JPH0356471A - グリシド酸エステル、中間体のジアステレオ異性体およびベンゾチアゼピン―オン誘導体の製造法 - Google Patents
グリシド酸エステル、中間体のジアステレオ異性体およびベンゾチアゼピン―オン誘導体の製造法Info
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- JPH0356471A JPH0356471A JP2191842A JP19184290A JPH0356471A JP H0356471 A JPH0356471 A JP H0356471A JP 2191842 A JP2191842 A JP 2191842A JP 19184290 A JP19184290 A JP 19184290A JP H0356471 A JPH0356471 A JP H0356471A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
一般的に本発明は、グリシド酸の新しい合成方法、新し
い反応中間体、およびペンゾチアゼビン誘導体の新規な
製造方法に関する。
い反応中間体、およびペンゾチアゼビン誘導体の新規な
製造方法に関する。
［発明の構成］
特に、一般式：
［式中、Ｙは、Ｃ．−Ｃ．のアルキル基を表す］を有す
るグリシド酸エステルのトランス（−Ｘ２Ｒ，３Ｓ）一
ジアステレオ異性体の新規な製造方広に関する。
るグリシド酸エステルのトランス（−Ｘ２Ｒ，３Ｓ）一
ジアステレオ異性体の新規な製造方広に関する。
ｒｃ，−ｃｓのアルキル基」の語は、たとえば、メチル
、エチル、ｎ−プロビル、イソプロビル、ｎプチル、イ
ソブチル、ｔ−プチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、
ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチル基のような直鎖まｋは
分枝の飽和炭化水素残基を意味する。
、エチル、ｎ−プロビル、イソプロビル、ｎプチル、イ
ソブチル、ｔ−プチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、
ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチル基のような直鎖まｋは
分枝の飽和炭化水素残基を意味する。
好ましくは、Ｙは、メチル基である。
一般式■を有する、トランス（−Ｘ２ Ｒ，３ Ｓ’）
ジアステレオ異性体は、特に、シス（＋Ｘ２Ｓ，３Ｓ）
−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフエニル）−
３−（２−アミノフェニルチオ）プロビオン酸の製造に
有用な中間体である。
ジアステレオ異性体は、特に、シス（＋Ｘ２Ｓ，３Ｓ）
−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフエニル）−
３−（２−アミノフェニルチオ）プロビオン酸の製造に
有用な中間体である。
この酸〜は、フランス特許公開第２５３０２４３号に開
示されている合成中間体であり、当該フランス特許の方
法によれば、これを用いて１、５−ペンゾチアゼピンー
４−オンのシス（＋）（２Ｓ，３Ｓ）ジアステレオ異性
体誘導体の製造が可能であり、カルシウム拮抗剤、低血
圧薬、および冠状および大脳血管拡張薬としての特性が
公知である。
示されている合成中間体であり、当該フランス特許の方
法によれば、これを用いて１、５−ペンゾチアゼピンー
４−オンのシス（＋）（２Ｓ，３Ｓ）ジアステレオ異性
体誘導体の製造が可能であり、カルシウム拮抗剤、低血
圧薬、および冠状および大脳血管拡張薬としての特性が
公知である。
このような誘導体は、一般式：
〔式中、Ｗ，，ＷｔおよびＷ３は、同一または異なって
、それぞれ、Ｃ，−Ｃ．のアルキル基を表し、好ましく
はメチルであり、Ｚは、Ｃ．−Ｃ．のアルキレン基を表
し、好ましくは、エチレンである〕により表すことがで
きろ。
、それぞれ、Ｃ，−Ｃ．のアルキル基を表し、好ましく
はメチルであり、Ｚは、Ｃ．−Ｃ．のアルキレン基を表
し、好ましくは、エチレンである〕により表すことがで
きろ。
一連のこれらの化合物のうち、最も興味ある１．５−ペ
ンゾチアゼピン−４−オン誘導体は、明らかにシス（＋
Ｘ２Ｓ，３Ｓ）−３−アセトキシー５−（２−Ｎ．Ｎ−
ジメチルアミノ）一エチル−２−（４−メトキシフェニ
ル）−２．３−ジヒドロ−１．５−ペンゾジアゼビン−
４ （５ Ｈ）一オン、一般に、ジルチアゼムと称され
ているものである。
ンゾチアゼピン−４−オン誘導体は、明らかにシス（＋
Ｘ２Ｓ，３Ｓ）−３−アセトキシー５−（２−Ｎ．Ｎ−
ジメチルアミノ）一エチル−２−（４−メトキシフェニ
ル）−２．３−ジヒドロ−１．５−ペンゾジアゼビン−
４ （５ Ｈ）一オン、一般に、ジルチアゼムと称され
ているものである。
［従来の技術および発明が解決しようとする課題〕この
化合物の製造法として知られているものの多くは、非立
体特異的合成方法である。これらの方法によれば、ジル
チアゼムの２および３位の正確な立体配置は最終化合物
または最終化合物に導く中間体の一つの光学的分割によ
って確立される。
化合物の製造法として知られているものの多くは、非立
体特異的合成方法である。これらの方法によれば、ジル
チアゼムの２および３位の正確な立体配置は最終化合物
または最終化合物に導く中間体の一つの光学的分割によ
って確立される。
すなわち、たとえば、ｄ−α−フェニルエチルアミン（
特許出願、ＰＲ−Ａ−２５３０２４３）、リジン（特許
出願、ＰＲ−Ａ−２５３４５７９）、またはｄ−ｐ一ト
リルエチルアミン（特許出願、ＪＰ−Ａ− ８ ５／２
４ ３ ０ ６ ２）によるスレオ（２ＳＲ．３ Ｓ
Ｒ）− ２−ヒドロキシー３−（４−メトキシフェニ
ル）− ３−（２−アミノフェニルチオ）ブロピオン酸
の分割が検討された。
特許出願、ＰＲ−Ａ−２５３０２４３）、リジン（特許
出願、ＰＲ−Ａ−２５３４５７９）、またはｄ−ｐ一ト
リルエチルアミン（特許出願、ＪＰ−Ａ− ８ ５／２
４ ３ ０ ６ ２）によるスレオ（２ＳＲ．３ Ｓ
Ｒ）− ２−ヒドロキシー３−（４−メトキシフェニ
ル）− ３−（２−アミノフェニルチオ）ブロピオン酸
の分割が検討された。
同様に、シンコニジンによるスレオ（２ＳＲ，３ＳＲ）
−２−ヒドロキシー３−（２−ニトロフェニルチオ）−
３−（４−メトキシフェニル）ブロビオン酸およびスレ
オ（２ＳＲ，３ＳＲ）−２−ヒドロキシ−３−（２−ジ
メチルアミノエチルアミノフェニルチオ）−３−（４−
メトキシフェニル）ブロピオン酸の分割が開示されてい
る（特許出願、ＪＰ−Ａ−７８／０１８０３ｇおよびＪ
Ｐ−Ａ−８３／１１０６８５）。
−２−ヒドロキシー３−（２−ニトロフェニルチオ）−
３−（４−メトキシフェニル）ブロビオン酸およびスレ
オ（２ＳＲ，３ＳＲ）−２−ヒドロキシ−３−（２−ジ
メチルアミノエチルアミノフェニルチオ）−３−（４−
メトキシフェニル）ブロピオン酸の分割が開示されてい
る（特許出願、ＪＰ−Ａ−７８／０１８０３ｇおよびＪ
Ｐ−Ａ−８３／１１０６８５）。
最後に、光学的に活性なマンデル酸による（特許出願、
ＪＰ−Ａ−８３／０３２８７３）またはキラルカラムに
よる（ＪＰ−Ａ−８５／０４６１ＩＩ）によるジルチア
ゼムそのものの光学的分離が行なわれた。
ＪＰ−Ａ−８３／０３２８７３）またはキラルカラムに
よる（ＪＰ−Ａ−８５／０４６１ＩＩ）によるジルチア
ゼムそのものの光学的分離が行なわれた。
このような光学的分割工程は、結果的に少なくとも５０
％は収率を低下せしめ、従って、ジルチアゼムの最終収
率をもっとも多くても２５％であるという不利な効果を
もたらす。
％は収率を低下せしめ、従って、ジルチアゼムの最終収
率をもっとも多くても２５％であるという不利な効果を
もたらす。
さらに、これらの光学的分離は、通常全合成工程との関
連では、非常に複雑な中間体を用いて行なわれるため、
ジルチアゼム製造の最終コストをかなりの増大をもたら
す。
連では、非常に複雑な中間体を用いて行なわれるため、
ジルチアゼム製造の最終コストをかなりの増大をもたら
す。
さらに、（−）（２ Ｒ，３ Ｓ）グリシド酸エステル
から出発して、（＋／−Ｘ２ＲＳ，３ＳＲ）−２．３一
エボキシ−３−（４−メトキシフエニル）ブロビオン酸
を光学的に活性なアミンと反応させ、トランス（−）（
２Ｒ，３Ｓ）−２．３−エボキシ−３−（４一メトキシ
フェニル）プロビオン酸のアルカリ金属塩を生成させ、
これをエステル化して、（−Ｘ２Ｒ，３Ｓ）−２．３−
エボキシ−３−（４−メトキシフエニル）プロピ才ン酸
エステルを得る、ジルチアゼムの製造法が特許出願、Ｊ
Ｐ−Ａ−８６／１４５１５９、ＪＰ−Ａ−８６７１４５
１６０およびＪＰ−Ａ−８６／１４５１７３に開示され
ている。
から出発して、（＋／−Ｘ２ＲＳ，３ＳＲ）−２．３一
エボキシ−３−（４−メトキシフエニル）ブロビオン酸
を光学的に活性なアミンと反応させ、トランス（−）（
２Ｒ，３Ｓ）−２．３−エボキシ−３−（４一メトキシ
フェニル）プロビオン酸のアルカリ金属塩を生成させ、
これをエステル化して、（−Ｘ２Ｒ，３Ｓ）−２．３−
エボキシ−３−（４−メトキシフエニル）プロピ才ン酸
エステルを得る、ジルチアゼムの製造法が特許出願、Ｊ
Ｐ−Ａ−８６／１４５１５９、ＪＰ−Ａ−８６７１４５
１６０およびＪＰ−Ａ−８６／１４５１７３に開示され
ている。
この方法もまた、前の方法と同様に、グリシド酸中間体
の段階で、光学的分割が必要である。
の段階で、光学的分割が必要である。
従って、立体特異的合成による特許出願、ＪＰＡ−８６
／１４５１６０のトランス（−）（２Ｒ，３Ｓ）−２．
３−エボキシ−３−（４−メトキシフエニル）プロピオ
ン酸エステルの使用が工業的方法として利用し得る利点
を有すると思われる。
／１４５１６０のトランス（−）（２Ｒ，３Ｓ）−２．
３−エボキシ−３−（４−メトキシフエニル）プロピオ
ン酸エステルの使用が工業的方法として利用し得る利点
を有すると思われる。
周知かつ広く利用されているエボキシドの製造方法は、
ダルツェン反応によるものであり、アルデヒドとα−ハ
ロゲン化誘導体から得られたハロヒドリンを塩基性媒体
中で閉環する方法である。
ダルツェン反応によるものであり、アルデヒドとα−ハ
ロゲン化誘導体から得られたハロヒドリンを塩基性媒体
中で閉環する方法である。
現在、逆アルドール化および反応中４こ生成するハロヒ
ドリンの閉環のいずれの工程も使用する反応媒体および
反応試剤によりかなり影響されることがはっきりと判っ
ており、そのためにハロヒドリンおよび所与の塩基性反
応媒体から出発してもたらされる当該反応の最終結果を
確実に予想することは困難である（ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅ
ｍ． ）第３４＠（１ｌ）第３６００−３６０６頁）。
ドリンの閉環のいずれの工程も使用する反応媒体および
反応試剤によりかなり影響されることがはっきりと判っ
ており、そのためにハロヒドリンおよび所与の塩基性反
応媒体から出発してもたらされる当該反応の最終結果を
確実に予想することは困難である（ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅ
ｍ． ）第３４＠（１ｌ）第３６００−３６０６頁）。
たとえば、最終的にグリシド酸エステルのトランス（２
Ｒ．３Ｓ）ジアステレオ異性体が得られる合成法はテト
ラヘドロン・レターズ（Ｔ ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ）第２７巻第５３９７−５４００頁（ｌ
９８６年）に開示されている。この方法によれば、光学
的に活性な（２ＲＳ，３Ｓ）クロロヒドリン、すなわち
、（２ＲＳ．３Ｓ）−２−クロロ−３−ヒドロキシーブ
タン酸エチルの混合物のエボキシ化は、ダルツェン反応
により行い、トランス／シスー２．３−エポキシーブタ
ン酸エチルの８５／ｌ５の混合物を生成し、この反応は
ナトリウムエチラートの存在下エタノール中で行う。こ
の反応の化学的収率は８４％であることが判明している
。
Ｒ．３Ｓ）ジアステレオ異性体が得られる合成法はテト
ラヘドロン・レターズ（Ｔ ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ）第２７巻第５３９７−５４００頁（ｌ
９８６年）に開示されている。この方法によれば、光学
的に活性な（２ＲＳ，３Ｓ）クロロヒドリン、すなわち
、（２ＲＳ．３Ｓ）−２−クロロ−３−ヒドロキシーブ
タン酸エチルの混合物のエボキシ化は、ダルツェン反応
により行い、トランス／シスー２．３−エポキシーブタ
ン酸エチルの８５／ｌ５の混合物を生成し、この反応は
ナトリウムエチラートの存在下エタノール中で行う。こ
の反応の化学的収率は８４％であることが判明している
。
対応ブタン酸のブルシン塩に一時的に変換し、シスエポ
キシドを除去し、光学的に純枠なトランス（２Ｒ，３Ｓ
）−２−エボキシーブタン酸（Ｍ像異性体過剰率〉９９
％）がわずか収率３７％で得られ、塩の性質からみると
、これはトランスジアステレオ異性体の混合物の分割で
あることが理解される。
キシドを除去し、光学的に純枠なトランス（２Ｒ，３Ｓ
）−２−エボキシーブタン酸（Ｍ像異性体過剰率〉９９
％）がわずか収率３７％で得られ、塩の性質からみると
、これはトランスジアステレオ異性体の混合物の分割で
あることが理解される。
［発明の記載］
今回、本発明により、鏡像異性体過剰率（ｅｅ）が８５
％以上であり、塩の中間体合成が不要であるため、光学
的に活性な（２ＲＳ，３Ｓ）ジアステレオ異性体の混合
物の形のクロロヒドリンから出発して、４−メトキシフ
エニルグリシド酸エステルのトランス（−Ｘ２Ｒ．３Ｓ
）ジアステレオ異性体を非常に高化学的収率で得られる
ことが判明した。
％以上であり、塩の中間体合成が不要であるため、光学
的に活性な（２ＲＳ，３Ｓ）ジアステレオ異性体の混合
物の形のクロロヒドリンから出発して、４−メトキシフ
エニルグリシド酸エステルのトランス（−Ｘ２Ｒ．３Ｓ
）ジアステレオ異性体を非常に高化学的収率で得られる
ことが判明した。
本発明によると、
一般式：
ＣＱ
［式中、Ｙは、前記と同じ意味である］を有するクロロ
ヒドリンを有機塩基とともにと適当な溶媒中で反応させ
ることによって行う。
ヒドリンを有機塩基とともにと適当な溶媒中で反応させ
ることによって行う。
強有機塩基は好ましくは、１．８−ジアザビシクロ［５
．４．０］−７−ウンデセンを使用する。
．４．０］−７−ウンデセンを使用する。
通常使用される溶媒は、ジクロロエタンのようなわずか
に極性非プロトン性溶媒、アセトニトリルのような極性
非プロトン性溶媒、たとえば、メタノールなどのアルコ
ールのような極性プロトン性溶媒であってもよい。
に極性非プロトン性溶媒、アセトニトリルのような極性
非プロトン性溶媒、たとえば、メタノールなどのアルコ
ールのような極性プロトン性溶媒であってもよい。
しかしながら、プロトン性または非プロトン性極性溶媒
を用いるのが好ましく、これらの溶媒中で転換体のジア
ステレオ選択性がもっとも良いことか判明している。
を用いるのが好ましく、これらの溶媒中で転換体のジア
ステレオ選択性がもっとも良いことか判明している。
反応に関しては、−１０℃〜室温間の温度にて反応が行
なわれ、好ましくは一ｌＯ℃〜＋ｌＯ℃間の温度であり
、この温度で、最高のジアステレオ選択性を可能にする
。
なわれ、好ましくは一ｌＯ℃〜＋ｌＯ℃間の温度であり
、この温度で、最高のジアステレオ選択性を可能にする
。
一般式■を有するクロロヒドリンは、アンチ（十８２Ｓ
．３Ｓ）ジアステレオ異性体およびシン（−）（２Ｒ．
３Ｓ）ジアステレオ異性体の混合物、またはアンチ（＋
８２Ｓ，３Ｓ）ジアステレオ異性体、またはシン（−）
ジアステレオ異性体のいずれの形であっても良い。
．３Ｓ）ジアステレオ異性体およびシン（−）（２Ｒ．
３Ｓ）ジアステレオ異性体の混合物、またはアンチ（＋
８２Ｓ，３Ｓ）ジアステレオ異性体、またはシン（−）
ジアステレオ異性体のいずれの形であっても良い。
アンチ（＋）（２ Ｓ，３ Ｓ）およびシン（−Ｘ２Ｒ
．３Ｓ）−２−クロロー３−ヒドロキシ−３−（４−メ
トキシフェニル）プロビオン酸メチルの混合物、たとえ
ば、６１／３９の混合物である具体的な場合では、トラ
ンスグリシド酸エステルの生成のみが１００％にも達す
る化学的収率にで観察され、鏡像異性体過剰率が８６〜
８８％のオーダーであるため、主としてトランス（−）
（２ Ｒ，３ Ｓ）ジアステレオ異性体の形で存在する
。
．３Ｓ）−２−クロロー３−ヒドロキシ−３−（４−メ
トキシフェニル）プロビオン酸メチルの混合物、たとえ
ば、６１／３９の混合物である具体的な場合では、トラ
ンスグリシド酸エステルの生成のみが１００％にも達す
る化学的収率にで観察され、鏡像異性体過剰率が８６〜
８８％のオーダーであるため、主としてトランス（−）
（２ Ｒ，３ Ｓ）ジアステレオ異性体の形で存在する
。
出発原料であるクロロヒドリンの鏡像異性体過剰率から
みると、この結果は、優れた光学的保持を立証していろ
。
みると、この結果は、優れた光学的保持を立証していろ
。
一般式■を有するクロロヒドリンに類似するブロモヒド
リンが、明らかにエピマー化を伴わず、一般式１を有す
るエボキシドの対応するシス／トランス混合物のみを生
成し得ることをことから、これらの結果はなおさら、驚
くべきものである。
リンが、明らかにエピマー化を伴わず、一般式１を有す
るエボキシドの対応するシス／トランス混合物のみを生
成し得ることをことから、これらの結果はなおさら、驚
くべきものである。
さらに、たとえば、トランス（−Ｘ２Ｒ，３ Ｓ）２．
３−エボキシ−３−（４−メトキシフヱニル）プロピオ
ン酸メチルへの転換は、鏡像異性体過剰率８５％以上の
アンチ（＋Ｘ２Ｓ，３Ｓ”）−２−クロロー３−ヒドロ
キシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチ
ルを用いて定量的、かつ確実に、鏡像異性体過剰率８０
〜８５％以上の当該トランス（−Ｘ２Ｒ，３Ｓ）エステ
ルを得られることが判明した。
３−エボキシ−３−（４−メトキシフヱニル）プロピオ
ン酸メチルへの転換は、鏡像異性体過剰率８５％以上の
アンチ（＋Ｘ２Ｓ，３Ｓ”）−２−クロロー３−ヒドロ
キシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチ
ルを用いて定量的、かつ確実に、鏡像異性体過剰率８０
〜８５％以上の当該トランス（−Ｘ２Ｒ，３Ｓ）エステ
ルを得られることが判明した。
同様に、鏡像異性体過剰率８０〜８５％のシン（−Ｘ２
Ｒ，３Ｓ）−２−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（４−
メトキシフェニル）プロピオン酸メチルから出発して同
じトランス（−０２ ｒ｛．３ Ｓ）エステルを、収率
９０％のオーダーで、かつ約８５％の鏡像異性体過剰率
で得ることができる。
Ｒ，３Ｓ）−２−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（４−
メトキシフェニル）プロピオン酸メチルから出発して同
じトランス（−０２ ｒ｛．３ Ｓ）エステルを、収率
９０％のオーダーで、かつ約８５％の鏡像異性体過剰率
で得ることができる。
従って、これらの結果は、つぎのようなことを示す。
一般式■を有するクロロヒドリンの３位の炭素原子にお
ける絶対配置の保持、逆縮合は生じていないことを示す
見解、 一２位の炭素原子におけるエピマー化の後、シン（−Ｘ
２Ｒ．３Ｓ）クロロヒドリンのシス（２８．３Ｓ）グリ
シド酸エステルの犠牲によるトランス（−）（２Ｒ，３
Ｓ）グリシド酸エステルへの変換である。
ける絶対配置の保持、逆縮合は生じていないことを示す
見解、 一２位の炭素原子におけるエピマー化の後、シン（−Ｘ
２Ｒ．３Ｓ）クロロヒドリンのシス（２８．３Ｓ）グリ
シド酸エステルの犠牲によるトランス（−）（２Ｒ，３
Ｓ）グリシド酸エステルへの変換である。
これは十分に２種のジアステレオ異性体であるクロロヒ
ドリンのシン（−Ｘ２Ｒ．３Ｓ）およびアンチ（＋Ｘ２
Ｓ，３Ｓ）の閉環縮合のための別々の機構およびシスエ
ボキシドヘ閉環縮合のための機構より優勢なエビマー化
機構を予想することができる。
ドリンのシン（−Ｘ２Ｒ．３Ｓ）およびアンチ（＋Ｘ２
Ｓ，３Ｓ）の閉環縮合のための別々の機構およびシスエ
ボキシドヘ閉環縮合のための機構より優勢なエビマー化
機構を予想することができる。
一般式■を有するクロロヒドリンは、混合物（２ＲＳ，
３Ｓ）の混合物、分離したジアステレオ異性体（２Ｓ，
３Ｓ）および（２ＲＳ，３Ｓ）のいずれの形態であって
も、一般式Ｉを有するグリシド酸エステルを容易に、か
つ高収率で生成するのであるから、特に有利な新規中間
体である。
３Ｓ）の混合物、分離したジアステレオ異性体（２Ｓ，
３Ｓ）および（２ＲＳ，３Ｓ）のいずれの形態であって
も、一般式Ｉを有するグリシド酸エステルを容易に、か
つ高収率で生成するのであるから、特に有利な新規中間
体である。
ついで、本発明の第２の目的は、アンチ（＋）（２Ｓ．
３Ｓ）ジアステレオ異性体、シン（−）（２Ｒ，３Ｓ）
ジアステレオ異性体、またはこれらの゛混合物の形態で
ある一般式■を有するクロロヒドリンである。新規な中
間体は特に、一般式Ｉａを有する最終化合物、とくにジ
ルチアゼムの製造に有利であるからである。
３Ｓ）ジアステレオ異性体、シン（−）（２Ｒ，３Ｓ）
ジアステレオ異性体、またはこれらの゛混合物の形態で
ある一般式■を有するクロロヒドリンである。新規な中
間体は特に、一般式Ｉａを有する最終化合物、とくにジ
ルチアゼムの製造に有利であるからである。
具体的には、本発明は、一般式■を有する下記のクロロ
ヒドリンに関する： アンチ（＋０２Ｓ，３Ｓ）−２−クロロ〜３−ヒドロキ
シー３−（４−メトキシフェニル）ブロビオン酸メチル
、およびシン（−Ｘ２ Ｒ．３ Ｓ）− ２ −クロロ
ー３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオン酸メチル、およびこれらの混合物である。
ヒドリンに関する： アンチ（＋０２Ｓ，３Ｓ）−２−クロロ〜３−ヒドロキ
シー３−（４−メトキシフェニル）ブロビオン酸メチル
、およびシン（−Ｘ２ Ｒ．３ Ｓ）− ２ −クロロ
ー３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオン酸メチル、およびこれらの混合物である。
一般式■を有するクロロヒドリンはっぎのような方法で
得られる： ａ）ｐ−メトキシアセトフエノンを還流下、ベンゼン、
トルエンまたはキシレンなどの非プロトン性溶媒のよう
な適当な溶媒中で、たとえば、水素化ナトリウムなどの
水素化アルカリ金属のような塩基性試剤の存在下、一般
式： ０ ＋１ Ｈ３ＣＯ−Ｃ−ＯＹ ■ ［式中、Ｙは、前記と同じ意味であるコを有する化合物
と反応させ、一般式： ［式中、Ｙは、前記と同じ意味である］を有するβ−ケ
トエステルを生威させ、 ｂ）ついで、一般式■を有するβ−ケトエステルを塩化
スルフリルと室温にて、たとえば、ベンゼン、トルエン
またはキシレンなどの非プロトン性溶媒のような適当な
溶媒中で反応させ、一般式：Ｃｅ ［式中、Ｙは、前記と同じ意味である］を有する、α−
クロローβ−ケトエステルを生成させ、Ｃ）ついで、ジ
ャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ：ケミカル・
コミュニケイションズ（Ｊ．Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃ
ｈｅｗ． Ｃｏｍａ＋ｕｎ． ） １ ９ ８ ５年第
１３８−１３９頁およびジャーナル・オブ・才−ガノメ
タリック・ケミストリー（Ｊ ． Ｏｒｇｎｏｍｅｔａ
ｌｌｉｃｃｈｅｔ）に記載の方法、すなわち、当該一般
式■を有する化合物を−７０℃〜−４０℃間の温度で、
（Ｒ，Ｒ）Ｎ．Ｎ’−ジベンゾイルシスチン、ｔ−プタ
ノールおよびテトラハイドロフラン中水素化ほう素リチ
ウムの混合物を用いて一般式■を有するα−クロローβ
−ケトエステルの立体特異的還元を行い、ついで、塩酸
などの強酸を添加して生戊した複合体を分解して、シン
（−）（２ Ｒ．３ Ｓ”）およびアンチ（＋）（２
Ｓ．３ Ｓ）のジアステレオ異性体が大部分を占める一
般式■を有するシンおよびアンチ・ジアステレオ異性体
のおよそ５０／５０の混合物を生成させる。
得られる： ａ）ｐ−メトキシアセトフエノンを還流下、ベンゼン、
トルエンまたはキシレンなどの非プロトン性溶媒のよう
な適当な溶媒中で、たとえば、水素化ナトリウムなどの
水素化アルカリ金属のような塩基性試剤の存在下、一般
式： ０ ＋１ Ｈ３ＣＯ−Ｃ−ＯＹ ■ ［式中、Ｙは、前記と同じ意味であるコを有する化合物
と反応させ、一般式： ［式中、Ｙは、前記と同じ意味である］を有するβ−ケ
トエステルを生威させ、 ｂ）ついで、一般式■を有するβ−ケトエステルを塩化
スルフリルと室温にて、たとえば、ベンゼン、トルエン
またはキシレンなどの非プロトン性溶媒のような適当な
溶媒中で反応させ、一般式：Ｃｅ ［式中、Ｙは、前記と同じ意味である］を有する、α−
クロローβ−ケトエステルを生成させ、Ｃ）ついで、ジ
ャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ：ケミカル・
コミュニケイションズ（Ｊ．Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃ
ｈｅｗ． Ｃｏｍａ＋ｕｎ． ） １ ９ ８ ５年第
１３８−１３９頁およびジャーナル・オブ・才−ガノメ
タリック・ケミストリー（Ｊ ． Ｏｒｇｎｏｍｅｔａ
ｌｌｉｃｃｈｅｔ）に記載の方法、すなわち、当該一般
式■を有する化合物を−７０℃〜−４０℃間の温度で、
（Ｒ，Ｒ）Ｎ．Ｎ’−ジベンゾイルシスチン、ｔ−プタ
ノールおよびテトラハイドロフラン中水素化ほう素リチ
ウムの混合物を用いて一般式■を有するα−クロローβ
−ケトエステルの立体特異的還元を行い、ついで、塩酸
などの強酸を添加して生戊した複合体を分解して、シン
（−）（２ Ｒ．３ Ｓ”）およびアンチ（＋）（２
Ｓ．３ Ｓ）のジアステレオ異性体が大部分を占める一
般式■を有するシンおよびアンチ・ジアステレオ異性体
のおよそ５０／５０の混合物を生成させる。
所望により、シン（−Ｘ２Ｒ，３Ｓ）およそアンチ（＋
）（２ Ｓ，３ Ｓ）のジアステレオ異性体の混合物は
、クロマトグラフィーのような公知の方法により、その
構成要素に分離することができる。
）（２ Ｓ，３ Ｓ）のジアステレオ異性体の混合物は
、クロマトグラフィーのような公知の方法により、その
構成要素に分離することができる。
（Ｒ，Ｒ）Ｎ，Ｎ’−ジベンゾイルシスチンについては
、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ−（Ｊ
， Ｍｅｄ． Ｃｈｅｔａ、）１９６９年第９５０一
９５３頁に記載の方法により（Ｒ）一シシスチンから製
造することができる。
、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ−（Ｊ
， Ｍｅｄ． Ｃｈｅｔａ、）１９６９年第９５０一
９５３頁に記載の方法により（Ｒ）一シシスチンから製
造することができる。
前記に示すように、一般式Ｉを有するトランス（−）（
２ Ｒ，３ Ｓ）ジアステレオ異性体は、一般式Ｉａを
有するシス（十〇２８．３Ｓ）誘導体、および具体的に
にジルチアゼムの最終合成に使用することができる。
２ Ｒ，３ Ｓ）ジアステレオ異性体は、一般式Ｉａを
有するシス（十〇２８．３Ｓ）誘導体、および具体的に
にジルチアゼムの最終合成に使用することができる。
ついで、本発明の第３の目的は、それ自体本発明の方法
により一般式■を有するクロロヒドリンから得られる、
一般式■を有するトランス（−Ｘ２Ｒ，３Ｓ）誘導体か
ら出発する、ンス（＋）（２Ｓ，３Ｓ）ジアステレオ異
性体の製造方法である。
により一般式■を有するクロロヒドリンから得られる、
一般式■を有するトランス（−Ｘ２Ｒ，３Ｓ）誘導体か
ら出発する、ンス（＋）（２Ｓ，３Ｓ）ジアステレオ異
性体の製造方法である。
この目的のために、本方法は下記の工程からなる：
一般式■を有するクロロヒドリンから本発明の方法によ
り得られた一般式Ｉを有するトランス（一）（２Ｒ，３
Ｓ）ジアステレオ異性体を２−アミノチオフェノールと
反応させ、 一般式： ［式中、Ｙは、前記と同じ意味である］を有するシス（
＋）（２９．３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシフェニル）− ３−（２−アミノフェニルチオ）プ
ロピオン酸エステルを得、 ｂ）一般弐■を有する化合物を、たとえば水酸化ナトリ
ウムなどの水酸化アルカリ金属、または炭酸カリウムの
ような炭酸アルキル金属のような塩基試剤によりけん化
し、シス（＋）（２ Ｒ，３ Ｓ）−２−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−アミノフェ
ニルチオ）プロピオン酸を生成させ、 Ｃ）かくして得られたシス（十Ｘ２ Ｒ，３ Ｓ）−
２一ヒドロキシ−３−（４〜メトキシフェニル）一３−
（２−アミノフエニルチオ）プロビオン酸を、たとえば
、トルエン、キシレンまたはエチルベンゼンなどの芳香
族炭化水素中、温度１００〜！４０℃間の温度にて加熱
して閉環し、一般式：■ を有するシス（＋０２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキン−２
−（４−メトキシフェニル）−２．３−ジヒドロ−１．
５−ペンゾチアゼビン−４（５Ｈ）一オンに導き、 ｄ）一般式■を有するシス（＋）（２ Ｓ，３ Ｓ）誘
導体を、一般式： ［式中、Ｈａｔは、たとえば、塩素などのハロゲン元素
を表し、Ｗ１、Ｗ，およびＺは前記と同じ意味である］
を有するハロゲンーまたはこのハロゲンの塩であり、好
ましくは、ハロゲンは塩素であり、塩は塩酸塩である−
を、たとえば、水酸化カリウム、炭酸カリウムまたは炭
酸水素カリウムなどの塩基試剤の存在下、たとえば、ホ
ルムアミド、アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドまたはＮ．Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの極性溶
媒中で反応させ、 一般式： ［式中、Ｗ１、ＷｔおよびＺは、前記と同じ意味である
〕を有する１．５−ペンゾチアゼピン−４一オンのシス
（＋Ｘ２Ｒ，３Ｓ）誘導体を生成させ、ｅ）一般式ＩＸ
を有する１．５−ペンゾチアゼビンー４−オンのシス（
＋Ｘ２Ｒ．３Ｓ）誘導体を、芳香族炭化水素などの非プ
ロトン性溶媒中で適当なアシル化剤と還流下反応させ、
たとえば、一般式： ０ ■ Ｗ３−Ｃ−ＯＨ ［いずれも式中、Ｗ３は、Ｃ １− Ｃ ４のアルキル
基を表す］を有する酸と反応させ、遊離塩基の形態の式
１ａを有する、１．５−ペンゾチアゼピンー４一オンの
シス（＋）（２ ｓ．３ ｓ）ノアステレオ異性体誘導
体を生威させ、所望により、これを適当な無機または有
機の酸と反応させ、この誘導体の医薬的に許容され得る
塩を製造することができる。
り得られた一般式Ｉを有するトランス（一）（２Ｒ，３
Ｓ）ジアステレオ異性体を２−アミノチオフェノールと
反応させ、 一般式： ［式中、Ｙは、前記と同じ意味である］を有するシス（
＋）（２９．３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシフェニル）− ３−（２−アミノフェニルチオ）プ
ロピオン酸エステルを得、 ｂ）一般弐■を有する化合物を、たとえば水酸化ナトリ
ウムなどの水酸化アルカリ金属、または炭酸カリウムの
ような炭酸アルキル金属のような塩基試剤によりけん化
し、シス（＋）（２ Ｒ，３ Ｓ）−２−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−アミノフェ
ニルチオ）プロピオン酸を生成させ、 Ｃ）かくして得られたシス（十Ｘ２ Ｒ，３ Ｓ）−
２一ヒドロキシ−３−（４〜メトキシフェニル）一３−
（２−アミノフエニルチオ）プロビオン酸を、たとえば
、トルエン、キシレンまたはエチルベンゼンなどの芳香
族炭化水素中、温度１００〜！４０℃間の温度にて加熱
して閉環し、一般式：■ を有するシス（＋０２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキン−２
−（４−メトキシフェニル）−２．３−ジヒドロ−１．
５−ペンゾチアゼビン−４（５Ｈ）一オンに導き、 ｄ）一般式■を有するシス（＋）（２ Ｓ，３ Ｓ）誘
導体を、一般式： ［式中、Ｈａｔは、たとえば、塩素などのハロゲン元素
を表し、Ｗ１、Ｗ，およびＺは前記と同じ意味である］
を有するハロゲンーまたはこのハロゲンの塩であり、好
ましくは、ハロゲンは塩素であり、塩は塩酸塩である−
を、たとえば、水酸化カリウム、炭酸カリウムまたは炭
酸水素カリウムなどの塩基試剤の存在下、たとえば、ホ
ルムアミド、アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドまたはＮ．Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの極性溶
媒中で反応させ、 一般式： ［式中、Ｗ１、ＷｔおよびＺは、前記と同じ意味である
〕を有する１．５−ペンゾチアゼピン−４一オンのシス
（＋Ｘ２Ｒ，３Ｓ）誘導体を生成させ、ｅ）一般式ＩＸ
を有する１．５−ペンゾチアゼビンー４−オンのシス（
＋Ｘ２Ｒ．３Ｓ）誘導体を、芳香族炭化水素などの非プ
ロトン性溶媒中で適当なアシル化剤と還流下反応させ、
たとえば、一般式： ０ ■ Ｗ３−Ｃ−ＯＨ ［いずれも式中、Ｗ３は、Ｃ １− Ｃ ４のアルキル
基を表す］を有する酸と反応させ、遊離塩基の形態の式
１ａを有する、１．５−ペンゾチアゼピンー４一オンの
シス（＋）（２ ｓ．３ ｓ）ノアステレオ異性体誘導
体を生威させ、所望により、これを適当な無機または有
機の酸と反応させ、この誘導体の医薬的に許容され得る
塩を製造することができる。
下記の実施例により、本発明を説明するが、これは本発
明を制限するものでない。
明を制限するものでない。
製造法
アンチ（＋）（２ ８．３ Ｓ）およびシン（−）（２
Ｒ，３Ｓ）−２−クロロ−３−ヒドロキソー３−（４メ
トキシフエニル）プロピオン酸メチルａ） ３−（４
メトキシフェニル）−３〜オキソーブロピオン酸メチル ５０％水素化ナトリウム５１ｇ（１．０６４モル（あら
かじめヘキサン１００ｍ（にて２回洗浄）、トルエン３
４０ｍ（！および炭酸ジメチル９ ０ｍｌ２（１ ．０
６４モル）をアルゴン雰囲気下、撹拌器、温度計、冷
却器および滴下ロートを具備する反応容器に入れる。
Ｒ，３Ｓ）−２−クロロ−３−ヒドロキソー３−（４メ
トキシフエニル）プロピオン酸メチルａ） ３−（４
メトキシフェニル）−３〜オキソーブロピオン酸メチル ５０％水素化ナトリウム５１ｇ（１．０６４モル（あら
かじめヘキサン１００ｍ（にて２回洗浄）、トルエン３
４０ｍ（！および炭酸ジメチル９ ０ｍｌ２（１ ．０
６４モル）をアルゴン雰囲気下、撹拌器、温度計、冷
却器および滴下ロートを具備する反応容器に入れる。
反応混合物を還流下加熱し、ついでトルエン１８０ｍに
溶解したｐ−メトキシアセトフェノン８０ｇ（０．５３
２モル）を２時間かけてゆっくり添加する。
溶解したｐ−メトキシアセトフェノン８０ｇ（０．５３
２モル）を２時間かけてゆっくり添加する。
添加終了後、反応混合物をさらに１５分間還流させ、冷
却し、酢酸３５−および水１ ５ （ｌａｆｆ（ｐＨ＝
５）を続けて添加する。放置後、傾斜して水層を分離し
、再びトルエン８０−にて抽出する。有機層を一緒にし
、炭酸ナトリウムの飽和溶液５０ｍＱにて洗浄し、硫酸
ナトリウムにて乾燥し、ついで蒸発させ乾燥する。かく
して得られた濃厚な油状物質（５４。３ｇ）に３−（４
−メトキシフェニル）３−オキソープロビ才ン酸メチル
の種を添加する。
却し、酢酸３５−および水１ ５ （ｌａｆｆ（ｐＨ＝
５）を続けて添加する。放置後、傾斜して水層を分離し
、再びトルエン８０−にて抽出する。有機層を一緒にし
、炭酸ナトリウムの飽和溶液５０ｍＱにて洗浄し、硫酸
ナトリウムにて乾燥し、ついで蒸発させ乾燥する。かく
して得られた濃厚な油状物質（５４。３ｇ）に３−（４
−メトキシフェニル）３−オキソープロビ才ン酸メチル
の種を添加する。
かくして、３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ
ープロピオン酸メチルを９８％の収率で得、シリカゲル
カラムを通して精製することができる。
ープロピオン酸メチルを９８％の収率で得、シリカゲル
カラムを通して精製することができる。
Ｍ．Ｐ．４０．３℃
核磁気共鳴（Ｎ．Ｍ．Ｒ．ＸＣ Ｄ ＣＱｓ）： ７
． ９ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）：６．９ｐｐｍ（ｄ．２Ｈ）
；３．９ ５ｐｐｍ（ｓ．２Ｈ）：３．８ ５ ＰＩ）
Ｉ（Ｓ， ３ Ｈ）： ３ ． ７ ５’ｐｐｍ（ｓ，
３ Ｈ）。
． ９ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）：６．９ｐｐｍ（ｄ．２Ｈ）
；３．９ ５ｐｐｍ（ｓ．２Ｈ）：３．８ ５ ＰＩ）
Ｉ（Ｓ， ３ Ｈ）： ３ ． ７ ５’ｐｐｍ（ｓ，
３ Ｈ）。
ｂ） ２−クロロー３−（４−メトキシフェニル）−
３−オキソープロピオン酸メチル ３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソーブロビオ
ン酸メチル２４．９６ｇ（０．１２モル）および無水ト
ルエン７０−を撹拌器、温度計および還流冷却器を具備
する丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下添加する。温度
を２０℃に維持しつつ、ＩＯ分間撹拌しながら、塩化ス
ルフリル１０．１９ｍｌ２（０．１２６モル）を添加す
る。さらに反応混合物を３０分間２０℃にて撹拌した後
、飽和炭酸水溶液（ｐＨ＝７）２ ２０ｍ＆，およびト
ルエン５〇一を添加する。
３−オキソープロピオン酸メチル ３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソーブロビオ
ン酸メチル２４．９６ｇ（０．１２モル）および無水ト
ルエン７０−を撹拌器、温度計および還流冷却器を具備
する丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下添加する。温度
を２０℃に維持しつつ、ＩＯ分間撹拌しながら、塩化ス
ルフリル１０．１９ｍｌ２（０．１２６モル）を添加す
る。さらに反応混合物を３０分間２０℃にて撹拌した後
、飽和炭酸水溶液（ｐＨ＝７）２ ２０ｍ＆，およびト
ルエン５〇一を添加する。
傾斜して分液し、トルエン層を硫酸ナトリウムで乾燥し
、ついで真空下濃縮する。
、ついで真空下濃縮する。
かくして、２−クロロー３−（４−メトキシフエニル）
−３−オキソーブロピ才ン酸メチル２８．２４ｇを収率
９７％で得、シリカカラムを通して精製することができ
る。
−３−オキソーブロピ才ン酸メチル２８．２４ｇを収率
９７％で得、シリカカラムを通して精製することができ
る。
ｎｉ）＝ １ ． ５ ６ ３ ０
Ｎ．Ｍ．Ｒ．スヘク｝ル（ＣＤ（Ｊ’ｓ）：８ ７
．９ ５ｐｐｍ（ｄ．２Ｈ）：６．９ ５−６．９ ０
ｐｐｍ（ｄ，２｝Ｔ）；５．６０ｐｐｍ（ｓ． ｌ Ｈ
）：３．９ｐｐｍ（ｓ，３ Ｈ）：３．８ｐｐｍ（ｓ，
３Ｈ）。
．９ ５ｐｐｍ（ｄ．２Ｈ）：６．９ ５−６．９ ０
ｐｐｍ（ｄ，２｝Ｔ）；５．６０ｐｐｍ（ｓ． ｌ Ｈ
）：３．９ｐｐｍ（ｓ，３ Ｈ）：３．８ｐｐｍ（ｓ，
３Ｈ）。
Ｃ）アンチ（十８２Ｓ，３Ｓ）およびシン（−Ｘ２Ｒ，
３Ｓ）−２−クロロー３−ヒドロキシ−３−（４メトキ
シフェニル）プロピオン酸メチル（Ｒ，Ｒ）Ｎ．Ｎ’−
ジベンゾイルーシスチン２．８７ｇ（６．３４モル）、
無水テトラヒド口フラン３２ ｍＱ，無水テトラヒドロ
フラン３２ｍｌ２に溶解したｔ−ブタノール０．６ ３
４ｇおよびＩＭ水素化ホウ素リチウムーテトラヒドロフ
ラン溶液１９．３ｍ＋２をアルゴン雰囲気下、撹拌器、
温度計、滴下ロートおよび還流冷却器を備えた２５〇一
丸底フラスコ中に入れる。
３Ｓ）−２−クロロー３−ヒドロキシ−３−（４メトキ
シフェニル）プロピオン酸メチル（Ｒ，Ｒ）Ｎ．Ｎ’−
ジベンゾイルーシスチン２．８７ｇ（６．３４モル）、
無水テトラヒド口フラン３２ ｍＱ，無水テトラヒドロ
フラン３２ｍｌ２に溶解したｔ−ブタノール０．６ ３
４ｇおよびＩＭ水素化ホウ素リチウムーテトラヒドロフ
ラン溶液１９．３ｍ＋２をアルゴン雰囲気下、撹拌器、
温度計、滴下ロートおよび還流冷却器を備えた２５〇一
丸底フラスコ中に入れる。
不均一な白色反応混合物は、３時間還流加熱するＳ均一
になる。この混合物を−７０℃に冷却し、テトラヒドロ
フランｌｌｍｌ！中２−クロロー３−（４−メトキシフ
ェニル）−３−オキソープロビオン酸メチル１．３ｇ（
５．３６モル）の溶液を、反応混合物の温度を−７０℃
に保ちつつ、添加する。ついで反応混合物の温度を−４
０℃に上げ、２時間その温度で保つ。ついでＩＮ塩酸１
６．１ｍ（！を添加し、温度を−４０°Ｃ〜０℃に上昇
させ、ついで水６０＋ｄｌおよびジクロロメタン８０ｍ
＆を添加する。
になる。この混合物を−７０℃に冷却し、テトラヒドロ
フランｌｌｍｌ！中２−クロロー３−（４−メトキシフ
ェニル）−３−オキソープロビオン酸メチル１．３ｇ（
５．３６モル）の溶液を、反応混合物の温度を−７０℃
に保ちつつ、添加する。ついで反応混合物の温度を−４
０℃に上げ、２時間その温度で保つ。ついでＩＮ塩酸１
６．１ｍ（！を添加し、温度を−４０°Ｃ〜０℃に上昇
させ、ついで水６０＋ｄｌおよびジクロロメタン８０ｍ
＆を添加する。
混合物を激しく撹拌したのち、水層を傾斜して除き、メ
チレンクロリド５０ｌＩＩＱにて抽出する。
チレンクロリド５０ｌＩＩＱにて抽出する。
有機層を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、
溶媒を溜去し、粘稠生成物３．６０ｇを得、これをシリ
カを用いて急速濾過する。
溶媒を溜去し、粘稠生成物３．６０ｇを得、これをシリ
カを用いて急速濾過する。
かくして、２−クロロー３−ヒドロキシ−３一（４−メ
トキシフェニル）プロビオン酸メチル１，０２ｇを収率
７７．８１％にて得る。
トキシフェニル）プロビオン酸メチル１，０２ｇを収率
７７．８１％にて得る。
シン・ジアステレオ異性体／アンチ・ジアステレオ異性
体：５ ０／５ ０ 得られた生成物のジアステレオ異性体過剰率を測定した
。
体：５ ０／５ ０ 得られた生成物のジアステレオ異性体過剰率を測定した
。
ａ）薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エ
チル：９５／５）によるか、または高速液体クロマトグ
ラフィー（Ｈ．Ｐ．Ｌ．Ｃ）による。
チル：９５／５）によるか、または高速液体クロマトグ
ラフィー（Ｈ．Ｐ．Ｌ．Ｃ）による。
検知２３０ｎｍ：流速１ ． ８ ｔａ（１／分、溶出
岐：水／エタノール／アセトニトリルテトラヒドロフラ
ン（７ ７ ０／５ ０／ｌ ８ ０／■０） シン・ジアステレオ異性体：１６．２４分アンチ・ジア
ステレオ異性体：２ ５．５ ６分ｂ） プロトンＮ．
Ｍ．Ｒ により ０１１ ＣＱ シン・ジアステレオマー： ５ ． １ ｐｐｍ（ｄ．
Ｉ Ｈ）；４ ，４２ｐｐ鴎（ｄ， ｌ Ｈ） アンチ・ジアステレオー： ５ ｐｐｍ（ｄ， ｌ ｒ
−１ ）； ４ ． ３５ ｐｐｍ（ｄ， Ｉ Ｈ） ２種ノアステレオ異性体、シンおよびアンチは高速液体
クロマトグラフィーにより分離する。分離されたジアス
テレオ異性体の鏡像体過剰率（ｅｅ）をＥｕ（ｔｆｃ）
ｓ添加後Ｃ ａ Ｄ ａ中でプロトンＮ．Ｍ．Ｒ．の−
ＣＨ−ＯＨプロトンを測定した。旋光度は旋光分析計に
より測定した。
岐：水／エタノール／アセトニトリルテトラヒドロフラ
ン（７ ７ ０／５ ０／ｌ ８ ０／■０） シン・ジアステレオ異性体：１６．２４分アンチ・ジア
ステレオ異性体：２ ５．５ ６分ｂ） プロトンＮ．
Ｍ．Ｒ により ０１１ ＣＱ シン・ジアステレオマー： ５ ． １ ｐｐｍ（ｄ．
Ｉ Ｈ）；４ ，４２ｐｐ鴎（ｄ， ｌ Ｈ） アンチ・ジアステレオー： ５ ｐｐｍ（ｄ， ｌ ｒ
−１ ）； ４ ． ３５ ｐｐｍ（ｄ， Ｉ Ｈ） ２種ノアステレオ異性体、シンおよびアンチは高速液体
クロマトグラフィーにより分離する。分離されたジアス
テレオ異性体の鏡像体過剰率（ｅｅ）をＥｕ（ｔｆｃ）
ｓ添加後Ｃ ａ Ｄ ａ中でプロトンＮ．Ｍ．Ｒ．の−
ＣＨ−ＯＨプロトンを測定した。旋光度は旋光分析計に
より測定した。
ｌ）シン・ジアステレオ異性体（−Ｘ２Ｒ，３Ｓ）Ｎ．
Ｍ．Ｒ．５．ｌ〜４．８ ５ｐｐｍ±ｐｐｍに２ｇのダ
ブレット ｅｅ：８４％ αド：−２℃（ｃ＝０．５，クロロホルム）２） アンチ・ジアステレオ異性体（＋）（２ Ｓ，３ Ｓ）
Ｎ．Ｍ．Ｒ．：６．１ ５〜５．８ ３±ｐｐｍに２個
のダブレット ｅｅ：８Ｂ％ α”ｒ； ： ＋ ３ ６゜（ｃ＝０．５，クロａホル
ム）実施例ｌ トランス（−）（２Ｒ，３Ｓ）−２．３−エボキシー３
−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルの製造 先に得られた（「製造法」）アンチ（＋Ｘ２Ｓ．３Ｓ）
２−クロロー３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオン酸メチル（ｅｅ＝ ８ ８％）、ジク
ロロメタン２ ． ５ ｍ（ｌおよび１．８−ジアザビ
シクロ［５，４．０］−７−ウンデセンを、アルゴン雰
囲気下、温度計、還流冷却器および撹拌器を具備する２
０■ｅ丸底フラスコに導入する。均一な反応混合物を得
る。
Ｍ．Ｒ．５．ｌ〜４．８ ５ｐｐｍ±ｐｐｍに２ｇのダ
ブレット ｅｅ：８４％ αド：−２℃（ｃ＝０．５，クロロホルム）２） アンチ・ジアステレオ異性体（＋）（２ Ｓ，３ Ｓ）
Ｎ．Ｍ．Ｒ．：６．１ ５〜５．８ ３±ｐｐｍに２個
のダブレット ｅｅ：８Ｂ％ α”ｒ； ： ＋ ３ ６゜（ｃ＝０．５，クロａホル
ム）実施例ｌ トランス（−）（２Ｒ，３Ｓ）−２．３−エボキシー３
−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルの製造 先に得られた（「製造法」）アンチ（＋Ｘ２Ｓ．３Ｓ）
２−クロロー３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオン酸メチル（ｅｅ＝ ８ ８％）、ジク
ロロメタン２ ． ５ ｍ（ｌおよび１．８−ジアザビ
シクロ［５，４．０］−７−ウンデセンを、アルゴン雰
囲気下、温度計、還流冷却器および撹拌器を具備する２
０■ｅ丸底フラスコに導入する。均一な反応混合物を得
る。
混合物を２０℃にて２時間撹拌後、反応を終了させる。
これを緩衝液（ｐＨ＝７月Ｏｓ’中に注ぐ。
ジクロロエタンＩＯ＋ａｌ２を添加後、抽出、傾斜し、
有機層を分離し、溶媒を溜去乾燥する。
有機層を分離し、溶媒を溜去乾燥する。
かくして、トランス（−）（２Ｒ，３−Ｓ）−２．３−
エボキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
メチル０．２５０ｇを結晶で収率９４．７％で得る。
エボキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
メチル０．２５０ｇを結晶で収率９４．７％で得る。
シス・エボキシドの存在はＮ．Ｍ．Ｒ．および液体クロ
マトグラフィーのいずれでも確認されなかった。
マトグラフィーのいずれでも確認されなかった。
Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ジメチルスルホキシド中）トランス・ジ
アステレオ異性体： ４．１ｐｐｍ（ｄ， ｌ Ｈ）；３．８ ４ｐｐｍ（ｄ
． Ｉ Ｈ）シス・ジアステレオ異性体： ４．３５ｐｐｍ（ｄ．ｌＨ）；４ｐｐｍ（ｄ，Ｉ｝Ｉ）
Ｈ．Ｐ．Ｌ．Ｃ． ａ） シス・エボキシド：２ ２．２ ８分トランス・
エボキシド：３ ２．７ ５分（検知波：２３０ｎｍ；
溶出液：水：７７０：メタノール：５０．アセトニトリ
ル；ｔＳＯ．テトラヒドロフラン：ｌＯ；流速： ｌ
． ８ ｔａＱ／分）ｂ）キラルカラム上液相クロマト
グラフィーを用いて： 溶出液：イソプロパノール／ヘキサン ５０／５０ 検知波：２３０ｎｍ 流速： ０ ． ９ ｔａ（１／分 トランス（−）エボキシド：２４．１分トルエン（＋）
エボキンド：２ ０．６分生成したトランス（−Ｘ２Ｒ
．３Ｓ”）−２．３−エボキシ−３−（４−メトキシフ
エニル）プロビオン酸メチルの鏡像体過剰率を測定した
：８８％旋光度 ａ”，；＝− １ ３３’（ｃ＝０．８ ９ ２、クロ
ロホルム）実施例２ トランス（−Ｘ２Ｒ，３Ｓ）−２．３−エボキシ−３−
（４−メトキシフェニルブロビオン酸メチルの製造 先に得られた（「製造法ＪＸｅｅ＝ シン（−Ｘ２Ｒ．３Ｓ）−２−クロロー３−ヒドロキシ
−３−（４−メトキシフェニル）ブロビオン酸０．３０
５ｇ（１．２５モル）、ジクロロメタン２．５−および
！．８−ジアザビシクロ［５，４．．０］７−ウンデセ
ン（ｅｅ＝ ８ ４％）０．２ｍｌ２（１ ．３ １モ
ル）を、アルブン雰囲気下、温度計、還流冷却器および
撹拌装置付の２０一丸底フラスコ中に入れる。
アステレオ異性体： ４．１ｐｐｍ（ｄ， ｌ Ｈ）；３．８ ４ｐｐｍ（ｄ
． Ｉ Ｈ）シス・ジアステレオ異性体： ４．３５ｐｐｍ（ｄ．ｌＨ）；４ｐｐｍ（ｄ，Ｉ｝Ｉ）
Ｈ．Ｐ．Ｌ．Ｃ． ａ） シス・エボキシド：２ ２．２ ８分トランス・
エボキシド：３ ２．７ ５分（検知波：２３０ｎｍ；
溶出液：水：７７０：メタノール：５０．アセトニトリ
ル；ｔＳＯ．テトラヒドロフラン：ｌＯ；流速： ｌ
． ８ ｔａＱ／分）ｂ）キラルカラム上液相クロマト
グラフィーを用いて： 溶出液：イソプロパノール／ヘキサン ５０／５０ 検知波：２３０ｎｍ 流速： ０ ． ９ ｔａ（１／分 トランス（−）エボキシド：２４．１分トルエン（＋）
エボキンド：２ ０．６分生成したトランス（−Ｘ２Ｒ
．３Ｓ”）−２．３−エボキシ−３−（４−メトキシフ
エニル）プロビオン酸メチルの鏡像体過剰率を測定した
：８８％旋光度 ａ”，；＝− １ ３３’（ｃ＝０．８ ９ ２、クロ
ロホルム）実施例２ トランス（−Ｘ２Ｒ，３Ｓ）−２．３−エボキシ−３−
（４−メトキシフェニルブロビオン酸メチルの製造 先に得られた（「製造法ＪＸｅｅ＝ シン（−Ｘ２Ｒ．３Ｓ）−２−クロロー３−ヒドロキシ
−３−（４−メトキシフェニル）ブロビオン酸０．３０
５ｇ（１．２５モル）、ジクロロメタン２．５−および
！．８−ジアザビシクロ［５，４．．０］７−ウンデセ
ン（ｅｅ＝ ８ ４％）０．２ｍｌ２（１ ．３ １モ
ル）を、アルブン雰囲気下、温度計、還流冷却器および
撹拌装置付の２０一丸底フラスコ中に入れる。
均一な反応混合物を得る。２０℃にて２時間撹拌後反応
を終了させる。ついで混合物を緩衝液（ｐＨ＝７）ＩＯ
＋ｌ２中に注加する。ジクロロメタンｌＯ＋ｏｆｆを添
加後、抽出、傾斜し、有機層を分離し、溜去して乾燥す
る。かくして得られた結晶状生成物０．２６０ｇ（収率
：９６％）は、Ｎ．Ｍ．Ｒ．およびＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．に
よれば、シス・エボキシド！３％およびトランス・エボ
キシド８７％から構成されている。
を終了させる。ついで混合物を緩衝液（ｐＨ＝７）ＩＯ
＋ｌ２中に注加する。ジクロロメタンｌＯ＋ｏｆｆを添
加後、抽出、傾斜し、有機層を分離し、溜去して乾燥す
る。かくして得られた結晶状生成物０．２６０ｇ（収率
：９６％）は、Ｎ．Ｍ．Ｒ．およびＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．に
よれば、シス・エボキシド！３％およびトランス・エボ
キシド８７％から構成されている。
Ｈ．Ｐ．Ｌ．Ｃにより、トランス（−）（２ Ｒ，３
Ｓ）−２．３−エボキシ−３−（４−メトキシフェニル
）プロピオン酸メチルは純枠な状態で分離することがで
きる。
Ｓ）−２．３−エボキシ−３−（４−メトキシフェニル
）プロピオン酸メチルは純枠な状態で分離することがで
きる。
ｅｅ：８４％（Ｈ．Ｐ．Ｌ．Ｃ）
実施例３
トランス（−Ｘ２Ｒ．３Ｓ）−２．３−エボキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル アルゴン雰囲気下、シン（−Ｘ２ Ｒ，３ Ｓ）− ２
ークロロー３−ヒドロキシー３−（４−メトキシフェニ
ル）ブロピオン酸メチル（ｅｅ＝７ ０％）０．７８ｇ
，アンチー（＋Ｘ２Ｒ，３Ｓ）−２−クロロー３ーヒド
ロキシ−３−（４−メトキシフエニル）ブロピオン酸メ
チル（ｅｅ＝ １ ０ ０％）！．２２ｇ，ジクロロメ
タン４ａ＋５および１．８−ジアザビシクロ［５．４．
０］−７−ウンデセンの１．３２−を、温度計、還流冷
却器および撹拌装置付き５０Ｉｌｌｌ２丸底フラスコに
導入する。均一な反応混合物を得る。２０℃にて２時間
撹拌後反応を終了させる。反応混合物を緩衝液（ｐＨ＝
７）５０−に注加する。ジクロロメタンを４０１ＩＩＱ
添加後抽出・傾斜し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、ついで溜去し乾燥し、油状物質（１．７２
ｇ）を得る。これを結晶化する（収率：１００％）。
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル アルゴン雰囲気下、シン（−Ｘ２ Ｒ，３ Ｓ）− ２
ークロロー３−ヒドロキシー３−（４−メトキシフェニ
ル）ブロピオン酸メチル（ｅｅ＝７ ０％）０．７８ｇ
，アンチー（＋Ｘ２Ｒ，３Ｓ）−２−クロロー３ーヒド
ロキシ−３−（４−メトキシフエニル）ブロピオン酸メ
チル（ｅｅ＝ １ ０ ０％）！．２２ｇ，ジクロロメ
タン４ａ＋５および１．８−ジアザビシクロ［５．４．
０］−７−ウンデセンの１．３２−を、温度計、還流冷
却器および撹拌装置付き５０Ｉｌｌｌ２丸底フラスコに
導入する。均一な反応混合物を得る。２０℃にて２時間
撹拌後反応を終了させる。反応混合物を緩衝液（ｐＨ＝
７）５０−に注加する。ジクロロメタンを４０１ＩＩＱ
添加後抽出・傾斜し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、ついで溜去し乾燥し、油状物質（１．７２
ｇ）を得る。これを結晶化する（収率：１００％）。
この生成物は、トランス（−）（２ Ｒ，３ Ｓ）−
２ ．３−エボキシ−３−（４−メトキシフェニル）ブ
ロピオン酸メチルおよびシス（ ）（２ Ｓ．３ Ｓ
）− ２ ．３−エボキシー３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸メチルの混合物である。
２ ．３−エボキシ−３−（４−メトキシフェニル）ブ
ロピオン酸メチルおよびシス（ ）（２ Ｓ．３ Ｓ
）− ２ ．３−エボキシー３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸メチルの混合物である。
ジアステレオ異性体組成をプロトンＮ．Ｍ．Ｒ．および
Ｈ．Ｐ．Ｌ．Ｃにより測定する。
Ｈ．Ｐ．Ｌ．Ｃにより測定する。
トランス・ジアステレオ異性体／シス・ジアステレオ異
性体：およそ９５／５ Ｈ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により純枠なトランス（一〇２Ｒ．３
Ｓ）−２．３−エボキシ−３−（４−メトキシフェニル
）ブロピオン酸メチルを分離することができる。
性体：およそ９５／５ Ｈ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により純枠なトランス（一〇２Ｒ．３
Ｓ）−２．３−エボキシ−３−（４−メトキシフェニル
）ブロピオン酸メチルを分離することができる。
トランス（−）ジアステレオ異性体／トランス（＋）ジ
アステレオ異性体：９３．３／６．７（ｅｅ＝８６．６
％）（Ｈ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．） ａ ”ｐ ： ｌ ３ ０°（ｃ＝０．９、クｏａホ
ルム）実施例４ トランス（−）（２Ｒ，３Ｓ）−２．３−エボキシー３
−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルの製造 アルゴン雰囲気下、シン（−Ｘ２ Ｒ，３ Ｓ）− ２
クロロー３−ヒドロキシー３−（４−メトキシフェニル
）ブロピオン酸メチル（ｅｅ＝ ７ ０％）０３９ｇ，
アンチ（＋）（２Ｓ，３Ｓ）−２−クロロ−３ヒドロキ
シ−３−（４−メトキシフエニル）プロビオン酸メチル
（ｅｅ＝ １ ０ ０％）およびメタノール２一を温度
計、撹拌装置付５〇一丸底フラスコに入れる。混合物を
ー！０℃に冷却し、１．８−ジアザビシクロ［５，４．
０］−７−ウンデセンの０．６６＋ｎ（２を添加する。
アステレオ異性体：９３．３／６．７（ｅｅ＝８６．６
％）（Ｈ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．） ａ ”ｐ ： ｌ ３ ０°（ｃ＝０．９、クｏａホ
ルム）実施例４ トランス（−）（２Ｒ，３Ｓ）−２．３−エボキシー３
−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルの製造 アルゴン雰囲気下、シン（−Ｘ２ Ｒ，３ Ｓ）− ２
クロロー３−ヒドロキシー３−（４−メトキシフェニル
）ブロピオン酸メチル（ｅｅ＝ ７ ０％）０３９ｇ，
アンチ（＋）（２Ｓ，３Ｓ）−２−クロロ−３ヒドロキ
シ−３−（４−メトキシフエニル）プロビオン酸メチル
（ｅｅ＝ １ ０ ０％）およびメタノール２一を温度
計、撹拌装置付５〇一丸底フラスコに入れる。混合物を
ー！０℃に冷却し、１．８−ジアザビシクロ［５，４．
０］−７−ウンデセンの０．６６＋ｎ（２を添加する。
−５℃にて４時間撹拌後、反応混合物を溜去し、乾燥す
る。油状残渣にジクロ口エタン２５−を添加し、溶液を
緩衝液（ｐＨ ＝ ７ ）２５ａｌ２にて洗浄する。抽
出後、傾斜して有機層を分離し、溜去乾燥し、油状物質
０．７２ｇを得、これを結晶化する（収率；８５％）。
る。油状残渣にジクロ口エタン２５−を添加し、溶液を
緩衝液（ｐＨ ＝ ７ ）２５ａｌ２にて洗浄する。抽
出後、傾斜して有機層を分離し、溜去乾燥し、油状物質
０．７２ｇを得、これを結晶化する（収率；８５％）。
この生成物はトランス（−Ｘ２ Ｒ，３ Ｓ）− ２
．３−エボキシ−３−（４−メトキシフェニル）一プロ
ピオン酸メチルおよびシス（ Ｘ２Ｓ，３Ｓ）−２．
３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）一ブロピ
オン酸メチルとの混合物である。ジアステレオ異性体の
組成をプロトンＮ．Ｍ，Ｒ，およびＨ．ｌ）．Ｌ．Ｃ．
により測定する。
．３−エボキシ−３−（４−メトキシフェニル）一プロ
ピオン酸メチルおよびシス（ Ｘ２Ｓ，３Ｓ）−２．
３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）一ブロピ
オン酸メチルとの混合物である。ジアステレオ異性体の
組成をプロトンＮ．Ｍ，Ｒ，およびＨ．ｌ）．Ｌ．Ｃ．
により測定する。
トランス・ジアステレオ異性体／シス・ジアステレオ異
性体：およそ９９／Ｉ Ｈ．Ｐ．Ｌ．Ｃにより、純枠なトランス（−）（２Ｒ．
３Ｓ）−２．３−エボキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）ブロピオン酸メチルの分離が可能であった。
性体：およそ９９／Ｉ Ｈ．Ｐ．Ｌ．Ｃにより、純枠なトランス（−）（２Ｒ．
３Ｓ）−２．３−エボキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）ブロピオン酸メチルの分離が可能であった。
トランス（−）ジアステレオ異性体／トランス（＋）ジ
アステレオ異性体：９４／６（ｅｅ＝８８％）α’ｒ３
： ｌ ３ ３°（ｃ＝０．９、クロロホルム）実
施例５ シス（十〇２Ｓ，３Ｓ）−３−アセトキシー５−（２Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２−（４−メトキシフ
ェニル）−２．３−ジヒドロ−！，５ベンゾチアゼピン
−４ −（５ Ｈ）一オン塩酸塩、すなわちジルチアゼ
ム塩酸塩 ａ） シス（＋）（２Ｓ，３Ｓ’）−２−ヒドロキシ−
３（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフ
エニル）プロピオン酸メチル 不活性雰囲気下、０−アミノーチオフェノール１３．８
７５ｇ（０．１ １１モル）、トランス（−）（２Ｒ，
３Ｓ）−２．３−エボキシ−３−（メトキシフェニル）
プロピオン酸メチル２０．８ｇ（０．１モル）およびト
ルエン＋００−を加熱一冷却装置、撹拌装置、温度計お
よび還流冷却器付きの２５０ｍｌ２反応容器に入れる。
アステレオ異性体：９４／６（ｅｅ＝８８％）α’ｒ３
： ｌ ３ ３°（ｃ＝０．９、クロロホルム）実
施例５ シス（十〇２Ｓ，３Ｓ）−３−アセトキシー５−（２Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２−（４−メトキシフ
ェニル）−２．３−ジヒドロ−！，５ベンゾチアゼピン
−４ −（５ Ｈ）一オン塩酸塩、すなわちジルチアゼ
ム塩酸塩 ａ） シス（＋）（２Ｓ，３Ｓ’）−２−ヒドロキシ−
３（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフ
エニル）プロピオン酸メチル 不活性雰囲気下、０−アミノーチオフェノール１３．８
７５ｇ（０．１ １１モル）、トランス（−）（２Ｒ，
３Ｓ）−２．３−エボキシ−３−（メトキシフェニル）
プロピオン酸メチル２０．８ｇ（０．１モル）およびト
ルエン＋００−を加熱一冷却装置、撹拌装置、温度計お
よび還流冷却器付きの２５０ｍｌ２反応容器に入れる。
混合物を２時間還流し、ついでトルエンを溜去し、固体
残渣３４ｇを得る（重量収率：１００％）。
残渣３４ｇを得る（重量収率：１００％）。
かくして、シス（＋０２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−
３−（２−アミノフェニルチ才）− ３ −（４−メト
キシフェニル）一プロピオン酸メチルを得、これは直接
次の工程に用いることもできるが、メタノール／水の混
合物から再結品し、分析的に純粋な化合物を得ることも
できる。
３−（２−アミノフェニルチ才）− ３ −（４−メト
キシフェニル）一プロピオン酸メチルを得、これは直接
次の工程に用いることもできるが、メタノール／水の混
合物から再結品し、分析的に純粋な化合物を得ることも
できる。
ｂ） シス（＋）（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３
−（４−メトキシフエニル）− ３−（２−アミノフェ
ニルヂオ）ブロピオン酸 不活性雰囲気下、粗シス（十Ｘ２ Ｓ，３ Ｓ）− ２
一ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ）一３−
（４−メトキシフェニル）ブロピオン酸メチル３３．１
ｇ（０．！モル）および５％水酸化ナトリウム１６０−
を、加熱一冷却装置、撹拌器、温度計および還流冷却器
付きの２５０一丸底フラスコに入れる。混合物を激しく
撹拌しつつ、５０℃に加熱し、この温度で２時間保つ。
−（４−メトキシフエニル）− ３−（２−アミノフェ
ニルヂオ）ブロピオン酸 不活性雰囲気下、粗シス（十Ｘ２ Ｓ，３ Ｓ）− ２
一ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ）一３−
（４−メトキシフェニル）ブロピオン酸メチル３３．１
ｇ（０．！モル）および５％水酸化ナトリウム１６０−
を、加熱一冷却装置、撹拌器、温度計および還流冷却器
付きの２５０一丸底フラスコに入れる。混合物を激しく
撹拌しつつ、５０℃に加熱し、この温度で２時間保つ。
反応混合物は澄明な褐色である。室温に冷却後、混合物
を９％塩酸８２＋＋＋１２中に注ぎ、目的生成物を沈澱
させる。濾取し、水洸し、ついで真空下２０℃にてオー
ブン中で乾燥する。
を９％塩酸８２＋＋＋１２中に注ぎ、目的生成物を沈澱
させる。濾取し、水洸し、ついで真空下２０℃にてオー
ブン中で乾燥する。
かくして、シス（＋０２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキン−
３−（４−メトキンフェニル）−３−（２アミノフェニ
ルチオ）プロピオン酸を粗の状態で得、これをエタノー
ル中で再鹸化して精製する。
３−（４−メトキンフェニル）−３−（２アミノフェニ
ルチオ）プロピオン酸を粗の状態で得、これをエタノー
ル中で再鹸化して精製する。
Ｍ．Ｐ．：１３８℃
αｉ；：３４６℃
Ｃ） シス（＋Ｘ２Ｓ．３Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−
（４−メトキシフエニル）−２．３−ジヒドロ１．５−
ペンゾチアゼピン−４（Ｈ）一オン不活性雰囲気下、シ
ス（＋Ｘ２ Ｓ．３ Ｓ）− ２ −ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）−３−（２−アミノフエニル
チオ）プロビオン酸５０ｇ（０．１５６モノリ、および
キシレン９４０＋ｎ＋２を加熱一冷却装置、撹拌器、温
度計、還流冷却器およびディーンースターク装置を具備
する２１２反応容器に入れる。混合物を還流させ、その
状態で８時間保つ。
（４−メトキシフエニル）−２．３−ジヒドロ１．５−
ペンゾチアゼピン−４（Ｈ）一オン不活性雰囲気下、シ
ス（＋Ｘ２ Ｓ．３ Ｓ）− ２ −ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）−３−（２−アミノフエニル
チオ）プロビオン酸５０ｇ（０．１５６モノリ、および
キシレン９４０＋ｎ＋２を加熱一冷却装置、撹拌器、温
度計、還流冷却器およびディーンースターク装置を具備
する２１２反応容器に入れる。混合物を還流させ、その
状態で８時間保つ。
−１０℃に冷却し、固体を濾取し、キシレンで洗浄し、
換気付オーブン中で乾燥する。
換気付オーブン中で乾燥する。
かくして、シス（＋）（２Ｓ．３Ｓ）−３−ヒドロキシ
−２−（４−メトキシフェニル）−２．３−ジヒドロ−
１．５−ペンゾチアゼピン−４ （５ Ｈ）オン４３ｇ
を得る。
−２−（４−メトキシフェニル）−２．３−ジヒドロ−
１．５−ペンゾチアゼピン−４ （５ Ｈ）オン４３ｇ
を得る。
収率：９ｌ％ Ｍ．Ｐ．２００℃
αｉ；：＋ １ １ ５℃
濾液はさらに目的生戚物を６〜７％含んでおり回収可能
である。
である。
ｄ） シス（＋）（２ Ｓ ，３ Ｓ） − ３−ヒド
ロキシ−５−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−
２ −（４メトキシフエニル）−２．３−ジヒドロ−
１．５−ベンゾチアゼピン−４ （５ Ｈ）一オン不活
性雰囲．気下、シス（＋Ｘ２ Ｓ，３ Ｓ）− ３ −
ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−２．３−
ジヒドロ−１．５−ペンゾチアゼピン−４（５Ｈ）一オ
ン１２ｇ（０．０４モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド６０−を加熱／冷却装置、撹拌器、温度計およ
び還流冷却器付２５０ｍ５反応容器に入れる。混合物を
撹拌し、澄明な溶液を得る。
ロキシ−５−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−
２ −（４メトキシフエニル）−２．３−ジヒドロ−
１．５−ベンゾチアゼピン−４ （５ Ｈ）一オン不活
性雰囲．気下、シス（＋Ｘ２ Ｓ，３ Ｓ）− ３ −
ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−２．３−
ジヒドロ−１．５−ペンゾチアゼピン−４（５Ｈ）一オ
ン１２ｇ（０．０４モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド６０−を加熱／冷却装置、撹拌器、温度計およ
び還流冷却器付２５０ｍ５反応容器に入れる。混合物を
撹拌し、澄明な溶液を得る。
ついで炭酸カリウム１ ６．６ｇ（０．１ ２モル）お
よび２−ジメチルアミノーｌ−クロロエタン塩酸塩６．
９ｇ（０．０４８モル）を添加する。混合物を６０℃に
て１時間加熱する。混合物を室温に冷却後、鉱酸塩を濾
取し、濾液を真空下濃縮する。得られた油状残渣にジク
ロロエタン７５１Ｉｌ２を添加し、水洗する。有機層を
濃縮し、残渣に石油エーテルを添加し、目的生成物の結
晶を生成させる。これを濾取し、真空下オーブン中で乾
燥する。
よび２−ジメチルアミノーｌ−クロロエタン塩酸塩６．
９ｇ（０．０４８モル）を添加する。混合物を６０℃に
て１時間加熱する。混合物を室温に冷却後、鉱酸塩を濾
取し、濾液を真空下濃縮する。得られた油状残渣にジク
ロロエタン７５１Ｉｌ２を添加し、水洗する。有機層を
濃縮し、残渣に石油エーテルを添加し、目的生成物の結
晶を生成させる。これを濾取し、真空下オーブン中で乾
燥する。
かくして、シス（＋Ｘ２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−
５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２−（４−メ
トキシフェニル）−２．３−ジヒドロ−１、５−ペンゾ
チアゼピン−４ （５ Ｈ）一オンを得る。
５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２−（４−メ
トキシフェニル）−２．３−ジヒドロ−１、５−ペンゾ
チアゼピン−４ （５ Ｈ）一オンを得る。
収率９Ｉ．６％
Ｍ．Ｐ．＋８ ６ − ８ ７°Ｃ
α”ｏ ： ＋ １ ６ ８ ． ８゜（ｃ＝０．２５
、メタノール）ｅ） シス（十〇２Ｓ，３Ｓ）−３−ア
セトキシー５（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−
２−（４−メトキシフェニル）−２．３−ジヒドロ−
１．５ペンゾチアゼピン−４ （５ Ｈ）一オン塩酸塩
シス（＋）（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（２
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２−（４−メトキ
シフェニル）−２．３−ジヒドロ−１．５−ペンゾチア
ゼピン−５一オン５．６ｇ（０．０ １ ５モル）およ
び無水トルエン！４−を加熱／冷却装置、撹拌器、温度
計および還流冷却器を備えた５０ｍ＆三つ口フラスコに
入れる。混合物を撹拌し、無水酢酸１．７ｇ（０．０
１ ６ ５モル）を添加する。混合物を３時間、トルエ
ンの還流温度で加熱し、次いで室温に冷却し、４．８Ｎ
エタノール性塩酸溶液３４ｍ（ｌを添加する。混合物を
０℃に冷却し、得られた沈澱物を濾取する。これをトル
エンにて洗浄し乾燥する。
、メタノール）ｅ） シス（十〇２Ｓ，３Ｓ）−３−ア
セトキシー５（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−
２−（４−メトキシフェニル）−２．３−ジヒドロ−
１．５ペンゾチアゼピン−４ （５ Ｈ）一オン塩酸塩
シス（＋）（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（２
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２−（４−メトキ
シフェニル）−２．３−ジヒドロ−１．５−ペンゾチア
ゼピン−５一オン５．６ｇ（０．０ １ ５モル）およ
び無水トルエン！４−を加熱／冷却装置、撹拌器、温度
計および還流冷却器を備えた５０ｍ＆三つ口フラスコに
入れる。混合物を撹拌し、無水酢酸１．７ｇ（０．０
１ ６ ５モル）を添加する。混合物を３時間、トルエ
ンの還流温度で加熱し、次いで室温に冷却し、４．８Ｎ
エタノール性塩酸溶液３４ｍ（ｌを添加する。混合物を
０℃に冷却し、得られた沈澱物を濾取する。これをトル
エンにて洗浄し乾燥する。
かくして、シス（＋Ｘ２Ｓ，３Ｓ）−３−アセトキシー
５ −（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２−（
４−メトキシフェニル）−２．３−ジヒドロ−１．５−
ペンゾチアゼビン−４ （５ Ｈ）一オン塩酸塩６．２
５ｇを得る。
５ −（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２−（
４−メトキシフェニル）−２．３−ジヒドロ−１．５−
ペンゾチアゼビン−４ （５ Ｈ）一オン塩酸塩６．２
５ｇを得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ｙは、Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル基を表す］を有
するグリシド酸エステルのトランス（−）（２Ｒ、３Ｓ
）−ジアステレオ異性体の製造方法において、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼II ［式中、Ｙは、前記と同じ意味である］を有するクロロ
ヒドリンを１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７
−ウンデセンと適当な溶媒中−１０℃〜室温間の温度に
て反応させ、目的化合物を製造することを特徴とする方
法。 ２、一般式（ I ）［式中、Ｙが、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチ
ルおよびｎ−オクチル基から選択されるものである］を
有するグリシド酸エステルのトランス（−）（２Ｒ、３
Ｓ）ジアステレオ異性体製造する、請求項１記載の方法
。 ３、適当な溶媒が、極性非プロトン性溶媒、非極性非プ
ロトン性溶媒、プロトン性極性溶媒および非プロトン性
極性溶媒から選択されるものである、請求項１または２
記載の方法。 ４、溶媒が、ジクロロエタンおよびアルコ ール類から選択されるものである、請求項３記載の方法
。 ５、温度が、−１０℃〜＋１０℃間である、請求項１〜
４のいずれか１項記載の方法。 ６、一般式IIを有するクロロヒドリンが、 アンチ（＋）（２Ｒ、３Ｓ）ジアステレオ異性体の形で
ある、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。 ７、一般式IIを有するクロロヒドリンが、 シン（−）（２Ｒ、３Ｓ）ジアステレオ異性体の形であ
る、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。 ８、一般式IIを有するクロロヒドリンが、 アンチ（＋）（２Ｓ、３Ｓ）およびシン（−）（２Ｒ、
３Ｓ）ジアステレオ異性体の混合物の形である、請求項
１〜７のいずれか１項記載の方法。 ９、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼II ［式中、Ｙは、Ｃ＿１−Ｃ＿８のアルキル基を表す］を
有するクロロヒドリン。 １０、Ｙが、メチル、エチル、ｎ−プロピ ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよび
ｎ−オクチル基から選択されるものである、請求項９記
載のクロロヒドリン。 １１、Ｙが、メチル基を表すものである、 請求項１０記載のクロロヒドリン。 １２、クロロヒドリンが、アンチ（＋）（２Ｓ、３Ｓ）
ジアステレオ異性体の形である、請求項９〜１１のいず
れか１項記載のクロロヒドリン。 １３、クロロヒドリンが、シン（−）（２Ｒ、３Ｓジア
ステレオ異性体の形である、請求項９〜１１記載のいず
れか１項記載のクロロヒドリン。 １４、クロロヒドリンがアンチ（＋）（２Ｓ、３Ｓ）お
よびシン（−）（２Ｒ、３Ｓ）ジアステレオ異性体の混
合物の形である、請求項９〜１１のいずれか１項記載の
クロロヒドリン。 １５、アンチ（＋）（２Ｓ、３Ｓ）−２−クロロ−３−
ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン
酸メチル。 １６、シン（−）（２Ｒ、３Ｓ）−２−クロロ−３−ヒ
ドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
メチル。 １７、アンチ（＋）（２Ｓ、３Ｓ）およびシン（−）（
２Ｒ、３Ｓ）−２−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（４
−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルの混合物。 １８、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ ［式中、Ｗ＿１、Ｗ＿２およびＷ＿３は、同一または異
なって、それぞれ、Ｃ＿１−Ｃ＿４のアルキル基を表し
、Ｚは、Ｃ＿１−Ｃ＿４のアルキレン基を表す］を有す
る１，５−ベンゾチアゼピン−４−オンのシス（＋）（
２Ｓ、３Ｓ）ジアステレオ異性体の誘導体の製造方法に
おいて、 ａ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼II ［式中、Ｙは、請求項１におけると同じ意味を有する］
を有するクロロヒドリンを１，８−ジアザビシクロ［５
，４，０］−７−ウンデセンと適当な溶媒中−１０℃〜
室温間の温度にて反応させ、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙは、前記と同じ意味を有する］を有するグリ
シド酸エステルのトランス（−）（２Ｒ、３Ｓ）ジアス
テレオ異性体を生成させ、 ｂ）かくして得られたトランス（−）（２Ｒ、３Ｓ）ジ
アステレオ異性体を２−アミノチオフェノールと反応さ
せ、 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙは、前記と同じ意味を有する］を有するシス
（＋）（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メ
トキシフェニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プ
ロピオン酸エステルを得、 ｃ）かくして得られたシス（＋）（２Ｓ、３Ｓ）−２−
ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２
−アミノフェニルチオ）プロピオン酸エステルを、塩基
試剤によりけん化し、シス（＋）（２Ｒ、３Ｓ）−２−
ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２
−アミノフェニルチオ）プロピオン酸を得、 ｄ）かくして得られたシス（＋）（２Ｒ、３Ｓ）−２−
ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２
−アミノフェニルチオ）プロピオン酸を、芳香族炭化水
素中、温度１００〜１４０℃にて加熱、閉環し、シス（
＋）（２Ｓ、３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オンに導き、 ｅ）このベンゾチアゼピンのシス（＋）（２Ｓ、３Ｓ）
誘導体を、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼VIII ［式中、Ｈａｌは、ハロゲン元素を表し、Ｗ＿１、Ｗ＿
２およびＺは前記と同じ意味を有する］を有するハロゲ
ンまたはこのハロゲンの塩と、塩基試剤の存在下、極性
溶媒中で反応させ、 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｗ＿１、Ｗ＿２およびＺは、前記と同じ意味を
有する］を有する１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン
のシス（＋）（２Ｒ、３Ｓ）誘導体を生成させ、ｆ）か
くして得られた１，５−ベンゾチアゼピン−４−オンの
シス（＋）（２Ｒ、３Ｓ）誘導体を、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する無水物、および一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［いずれも式中、Ｗ＿３は、Ｃ＿１−Ｃ＿４のアルキル
基を表す］を有する酸から選択される、適当なアシル化
剤と反応させ、目的の、１，５−ベンゾチアゼピン−４
−オンのシス（＋）（２Ｓ、３Ｓ）ジアステレオ異性体
誘導体を生成させ、所望により、これを適当な無機また
は有機の酸と反応させ、この誘導体の医薬的に許容され
得る塩を製造する方法。 １９、一般式 I ａ［式中、Ｗ＿１、Ｗ＿２およびＷ＿
３は、それぞれメチルを表し、Ｚは、エチレンを表す］
を有するシス（＋）（２Ｓ、３Ｓ）ジアステレオ異性体
を製造する、請求項１８記載の方法。 ２０、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ ［式中、Ｗ＿１、Ｗ＿２およびＷ＿３は、同一または異
なって、それぞれ、Ｃ＿１−Ｃ＿４のアルキル基を表し
、Ｚは、Ｃ＿１−Ｃ＿４のアルキレン基を表す］を有す
る１，５−ベンゾチアゼピン−４−オンのシス（＋）（
２Ｓ、３Ｓ）ジアステレオ異性体の誘導体の製造方法に
おいて、 ａ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼II ［式中、Ｙは、請求項１におけると同じ意味を有する］
を有するクロロヒドリンを１，８−ジアザビシクロ［５
，４，０］−７−ウンデセンと適当な溶媒中で反応させ
、 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙは、前記と同じ意味を有する］を有するグリ
シド酸エステルのトランス（−）（２Ｒ、３Ｓ）ジアス
テレオ異性体を生成させ、 ｂ）かくして得られたトランス（−）（２Ｒ、３Ｓ）ジ
アステレオ異性体を２−アミノチオフェノールと反応さ
せ、 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙは、前記と同じ意味を有する］を有するシス
（＋）（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メ
トキシフェニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プ
ロピオン酸エステルを得、 ｃ）かくして得られたシス（＋）（２Ｓ、３Ｓ）−２−
ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２
−アミノフェニルチオ）プロピオン酸エステルを、塩基
試剤によりけん化し、シス（＋）（２Ｒ、３Ｓ）−２−
ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２
−アミノフェニルチオ）プロピオン酸を得、 ｄ）かくして得られたシス（＋）（２Ｒ、３Ｓ）−２−
ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２
−アミノフェニルチオ）プロピオン酸を、芳香族炭化水
素中、加熱、閉環し、シス（＋）（２Ｓ、３Ｓ）−３−
ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ンに導き、 ｅ）このベンゾチアゼピンのシス（＋）（２Ｓ、３Ｓ）
誘導体を、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼VIII ［式中、Ｈａｌは、ハロゲン元素を表し、Ｗ＿１、Ｗ＿
２およびＺは前記と同じ意味を有する］を有するハロゲ
ンまたはこのハロゲンの塩と、塩基試剤の存在下、適当
な溶媒中で反応させ、 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｗ＿１、Ｗ＿２およびＺは、前記と同じ意味を
有する］を有する１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン
のシス（＋）（２Ｒ、３Ｓ）誘導体を生成させ、ｆ）か
くして得られた１，５−ベンゾチアゼピン−４−オンの
シス（＋）（２Ｒ、３Ｓ）誘導体を、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する無水物、および一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［いずれも式中、Ｗ＿３は、Ｃ＿１−Ｃ＿４のアルキル
基を表す］を有する酸から選択される、適当なアシル化
剤と反応させ、目的の、１，５−ベンゾチアゼピン−４
−オンのシス（＋）（２Ｓ、３Ｓ）ジアステレオ異性体
誘導体を生成させ、所望により、これを適当な無機また
は有機の酸と反応させ、この誘導体の医薬的に許容され
得る塩を製造する方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8909645 | 1989-07-18 | ||
| FR8909645A FR2649980A1 (ja) | 1989-07-18 | 1989-07-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2191842A Pending JPH0356471A (ja) | 1989-07-18 | 1990-07-17 | グリシド酸エステル、中間体のジアステレオ異性体およびベンゾチアゼピン―オン誘導体の製造法 |
Country Status (4)
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|---|---|
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| EP (1) | EP0409712A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0356471A (ja) |
| FR (1) | FR2649980A1 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03190865A (ja) * | 1989-12-21 | 1991-08-20 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 光学活性３―フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 |
| JPH03190843A (ja) * | 1989-12-21 | 1991-08-20 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ２―ハロゲノ―３―オキソ―３―フェニルプロピオン酸誘導体及びその製法 |
| US5204248A (en) * | 1990-03-22 | 1993-04-20 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing 2-halogeno-3-hydroxy-3-phenyl-propionic acid ester compounds |
| JPH05301864A (ja) * | 1992-04-23 | 1993-11-16 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 光学活性エポキシプロピオン酸誘導体およびその製法 |
| WO1995032119A1 (en) * | 1994-05-25 | 1995-11-30 | Shimano Inc. | Brake shoe for bicycle |
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|---|---|---|---|---|
| IL120873A0 (en) * | 1996-05-24 | 1997-09-30 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing optically active 2-halogen-3-hydroxypropionic acid ester |
| FR2776292B1 (fr) * | 1998-03-20 | 2004-09-10 | Oncopharm | Cephalotaxanes porteurs de chaine laterale et leur procede de synthese |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4552695A (en) * | 1983-04-21 | 1985-11-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for production of diltiazem hydrochloride |
-
1989
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-
1990
- 1990-07-12 US US07/551,265 patent/US5081240A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-16 EP EP90402044A patent/EP0409712A1/fr not_active Withdrawn
- 1990-07-17 JP JP2191842A patent/JPH0356471A/ja active Pending
Cited By (6)
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|---|---|---|---|---|
| JPH03190865A (ja) * | 1989-12-21 | 1991-08-20 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 光学活性３―フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 |
| JPH03190843A (ja) * | 1989-12-21 | 1991-08-20 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ２―ハロゲノ―３―オキソ―３―フェニルプロピオン酸誘導体及びその製法 |
| US5204248A (en) * | 1990-03-22 | 1993-04-20 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing 2-halogeno-3-hydroxy-3-phenyl-propionic acid ester compounds |
| JPH05301864A (ja) * | 1992-04-23 | 1993-11-16 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 光学活性エポキシプロピオン酸誘導体およびその製法 |
| WO1995032119A1 (en) * | 1994-05-25 | 1995-11-30 | Shimano Inc. | Brake shoe for bicycle |
| US5655629A (en) * | 1994-05-25 | 1997-08-12 | Shimano Inc. | Bicycle brake shoe |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0409712A1 (fr) | 1991-01-23 |
| US5081240A (en) | 1992-01-14 |
| FR2649980A1 (ja) | 1991-01-25 |
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