤＯ−２０（Ｓ）−ＣＰＴ　（ｌＩ［、Ｒ −ＣＮ）ジアゾニウムクロリド■（χ−Ｃ２）を実施例２におけるように製造し、ＮａｚＣＯ３でｐＨを７に調整した後２０゛ｃでＣｕＣＮを加える。２時間後、反応混合物をＣＨＣ２，で抽出する。ＣＨＣム抽出物を用いてクロマトグラフィーにより表題化合物Ｉ！［（Ｒ＝ＣＮ）を分離する６実施例８９−アジド−１０，１１ −ＭＤＯ−２０（Ｓ）　−ＣＰＴ　（ＩＩＩ、Ｒ−Ｎ３）ジアゾニウムクロリドｎ　（Ｘ＝（Ｊ）を実施例２中に記載したように製造する。

生した混合物にＮａＮ３の水溶液を加え、室温で１５分後にアジドｌＩ［（Ｒ＝Ｎ３）カラムクロマトグラフィーにより精製する。

実施例９９−フルオロ−１０，１１−ＭＤＯ−２０（Ｓ）　−ＣＰＴ　（ＩＩＩ、Ｒ−＝Ｆ）ジアゾニウムクロリドｎ　（Ｘ＝ＣｉＶ、）を前記（実施例２）のように製造し、濾過後かくはん溶液にＯ′Ｃでわずかに過剰の１（ＢＦ、を加えると塩ＴＩ　（Ｘ＝ＢＦ、）が沈殿する。捕集し、乾燥した後、この塩を１時間にわたり熱分解（≧１２０’Ｃ）するとフロオロ生成物Ｉ［［（Ｒ＝Ｆ）が得られる。暗着色不純物はフラノツユカラムグラフィーにより除去できる。

実施例１０９−ヨード−１０，１１−ＭＤＯ−２０（Ｓ）　−ＣＰＴ　（Ｉ［［、Ｒ−■）クロリドｆ［（Ｘ＝ｌｌｌ、前記実施例２のように製造）の水性ＨＣｌ中の溶液に水性Ｋｌを加え、１時間加熱する。冷却すると混合物をＣＨＣｊ！　ｚで抽出し、抽出物を′ａ縮し、カラムクロマトグラフィーにかけると９−ヨード化合物Ｉ［１（Ｒ＝Ｉ）が得られる。

実施例１１９−ニトロ−１０，１１−ＭＤＯ−２０（Ｓ）−ＣＰＴ　（ＩＩＩ、Ｒ＝ＮＣｈ）塩Ｉｔ　（Ｘ＝ＢＦ、）を実施例４におけるように分離し、２５゛Ｃで水性ＮａＮ０□溶液を加え、次いで銅粉末を加える。１時間後、混合物をＣＨＣＮ　ｆｆで抽出し、それを暴発させると粗９−二トロ化合物ＩＩＩ　（Ｒ＝ＮＯ，）が得られる。カラムクロマトグラフィーにより純９−ニトロ化合物ＩＩｆ　（Ｒ＝ＮＯ□）が得られる。

実施例１２　１０．２１−ＭＤＯ−２０（Ｓ）−ＣＰＴ　（ＩＩＩ、Ｒ＝）（）実施例６におけるように製造したジアゾニウムスルフアートｎ　（Ｘ＝　）ＩｓＯ，）の溶液を一１０〜０゛Ｃに維持し、過剰の次亜リン酸（Ｈ３Ｐ０□）を加える。１時間後、不置換生成物Ｉｆｆ　（Ｒ＝Ｆ（）をＣＥＰｓ数部による抽出によりほぼ純粋な形態で分離できる。

・　実施例１３９−メルカプト−１０，１１−ＭＤＯ−２０（Ｓ）−ＣＰＴ　（ＩＩＩ、Ｒ＝ＳＨ）実施例２におけるように製造したジアゾニウムクロリドｎ　＜ｘ＝ｃｐ、）溶液を４０°Ｃでエチルキサントゲン酸カリウム（ＫＣ５ｘＯＥｔ　）を加える。中間体エチルキ中のＫＯＨで加水分解する。溶液を１４Ｈ（Ｊ！で中和し、チオールＩ［（Ｒ−５Ｈ）をＣ）Ｉｃ　Ｅ　ｘによる抽出により分離する。

実施例１４　９−メチル−１０，１１−ＭＤＯ−２０（Ｓ）−ＣＰＴ　（ＩＩ［、Ｒ＝Ｍｅ）実施例４におけるように製造したジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩Ｉ［（Ｘ −ＢＦ、）を腕ＣＮに加え、生したかくはん混合物にＭｅａＳｎ及びＰｄ　（ＯＡｃ）　ｚを室温で加える。２時間後、ＭｅＣＮを蒸発させ、残留物をＨ，０とＣＨＣｌ　ｚとの間に分配させる。咳ＣＨＣＡ　ｓを留保し、水性部分をさらに２回ＣＨＣＮ　、で抽出する。この抽出物から９−メチル化合物ｍ　（Ｒ＝Ｍｅ　）が分離される。

実施例１５９−エチル−１０，１１−ＭＤＯ−２０（Ｓ）−ＣＰＴ　（Ｉ［ｒ、Ｒ＝Ｅｔ）実施例４におけるように製造したジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩１１（Ｘ＝ＢＦ４）をＭｅＣＮに加え、生したかくはん混合物に室温でＥｔｓＳｎ及びＰｄ　（ＯＡｃ）　２を加える。２時間後、ＭｅＣＮを７発させ、残留物をＨ，ＯとＣＨＣＮ　ｆｆとの間に分配させる。　咳ＣＨＣＥ　３を留保し、水性部分をさらに２回ＣＩ（Ｃｌ　ｙで抽出する。この抽出物から９−エチル化合物ｍ　（Ｒ＝Ｅｔ　）が分離される。

実施例１６９−アミノ−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴの９−グリシンアミド−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴ塩酸塩への転化９−アミノ化合物（１８６ｍｇ、０．４５７ｍ　ｍｏｌ）及びＢＯＣ−グリシン（１５０ｍｇ、　０．８５ｍ　ｍｏｌ）のピリジン（１ｍｊ２）及びＤＭＦ　（１５ｍｌ中）のかくはん混合物をｏ’ｃに冷却し、ＤＣＣ（２００ｍｇ、０．９７１ｍ　ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、６５時間かくはんした。溶媒を蒸発させ、残留物を而ＯＨ／　ＣＨＣｌ３５ｆ中に融解した。セライ）　（３ｇ）を加え、混合物を１発させ、セライト分散試料をシリカゲルカラム（２０ｇ）上に置いた。？ｇ離（ＣＨＣＪ２゜２００ｍｆｆ１．５％ＭｅＯＨ／　ＣＨＣｌ３５５００ｍｊ！、１２％ＭｅＯＨ／　ＣＨＣｌ３５００ｍｆ）Ｌ、適当な画分を蒸発させると中間体ＢＯＣ保護誘導体（９８ｍｇ、３８％）が得られた。誘導体に冷製ＨＣＮ／ジオキサン（１：９．５ｍ１）を加え、透明黄色溶液を凍結乾燥するとこはく色ガム状固体が得られ、それをＥｔＯＨで摩砕するとグリシンアミド塩酸塩が黄色微結晶固体として得られた（５７ｍｇ、７３％）、ｍＰ（２３０°Ｃ以上で黒ずみ、３４０°Ｃ未満で明らかな融解がない）。

ＩＲｖ　、、、　（ＫＢｒ＞　３６８０−２３００　；極大値：３２２０．２９９０及び２９２０　（Ｏｆ（、アミドＨ，アミン）ＩＣｊり　、１７４０　（ラクトン）　、１７００　（アミド’）　、１６５５　（ピリドン）　、１５Ｂ５．１４９２゜１４４７、１３９（１，１２４９，１１６（１，１１０８，１０７５，１０４１，９３３及び８４５　ｃｍ−’　；　ｌＨＮＭＩ？（ＤＭＳＯ−ｄ、）６０．８９　（ｔ、　３．　Ｊ＝ＩＨｚ、　Ｈ−１８）、　１．８７　Ｃｍ、　２．　Ｈ１９）、　４．０２　（ｄ。

（ｂｒ　Ｓ、　３．−ＮＨｚ）、　８．５９　（ｓ、　１．　！（−７＞、　１０７５　（ｓ、　１．アミド旦）。

実施例１７９−グルタミルアミド−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴ）リエタノールアミン塩の合成９−グルタミルアミド誘導体を下記の方法により９−アミノ−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴから合成した：９−グルタミルアミド−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴ９−アミノ−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴ及びグルタル酸無水物のピリジン中の窒素下にかくはんした懸濁液を９５°Ｃで２時間加熱した。溶媒を褐色溶液から高真空蒸留により除去すると粗アミドが褐色ガムとして得られた。精製は５％メタノール／クロロホルム〜５０％メタノール／クロロホルムの溶媒勾配を用いるシリカゲルを通すクロマトグラフィーにより行なった。適当な画分を蒸発させ９−グルタルアミド土酸を得た。

あるいは、９−グルタルアミド誘導体を次の一般法により製造したそのエチルエステルの加水分解により製造することができる：ピリジンを含む乾燥Ｎ、　Ｎ− ジメチルホルムアミド中の９−アミノ−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴを０〜１０° ＣでＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液中のわずかに過剰のエチルグルタリルクロリドと反応させる。処理し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた後、９−（エチル）グルタルアミド誘導体が得られる。

表題化合物は９−アミノ−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴがら下記の方法で製造した：９−（４−メチルピペラジノ）カルボニルアミノ−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴ９ −アミノ−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴを、トリエチルアミンを含むクロロホルム（アルミナで処理してヒドロキシル成分を除去した）に加えた。生じた溶液をホスゲンガスで処理し、１１１通して固体を除去した。中間体カルバモイルクロリドを含む濾液に窒素下にＮ−メチルビペラジンを加え、−夜放置した。濁った混合物を重炭酸ナトリウム水？８？ａで数回洗浄し、乾燥し、蒸発させると粗表邪化合物が得られた。シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけ９−（４− メチルピペラジノ）カルボニルアミノ−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴを得た。

９−（４−メチルピペラジノ）カルボニルアミノ−１０，１１−ＭＤＯＣＰＴ塩酸塩上に得た遊離塩基尿素をメタノール中に懸濁し、希水性塩酸１当量を加えた。

メタノールを蕉発させ、水性残留物をメンブランフィルタ−を通して濾過した。

試料を凍結乾燥して表題化合物を得た。

実施例１９９−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエトキシ）カルボニルアミノ−１０゜１１−ＭＤＯＣＰＴの合成中間体９−カルバモイルクロリドを前記実施例におけるように製造した。生したクロロホルム溶液に、窒素下にＮ、Ｎ−ジエチルアミノエタノールを加えた。

−夜放置した後混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させると粗カルバメートが得られた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると純粋な表題カルバメートが遊離塩基として得られた。

実施例２０９−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエトキシ）カルボニルアミノ−１０゜１１−ＭＤＯＣＰＴ塩酸塩実施例１９の遊離塩基をメタノール中に懸濁させ、希水性塩酸１当量を加えた。

メタノールを蒸発させ、水？ｇ？ｅを濾過（メンプラン）した。凍結乾燥すると水溶性の表題カルバメートが得られた。

実施例２１　１０．１１−ＭＤＯ−２０（Ｒ３）−カンプトテシンナトリウム塩（Ｗａｎｔ＞ほか、Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｆｆｌ、、２９．２３５Ｂ　（１９８６））から水酸化ナトリウムの加水分解作用により製造した。従って１０．１１−ＭＤＯ−２０（Ｒ３）−ＣｐＴ（７７ｍｇ、０．１９４ｍｍｏ　ｌ）を９０％水性メタノール（３０ｍＡ）中に懸濁させ、０．ＩＮ水性水酸化ナトリウム（１，９４ｍｊ！、０．１９４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下に５０〜６０°Ｃで１時間加熱すると透明溶液が生し、それを室温に冷却させ、蒸発乾固させた。残留物を１留水（２ｍＡ）中に溶解させ、濾過（０，４５ミクロンメンプラン）し、生じた溶液を蒸発させた。残留物をエタノール／エーテルから再結晶させると表題化合物が淡黄色固体（５３ｍｇ、６５％）として得られた、ｒｌｐ＞３００° Ｃ；ＩＲν、、、　（ＫＢｒ）　３４００　（ｂｒ）、　２９７０．２９２０．１６４０．１６１０．１５６０−１５８０．１４９７．１４６６K １３７０、１２４６．１２２５．１．１８３．１０３０．１０００．９４７．８５５．８１０．７６１．７０８及び５６０−５８０；’ＨＮ？ｌＲ（ＤＩ’ｌ５Ｏ−ｄ、）　６０．８５　（ｔ、　３．　Ｊ＝７Ｈｚ、　Ｉ（−１８）、　２．０９　（ｍ、　２．　Ｈ−１９）B ４．７４　（ＡＢｑ、　２．Δシ＝６８　Ｈｚ、　Ｊ＝１２．４Ｈｚ、　Ｈ１７）、　５．１２　（ｓ、　２．　Ｈ−５）、　５．６４（ｄｄ、　Ｉ、　Ｊ＝４．７Ｈｚ、　１７−０Ｈ）、　６．１７　（ｓ、　１．２Ｏ−０）１）、　７．４７　（ｓ、　１．　Ｈ−１４）。

７．５４　（ｓ、　１．　Ｈ−９）、　７．６２　（ｓ、　１．　ｌｌ−１２）、　８．４１　（ｓ、　１．　Ｈ−７）。

実施例２２９−アミノ−］　０，１１−ＭＤＯ−２０（Ｒ３）−力ンブトテシンナトリウム塩表題化合物は前記のように製造された９−アミノ−１０，１１−ＭＤＯ−２０（Ｒ３）−ＣＰＴの蕪似のアルカリ加水分解により製造した。従って、９−アミノ −１０，１１，−ＭＤＯ−２０（Ｒ３）−ＣＰＴの水性メタノール中の懸濁液を水性水酸化ナトリウム１当量とともに温めると透明溶液が得られた。上記のように分離すると水溶性の表題化合物が橙黄色固体として得られた。

実施例１のための出発物質、１０．１１−ＭＤＯ−２０（Ｓ）−ＣＰＴの合成はＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、１９８７．３０：２３１Ｔ中に開示されている。

カンプトテシン（ＣＰＴ）２０　（Ｒ８）−ＣＰＴ塩酸塩１０．１１．−ＭＤＯ−２０（ＲＳ）−ＣＰＴ−ナトＩＪ７ム塩ＦＩＧ、１国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｚは水素又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＲはＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＳＨ、Ｓ −（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＨ２−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｎ〔（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル〕２、ＣＨ２Ｎ〔（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル〕２、Ｏ−、ＮＨ−又はＳ−ＣＨ２ＣＨ２Ｈ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、Ｏ−、ＮＨ−又はＳ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、Ｏ−、ＮＨ−又はＳ−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、Ｏ−、ＮＨ−又はＳ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、Ｏ−、ＮＨ−又はＳ−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ〔（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル〕２、Ｏ−、ＮＨ−又はＳ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ〔（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル〕２、ＣＨＯ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又はＮＨＣＯＣＨＲ１ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ１は α−アミノ酸の側鎖であり、Ｒ２及びＲ３は独立に、水素又は低級アルキル基であり、又はＲ３はペプチド結合により窒素に結合した１〜３個のアミノ酸単位をもつペプチド単位である）；ＮＨＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ又はＮＨＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン−Ｘ〔式中、ＸはＣＯＯＨである）；ＣＯＮＲ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２Ｒ３（式中、ｎは１〜１０であり、Ｒ２及びＲ３は前記のとおりである）；ＮＨＣＯ−Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｂは酸素又はＮＨである）；あるいは ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍ＋ｙ＝３〜６である）であり、しかしＲとＺとはともに水素であることはない〕をもつ２０（Ｓ）又は２０（ＲＳ）−カンプトテシン及びその塩。
２．ＲがＮＨＣＯＣＨＲ１ＮＲ２Ｒ３である、請求項１に記載のカンプトテシン。
３．Ｒ１が、天然に存在するα−アミノ酸の側鎖である、請求項２に記載のカンプトテシン。
４．Ｒ２及びＲ３が独立に、水素又は１〜６個の炭素原子をもつ低級アルキル基である、請求項２に記載のカンプトテシン。
５．Ｒ３が１〜３個のアミノ酸単位をもつペプチド単位である、請求項２に記載のカンプトテシン。
６．Ｒ１が（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキル又はアラル基である、請求項２に記載のカンプトテシン。
７．ＲがＮＨＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ又はＮＨＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン−Ｘである、請求項１に記載のカンプトテシン。
８．ＸがＣＯＯＨである、請求項７に記載のカンプトテシン。
９．ＸがＣＯＮＲ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２Ｒ３である、請求項７に記載のカンプトテシン。
１０．ＲがＮＨＣＯ−Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２Ｒ３又は▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｂは酸素又はＮＨであり、ｍ＋ｙ＝３〜６である〕である、請求項１に記載のカンプトテシン。
１１．Ｂが酸素であり、ｍ＋ｙ＝３〜４である、請求項１０に記載のカンプトテシン。
１２．ＢがＮＨであり、ｍ＋ｙ＝３〜４である、請求項１０に記載のカンプトテシン。
１３．塩が鉱酸又は有機酸の付加塩である、請求項１に記載のカンプトテシン。
１４．塩が一価金属陽イオン塩、アンモニウム塩又は第四級アンモニウム塩である、請求項１に記載のカンプトテシン。
１５．ＲがＣｌであり、ＺがＨである、請求項１に記載のカンプトテシン。
１６．ＲがＮＨ２又はＮＯ２であり、ＺがＨである、請求項１に記載のカンプトテシン。
１７．カンプトテシンが２０（Ｓ）−カンプトテシンである、請求項１に記載のカンプトテシン。
１８．請求項１に記載のカンプトテシン及び薬学的に許容できる担体を含む薬学的組成物。
１９．塩が下記構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｚは水素又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＲはＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＳＨ、Ｓ −（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＨ２−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｎ〔（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル〕２、ＣＨ２Ｎ〔（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル〕２、Ｏ−、ＮＨ−又はＳ−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、Ｏ−、ＮＨ−又はＳ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、Ｏ−、ＮＨ−又はＳ−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、Ｏ−、ＮＨ−又はＳ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、Ｏ−、ＮＨ−又はＳ−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ〔（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル〕２、Ｏ−、ＮＨ−又はＳ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ〔（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル〕２、ＣＨＯ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又はＮＨＣＯＣＨＲ１ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ１は α−アミノ酸の側鎖であり、Ｒ２及びＲ３は独立に、水素又は低級アルキル基であり、又はＲ３はペプチド結合により窒素に結合した１〜３個のアミノ酸単位をもつペプチド単位である）；ＮＨＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ８）アルキレン−Ｘ又はＮＨＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニレン−Ｘ〔式中、ＸはＣＯＯＨである）；ＣＯＮＲ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２Ｒ３（式中、ｎは１〜１０であり、Ｒ２及びＲ３は前記のとおりである〕；ＮＨＣＯ−Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｂは酸素又はＮＨである）；あるいは ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｍ＋ｙ＝３〜６である）であり、Ｍ＋は一価金属陽イオンである〕をもつ２０（Ｓ）又は２０（ＲＳ）−カンプトテシン塩及びその塩。
２０．Ｍ＋がナトリウム陽イオンである、請求項１９に記載のカンプトテシン塩。
２１．ＲがＮＯ２である、請求項１９に記載のカンプトテシン塩。
２２．ＲがＮＨ２である、請求項１９に記載のカンプトテシン塩。
２３．ＲがＨであり、ＺがＨである、請求項１９に記載のカンプトテシン塩。
２４．塩が２０（Ｓ）−カンプトテシン塩である、請求項１９に記載のカンプトテシン塩。
２５．請求項１９に記載のカンプトテシン塩及び薬学的に許容できる担体を含む薬学的組成物。
２６．１０，１１−メチレンジオキシ−２０（Ｓ）−又は２０（ＲＳ）−カンプトテシンを濃硫酸と濃硝酸の混合物と反応させて実質的に９−ニトロ−１０，１１−メチレンジオキシ−２０（Ｓ）−又は２０（ＲＳ）−カンプトテシンを含む生成物を得ることを含む、９−ニトロ−１０，１１−メチレンジオキシ−２０（Ｓ）又は２０（ＲＳ）−カンプトテシンを製造する方法。
２７．１０，１１−メチレンジオキシ２０（Ｓ）又は２０（ＲＳ）−カンプトテシンをニトロ化して９−ニトロ−１０，１１−メチレンジオキシ−２０（Ｓ）又は２０（ＲＳ）−カンプトテシンを得る段階、次いで前記９−ニトロ−１０，１１−メチレンジオキシ−２０（Ｓ）又は２０（ＲＳ）−カンプトテシンの９−ニトロ基を還元して９−アミノ−１０，１１−メチレンジオキシ−２０（Ｓ）又は２０（ＲＳ）−カンプトテシンを得る段階を含む９−アミノ−１０，１１−メチレンジオキシ−２０（Ｓ）又は２０（ＲＳ）−カンプトテシンを製造する方法。
２８．還元段階が接触水素化により行なわれる、請求項２７に記載の方法。
２９．下記構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｚは水素又は（Ｃ１〜８）アルキルであり、ＲはＮＨＣＯＣＨＲ１ＮＲ２Ｒ３；　（式中、Ｒ１はα−アミノ酸の側鎖であり、Ｒ２及びＲ３は独立に、水素又は低級アルキル基であり、又はＲ３はペプチド結合により窒素に結合した１〜３個のアミノ酸単位をもつペプチド単位である）；ＮＨＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ８）アルキレン−Ｘ又はＮＨＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニレン−Ｘ〔式中、ＸはＣＯＯＨであり、ｎ＝１〜１０である）である〕をもつ２０（Ｓ）又は２０（ＲＳ）−カンプトテシンを製造する方法であって、９−アミノ−又は９−アミノ− ７−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−１０，１１−メチレンジオキシ−２０（Ｓ）又は２０（ＲＳ）−カンプトテシンを、アミノ基保護アミノ酸又は１〜４個のアミノ酸単位をもつペプチド、（Ｃ４〜Ｃ１０）飽和又は不飽和カルボン酸無水物と反応させるかあるいはホスゲンと反応させ次いで第一級又は第二級直鎖、枝分れ又は環状ジアミンあるいは第三級アミノアルコールと反応させることを含む方法。
３０．請求項１に記載のカンプトテシン中のラクトン環を一価金属水酸化物の水溶液で加水分解することを含む、下記構造▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｍ＋は一価金属陽イオンである）をもつ２０（Ｓ）又は２０（ＲＳ）− カンプトテシン塩を製造する方法。
３１．酵素を阻害量の請求項１に記載のカンプトテシンに接触させることを含む、酵素トポイソメラーゼＩを阻害する方法。
３２．酵素を阻害量の請求項１９に記載のカンプトテシンに接触させることを含む、酵素トポイソメラーゼＩを阻害する方法。
３３．治療の必要な哺乳動物に、有効量の請求項１に記載のカンプトテシンを投与；することを含む、癌を治療する方法。
３４．癌がヒト結腸癌である、請求項３３に記載の方法。
３５．治療の必要な哺乳動物に、有効量の請求項１９に記載のカンプトテシン塩を投与することを含む、癌を治療する方法。
３６．癌がヒト結腸癌である、請求項３５に記載の方法。