JPH0616598A - Ｎ−シクロアルキルアルキルアミン、その製造法、薬物としてのその使用、ならびにその合成中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ₁ はフリル基またはチエニル基であるか、あ
るいはＱがシクロプロパン−１，２−ジイル基 【化２】 を表わすことを条件としてＲ₁ はフエニル基であり、Ｒ
₂ は低級アルキルであり、Ｒ₃ は水素または低級アルキ
ルであり、ｍは１または２の値を有し、Ｒ₄ はシクロア
ルキル−ＣＨ（ＣＨ₂ ）ｎ（式中、ｎは２から５の値を
有する）であり、Ｒ₅ はフエニルであり、そしてこれは
ハロゲンにより、あるいは同一のまたは異なる低級アル
キルがアルコキシ基によりモノ置換，二置換または三置
換することができ、あるいはＲ₅ はチエニルであり、Ｑ
はエチレン−１，２−ジイル基（−ＣＨ＝ＣＨ−）また
はシクロプロパン−１，２−ジイル基 【化３】 を表わす〕を有するＮ−シクロアルキルアルキルアミン
である化合物ならびにそれらの製薬上容認しうる酸との
付加塩。 【効果】 上記定義による一般式（Ｉ）の化合物を含有
してなる医薬品組成物は、神経学的および（または）精
神的な型の疾患、胃腸管の機能不全、および（または）
胃−十二指腸潰瘍形成の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は新規Ｎ−シクロアルキルアルキル
アミン、その製造法、その薬剤の形での有用性、ならび
にその合成中間体に関する。これらアミン類は一般式
（Ｉ）：

【０００２】

【化４】

【０００３】（式中、Ｒ₁ はフリル基またはチエニル
基、あるいはＱがシクロプロパン−１，２−ジイル基、

【０００４】

【化５】

【０００５】を表わすことを条件としてＲ₁ はフェニル
基であり、Ｒ₂ は低級アルキルであり、Ｒ₃ は水素また
は低級アルキルであり、ｍは１または２の値を有し、Ｒ
₄ はシクロアルキル−ＣＨ（ＣＨ₂)_n （式中、ｎは２か
ら５の値をもつ）であり、Ｒ₅ はフェニル（これはハロ
ゲンにより、または同一か異なる低級アルキルかアルコ
キシ基によりモノ置換、二置換あるいは三置換されう
る）であるか、あるいはチエニルであり、Ｑはエチレン
−１，２−ジイル基（−ＣＨ＝ＣＨ−）あるいはシクロ
プロパン−１，２−ジイル基

【０００６】

【化６】

【０００７】を表わす）に相当する。本明細書の記述
中、低級アルキル基とは１から５炭素原子を有する直鎖
または分枝基を意味し、ハロゲンとは臭素、フッ素、そ
して好ましくは塩素を意味し、低級アルコキシとは３個
までの炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖で、フッ素の
ようなハロゲン原子により任意に置換された基を意味す
るが、メトキシ基が好ましい。更にまた、シクロアルキ
ルアルキルアミン（Ｉ）の非対称中心から生ずる光学異
性体および（または）幾何異性体も本発明の肝要な部分
を構成する。アミン（Ｉ）と製薬上容認しうる無機酸あ
るいは有機酸との付加塩、ならびにそれらの可能な溶媒
和物も本発明の肝要な部分を構成する。

【０００８】付加塩の調製にしばしば使用される酸とし
て、酢酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウスルホン
酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、臭化水素
酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホ
ン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、正リン酸、サリチル
酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸および酒石酸があげ
られるが、これらに限定されるものではない。

【０００９】動物で調べた場合、本発明に係るシクロア
ルキルアルキルアミン（Ｉ）ならびにそれらの塩類は毒
性が弱いと同時に、

【００１０】ピクロトキシンによりもたらされるけいれ
ん発作を抑制する能力により示される向精神活性、およ
び

【００１１】胃−十二指腸領域におけるシステアミンの
潰瘍形成作用に対する抑制効果（この性質はこれらの器
官に存在するシグマ受容体に対する本発明化合物の特別
な親和力に帰せられる）を発揮することが分かる。

【００１２】従って、本発明化合物は薬剤の形で申し分
ない有用性を有しており、またこれら適応症に対して下
記条件の少なくとも一つが満足されることが好ましい：

【００１３】Ｒ₁ はチエニル基である。Ｒ₂ は１から３
炭素原子を有する低級アルキル、とりわけエチルであ
る。

【００１４】Ｒ₃ はメチルである。ｍは１の値を有す
る。

【００１５】Ｒ₄ はシクロアルキル−ＣＨ（ＣＨ₂)
_n （式中、ｎは２の値をもつ）である。Ｒ₅ はフェニル
である。そしてＱはエチレン−１，２−ジイル基（−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−）あるいはシクロプロパン−１，２−ジイル
基

【００１６】

【化７】 である。本発明はまたアミン（Ｉ）の製造法も提供する
のであって、本法は、スキーム１に示したように、Ｒ₃
が水素で、Ｒ₁ ，Ｒ₂ ，ｍ，Ｒ₄ ，Ｒ₅ およびＱは上記
の意味をもつ一般式（Ｉ）の化合物（II）を製造するた
めに、 ｉ） 式：

【００１７】

【化８】 （式中、Ｒ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₅ およびＱは上で定義した通り
である）のアミン（Ｖ）を試薬（VI）：

【００１８】

【化９】

【００１９】（式中、Ｒ₄ とｍは前に定義した意味をも
ち、ｐは１か２の値を有し、そしてＺは、もしｐ＝１で
あればヒドロキシル（−ＯＨ）またはハロゲン、例えば
塩素または臭素であり、そしてｐ＝２であれば酸素原子
である）でアシル化して中間体カルボキサミド（IV）：

【００２０】

【化１０】

【００２１】を得、これを式：

【化１１】

【００２２】〔式中、Ｍ₁ はリチウムまたはナトリウム
のようなアルカリ金属原子を表わすが、ここで添え字
（ｔ）は０か１の値を有し、Ｍ₂ は元素の周期律表にお
ける第III 族元素で、ホウ素かアルミニウムが好まし
く、（ｒ）は水素化物の水素原子数を表わす添え字で、
１，２，３または４の値を有し、Ｒｘはカルボニトリル
基または低級アルキル基またはアルコキシ基（この場
合、添え字（ｓ）は０，１，２または３の値をもつ）で
あり、

【００２３】また式中、これら水素化物に対し上述の係
数は（ｒ）＋（ｓ）−（ｔ）＝３の関係にあり、また式
中、Ｍ₂ がアルミニウムか、あるいはもし（ｒ）が３の
値をもち、（ｓ）と（ｔ）が０の値を有するならＭ₂ が
ホウ素である水素化物（Ｈｍ．２）で化合物（IV）を還
元するのがよい〕で表わされる金属水素化物（Ｈｍ）で
還元してＲ₃が水素である一般式（Ｉ）

【００２４】

【化１２】

【００２５】のシクロアルキルアルキルアミン（II）を
得るか、あるいは ii） アミン（Ｖ）をハロゲン化アルキルＲ₄ −（ＣＨ
₂)_m −Ｚ₂ （式中、Ｒ₄ およびｍは既述の意味をもち、Ｚ₂ はハロ
ゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素である）でアルキ
ル化することにある。また本発明は、Ｒ₃ が低級アルキ
ルで、Ｒ₁ ，Ｒ₂ ，ｍ，Ｒ₄ ，Ｒ₅ およびＱは既に明記
された意味をもつ一般式（Ｉ）のシクロアルキルアルキ
ルアミン(III）を製造するために、

【００２６】ｉ） 本発明に係る化合物（II）の還元的
アルキル化を行なうことにあり、そしてこの方法は該化
合物をアルデヒドＲ₆ −ＣＨＯ〔式中、Ｒ₆ は導入しよ
うとする基Ｒ₃ （Ｒ₃ ＝ＣＨ₂ −Ｒ₆ ）より低級の炭素
同族体である〕と還元剤、例えば既に定義された式（Ｈ
ｍ）の金属水素化物あるいは有機金属水素化物（Ｈｍ．
３）（この場合、更に詳しく言えばＭ₂ はホウ素で、好
ましくはＲｘがカルボニトリル基である）と反応させる
ことにあり、あるいは ii） アミン（VII)：

【００２７】

【化１３】

【００２８】（式中、Ｒ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，Ｒ₅ およびＱ
は（Ｉ）に対して明記した意味を有する）を、式Ｒ₄ −
〔（ＣＨ₂)_m-1 〕ＣＯＺ₄ （式中、Ｒ₄ およびｍは前に
定義した意味をもち、Ｚ₄ はハロゲン、更に詳しく言え
ば塩素または臭素である）のハロゲン化アシルでアシル
化することにより中間体Ｎ−カルボキサミド(VIII)：

【００２９】

【化１４】

【００３０】を得、そして後者を上で定義した金属水素
化物（Ｈｍ．２）で還元して本発明のシクロアルキルア
ルキルアミン（III)を得ることにあり、あるいは iii) アミノニトリル中間体（IX) ：

【００３１】

【化１５】

【００３２】（式中、Ｒ₁ ，Ｒ₃ ，ｍ，Ｒ₄ ，Ｒ₅ およ
びＱは（Ｉ）に対して定義した通りである）を有機マグ
ネシウム試薬Ｒ₂ ＭｇＺ₃ （式中、Ｒ₂ は低級アルキル
であり、Ｚ₃ はハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ
素である）と反応させてシクロアルキルアルキルアミン
（III)を得ることにあり、あるいは iiii) 上に定義されたアミン（VII)をハロゲン化アル
キルＲ₄ −（ＣＨ₂)_m−Ｚ₂ （式中、Ｒ₄ およびｍは
（Ｉ）に対して定義された意味を有し、Ｚ₂ はハロゲ
ン、例えば塩素、臭素またはヨウ素である）でアルキル
化することにある。

【００３３】

【化１６】 欧州特許出願第０ ２９８ ７０３号明細書は、式：

【００３４】

【化１７】

【００３５】（式中、その最も広い意味において、Ｒｔ
はチエニル基であり、Ｒ₁ ，Ｒ₂ およびＲ₃ は低級アル
キル基を表わし、Ｒｐｈは任意に置換されたフェニル基
であり、そしてｐは１，２または３の値を有し、また、
式中、好ましい化合物として、Ｒ₁ はエチル基であり、
Ｒ₂ とＲ₃ はメチル基であり、Ｒｐｈはフェニル、３，
４−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフ
ェニル、または４−クロロフェニル基であり、ｐは１ま
たは３の値をもつ、）を有するチオフェン誘導体を記載
している。

【００３６】これら化合物は毒性が低く、そして胃−腸
管の運動性に調節効果をもち、活動の遅い管に対しては
刺激作用を、また反対に活動過多の管に対しては抑制効
果を及ぼすという特徴がある。それらの化学構造に関し
て、とりわけ前記式中にＲｔおよびＲｐｈとして引用さ
れている２つの芳香族部位をつなぐ炭素鎖の性質に関し
て、またアミン基の置換基の性質に関して異なるので、
前記欧州特許出願に記載の化合物はそれらの性質に関し
て本発明に係るシクロアルキルアルキルアミン（Ｉ）と
は相違する。前記特許出願第０２９８７０３号明細書記
載の化合物に対しては本質的に向精神型の活性が報告さ
れていない。このような活性は、なかんずく、アミン
（Ｉ）が神経精神的障害の治療に有用であることを示唆
しうるものである。同じくこの先行技術による化合物は
胃−腸管の潰瘍性傷害に対する作用に関して活性がある
とは言及していない。

【００３７】上に説明した通り、本発明に係る生成物
（Ｉ）の製造を可能にする中間体化合物は本質的に構造
（Ｖ）、（VII)および（IX）を有する誘導体である。化
合物（Ｖ）の製造法は化合物Ｒ₁ −ＣＨ₂ −Ｗ（式中、
Ｒ₁ は（Ｉ）に対して定義した通りであり、Ｗはカルボ
ニトリル基（−ＣＮ）あるいはカルボキシル基（−ＣＯ
ＯＨ）である）を、式Ｒ₂ Ｚ₆ （式中、Ｒ₂ は（Ｉ）に
対して定義した通りであり、Ｚ₆ はハロゲンである）を
有するハロゲン化アルキルによりアルキル化して、Ｗ＝
−ＣＯＯＨに対しては式（XV）Ｒ₁(Ｒ₂)−ＣＨ−ＣＯＯ
Ｈの酸を、またＷ＝−ＣＮに対しては式（XVI)Ｒ₁(Ｒ₂)
−ＣＨ−ＣＮのニトリルを得、後者を加水分解して酸(X
V)とし、そしてこの酸(XV)を式Ｚ₅ −ＣＨ₂ −Ｑ−Ｒ₅
（式中、Ｚ₅ はハロゲンあるいはアルキルスルホニルオ
キシ基であり、Ｒ₅ とＱは（Ｉ）に対して定義した通り
である）を有する試薬(XIII)によりアルキル化して酸(X
IV) Ｒ₁(Ｒ₂)Ｃ（ＣＯＯＨ）ＣＨ₂ −Ｑ−Ｒ₅ を得、そ
の後スキーム２に示したように、これら酸から Curtins
反応によりイソシアネート（Ｘ）：

【００３８】

【化１８】 （このイソシアネートの式中、Ｒ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₅ および
Ｑは（Ｉ）に対して述べた意味をもつ）を調製し、そし
て最後に化合物（Ｘ′）に対して後述する条件と同一条
件下でイソシアネート基を加水分解して第一級アミン
（Ｖ）を得ることにある。また後者の化合物を得るため
に、既述の欧州特許出願第０ ２９８ ７０３号明細書
記載の方法から修正された方法を使用することも可能
で、その方法はスキーム２に示した通り、ケトンＲ₁ −
ＣＯ−Ｒ₂ をホルムアミドおよびギ酸と反応させて式Ｒ
₁(Ｒ₂)ＣＨ−ＮＨ−ＣＨＯのＮ−置換ホルムアミドをつ
くり、これをオキシ塩化リンで脱水することにより対応
する式Ｒ₁(Ｒ₂)ＣＨ−ＮＣのイソニトリルを得、このも
のを試薬(XIII)でアルキル化して式：

【００３９】

【化１９】 のイソニトリル中間体（Ｘ′）を得、これをアセトンの
ような低分子量ケトンを均一な反応媒質が得られるよう
に十分な量で含有する水性溶媒中で強無機酸、例えば塩
酸（後者が好ましい）で加水分解して第一級アミン
（Ｖ）をつくることにある。式（VII)の中間体を調製す
るには、もしＲ₃ がメチルであれば、その好ましい方法
は中間体（Ｘ）のイソシアネート基あるいは中間体
（Ｘ′）のイソニトリル基を既に定義した式（Ｈｍ）
（式中、Ｍ₂ はアルミニウムがよい）の金属水素化物あ
るいは有機金属水素化物（Ｈｍ．１）で還元し、またも
しＲ₃ が低級アルキルであれば、既述の化合物（Ｖ）を
ハロゲン化アルキルＺ₅ Ｒ₃ （式中、Ｚ₅ は塩素、臭素
またはヨウ素である）と反応させるか、または中間体
（Ｖ）をハロゲン化アシルＲ₆ ＣＯＺ₆ （式中、Ｒ₆ は
Ｒ₃ （Ｒ₃ ＝ＣＨ₂ −Ｒ₆ ）より１炭素原子だけ少ない
同族体である）でアシル化して式：

【００４０】

【化２０】 の中間体を得、続いてこれを前記のように金属水素化物
（Ｈｍ．２）で還元することである。アミノニトリル
（IX）の製造法は、アルデヒドＲ₁ −ＣＨＯから、第二
級アミンＨＮ（Ｒ₃)−（ＣＨ₂)_m −Ｒ₄ から、そしてア
ルカリ金属シアン化物から、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応に従
い、またＳ．Ｆ．Ｄｙｋｅ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
１９７５，３１，ｐ．１２１９記載の技術を用いて、ア
ミノニトリル（XII)Ｒ₁（ＮＣ）ＣＨ−Ｎ（Ｒ₃)（Ｃ
Ｈ₂)_m −Ｒ₄ をつくり、次にこの誘導体（XII)を試薬Ｚ
₅ −ＣＨ₂ −Ｑ−Ｒ₅ (XIII)（式中、Ｒ₅ は（Ｉ）に対
して定義した意味をもち、Ｚ₅ は塩素、臭素、またはヨ
ウ素あるいはアルキルスルホニルオキシ基である）でア
ルキル化することからなる。

【００４１】このアルキル化は、先ずＴＨＦのような不
活性溶媒中適当な強有機金属塩基の作用によりアミノニ
トリル（XII)の陰イオンを調製することにより行なわれ
る。リチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）
が好ましい。このものは等モル量のＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルアミンとブチルリチウムから「その場で」（ｉｎｓ
ｉｔｕ）つくられる。化合物（XII)の反応後（これは２
０から１００℃で１から２時間かかる）、反応体（XII
I) を陰イオンに加え、２０℃に近い室温で反応を１か
ら２時間進行させて中間体（IX）を得、これを精製す
る。

【００４２】

【化２１】

【００４３】一般式（Ｉ）の本発明化合物（II）及び
（III)の製造を以下の説明に明白に示す。 （イ） もし方法が化合物（Ｖ）を試薬（VI）〔Ｒ
₄ 〔（ＣＨ₂)_m-1 〕−ＣＯ〕_p21でアシル化してＮ−カ
ルボキサミド中間体（IV）を得ることにあれば、その後
後者を還元する。

【００４４】もし試薬（VI）が酸ハロゲン化物（ｐ＝
１，Ｚ₁ ＝ハロゲン）であれば、好ましい反応は、トル
エン中、あるいは一層有利なものとして塩化メチレン中
で、単一相媒質中で行なわれ、アシル化しようとする誘
導体１モルを含む溶液へ１．０から１．５モルのアミン
（一般にトリエチルアミン）を加え、次に試薬（VI）を
トリエチルアミンと等モル量で加えることである。その
後溶液を１５から３０℃の温度に３から４８時間保ち、
反応をできるだけ完全に進めるようにする。

【００４５】更にまた、もしアシル化剤（VI）が酸無水
物（ｐ＝２、Ｚ₁ ＝酸素）であるならば、またもしその
無水物の沸点が１４０℃以下であれば、反応を大過剰の
試薬（VI）中でその還流温度で反応させることにより、
溶媒なしで実施できる。しかし好ましい方法は溶媒とし
てピリジンを使用し、そしてアシル化しようとする化合
物１モル当り無水物１から５モルを反応させることによ
り反応を実施することにある。一般に、無水物１．２か
ら１．８モルをピリジンの還流温度で１から３時間用い
ると適当な結果が得られる。

【００４６】試薬（VI）がカルボン酸（ｐ＝１，ｍ＝１
または２，Ｚ₁ ＝ＯＨ）である場合の（Ｖ）の好ましい
アシル化法は、このカルボン酸からその場で無水物（混
合無水物でもよい）をつくり、次にこの無水物を用いて
中間体（Ｖ）をアシル化することである。この反応はエ
ーテル類の無水非極性溶媒中で行なうのが有利である。
テトラヒドロフランが好ましく、混合無水物は−４０か
ら０℃の温度で酸(VI)１モル当り、１．０から１．５モ
ルの第三級アミン、例えばＮ−メチルモルホリンを加
え、続いて０．９から１．２モルのクロロギ酸イソブチ
ルを加えることにより先ずつくられる。

【００４７】その後、アシル化しようとする中間体
（Ｖ）１モルを加え、反応を０から６０℃の温度で１か
ら４８時間進行させる。通常は反応の成果は１０から２
５℃の温度で１０から２０時間後に申し分ない値とな
る。

【００４８】もう一つの方法は例えば“Ａｄｖａｎｃｅ
ｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊ．Ｍａ
ｒｃｈ編，Ｗｉｌｅｙ １９８５，３４９頁に列挙され
た他の脱水剤を使用するものである。従って、この反応
は無水媒質中で脱水剤としてジシクロヘキシルカルボジ
イミドを使用し、更に詳しく言えばＮ，Ｎ′−カルボニ
ルジイミダゾールを使用することによりギ酸により行な
われている。

【００４９】Ｎ−カルボキサミド中間体の還元は前に定
義された金属水素化物あるいは有機金属水素化物（Ｈ
ｍ．２）を、カルボキサミド基の特異的還元に適した方
法で使用することにより行なわれる。

【００５０】この目的のためには、水素化アルミニウム
リチウムまたは水素化アルミニウムを用いるのが有利で
あり、好ましくは後者がよい。この反応は用いた試薬に
対して不活性な溶媒中で、例えばエーテル類、例えばジ
エチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンまたはテト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で行なうが、好ましくは後
者がよい。

【００５１】この場合もまた使用還元剤、水素化アルミ
ニウムは、例えば“Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃ
ｏｍｐｌｅｘ ｍｅｔａｌ ｈｙｄｒｉｄｅｓ”Ｎ．
Ｇ．Ｇａｙｌｏｒｄ，１９５６，Ｅｄ，Ｉｎｔｅｒｓｃ
ｉｅｎｃｅ，ｐ．６〜８とｐ．５１〜５３に記載されて
いるように、ハロゲン化アルミニウムと金属水素化物と
からその場で調製するのがよい。

【００５２】ＴＨＦ中での１モルの中間体（IV）または
(VIII)の還元反応は、第一段階として、０．７５から２
モルの塩化アルミニウムと２．２５から６モルの水素化
アルミニウムリチウムとの反応（これら反応体は１：３
に近いモル比で使用される）により水素化アルミニウム
を（その場で）調製し、続いてＮ−カルボキサミド中間
体を−１０から＋３０℃の温度で導入し、同温度で還元
反応を１から２４時間進行させ、次に得られた還元錯体
を分解し、本発明化合物（II）または（III)を適当な方
法により単離するのが有利である。

【００５３】この還元を１０から２０℃の温度で２から
６時間行なうのが最も普通である。

【００５４】反応体（VI）が酸ハロゲン化物であるとし
て、該反応体の使用について上に述べたように、この反
応は反応体Ｒ₄ −〔（ＣＨ₂)_m-1 〕−ＣＯ−Ｚ₄ （式
中、Ｚ ₄ は塩素か臭素である）による中間体（VII)のア
シル化に対して同様に適用でき、中間体であるカルボキ
サミド（VIII）を調製し、記載のように還元すると本発
明に係るシクロアルキルアルキルアミン（III)を得るこ
とができる。

【００５５】（ロ） もしこの方法が中間体（Ｖ）また
は（VII)を既述のハロゲン化アルキルＲ₄ −（ＣＨ₂)_m
−Ｚ₂ （式中、Ｚ₂ は塩素、臭素またはヨウ素である）
でＮ−アルキル化することからなるのであれば、この反
応は反応体に対して不活性な溶媒、例えばトルエンおよ
びアセトニトリル中で行ない、中間体（Ｖ）または（VI
I)１モルをハロゲン化物０．５から１．５モルと反応さ
せる。

【００５６】なるべくはハロゲンが臭素かヨウ素である
誘導体０．８０から１．２０モルを使用し、そして任意
に有機または無機塩基を添加して反応を促進することが
好ましい。この反応は反応混合物を２０から１１０℃の
温度に２から５時間加熱することからなり、その後生成
物を常法により、特にクロマトグラフィー法により単離
し、精製する。

【００５７】（ハ） もし方法が還元的Ｎ−アルキル化
を行なって化合物（II）およびアルデヒドＲ₆ −ＣＨＯ
から本発明化合物（III)を得ることにあれば、種々な技
術を用いることができ、その本質的な面は“Ａｄｖａｎ
ｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊ．
Ｍａｒｃｈ−第３版−Ｗｉｌｅｙ １９８５−ｐ．７９
８〜８００に示されている。

【００５８】ホルムアルデヒドは別として、使用される
種々なカルボニル化反応体に対して、この反応は無水の
プロトン性溶媒、例えば低級アルコール、例えばメタノ
ールまたはエタノール中で行なうのが有利であり、そし
て例えば酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸といった無
水酸触媒の存在下に、化合物（II）１モルをカルボニル
化合物１．５から１０モルと反応させる。

【００５９】このようにして、反応は２０℃から溶媒の
還流温度までの温度において３０分から８時間行なわれ
る。その後２０℃付近の温度で、上で定義した式（Ｈ
ｍ．３）の還元性水素化物（そのうち水素化ホウ素ナト
リウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムが好まし
い）を、用いた化合物（II）１モル当り０．５から２．
５モルの量で加える。

【００６０】特に、もしこの方法が化合物（II）をホル
ムアルデヒドでアルキル化してＲ₃がメチルである本発
明生成物（III)を得ることからなるのであれば、Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８２，２５，４，ｐ．４４６〜５
１に記載の方法を実施するのが有利である。この方法は
水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下にアセトニトリ
ル中でホルムアルデヒド水溶液を反応させることからな
る。

【００６１】（ニ） もし本発明化合物（III)の製造法
がアミノニトリル（IX）を有機マグネシウム試薬Ｒ₂ Ｍ
ｇＺ₃ と反応させることからなるのであれば、基Ｒ₂ に
よるカルボニトリル基の置換をＮ．Ｊ．Ｌｅｏｎａｒｄ
ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃ．，１９５６，７８，
ｐ．１９８６および１９５７，７９，ｐ．５２７９に記
載の方法に基づいた方法に従い実施する。この反応はエ
ーテル類、例えばジエチルエーテル、メチルｔ−ブチル
エーテル、ジイソプロピルエーテルまたはジブチルエー
テルまたはテトラヒドロフラン中で行なわれるが、好ま
しくは後者がよい。この反応は化合物（IX）１モルを有
機マグネシウム誘導体１．５から６モルと５から５０℃
の温度で３０分から１２時間反応させることにより行な
う。

【００６２】この方法は、化合物（IX）１モルを、一般
にはＴＨＦ溶液として、これもＴＨＦ溶液とした有機マ
グネシウム化合物４から５モルへ１０から２０℃の温度
で加えるのが有利である。反応を同温度で２から５時間
続け、次に得られた錯体を塩化アンモニウム水溶液の添
加により分解する。処理後、本発明化合物（III)を単離
し精製する。

【００６３】以下に述べる操作法は中間誘導体の製造と
本発明化合物（Ｉ）の製造を説明するものであるが、何
ら制限を意味しない。

【００６４】実施される反応によって、化合物はそれ自
体十分に純粋な状態で得られるか、または実施例に示し
た適当な技術、例えば結晶化、真空蒸留、またはカラム
クロマトグラフィーによって精製される。後者の場合、
シリカ充てん材（商標“Ｍｅｒｃｋ”，Ｋｉｅｓｅｌｇ
ｅｌ ６０製品，粒径２３０から４００メッシュ）上で
いわゆる「クロマト−フラッシュ」技術を用いるのが有
利である。

【００６５】更にまた、ここに調製された生成物の純
度、同定および物理化学的特性を、次の諸点：

【００６６】蒸留中優勢である真空度（パスカル単位）
での沸点、

【００６７】毛細管法により測定した融点（記載値は未
補正）、および

【００６８】シリカ上での薄層クロマトグラフィー（Ｔ
ＬＣ）（既製プレート、「Ｍｅｒｃｋ」６０Ｆ２５４）
について報告し、決定した。上記薄層クロマトグラフィ
ーの技術を以下に簡単に述べる：

【００６９】調べようとする生成物を約１００mcg の量
でプレート上に付け、次に下に列挙した溶媒あるいは混
合物を用いて上昇法で溶離する。それぞれの割合を体積
／体積で示す： 記号 Ｓ．Ａ． ヘキサン １００／酢酸エチル １
０ Ｓ．Ｂ． ヘキサン ４０／酢酸エチル １０ Ｓ．Ｃ． ヘキサン ２０／酢酸エチル １０ Ｓ．Ｄ． 塩化メチレン ９９／トリエチルアミン
１

【００７０】展開後、クロマトグラムを波長２５４ｎｍ
の紫外線下で観察し、そして（または）ドラーゲンドル
フ試薬またはトリジン試薬で噴霧することにより発色後
に観察する。観察されたＲｆ値ならびに用いた溶離溶媒
の記号を実施例に示す。

【００７１】元素分析百分率の結果は受け入れられる規
準に従って報告してはいないが、測定した元素を述べる
ことによって実施したことを示す。

【００７２】化合物の赤外スペクトルはＫＢｒペレット
として、あるいは２枚のＮａＣｌ窓板の間にフィルムの
形ではさむか、ヌジョール（Ｒ）中に懸濁してあるいは
ＣＣｌ₄ に溶解して測定し、最も強い吸収の波長をcm^-1
で記載することにより報告してある。

【００７３】プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）は６０MHz
または９０MHz で測定し、生成物は重クロロホルムに溶
かした。共鳴シグナルの外観およびそれらの化学シフト
（内部標準として用いたテトラメチルシランを基準とし
てppm で表示）を示す。酸化重水素（重水）の添加後の
いわゆる「交換性」プロトンも示した。

【００７４】最後に種々な試薬あるいは溶媒をそれらの
普通の省略形で示した。１例はテトラヒドロフランに対
するＴＨＦである。

【００７５】

【実施例】製造 Ａ− 式（XIII）の中間体試薬：Ｚ₅ −ＣＨ₂ −Ｑ−Ｒ
₅

【００７６】Ａ−１／ｔｒａｎｓ−１−メシルオキシメ
チル−２−フェニル−シクロプロパン（Ｒ₅ ＝Ｃ
₆ Ｈ₅ ；Ｚ₅ ＝ＣＨ₃ −ＳＯ₂ −Ｏ；Ｑ＝シクロプロパ
ン−１，２−ジイル）

【００７７】ＴＨＦ１００ml中ｔｒａｎｓ−２−フェニ
ル−１−シクロプロパンカルボン酸２５．０ｇ（１５４
ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下にボランのＴＨＦ溶
液２３０ml（２３０ミリモル）へ滴加する。溶液を３時
間還流温度に加熱し、次に２Ｎ ＮａＯＨ溶液１３０ml
を徐々に加える。混合物を３０分かきまぜ、次にエーテ
ルで抽出する。エーテル相をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、次
に真空で濃縮して粗製残留生成物２０．８ｇを得る。こ
のｔｒａｎｓ−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−
シクロプロパン中間体を真空蒸留により精製する。

【００７８】重量＝１８．２ｇ、収率＝８０％、沸点９
０〜９７℃／３５Ｐａ。

【００７９】上で得た生成物９．２ｇ（６６ミリモル）
およびトリエチルアミン１３．８ml（９９ミリモル）を
塩化メチレン１００mlに溶かす。塩化メタンスルホニル
５．６ml（７３ミリモル）を窒素雰囲気下−１０℃で滴
加する。混合物を−１０℃で１５分かきまぜ、次に水、
冷希塩酸、次に飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液、および飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液での抽出により洗浄し、その後０℃においてＭ
ｇＳＯ₄ 上で乾燥する。

【００８０】溶媒を真空蒸留により１０℃以下の温度で
除去し、不安定生成物を無水ＴＨＦに溶かし、そのまま
後の製造に使用する。

【００８１】Ａ−２／ｔｒａｎｓ−１−ブロモメチル−
２−フェニル−シクロプロパン（Ｒ₅ ＝Ｃ₆ Ｈ₅ ；Ｚ₅
＝Ｂｒ；Ｑ＝シクロプロパン−１，２−ジイル）

【００８２】Ｎ−ブロモスクシンイミド６１．０ｇ
（０．３４モル）を塩化メチレン３００mlに加える。こ
の懸濁液を０℃に冷却し、２９．４ml（０．４１モル）
のジメチルスルフィドを窒素雰囲気下で加える。次に混
合物を３０分間かきまぜ、その後−２５℃に冷却し、そ
の後ｔｒａｎｓ−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル
−シクロプロパン３３．６ｇ（０．２３モル）の溶液を
滴加する。

【００８３】混合物を０℃で６時間かきまぜ、次に２５
℃で１６時間かきまぜ、２５０mlのヘキサンで希釈後、
氷水２５０ml中に混合物を注ぐ。有機相を飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、次にＭｇＳＯ₄ 上で乾燥する。溶
媒を真空蒸留により除去し、残留物を蒸留により精製す
る。

【００８４】重量＝４０．８ｇ、収率＝８５％、沸点７
２℃／２５Ｐａ。Ａ−３／１−（２−チエニル）−３−クロロ−１−プロ
ペン （Ｒ₅ ＝２−チエニル；Ｚ₅ ＝Ｃｌ；Ｑ＝−ＣＨ＝
ＣＨ−）

【００８５】第一段階：マロン酸１０４．０６ｇ（１．
０モル）、２−チオフェンカルボキシアルデヒド５６．
０７ｇ（０．５０モル）、ピリジン２５０mlおよびピペ
リジン５mlを水浴上で２時間加熱し、次に還流温度に５
分間加熱する。冷却後、溶液を水で沈澱させ、過剰の塩
酸（３７％濃溶液２５０ml）で処理して生成物を沈澱さ
せ、その後これを濾別し、エタノール−水混合物から再
結晶して精製２−チエニルアクリル酸を得る。

【００８６】第二段階：メタノール３１０ml中上記酸３
７．３４ｇ（０．２４モル）およびＢＦ₃ −エーテル複
合体３０ml（０．２４モル）を還流温度に６時間加熱す
る。冷却した溶液を水で沈澱させ、次に塩化メチレンで
抽出する。有機抽出相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液
で、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、その後ＭｇＳＯ ₄
上で乾燥する。蒸留により溶媒を除去すると固体の褐色
残留物が得られ、これをヘキサンから再結晶して精製２
−チエニルアクリル酸メチルを得る。

【００８７】重量＝３２．６５ｇ、収率＝８１％、融点
４６〜４７℃。

【００８８】第三段階：ＴＨＦ１５０ml中水素化アルミ
ニウムリチウム４．５１ｇ（１１８．９ミリモル）の懸
濁液を、窒素雰囲気下−１０℃に冷却した塩化アルミニ
ウム５．２８ｇ（３９．６ミリモル）とジエチルエーテ
ル４０mlとの混合物へかきまぜながら徐々に加える。

【００８９】ＴＨＦ５０ml中上記メチルエステル１０．
０ｇ（５９．４５ミリモル）の溶液を−１０℃でゆっく
り加え、次に溶液を同温度で１時間３０分かきまぜる。
溶液の複合体を３Ｍ硫酸溶液の添加により分解し、混合
物をエーテルで抽出する。合わせたエーテル相を飽和Ｎ
ａＨＣＯ₃ 溶液、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ₄ 上で乾燥する。エーテルを真空で蒸発させること
により残留生成物を褐色油状物の形で７．８３ｇ（９４
％）得る。粗製１−（２−チエニル）−１−プロペン−
３−オールは室温で不安定なので、０℃以下の温度に保
つ。

【００９０】第四段階：ジメチルスルフィド２１．７４
ml（２９６ミリモル）を無水塩化メチレン１８０ml中Ｎ
−クロロスクシンイミド３９．５３ｇ（２９６ミリモ
ル）の混合物へ０℃の温度で徐々に加える。混合物を−
１０℃に冷却し、塩化メチレン５０ml中上記アルコール
１１．８６ｇ（８４．６ミリモル）の溶液を加える。

【００９１】溶液の温度を０℃まで戻し、この温度に２
時間保つ。混合物をヘキサン１００mlで希釈し、次に氷
水２００mlに注ぐ。有機相を分離し、水相をエーテルで
再抽出する。合わせたエーテル相を洗浄し、次に乾燥す
る。エーテルを真空蒸留により除去し、粗製１−（２−
チエニル）−３−クロロ−１−プロペンが不安定な赤褐
色の油状物として得られる。このものはそのまま使用す
る。

【００９２】重量＝１２．０６ｇ、収率＝９４％Ａ−４／１−（３−チエニル）−３−クロロ−１−プロ
ペン （Ｒ₅ ＝３−チエニル；Ｚ₅ ＝Ｃｌ；Ｑ＝−ＣＨ＝
ＣＨ−）

【００９３】この中間体は３−チオフェンカルボキシア
ルデヒドから上記例記載の方法に従って得られる。

【００９４】第一段階：３−チエニルアクリル酸 融点１４６℃（エタノール／水） 第二段階：３−チエニルアクリル酸メチル融点４９℃
（ヘキサン）

【００９５】第三段階：１−（３−チエニル）−１−プ
ロペン−３−オール、未精製油 第四段階：１−（３−チエニル）−３−クロロ−１−プ
ロペン、未精製 無定形白色固体。Ａ−５／ｔｒａｎｓ−１−クロロメチル−２−（２−チ
エニル）−シクロプロパン （Ｒ₅ ＝２−チエニル；Ｚ₅
＝Ｃｌ；Ｑ＝シクロプロパン−１，２−ジイル） 第一段階：乾燥ｔ−ブタノール３３．９mlとＴＨＦ２５
mlを乾いた装置に窒素雰囲気下で入れる。２．５Ｍブチ
ルリチウム溶液１４４mlを０℃でかきまぜながら加え
る。

【００９６】室温まで戻した後、混合物をかきまぜなが
ら３０分保つ。

【００９７】次にＴＨＦ１２５ml中精製２−チエニルア
クリル酸メチル（化合物Ａ．３の段階１と２に示したよ
うに調製）２０．０ｇの溶液を加える。

【００９８】混合物を３時間かきまぜ、次に６００mlの
氷水に注ぎ、次に１００mlの酢酸エチルで３回抽出す
る。集めた有機相をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、次に真空蒸
留により酢酸エチルを除く。赤褐色残留物の重量は２
６．０ｇである。

【００９９】ｔ−ブチル ２−チエニルアクリレートを
真空蒸留により精製する。

【０１００】重量＝２１．３ｇ、収量＝８５％、沸点＝
８２〜９０℃／４Ｐａ。

【０１０１】第二段階：鉱油中８０％水素化ナトリウム
１１．１ｇの分散液を、無水ＤＭＳＯ １５０ml中ヨウ
化トリメチルスルホキソニウム７４．８ｇのかきまぜた
懸濁系へ加える。

【０１０２】水素の放出が終ってから（約３０分）、Ｄ
ＭＳＯ ６０ml中、上で調製したｔ−ブチルエステル５
４．６ｇの溶液を、温度を３５℃以下に保ちつつ加え
る。混合物を室温で３０分かきまぜ、次に５５°〜６０
℃で１時間３０分かきまぜる。

【０１０３】溶液を２５℃に冷却してから水１０００ml
中に注ぐ。混合物をエーテル１００mlで４回抽出し、集
めたエーテル相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次
にＭｇＳＯ₄ 上で乾燥する。溶媒を真空蒸留により除去
し、ｔｒａｎｓ−２−（２−チエニル）−１−シクロプ
ロパン ｔ−ブチルカルボキシレート４７．７ｇを黄色
油状残留物として得、これを次段階にそのままで使用す
る。

【０１０４】第三段階：ＴＨＦ７５ml中上記ｔ−ブチル
エステル２０．４ｇの溶液を、無水反応器中で、無水Ｔ
ＨＦ７５ml中、水素化アルミニウムリチウム６．９ｇの
懸濁液へ、温度を５℃以下に保ちつつ滴加する。

【０１０５】室温まで戻した後、混合物を２時間かきま
ぜ、次に水１６mlを注意深く滴加した後、１０％水酸化
ナトリウム水溶液を滴加する。更に水４８mlを加えた
後、得られた懸濁液を濾過し、沈澱を酢酸エチルで洗浄
し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。

【０１０６】溶媒を真空蒸留により除去する。残留物を
シリカカラム上でクロマトグラフィーにかけ、精製され
たｔｒａｎｓ−１−ヒドロキシメチル−２−（２−チエ
ニル）−シクロプロパンを得る。

【０１０７】重量＝１６．４ｇ、収率＝７６％

【０１０８】第四段階：無水トリエチルアミン７５ml
中、上で得たアルコール１５．５ｇの溶液を、無水反応
器中で窒素雰囲気下に４０．０ｇのジクロロトリフェニ
ルホスホランへ加える。

【０１０９】懸濁液をかきまぜながら２５℃に２４時間
保つ。混合物を水５００ml中に注ぎ、ヘキサン１００ml
を加える。混合物を濾過し、有機相を分離し、水相をヘ
キサン１００mlで再抽出する。集めた有機相をＭｇＳＯ
₄ 上で乾燥し、次に溶媒を真空蒸留により除去する。残
留物を真空蒸留して精製ｔｒａｎｓ−１−クロロメチル
−２−（２−チエニル）シクロプロパンを無色の油とし
て得る。

【０１１０】重量＝９．７ｇ、収率＝５６％、沸点＝６
５〜７０℃／４０Ｐａ

【０１１１】Ａ−６／ｔｒａｎｓ−１−クロロメチル−
２−（３−チエニル）−シクロプロパン（Ｒ₅ ＝３−チ
エニル；Ｚ₅ ＝Ｃｌ；Ｑ＝シクロプロパン−１，２−ジ
イル）

【０１１２】この生成物は、化合物Ａ．５の製造につい
て前述した方法と同様の方法に従いメチル３−チエニル
アクリレート（Ａ．４−第二段階）から得られる。

【０１１３】第一段階：ｔ−ブチル３−チエニルアクリ
レート、沸点＝９５〜１１０℃／１３Ｐａ

【０１１４】第二段階：ｔｒａｎｓ−２−（３−チエニ
ル）−１−シクロプロパンｔ−ブチルカルボキシレー
ト、未精製油。

【０１１５】第三段階：ｔｒａｎｓ−１−ヒドロキシメ
チル−２−（３−チエニル）シクロプロパン、沸点＝８
８〜１２０℃／２０Ｐａ

【０１１６】第四段階：ｔｒａｎｓ−１−クロロメチル
−２−（３−チエニル）−シクロプロパン、沸点＝６０
〜７８℃／４００Ｐａ。

【０１１７】Ｂ−式（IX）の中間体試薬 一般手順： 段階１：アミノニトリル（XII)の調製

【０１１８】シアン化ナトリウム５．９０ｇ（０．１２
モル）およびアミンＲ₃ −ＮＨ（ＣＨ₂)_m −Ｒ₄ の水溶
性塩０．１２モルを反応器中で水２０mlに溶かす。

【０１１９】この溶液にメタノール１０ml中アルデヒド
Ｒ₁ −ＣＨＯ ０．１０モルの溶液を３０から４０℃の
温度で１時間にわたり導入する。混合物を室温で４時間
かきまぜ、次に氷水７５mlで沈澱させ、その後エーテル
で抽出する。

【０１２０】合わせたエーテル相を水、２５％濃度重亜
硫酸ナトリウム溶液、次に再び水で順次洗浄する。

【０１２１】次にエーテルを蒸発させ、粗製残留生成物
を、例えば蒸留により任意に精製する。 段階２：中間体（IX）の調製

【０１２２】水分から保護した反応器中で窒素雰囲気下
無水テトラヒドロフラン１リットル中、ジイソプロピル
アミン１．０２５モルの溶液へ、ｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中１０Ｍ溶液）１．０２５モルを２０℃で滴
加する。

【０１２３】混合物を２０℃で１５分保つ。−７２℃で
ＴＨＦ２００mlに溶かしたアミノニトリル（XII)１．０
モルを導入し、この温度でかきまぜを１時間３０分続
け、次にＴＨＦ５００mlに溶かしたアルキル化試薬（XI
II）１．０２５モルを加える。−７２℃で２０分後、混
合物を室温で１時間かきまぜる。

【０１２４】その後、１０％（重量／体積）ＮＨ₄ Ｃｌ
溶液１．５リットルとヘキサン／酢酸エチルの１：１
（体積／体積）混合物７５０mlを加える。

【０１２５】有機相を分離し、水相を溶媒混合物で再抽
出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で抽
出することにより洗浄し、次にＭｇＳＯ₄ 上で乾燥す
る。溶媒を水浴上で真空蒸留により除く。粗製油状生成
物は一般に本発明化合物の製造手順にそのまま使用する
のに申し分ない純度をもつ。

【０１２６】Ｂ−１／１−シアノ−１−（Ｎ−シクロプ
ロピルメチル−Ｎ−メチル）アミノ−１−（２−フリ
ル）−４−フェニル−３−ブテン（式 IX；Ｒ₁ ＝２−
フリル；Ｒ₃ ＝ＣＨ₃ ；ｍ＝１；Ｒ₄ ＝（ＣＨ₂)₂ Ｃ
Ｈ；Ｒ₅ ＝Ｃ₆ Ｈ₅ ；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ−）

【０１２７】中間体(XII) １−（Ｎ−シクロプロピルメ
チル−Ｎ−メチル）アミノ−（２−フリル）アセトニト
リルは２−フルアルデヒド、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプ
ロピルメチルアミンおよびシアン化ナトリウムからつく
られる。得られた油状生成物を真空蒸留により精製す
る。沸点８２〜９２℃／１５Ｐａ。

【０１２８】前述した一般手順を用いてこの生成物を臭
化シンナミルでアルキル化する。得られた精製油状生成
物（収率＝１００％）をそのまま有機マグネシウム誘導
体との反応に用いる。 ＮＭＲ：０．１０−０．１５（ｍ，５Ｈ）；２．１０−
２．４５（ｍ，２Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）；２．９
０（ｄ，２Ｈ）；５．７０（ｔ，１Ｈ）；６．３５
（ｄ，１Ｈ）；６．８５−６．９５（ｍ，１Ｈ）；７．
１０−７．４５（ｍ，７Ｈ）

【０１２９】Ｂ−２／１−シアノ−１−（Ｎ−シクロプ
ロピルメチル−Ｎ−メチル）アミノ−４−フェニル−１
−（２−チエニル）−３−ブテン（式 IX；Ｒ₁ ＝２−
チエニル；Ｒ₃ ＝ＣＨ₃ ；ｍ＝１；Ｒ₄ ＝（ＣＨ₂)₂ Ｃ
Ｈ；Ｒ₅ ＝Ｃ₆ Ｈ₅ ；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ−）

【０１３０】この中間体（XII)は２−チオフェンカルボ
キシアルデヒド、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルメチ
ルアミンおよびシアン化ナトリウムからつくる。得られ
たα−アミノ−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチル
−（２−チエニル）アセトニトリル誘導体は精製せずに
用いる。

【０１３１】一般手順に従い、この化合物を臭化シンナ
ミルでアルキル化する。得られた赤褐色油状生成物（収
率＝１００％）はそのまま有機マグネシウム誘導体との
反応に使用する。 ＮＭＲ：０．１０−０．１５（ｍ，５Ｈ）；２．１０−
２．４５（ｍ，２Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）；２．９
０（ｄ，２Ｈ）；５．８０（ｔ，１Ｈ）；６．３５
（ｄ，１Ｈ）；６．８５−６．９５（ｍ，１Ｈ）；７．
１０−７．４０（ｍ，７Ｈ）

【０１３２】Ｂ−３／１−シアノ−１−（Ｎ−シクロプ
ロピルメチル−Ｎ−メチル）アミノ−４−フェニル−１
−（３−チエニル）−３−ブテン（式 IX；Ｒ₁ ＝３−
チエニル；Ｒ₃ ＝ＣＨ₃ ；ｍ＝１；Ｒ₄ ＝（ＣＨ₂)₂ Ｃ
Ｈ；Ｒ₅ ＝Ｃ₆ Ｈ₅ ；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ−）

【０１３３】この化合物は前記生成物Ｂ−２と同一の方
法で、３−チオフェンカルボキシアルデヒドから出発し
てつくる。 ＮＭＲ：０．０−０．１０（ｍ，５Ｈ）；２．３０
（ｍ，２Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）；３．９５（ｑ，
２Ｈ）；５．８０（ｍ，１Ｈ）；６．５０（ｄ，１
Ｈ）；７．００−７．５０（ｍ，８Ｈ）

【０１３４】Ｂ−４／ｔｒａｎｓ−１−〔２−シアノ−
２−（２−フリル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル−Ｎ
−メチル）アミノエチル〕−２−フェニル−シクロプロ
パン（式 IX；Ｒ₁ ＝２−フリル；Ｒ₃ ＝ＣＨ₃ ；ｍ＝
１；Ｒ₄ ＝（ＣＨ₂)₂ ＣＨ；Ｒ₅ ＝Ｃ₆ Ｈ₅ ；Ｑ＝シク
ロプロパン−１，２−ジイル）

【０１３５】一般手順に対して述べたように２−フルア
ルデヒドおよびＮ−メチル−Ｎ−シクロプロピルメチル
アミンから出発して、中間体（XII)、１−（Ｎ−シクロ
プロピルメチル−Ｎ−メチル）アミノ−（２−フリル）
アセトニトリルの予備調製を行なう。この一般手順はｔ
ｒａｎｓ−１−ブロモメチル−２−フェニルシクロプロ
パン（その製造はＢ−２に記載）によるアルキル化にも
当てはまる。得られた赤褐色油状物は、精製せずにその
後の有機マグネシウム誘導体との反応に使用する。 ＮＭＲ：０．１０−０．９０（ｍ，８Ｈ）；１．３０−
１．８０（ｍ，１Ｈ）；２．２０−２．３０（ｍ，４
Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）；６．３０（ｍ，１Ｈ）；
６．５０（ｔ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，５Ｈ）７．４０
（ｍ，１Ｈ）

【０１３６】Ｂ−５／ｔｒａｎｓ−１−〔２−シアノ−
２−（２−チエニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル−
Ｎ−メチル）アミノエチル〕−２−フェニル−シクロプ
ロパン（式 IX；Ｒ₁ −２−チエニル；Ｒ₃ ＝ＣＨ₃ ；
ｍ＝１；Ｒ₄ ＝（ＣＨ₂ ）₂ ＣＨ；Ｒ₅ ＝Ｃ₆ Ｈ₅ ；Ｑ
＝シクロプロパン−１，２−ジイル）

【０１３７】Ｂ−２で述べた中間体と臭素誘導体Ａ−２
とからつくられる油状赤褐色生成物を未精製の状態で用
いる。 ＮＭＲ：０．１０−１．１０（ｍ，１０Ｈ）；２．１０
−２．４０（ｍ，３Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）；６．
７５−６．９０（ｍ，１Ｈ）；７．０５−７．４０
（ｍ，７Ｈ）

【０１３８】Ｂ−６／ｔｒａｎｓ−１−〔２−シアノ−
２−（３−チエニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル−
Ｎ−メチル）アミノエチル〕−２−フェニル−シクロプ
ロパン（式 IX；Ｒ₁ ＝３−チエニル；Ｒ₃ ＝ＣＨ₃ ；
ｍ＝１；Ｒ₄ ＝（ＣＨ₂ ）₂ ＣＨ；Ｒ₅ ＝Ｃ₆ Ｈ₅ ；Ｑ
＝シクロプロパン−１，２−ジイル）

【０１３９】Ｂ−３記載の中間体（XII)と臭素誘導体Ａ
−２とからつくられた油状生成物を未精製の形で用い
る。 ＮＭＲ：０．３０−１．９０（ｍ，９Ｈ）；２．２０
（ｍ，４Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；６．８０−７．
５０（ｍ，８Ｈ）

【０１４０】Ｂ−７／１−シアノ−１−（Ｎ−シクロプ
ロピルメチル−Ｎ−メチル）アミノ−１−（２−チエニ
ル）−４−（３−チエニル）−３−ブテン（式 IX；Ｒ
₁ ＝２−チエニル；Ｒ₃ ＝ＣＨ₃ ；ｍ＝１；Ｒ₄ ＝（Ｃ
Ｈ₂ ）₂ ＣＨ；Ｒ₅ ＝３−チエニル；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ
−）

【０１４１】実施例Ｂ．２に記載のようにアミノーニト
リル（XII)を２−チオフェンカルボキシアルデヒドから
つくり、次に一般手順に従い中間体(XIII)と縮合させ
る。得られた粗製品（收率＝１００％）を精製せずに有
機マグネシウム誘導体との反応に用いる。

【０１４２】Ｂ−８／１−シアノ−１−（Ｎ−シクロプ
ロピルメチル−Ｎ−メチル）アミノ−１−（２−フリ
ル）−４−（２−チエニル）−３−ブテン（式 IX；Ｒ
₁ ＝２−フリル；Ｒ₃ ＝ＣＨ₃ ；ｍ＝１；Ｒ₄ ＝（ＣＨ
₂ ）₂ ＣＨ；Ｒ₅ ＝２−チエニル；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ
−）

【０１４３】この化合物は前記生成物と同一の方法で２
−フルアルデヒドおよびＡ．３に記載の中間体(XIII)か
ら出発してつくられる。得られた粗製生成物（収率＝１
００％）は精製せずに有機マグネシウム誘導体との反応
に用いる。

【０１４４】Ｂ−９／ｔｒａｎｓ−１−〔２−シアノ−
２−フェニル（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチ
ル）アミノエチル〕−２−（２−チエニル）−シクロプ
ロパン（式 IX；Ｒ₁ ＝Ｃ₆ Ｈ₅ ；Ｒ₃ ＝ＣＨ₃ ；ｍ＝
１；Ｒ₄ ＝（ＣＨ₂ ）₂ ＣＨ；Ｒ₅ ＝２−チエニル；Ｑ
＝シクロプロパン−１，２−ジイル）

【０１４５】この化合物は上記生成物と同一の方法で、
ベンズアルデヒドおよびＡ．５記載の中間体(XIII)から
出発してつくる。得られた粗製生成物（収率＝１００
％）は、精製せずに有機マグネシウム誘導体との反応に
用いる。ＮＭＲ：０．３０−２．６０（ｍ，６Ｈ）；
２．２５（ｔ，２Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）；６．９
０（ｍ，３Ｈ）；７．３７（ｍ，３Ｈ）；７．６０
（ｍ，２Ｈ）

【０１４６】Ｂ−１０／ｔｒａｎｓ−１−〔２−シアノ
−２−（３−チエニル）−（Ｎ−シクロプロピルメチル
−Ｎ−メチル）アミノエチル〕−２−（３−チエニル）
−シクロプロパン（式 IX；Ｒ₁ ＝Ｒ₅ ＝３−チエニ
ル；Ｒ₃ ＝ＣＨ₃ ；ｍ＝１；Ｒ₄ ＝（ＣＨ₂）₂ ＣＨ；
Ｑ＝シクロプロパン−１，２−ジイル）

【０１４７】この化合物は上記生成物と同一の方法でチ
オフェンカルボキシアルデヒドとＡ．６記載の中間体(X
III)とからつくる。得られた粗製生成物（収率＝１００
％）は精製せずに用いる。

【０１４８】

【実施例】Ｎ−シクロアルキルアルキルアミン類 一般手順

【０１４９】エーテル中臭化エチルマグネシウムの３Ｍ
溶液７６．０ml（２２７ミリモル）を、窒素雰囲気下で
水分から保護した反応器に導入する。

【０１５０】その後、モレキュラーシーブ上で乾燥した
ＴＨＦ６５ml中に溶解したアミノニトリル（IX) ５０．
４ミリモルを、２０から３０℃の温度で加える。

【０１５１】混合物を約２０℃の室温で３時間かきま
ぜ、次に飽和塩化アンモニウム水溶液２６０ml中へ１０
℃を越えないように加える。

【０１５２】水相を除き、有機相を２Ｎ塩酸溶液で３回
抽出する。

【０１５３】合わせた塩酸相を濃水酸化ナトリウム溶液
でアルカリ性とし、次にエーテルで抽出する。エーテル
相を合わせ、水洗いし、次にＮａ₂ ＳＯ₄ 上で乾燥す
る。エーテル留去後、生成物を適当な技術により精製す
る。

【０１５４】この手順を中間体（IX) Ｂ−１からＢ−１
０に適用し、臭化エチルマグネシウムを使用して例１か
ら例１０の式（Ｉ）の本発明化合物を得ることができ
る。

【０１５５】例１． ４−（Ｎ−シクロプロピルメチル
−Ｎ−メチル）アミノ−４−（２−フリル）−１−フェ
ニル−１−ヘキセン（Ｒ₁ ＝２−フリル；Ｒ₂ ＝Ｃ₂ Ｈ
₅ ；Ｒ₃ ＝ＣＨ₃ ；ｍ＝１；Ｒ₄ ＝ＣＨ（ＣＨ₂ ）₂ ；
Ｒ₅ ＝Ｃ₆ Ｈ₅ ；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ−） アミノニトリルＢ−１から得る。 黄色油状物、ＴＬＣ＝０．５５；Ｓ．Ｂ ＩＲ：３０８０，３０３０，２９８０，２８８０，２８
００，１６００，１５６０，１５００，１４６５，１３
８０，１２３０，１１６０，１０２０，９８０，８１
０，７４０，６９５cm^-1 ＮＭＲ：０．１０−０．６０（ｍ，５Ｈ）；０．９０
（ｔ，３Ｈ）；１．９０（ｑ，２Ｈ）；２．３０（ｄ，
２Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）；２．８０−２．９０
（ｍ，２Ｈ）；６．２０−６．６０（ｍ，４Ｈ）；７．
３０−７．４０（ｍ，６Ｈ） 分析 （Ｃ₂₁Ｈ₂₇ＮＯ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ。

【０１５６】例２． ４−（Ｎ−シクロプロピルメチル
−Ｎ−メチル）アミノ−１−フェニル−４−（２−チエ
ニル）−１−ヘキセン（Ｒ₁ ＝２−チエニル；Ｒ₂ ＝Ｃ
₂ Ｈ₅ ；Ｒ₃ ＝ＣＨ₃ ；ｍ＝１；Ｒ₄ ＝ＣＨ（ＣＨ₂ ）
₂ ；Ｒ₅ ＝Ｃ₆ Ｈ₅ ；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ−） アミノニトリルＢ−２から得る。 黄色油状物、沸点１６０℃／３５Ｐａ．−ＴＬＣ＝０．
２５；Ｓ．Ｄ ＩＲ：３０７０，３０２０，２９６０，２９３０，２８
９５，１６６５，１６４０，１５９５，１５７０，１４
９０，１４５０，１２３０，１０３０，９７０，８２
５，７４５，６９０cm^-1 ＮＭＲ：０．０５−０．５５（ｍ，５Ｈ）；１．９０
（ｍ，５Ｈ）；２．３０（ｄ，２Ｈ）；２．５０（ｓ，
３Ｈ）；２．９０（ｄ，２Ｈ）；６．１０−６．６０
（ｍ，２Ｈ）；７．００−７．１０（ｍ，２Ｈ）；７．
２０−７．３０（ｍ，６Ｈ） 分析 （Ｃ₂₁Ｈ₂₇ＮＳ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ。

【０１５７】例３． ４−（Ｎ−シクロプロピルメチル
−Ｎ−メチル）アミノ−１−フェニル−４−（３−チエ
ニル）−１−ヘキセン（Ｒ₁ ＝３−チエニル；Ｒ₂ ＝Ｃ
₂ Ｈ₅ ；Ｒ₃ ＝ＣＨ₃ ；ｍ＝１；Ｒ₄ ＝ＣＨ（ＣＨ₂ ）
₂ ；Ｒ₅ ＝Ｃ₆ Ｈ₅ ；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ−）

【０１５８】アミノニトリルＢ−３から得る。 黄色油状物、沸点１４０℃／３．５Ｐａ．−ＴＬＣ＝
０．４５；Ｓ．Ａ ＩＲ：３０７５，３０５５，３０２０，２９９０，２９
６５，２９３０，２８７５，２８４０，２７９０，１５
９５，１４９５，１４６０，１０１５，９８０，９６
５，８４５，７７５，７４０，６９０，６６５cm^-1 ＮＭＲ：０．１０−０．５５（ｍ，４Ｈ）；０．７０
（ｓ，１Ｈ）；０．７５（ｔ，３Ｈ）；１．８５（ｑ，
２Ｈ）；２．２５（ｄ，２Ｈ）；２．４０（ｓ，３
Ｈ）；６．００−６．５０（ｍ，２Ｈ）；７．００−
７．４０（ｍ，８Ｈ） 分析 （Ｃ₂₁Ｈ₂₇ＮＳ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ。

【０１５９】例４． ｔｒａｎｓ−１−〔２−（Ｎ−シ
クロプロピルメチル−Ｎ−メチル）アミノ−２−（２−
フリル）−ブチル〕−２−フェニル−シクロプロパン
（Ｒ₁ ＝２−フリル；Ｒ₂ ＝Ｃ₂ Ｈ₅ ；Ｒ₃ ＝ＣＨ₃ ；
ｍ＝１；Ｒ₄ ＝ＣＨ（ＣＨ₂ ）₂ ；Ｒ₅ ＝Ｃ₆ Ｈ₅ ；Ｑ
＝シクロプロパン−１，２−ジイル）

【０１６０】アミノニトリル Ｂ−４から得る。 赤褐色油状物、ＴＬＣ＝０．４５；Ｓ．Ｂ ＩＲ：３０６０，２９９０，２９７０，２９３０，２７
９０，１６０５，１４９９，１４６０，１２２０，１１
５８，１０１５，９４０，８８５，８３０，８００，７
３０，７００cm^-1 ＮＭＲ：０．４０−０．９５（ｍ，１１Ｈ）；１．２０
−１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，３Ｈ）；２．
１５（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；６．０５
（ｍ，１Ｈ）；６．３５（ｍ，１Ｈ）；６．８５−７．
３５（ｍ，６Ｈ） 分析 （Ｃ₂₂Ｈ₂₉ＮＯ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ。

【０１６１】例５．ｔｒａｎｓ−１−〔２−（Ｎ−シク
ロプロピルメチル−Ｎ−メチル）アミノ−２−（２−チ
エニル）−ブチル〕−２−フェニル−シクロプロパン
（Ｒ₁ ＝２−チエニル；Ｒ₂ ＝Ｃ₂ Ｈ₅ ；Ｒ₃ ＝Ｃ
Ｈ₃ ；ｍ＝１；Ｒ₄ ＝ＣＨ（ＣＨ₂ ）₂ ；Ｒ₅ ＝Ｃ₆ Ｈ
₅ ；Ｑ＝シクロプロパン−１，２−ジイル）

【０１６２】アミノニトリル Ｂ−５から得る。 赤褐色油状物、ＴＬＣ＝０．４５；Ｓ．Ａ ＩＲ：３０６０，２９８０，２９６０，２９４０，２８
６０，２７９０，１６１０，１５００，１４６５，１２
４０，１０２０，８３０，７５０，７００ｃｍ ^-1 ＮＭＲ：０．１０（ｍ，２Ｈ）；０．４０−０．５０
（ｍ，２Ｈ）；０．８０−０．９５（ｍ，５Ｈ）；１．
３０（ｓ，１Ｈ）；１．５０−１．９０（ｍ，２Ｈ）；
２．００−２．１０（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｄ，２
Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）；６．８０−７．２５
（ｍ，８Ｈ） 分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₉ＮＳ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ。

【０１６３】例６．ｔｒａｎｓ−１−〔２−（Ｎ−シク
ロプロピルメチル−Ｎ−メチル）アミノ−２−（３−チ
エニル）−ブチル〕−２−フエニル−シクロプロパン
（Ｒ₁ ＝３−チエニル；Ｒ₂ ＝Ｃ₂ Ｈ₅；Ｒ₅ ＝Ｃ
Ｈ₃ ；ｍ＝１；Ｒ₄ ＝ＣＨ（ＣＨ₂ ）₂ ；Ｒ₅ ＝Ｃ₆ Ｈ
₅ ；Ｑ＝シクロプロパン−１，２−ジイル）

【０１６４】アミノニトリル Ｂ−６から得る。 赤褐色油状物、ＴＬＣ＝０．７５；Ｓ．Ｃ ＩＲ：３０７０，２９９０，２９６５，２９３０，２８
７５，２８４０，２７８５，１６０４，１４９７，１４
６０，１０１５，７７７，７５０，６９３ｃｍ ^-1 ＮＭＲ：０．０５−０．１５（ｍ，１Ｈ）；０．２５−
０．５５（ｍ，２Ｈ）；０．６０−１．１０（ｍ，７
Ｈ）；１．３０−１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．７５−
２．１０（ｍ，４Ｈ）；２．１５−２．３５（ｍ，２
Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）；６．８５−７．４０
（ｍ，８Ｈ） 分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₉ＮＳ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ。

【０１６５】例７．４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−
Ｎ−メチル）アミノ−４−（２−チエニル）−１−（３
−チエニル）−１−ヘキセン（Ｒ₁ ＝２−チエニル；Ｒ
₂ ＝Ｃ₂ Ｈ₅ ；Ｒ₃ ＝ＣＨ₃ ；ｍ＝１；Ｒ₄ ＝ＣＨ（Ｃ
Ｈ₂ ）₂ ；Ｒ₅ ＝３−チエニル；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ−）

【０１６６】アミノニトリル Ｂ−７から得る。 黄色油状物、沸点 １４３−１５１℃／５Ｐａ．−ＴＬ
Ｃ＝０．５０；Ｓ．Ａ ＩＲ（フィルム）：３０７６，３０５０，２９６８，２
９４２，２９０８，２８４８，２８２０，２７６８，１
４４８，１２３７，１２２２，１０７４、１００８、９
５７、８５２、８３２、７９３、７５７、６８７ｃｍ^-1 ＮＭＲ：０．１０−０．２０（ｍ，２Ｈ）；０．３０−
０．７０（ｍ，２Ｈ）；０．７０−１．１０（ｍ，１
Ｈ）；０．８５（ｔ，３Ｈ）；１．９０（ｑ，２Ｈ）；
２．３０（ｄ，２Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；２．８
０（ｄ，２Ｈ）；６．１０（ｍ，１Ｈ）；６．５２
（ｄ，１Ｈ）；６．８０−７．５０（ｍ，６Ｈ） 分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₅ＮＳ₂ ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ。

【０１６７】例８．４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−
Ｎ−メチル）アミノ−４−（２−フリル）−１−（２−
チエニル）−１−ヘキセン（Ｒ₁ ＝２−フリル；Ｒ₂ ＝
Ｃ₂ Ｈ₅ ；Ｒ₃ ＝ＣＨ₃ ；ｍ＝１；Ｒ₄ ＝ＣＨ（Ｃ
Ｈ₂ ）₂ ；Ｒ₅ ＝２−チエニル；Ｑ＝−ＣＨ＝ＣＨ−）

【０１６８】アミノニトリル Ｂ−８から得る。 黄色油状物、沸点 １２５−１４５℃／１０Ｐａ．−Ｔ
ＬＣ＝０．４０；Ｓ．Ａ ＩＲ（フィルム）：３０７０，２９６５，２８７０，２
８２０，２７９５，１５００，１４６５，１２２５，１
２１０，１１６０，１１２５，１０８０，１０４５，１
０２０，９９０，９６０，８６０，８３０，８０５，７
３７，６９５ｃｍ^-1 ＮＭＲ：０．１０−０．２０（ｍ，２Ｈ）；０．２０−
０．６０（ｍ，２Ｈ）；０．６０−１．１０（ｍ，４
Ｈ）；１．８８（ｑ，２Ｈ）；２．２６（ｄ，２Ｈ）；
２．３７（ｓ，３Ｈ）；Ｚ ２．５０−３．２０（ｍ，
２Ｈ）；５．８０−６．２０（ｍ，２Ｈ）；６．２０−
６．４０（ｍ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）；６．８
０−７．２０（ｍ，３Ｈ）；７．４２（ｓ，１Ｈ） 分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₅ＮＯＳ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ，Ｓ。

【０１６９】例９．ｔｒａｎｓ−１−〔２−（Ｎ−シク
ロプロピルメチル−Ｎ−メチル）アミノ−２−フェニル
−ブチル〕−２−（２−チエニル）−シクロプロパン
（Ｒ₁ ＝Ｃ₆ Ｈ₅ ；Ｒ₂ ＝Ｃ₂ Ｈ₅ ；Ｒ₃ ＝ＣＨ₃ ；ｍ
＝１；Ｒ₄ ＝ＣＨ（ＣＨ₂ ）₂ ；Ｒ₅ ＝２−チエニル；
Ｑ＝シクロプロパン−１，２−ジイル）

【０１７０】アミノニトリル Ｂ−９から得る。 黄色油状物、沸点 １３５−１４５℃／１３Ｐａ−ＴＬ
Ｃ＝０．５０；Ｓ．Ｂ ＩＲ：３０６２，２９６２，２７８６，１５９６，１４
９０，１４４２，１０１８，７５９，６９７ｃｍ^-1 ＮＭＲ：０．３０−０．６０（ｍ，２Ｈ）；０．６０−
１．２０（ｍ，８Ｈ）；１．６０−２．２０（ｍ，６
Ｈ）；２．３５（ｄ，２Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；
６．５０−６．７０（ｍ，１Ｈ）；６．８０−６．９０
（ｍ，１Ｈ）；６．９０−７．１０（ｍ，１Ｈ）；７．
１０−７．６０（ｍ，５Ｈ） 分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₉ＮＳ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ。

【０１７１】例10. ｔｒａｎｓ１−〔２−（Ｎ−シクロ
プロピルメチル−Ｎ−メチル）アミノ−２−（３−チエ
ニル）−ブチル〕−２−（３−チエニル）シクロプロパ
ン（Ｒ₁ ＝Ｒ₅ ＝３−チエニル；Ｒ₂ ＝Ｃ₂ Ｈ₅ ；Ｒ₃
＝ＣＨ₃ ；ｍ＝１；Ｒ₄＝ＣＨ（ＣＨ₂ ）₂ ；Ｑ＝シク
ロプロパン−１，２−ジイル）

【０１７２】アミノニトリル Ｂ−１０から得る。 黄色油状物、沸点 １６３−１６６℃／１Ｐａ−ＴＬＣ
＝０．２５；Ｓ．Ａ ＩＲ：３０６０，２９６０，２７８０，１６８０，１４
６０，１０２０，８５０，７８０ｃｍ^-1 ＮＭＲ：０．３０−０．６０（ｍ，２Ｈ）；０．６０−
１．１０（ｍ，７Ｈ）；１．５０−２．４０（ｍ，９
Ｈ）；２．３７（ｓ，３Ｈ）；６．７０−６．９０
（ｍ，２Ｈ）；７．００−７．４０（ｍ，４Ｈ） 分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₇ＮＳ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ。

【０１７３】上記実施例１から１０の化合物を用いて行
なった毒物学および薬理学的試験は、これら化合物が低
毒性であり、またマウスにおいて、ピクロトキシンによ
り誘発されたけいれんを抑制する能力があることを示
す。

【０１７４】この性質のため、本発明に係る生成物が神
経精神障害の治療に向精神薬として有用であることが示
唆される。

【０１７５】更にまた、シグマー受容体への結合親和性
と同様に「試験管内で」（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）ミュー，
デルタ、およびカッパーオピオイド受容体への結合親和
性を調べた。

【０１７６】この研究を行なった結果、本発明化合物は
シグマー受容体に対し特別な結合親和性をもつことが示
された。これは本発明化合物の抗精神活性とつながるも
のであり、もし化合物中のＲ₁ が２−チエニル基、そし
てＲ₅ がフエニル基であれば一層はっきり現われる。

【０１７７】同様に、ラットにおける「生体内」試験に
おいて、シクロアルキルアルキルアミン（Ｉ）は胃−十
二指腸領域でシステアミンの投与によりひき起こされた
潰瘍を抑制する。この活性も本化合物が局所的シグマー
受容体に対して特別な親和性をもつことに帰せられる。

【０１７８】本明細書中で説明されている研究と結果に
より実証されたこれらの特性はすべて、本発明化合物
を、無力症のまた神経学的および（または）精神的疾患
の防止および治療、ならびに胃−腸管の種々な機能不全
の治療に有用なものとしている。

【０１７９】本発明生成物の諸特性を実証する研究およ
び得られた結果を以下に報告する：

【０１８０】（イ）本発明生成物の毒性をそれらのＬＤ
₅₀値の測定によりマウスで調べた。前記値は実験条件下
で動物の５０％が死亡する致死量である。この研究の試
験の前日に食物を与えずにおいた体重約２０ｇの４匹の
雄“Ｓｗｉｓｓ”マウスバッチについて行なう。

【０１８１】各測定は塩基形で表わして生成物１００，
３００，６００および１０００ｍｇ／ｋｇ動物の経口投
与にそれぞれ相当する４通りの用量について実施され
る。

【０１８２】この研究で本発明生成物は１，０００ｍｇ
／ｋｇに等しいかこれより大のＬＤ ₅₀に相当する急性毒
性をもつことが分かった。この毒性は例外的に約６００
ｍｇ／ｋｇとなることもありうる。

【０１８３】（ロ）本発明化合物の向精神特性は、マウ
スでピクロトキシンにより誘発されたけいれんに対する
保護を調べることにより測定され、この研究はＫｒａｌ
ｌら，「Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ」，１９７８年，１９，４
０９〜４２８頁の方法に基づいた方法に従って行なう。

【０１８４】ピクロトキシンを投与すると動物にけいれ
ん発作が起こり、その特徴はミオクロヌス伸展症候群に
続いて四肢の伸展がみられ、動物の死亡に至ることであ
る。ある種の物質、とりわけＧＡＢＡ／ベンゾジアゼピ
ン／Ｃｌ−イオノホア複合体に作用するものは、このけ
いれん性発作から動物を保護できる。

【０１８５】実際上、この研究は体重約２０ｇの１０匹
の雄“Ｓｗｉｓｓ”マウスのバッチについて実施され、
これらマウスに被検化合物を水溶液として腹腔内（ｉ．
ｐ．）または経口（ｐ．ｏ．）のいずれかで投与する。

【０１８６】その後、ピクロトキシン溶液を、動物１匹
当り０．２ｍｌの体積を用い２４ｍｇ／ｋｇの量で、被
検化合物の腹腔内投与後３０分あるいは化合物の経口投
与後６０分のいずれかで腹腔内注射する。このように注
射される生成物の用量は未処置動物を死亡させる間代性
発作をもたらす量である。これらの試験条件下で、処置
動物においては強直性伸展期が抑えられることが分か
る。

【０１８７】これらの結果は、腹腔内投与された被検化
合物５０ｍｇ／ｋｇの作用下で、あるいは経口投与され
た１００ｍｇ／ｋｇの作用下で、強直性伸展期から保護
された動物の百分率として表わすか、

【０１８８】あるいはこれら投与法の各々に対するＥＤ
５０として表わす。ＥＤ５０はｍｇ／ｋｇで表わした被
検化合物の有効用量のことで前記伸展期から動物の５０
％を保護する量である。これら結果の意味は一般に以下
のように示される： ＊ ｐ．＜０．０５まで有意な結果 ＊＊ ｐ．＜０．０１まで有意な結果

【０１８９】これら研究結果を本発明生成物に対し下記
の表１に報告する。この結果は２通りの投与法に対する
本発明被検化合物の保護活性を示している。 表１：ピクロトキシンにより誘発されたけいれんの抑制

【表１】 例 腹腔内：％保護 経口：％保護 またはＥＤ５０ またはＥＤ５０ １ Ｎ．Ｔ． ６０％＊＊ ２ ５０％＊ Ｎ．Ｔ． ４ ５０％＊ Ｎ．Ｔ． ５ ５０％＊ ５０％＊ ６ ５０％＊ ５０％＊ ９ Ｎ．Ｔ． ＥＤ５０＝９０ｍｇ １０ ５０％＊ ＥＤ５０＝７４ｍｇ Ｎ．Ｔ． ＝試験せず

【０１９０】（ハ）シグマー受容体に対する化合物の親
和性の「試験管内」研究は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．２３８，１９８６，ｐ．７３９−
７４８にＢ．Ｌ．Ｌａｒｇｅｎｔらが発表した技術に従
って行なう。その原理は被検化合物および（＋）〔３
Ｈ〕ＳＫＦ１０，０４７（このものは本研究で用いるモ
ルモット脳膜のシグマー受容体の特徴的な放射性配位子
である）のそれぞれの親和性を競合させるものである。

【０１９１】試験は適当な濃度の生成物の溶液を膜の標
準試料とインキューベーションし、濾過後、溶液の残留
放射能を測定することにより行なわれる。

【０１９２】被検化合物のＩＣ５０を計算するように結
果を処理するが、この場合ＩＣ５０は用いた膜のシグマ
ー受容体への放射性配位子の結合を５０％阻害しうる溶
液のナノモル濃度である。

【０１９３】結果を下記の表２に示すが、またこの表は
比較としてシグマー受容体に対し高い親和性をもち選択
的配位子であると考えられている薬理学上の道具である
ジトリルグアニジン（ＤＴＧ）で得た結果も示してい
る。（Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｇ．Ｈｏｌｔｚｍａｎ，Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．Ｖｏｌ．２４８，Ｎｏ．
３，１９８９，ｐ．１０５４−１０６２）表２ ：シグマー受容体に対する本発明の化合物の結合親
和性

【表２】 試験化合物 ＩＣ５０（ナノモル） 例 ２ ９５ ５ ２９ ＤＴＧ １０３

【０１９４】これらの結果は、本発明生成物がシグマー
受容体に対しＤＴＧと同程度の大きさからＤＴＧのそれ
より３倍大きい親和性をもつことを示す。

【０１９５】これらの親和性はシクロアルキルアルキル
アミン（Ｉ）の低毒性と相俟ってそれらの価値を実証す
るものである。

【０１９６】シグマー受容体に対する化合物の親和性の
特異性は、ミュー、デルタ、およびカッパーオピオイド
受容体に対する生成物の親和性ならびにフエンシクリジ
ン（ＰＣＰ）受容体〔これは精神作用薬の効果に媒介物
質として関与すると認識される受容体である（“Ｒｅｃ
ｅｐｔｏｒ Ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ”−編者Ｒｏｂｅｒｔ Ａ．Ｏ´Ｂｒｉｅｎ
−Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ−１９８６中のＥｒｉｃ
Ｊ．Ｓｉｍｏｎ−“Ｏｐｉａｔｅｓ ｒｅｃｅｐｔｏ
ｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ”ｐ．１８３−１９９およびＢｒｉａｎ Ｌ．Ｌａｒ
ｇｅｎｔら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５５
（１９８８）ｐ．３４５−３４７）〕に対する生成物の
親和性を比較する研究により示される。

【０１９７】三つのオピオイド受容体に対する化合物の
親和性、即ち本発明に係る例２および例５の生成物の親
和性についての「試験管内」研究を、Ｆ．Ｒｏｍａｎ
ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８７，
３９，ｐ．４０４−４０７により記述された技術に従っ
て実施し、またこれら受容体に対するＰＣＰの親和性に
ついての研究をＪ．Ｖｉｇｎｏｎら，“Ｂｒａｉｎ Ｒ
ｅｓ．”１９８３，２８０，ｐ．１９４−７および１９
８６，３７８，ｐ．１３３−４１に記載の技術に従い実
施する。

【０１９８】表３に示された結果は調べた各受容体に対
しＩＣ５０で表示してある。ＩＣ５０は問題の受容体に
結合する特異的な放射性配位子の結合の５０％を阻害し
うる溶液中の化合物のナノモル濃度である。

【０１９９】表３：ミュー、デルタ、およびカッパー受
容体およびＰＣＰ受容体に対する親和性と比較したシグ
マー受容体に対する本発明生成物の親和性

【表３】 試 験 ミュー デルタ カッパー シグマー ＰＣＰ 化合物 受容体 受容体 受容体 受容体 受容体 例 ２ 1542 7387 1196 95 6280 ５ 3024 57043 9095 29 4226 ＤＴＧ 3970 33200 6490 103 6750

【０２００】本発明に係る好ましい化合物に対しシグマ
ー親和性の特異性が明瞭に示されている。

【０２０１】シグマー親和性のＩＣ５０を任意に１とし
て、シグマー親和性が最も強い例５の化合物に対して、
ミュー、デルタおよびカッパー受容体に対するＩＣ５０
値を計算する。これらの値を標準化合物として示したＤ
ＴＧについて得られた値と比較する。

【表４】 試 験 ミュー デルタ カッパー シグマー ＰＣＰ 化合物 受容体 受容体 受容体 受容体 受容体 例 ５ 104 1967 314 １ 154 ＤＴＧ 38 322 63 １ 65

【０２０２】この表わし方によれば、記載の操作条件下
で、本発明に係る好ましい化合物の一つは、シグマー受
容体に対しミューおよびカッパー受容体に対して見出さ
れた親和性の少なくとも１００倍、そしてデルタ受容体
のそれの約２０００倍の親和性をもつことが分かる。

【０２０３】ＤＴＧに対して計算した指数と比較して、
例５でつくった本発明化合物は、前記比較化合物よりシ
グマー受容体に対するその親和性に関して少なくとも２
倍選択的であることが分かる。

【０２０４】（ニ）胃−腸管に対する本発明化合物の活
性を、システアミンの投与により起こさせた胃−十二指
腸潰瘍を抑制する能力としてラットで示した。

【０２０５】この特性をＲｏｂｅｒｔら，「Ｄｉｇｅｓ
ｔｉｏｎ」、１９７４，１１，ｐ．１９９〜２１１によ
り記述された技術に従ってラットで実証した。

【０２０６】これら試験においては、平均体重２００ｇ
の６匹の雌Ｗｉｓｔａｒラットのバッチにシステアミン
塩酸塩を４００ｍｇ／ｋｇの量で皮下注射した。被検化
合物は潰瘍形成剤の投与の１時間あるいは３０分前にそ
れぞれ経口または皮下投与で試験した。

【０２０７】１８時間後、頚部転位によりラットを殺
し、胃と十二指腸を取り出し、生理食塩水ですすぎ、厚
紙片上にピンで留める。胃洞−幽門−十二指腸領域の潰
瘍の存在を探し、潰瘍の表面積（ｍｍ² で表示）を病巣
部の二つの主要垂直軸を掛け合わせることにより評価す
る。結果の統計学的解析を、賦形剤のみ与えられた対照
と比較して、潰瘍成形表面積に対しＳｔｕｄｅｎｔ試験
により実施する。

【０２０８】表４に示した結果を潰瘍形成評点のＥＤ５
０で表わす。これはシステアミンにより起こる潰瘍形成
の５０％抑制を起こす化合物の有効量をｍｇ／ｋｇで表
わしたものである。表４：システアミンにより起こる胃
−十二指腸

【表５】 潰瘍に対する抑制活性 試験生成物 ＥＤ５０−潰瘍形成評点 例 ｍｇ／ｋｇ ２ ４８．２ ５ ４５．７

【０２０９】これらの薬理学的特性は本発明化合物の低
毒性と相俟って、神経学的タイプおよび（または）精神
的タイプの疾患、一般に例えばうつ病状態、記憶および
（または）行動障害，精神分裂症，アルツハイマー病，
パーキンソン病、および老年性痴呆の予防と治療のため
の薬剤の形での有用性を期待できる。

【０２１０】また本発明に係るシクロアルキルアルキル
アミン（Ｉ）は胃−腸管機能不全、一般に例えばぜん動
および原動力の障害、胃−食道および胃−十二指腸の逆
流現象ならびに胃および（または）胃−十二指腸潰瘍形
成の治療に適する。

【０２１１】一般に、用いられる単位用量は化合物１か
ら５００ｍｇ、更に詳しくは５から２００ｍｇであり、
治療をうける症状の性質と軽重により決まる。１日の治
療用量は数回の投与に分割することができ、一般に１日
当りの生成物０．５から１，５００ｍｇである。一般
に、１日の薬量５から５００ｍｇ／日を２回から４回投
与に分割すれば申し分ない。

【０２１２】治療を受ける患者への本発明生成物の投与
は、治療すべき症状に適した型の薬剤形で行なう。状況
に応じて医薬製剤は、例えば錠剤，丸粒剤，カプセル，
散剤，溶液，懸濁系，ゼリーまたは座薬となるであろう
が、これに制限されない。これら医薬剤形は製薬工業で
常用される方法に従い本化合物（塩基形または塩の形）
から調製される。

【０２１３】一般に、固体の医薬剤形においては、活性
成分が最終剤形の全重量の５から９０％を占めるが、一
方製薬上適当な賦形薬は９５から１０％に相当する。液
体形あるいは液体とみなせる剤形に対しては、活性成分
の量は最終剤形の０．１から１０重量％であり、一方製
薬上適当な賦形剤はこの剤形の９９．９から９０重量％
に相当しうる。

【０２１４】例示として、例５の化合物を用いた錠剤の
処方と調製を述べる。

【０２１５】処方 活性成分（例５の化合物） １０．０か
ら５０．０ｍｇ ポリビニルピロリドン ２
０．０ｍｇ カルボキシメチルデンプン
８．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
２．０ｍｇ コロイド状シリカ
０．４ｍｇ 乳 糖 ２００．０
ｍｇとする量

【０２１６】調製法 活性成分を水性アルコール溶液として乳糖と混合し、次
にこれも溶液としたポリビニルピロリドンと共に粒化す
る。粒子を乾燥し、１ｍｍメッシュ寸法の網上でふるい
にかける。カルボキシメチルデンプンをコロイド状シリ
カと混合し、顆粒へ加える。その後ステアリン酸マグネ
シウムを十分よく混ぜ込み、１錠当り２００ｍｇを用い
て組成物を打錠する。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 211/29 9280−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 307/36 333/08 333/16 (72)発明者 ジャン−クロード デフォー フランス国 リュエル，リュ ソフィ ロ ドリグ，54 (72)発明者 クロード−ジャン グレ フランス国 メウドン，リュ クルワ デ ュ ヴァル，34 (72)発明者 アグネ グルエル フランス国 メウドン，リュ デ ププリ エル，２ (72)発明者 ジェームス フスドペス アメリカ合衆国 カリフォルニア州，ニュ ーベリィ パーク，ノースランド ストリ ート 3839 (72)発明者 アンリ ジャコベリ フランス国 パレ ヴィエーユ ポスト, アベニュー デ ジェネラル ドゥ ゴー ル，65 (72)発明者 ジャン−ルイ ジュニアン フランス国 セブル，アヴニュー エフェ ル，36 (72)発明者 ザヴィエル パスコ フランス国 パリ，リュ ドゥ シャロン トン，41 (72)発明者 フランソワ ロマン フランス国 ヴィトリ スール セーヌ, アレ ピエール フルスネ 11 (72)発明者 リン ユアン アメリカ合衆国 カリフォルニア州，モン トレ パーク，バットビー． エヌ．エリ ザベス アベニュー エイビー 426

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）、 【化１】 （式中、 Ｒ₁ はフリル基またはチエニル基、あるいはＱがシクロ
   プロパン−１，２−ジイル基、 【化２】 を表わすことを条件としてＲ₁ はフェニル基であり、 Ｒ₂ は低級アルキルであり、 Ｒ₃ は水素または低級アルキルであり、 ｍは１または２の値を有し、 Ｒ₄ はシクロアルキル−ＣＨ（ＣＨ₂)_n （式中、ｎは２
   から５の値をもつ）であり、 Ｒ₅ はフェニル（これはハロゲンにより、または同一か
   異なる低級アルキルかアルコキシ基によりモノ置換、二
   置換あるいは三置換されうる）であるか、 あるいはチエニルであり、 Ｑはエチレン−１，２−ジイル基（−ＣＨ＝ＣＨ−）あ
   るいはシクロプロパン−１，２−ジイル基 【化３】 を表わす）を有するＮ−シクロアルキルアルキルアミン
   である化合物およびそれらの製薬上容認しうる酸との付
   加塩。
2. 【請求項２】 Ｒ₁ はチエニル基である、請求項第１項
   記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ₅ はフェニル基である、請求項第１項
   記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₂ はエチルである、請求項第１項記載
   の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ₃ はメチルである、請求項第１項記載
   の化合物。
6. 【請求項６】 ｍは１に等しく、Ｒ₄ はシクロプロピル
   である、請求項第１項記載の化合物。
7. 【請求項７】 ｔｒａｎｓ １−〔２−（Ｎ−シクロプ
   ロピルメチル−Ｎ−メチル）アミノ−２−（２−チエニ
   ル）ブチル〕−２−フェニル−シクロプロパンからなる
   請求項第１項記載の化合物及びその塩。
8. 【請求項８】 ４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−
   メチル）アミノ−１−フェニル−４−（２−チエニル）
   −１−ヘキセンからなる請求項第１項記載の化合物及び
   その塩。
9. 【請求項９】 請求項１から請求項８までのいずれか１
   項に記載の化合物と製薬上適当な賦形剤とからなる医薬
   組成物。