JPH06166632A - 新規な血小板凝集抑制剤 - Google Patents

新規な血小板凝集抑制剤

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JPH06166632A
JPH06166632A JP3090143A JP9014391A JPH06166632A JP H06166632 A JPH06166632 A JP H06166632A JP 3090143 A JP3090143 A JP 3090143A JP 9014391 A JP9014391 A JP 9014391A JP H06166632 A JPH06166632 A JP H06166632A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は血小板の凝集抑制剤として優れた活
性を有する新規なペプチド擬似化合物を提供するもので
ある。 【構成】 本発明のペプチド擬似化合物は 【化１】 の化学構造を有する。ただし、式中ｘ＝４〜８、ｙ＝０
〜４、Ｗ＝ＣＨ2 −ＣＨ 2 又はＣＨ＝ＣＨ、Ｚ＝Ｈ、Ｃ
ＯＯＨ、ＣＯＮＨ2 、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＯ2 Ｒ、ＣＨ2 Ｏ
Ｒ又はＣ1-6 アルキル、Ｒ＝Ｃ1-6 アルキル、Ａｒ＝ピ
リジル以外の窒素含有複素環式基、そしてＡｓｐ＝アス
パラギン酸残基である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は血小板の凝集抑制剤とし
ての活性を有する新規なペプチド擬似化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】フィブリノゲンは血漿の正常な成分とし
て存在する糖蛋白質である。このフィブリノゲンは血小
板の凝集と血餅形成機構におけるフィブリンの形成に関
与する。
【０００３】血小板は全血中に認められる細胞要素で、
これも血液の凝固に関与する。血小板に結合するフィブ
リノゲンは血液の凝固機構における正常な血小板の機能
に対して重要なものである。血管が損傷を受けると、フ
ィブリノゲンに結合している血小板は凝集を開始し、血
栓を形成する。フィブリノゲンと血小板との相互作用は
ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａとして知られる膜糖蛋白質錯体を
介して起こる。これは血小板の機能の１つの重要な特徴
である。この相互作用の抑制剤は血小板の血栓形成を調
節する際に有用である。
【０００４】フィブロネクチン（主要な細胞外基質蛋白
質である）と称されるもう１つの大きな糖蛋白質がフィ
ブリノゲン及びフィブリンと、及びアクチン、コラーゲ
ン及びプロテオグリカン類等の他の構造分子と相互作用
することも知られている。フィブロネクチンの細胞結合
ドメイン中の色々な比較的大きなポリペプチドフラグメ
ントには細胞結合活性があることが見い出されている。
これについては、米国特許第４，５１７，６８６号、同
第４，５８９，８８１号及び同第４，６６１，１１１号
明細書を参照されたい。これらのポリペプチドはＡｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒなる内部アミノ酸シークエン
スを含む。同じ分子に由来するある種の比較的短かいペ
プチドフラグメントが基質に固定されるとその基質に対
する細胞の結合を促進するか、又は可溶化された若しく
は懸濁された形であるときは結合を阻害することが見い
出された。これについては米国特許第４，５７８，０７
９号及び同第４，６１４，５１７号明細書を参照された
い。これらのペプチドは
【化２】Ｘ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｒ−Ｙ
【０００５】（式中、Ｘ＝Ｈ又はアミノ酸、 Ｒ＝Ｔｈｒ又はＣｙｓである。）
【０００６】及び
【化３】Ｘ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｙ
【０００７】（式中、Ｘ＝Ｈ又はアミノ酸、 Ｙ＝ＯＨ又はアミノ酸である。） と定義された。
【０００８】米国特許第４，６８３，２９１号明細書に
は血小板に結合するフィブリノゲンの高親和性拮抗薬と
なるように設計された合成ペプチドによる血小板の機能
阻害が開示されている。これらの合成ペプチドはＣ−末
端に
【化４】Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ、又は Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ を有する１６以下のアミノ酸残基を有する。
【０００９】Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐなるシークエンス
を含有する同様の合成ペプチドと血小板に結合するフィ
ブリノゲンの抑制剤としてのそれらペプチドの使用につ
いて次の文献が開示している：コクゼビアク（Ｋｏｃｚ
ｅｗｉａｋ）等のＢｉｏｃｈｅｍ．２３、１７６７〜１
７７４（１９８４）；プロー（Ｐｌｏｗ）等のＰｒｏ
ｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ８２． ８
０５７〜８０６１（１９８５）；ルッゲリ（Ｒｕｇｇｅ
ｒｉ）等の同上文献８３、５７０８〜５７１２（１９８
６）；ジンスバーグ（Ｇｉｎｓｂｅｒｇ）等のＪ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０（７）、３９３１〜３９３６
（１９８５）；ハーバースティック（Ｈａｖｅｒｓｔｉ
ｃｋ）等のＢｌｏｏｄ ６６（４）、９４６〜９５２
（１９８５）；及びロースラーティ（Ｒｕｏｓｌａｈｔ
ｉ）及びピアーシュバッヒャー（Ｐｉｅｒｓｃｈｂａｃ
ｈｅｒ）のＳｃｉｅｎｃｅ ２３８、４９１〜４９７
（１９８７）。欧州特許出願第２７５，７４８号及び同
第２９８，８２０号明細書には更に他の抑制性ペプチド
が開示される。
【００１０】米国特許第４，８５７，５０８号明細書に
は血小板の凝集抑制剤として高い活性を有するある特定
の新規なテトラペプチド誘導体が開示される。これらの
テトラペプチド誘導体はＸ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｙ（式
中、Ｘ及びＹは各種の有機成分から成ると定義される）
なるシークエンスを含有する。１つの好ましい実例はＡ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｏ−メチル−Ｔｙｒ）−ＮＨ2
である。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明は血小板の凝集
抑制剤として有用な活性を有する新規な擬似ペプチド化
合物を提供するものである。これら化合物はフィブリノ
ゲン及び／又は細胞外基質蛋白質と血小板のｇｐＩＩｂ
／ＩＩＩａレセプタとの間の相互作用に対抗することに
よって作用すると考えられるものである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明の新規な抑制剤化
合物はＮ−末端にグアニジノ基を、鎖中に偽ペプチド結
合、即ちペプチド擬似結合を、そしてＣ−末端に窒素含
有複素環式基を有する。これらのペプチド擬似化合物は
次の化合構造
【化５】
【００１３】（式中、ｘ＝４〜８、 ｙ＝０〜４、 Ｗ＝ＣＨ2 −ＣＨ2 又はＣＨ＝ＣＨ、 Ｚ＝Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2 、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＯ
2 Ｒ、ＣＨ2 ＯＲ又はＣ1-6 アルキル、 Ｒ＝Ｃ1-6 アルキル、 Ａｒ＝ピリジル以外の窒素含有複素環式基、そして Ａｓｐ＝アスパラギン酸残基である。） で表わすことができる。
【００１４】窒素含有複素環式基は置換された又は置換
されていない、５員環又は６員環の複素環式基、プリン
類の基及びベンゼン環又はテトラヒドロベンゼン環に融
合された５員環又は６員環の複素環式基より成る群から
選択するのが好ましい。
【００１５】５員環の複素環式基はピロール基、例えば
２−（３−ピロリル）エチルアミド又は３−ピロリルア
ラニンであるのが好ましい。
【００１６】６員環の複素環式基はピラジン基、例えば
ピラジンアミド；又はピリミジニル基、例えば２，４−
ジアミノピリミジン、２−オキシ−４−アミノピリミジ
ン（シトシン）、２，４−ジオキシピリミジン（ウラシ
ル）又は２，４−ジオキシ−５−メチルピリミジン（チ
ミン）であるのが好ましい。
【００１７】プリン類を例示すると、２，６−ジアミノ
プリン、６−アミノプリン（アデニン）、２−アミノ−
６−オキシプリン（グアニン）、１−メチル−グアニ
ン、Ｎ2 −ジメチルグアニン、ヒポキサンチン及び１−
メチル−ヒポキサンチンが挙げられる。
【００１８】ベンゼン環又はテトラヒドロベンゼン環に
融合された５員環の複素環式基はインドリル基、例えば
２−（３−インドリル）エチルアミド（トリプタミ
ン）、２−アミノ−３−インドリルプロピオン酸（トリ
プトファン）、又はテトラヒドロインドリル基であるの
が好ましい。
【００１９】ベンゼン環又はテトラヒドロベンゼン環に
融合された６員環の複素環式基はキノリン誘導体又はキ
ノオキザリン誘導体の基であるのが好ましい。これら基
を例示すると、キノリニル基、例えば２−キノリニル、
イソキノリニル基、キノオキザリニル又はテトラヒドロ
キノリニルがある。
【００２０】窒素含有複素環式基は置換されていないも
のであってもよいし、あるいは、例えばＯＨ、Ｃ1-6 ア
ルキル、ＯＲ（ただし、Ｒ＝Ｃ1-6 アルキル、アミノ、
ニトロ又はハロ、例えばＣｌ、Ｂｒ若しくはＦである）
で置換されていてもよい。これらの置換基は環上の利用
可能ないかなる位置にでも存在することができる。これ
らの新規なペプチド擬似化合物の１つの好ましい群にお
いて、ｘは５〜６である。ＷがＣＨ＝ＣＨであるペプチ
ド擬似化合物においては、トランス二重結合が好まし
い。
【００２１】米国特許第４，８５７，５０８号明細書の
Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｏ−メチル−Ｔｙｒ）−Ｎ
Ｈ2 、その他のテトラペプチド誘導体と構造上から比較
すると、本発明の化合物においてはペプチド結合
【化６】 がＮ−末端のグアニジノ基に結合された偽ペプチド結
合、即ちペプチド擬似結合で置換され、かつ窒素含有複
素環式基がＣ−末端に存在することが分かる。従って、
ｘ＝５、ｙ＝１、Ｗ＝ＣＨ2 −ＣＨ2 、Ｚ＝ＣＯＯＨ及
びＡｒ＝３−インドールである場合の上記群の１つの好
ましい例としての化合物、即ち８−グアニジノ−オクタ
ノイル−Ａｓｐ−Ｔｒｐにおいては、Ｎ−末端残基とグ
リシン残基との間のアミド結合は偽ペプチド結合で置換
され、そしてＣ−末端にはトリプトファン残基が存在す
ることになる。
【００２２】本発明の新規な抑制剤化合物は偽ペプチド
結合を持たない従来の抑制剤より耐蛋白分解性であり、
従って活性持続時間が従来のものより長い。これらの新
規な化合物は活性な血小板凝集抑制剤である。生体内の
血小板減少検定において、好ましい８−グアニジノ−オ
クタノイル−Ａｓｐ−Ｔｒｐは約０．０５ｍｇ／ｋｇ−
体重の有効用量において活性であった。
【００２３】本発明の新規な血小板凝集抑制剤は常用の
ペプチド合成法と類似の方法で製造することができる。
しかして、適当な合成法は常用の溶液相ペプチド合成又
はメリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）のＪ．Ａｍ
ｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ８５、２１４９〜２１
５４（１９６３）；Ｓｃｉｅｎｃｅ １５０、１７８〜
１８５（１９６５）；及び同上、２３２、３４１〜３４
７（１９８６）に記載される固相合成である。
【００２４】メリフィールドの固相合成では生長しつつ
あるペプチド鎖が得られ、この場合その生長ペプチド鎖
はそのカルボキシル末端によって固体支持体、例えばク
ロロメチル化ポリスチレン樹脂、又はペプチドアミド誘
導体を合成する場合のｐ−メチルベンズヒドリルアミン
樹脂のような樹脂に係止されている。ペプチドの常用固
相合成においては、各種のＮ−保護基、例えばカルボベ
ンゾキシ基（Ｃｂｚ）、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂ
ｏｃ）又はＮ−（９−フルオレニル−メチルカルボニル
基（Ｆｍｏｃ）；各種カップリング剤、例えばジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミ
ダゾール又はジスクシンイミジルカーボネート（ＤＳ
Ｃ）；各種開裂剤、例えば塩化メチレン（ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ）中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及びその他の、
古典的な溶液相ペプチド合成のそのような試剤も使用さ
れる。
【００２５】本発明において、固相合成を開始するため
のペプチド擬似化合物のＣ−末端成分としてアスパラギ
ン酸が使用でき、そして保護はＦｍｏｃブロックキング
試剤を用いて行うことができる。固相合成用樹脂の１例
はペンシルバニア州（ｐａ）フィラデルフィア（Ｐｈｉ
ｌａｄｅｌｐｈｉａ）のバチム・バイオサイエンセス社
（Ｂａｃｈｅｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）とミズーリ
ー州（Ｍｏ）セントルイス（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ）のシ
グマ・ケミカル社（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃ
ｏ．）から市販されるサスリンTM（ＳａｓｒｉｎTM）樹
脂である。そのＦｍｏｃ−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−アスパ
ラギン酸は適当なアリールアミン、例えば４−ピリジル
エチルアミンでアミド化され、そして生成物はそのｔ−
ブチル基の脱離に続いて固相樹脂に結合される。次の工
程でアスパラギン酸残基からＦｍｏｃ基が脱離され、そ
してＦｍｏｃ保護アミノアルカノイル基がそれに対して
カップリングされる。後者のＦｍｏｃ基の脱離に続いて
アミノ基がグアニテート化され、次いで樹脂を解裂、切
り離すと目的とされるペプチド擬似生成物が得られる。
【００２６】次の反応概説図は８−グアニジノ−オクタ
ノイル−Ａｓｐ−２−（４−ピリジル）エチルアミドの
前記固相合成を説明するものである。
【化７】
【００２７】本発明の血小板凝集抑制剤のもう１つの適
当な合成法は溶液相合成法である。この方法はアスパル
チルアミドの製造から始めることができ、そのアスパル
チルアミドは次に８−グアニジノ−オクタノイル−Ａｓ
ｐ−（４−ピリジル）−エチルアミドの合成のために次
の反応概説図において説明されるようにグアニジノアル
カン酸とカップリングされる。
【化８】
【００２８】トランス−二重結合を脂肪族鎖に与えるた
めにグアニジノ トランス−２−アルケン酸をグアニジ
ノアルカン酸の代りに中間体として使用するもう１つ別
の合成法を用いることができる。この合成法において
は、適当なω−アミノアルカノール、例えば６−アミノ
−１−ヘキサノールがω−アミノアルカン酸の代りに出
発物質として用いられる。アミノ基を保護した後、アミ
ノアルカノールをアルデヒドに酸化し、トランス−２−
アルケン酸に転化し、そして保護基を脱離した後グアニ
ジノ トランス−２−アルケン酸にグアニデート化す
る。後者の化合物は次にグアニジノアルカン酸に代えて
中間体として前記の反応概説図において、又は典形例と
しての８−グアニジノ−２Ｅ−オクテノイル−Ａｓｐ−
Ｔｒｐ及びそのエチルエステル同族体である８−グアニ
ジノ−２Ｅ−オクテノイル−Ａｓｐ−Ｔｒｐ（Ｏ−Ｅ
ｔ）の合成を示す次の反応概説図において用いることが
できる。この反応シークエンスにおいて、化合物の数字
は後記実施例６〜８における化合物の数字に対応する。
【化９】
【化１０】
【００２９】ペプチド擬似化合物の特定の製造法をここ
に記載するけれども、これらの新規化合物がそれらの開
示された製造法には限定されないことは分かるだろう。
【００３０】本発明のペプチド擬似化合物の血小板結合
抑制剤としての活性は各種検定法で証明することができ
る。１つの検定法では、血小板の凝集が血小板に富む血
漿中で測定される。この血漿はまたフィブリノゲン及び
その他の血漿蛋白質にも富む。試験化合物について凝集
抑制率（％）が試験化合物の存在下及び不存在下におけ
る血小板の凝集の程度を比較することによって求められ
る。
【００３１】もう１つの試験においては、ペプチド擬似
化合物のフィブリノゲン結合に対する抑制活性がプロー
（Ｐｌｏｗ）等がＢｌｏｏｄ ７０、１１０〜１１５
（１９８７）に本質的に記載する検定法で測定される。
この検定法では、試験化合物の活力（ＩＣ50）が 125Ｉ
−フィブリノゲン結合の５０％を阻害するのに要する化
合物の濃度として求められる。
【００３２】更にもう１つの試験においては、コラーゲ
ン誘発血小板減少（血小板の凝集）に対するペプチド擬
似化合物の影響がラットで生体内測定される。この場合
も試験化合物について抑制率（％）が測定され、試験化
合物の不存在下における生理食塩水ビヒクル又はエタノ
ールビヒクルに対して比較される。
【００３３】これらの検定法において、試験化合物の結
果は次いで、既知の活性抑制剤テトラペプチドである。
【化１１】Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ の活性と比較される。
【００３４】これらの化合物により得られた結果に基づ
いて、これら化合物は様々の治療法関与症例において、
例えは後フィブリン溶解治療、血栓崩壊治療、血管形成
術及び冠状動脈バイパス手術等の再促進処置に続く再閉
塞の防止に有用であると考えられる。他の潜在的用途に
心筋梗塞、再発性心筋梗塞、不安定性アンギナ、末梢動
脈疾病、大脳虚血、血小板の過剰凝集の発作と疾病の防
止があり、また血液透析、バイパス処置における閉塞の
防止とアテローム性動脈硬化の進行予防にも使用でき
る。
【００３５】次の実施例は本発明を更に詳細に説明する
ものであるが、本発明はこれらの特定の実施例に限定さ
れないことは分かるだろう。
【００３６】〈実施例１〉 Ａ．８−グアニジノ−オクタン酸の合成
【００３７】３，５−ジメチル−ピラゾール−１−カル
ボキザミジン〔アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）〕
（１００グラム；０．５モル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（６５グラム；０．５モ
ル）をジオキサン（３００ｍｌ）及び水（１１５ｍｌ）
の中に懸濁させた。この混合物に攪拌しながら８−アミ
ノ−オクタン酸（４８グラム；０．３モル）を加えた。
この無色の溶液を次に２日間還流させた。生成物を濾過
し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。
【００３８】乾燥されたこの物質は重量６０ｇで、ＦＡ
Ｂ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２０２であった。
【００３９】Ｂ．遊離グアニジンの形成
【００４０】グアニジンカーボネート（１１．４１グラ
ム；６３．３ミリモル）を水２５ｍｌに溶解し、これに
硫酸（３．５２ｍｌ；６３．３ミリモル）及び水酸化バ
リウム（１９．９７グラム；６３．３ミリモル）を加え
た。この混合物を攪拌し、そして氷上で冷却した。その
沈殿を濾過又は遠心分離で除去し、生成した遊離グアニ
ジンを含有する溶液を次の工程で直接使用した。
【００４１】Ｃ．９−グアニジノ−ノナン酸の合成
【００４２】９−ブロモ−ノナン酸（５グラム；２１．
１ミリモル）をジオキサン（５０ｍｌ）に溶解し、これ
に工程Ｂからの遊離グアニジン溶液を加えた。この混合
物を１夜還流し、その白色沈殿を濾過し、冷水で３回洗
浄し、次いで１当量の０．５Ｍ ＨＣｌから凍結乾燥
（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅ）した。収量は２．７７グラム
（８５％）で、表題化合物の構造はＦＡＢ−ＭＳ、ＮＭ
Ｒ及び元素分析で証明された。
【００４３】〈実施例２〉８−グアニジノオクタノイル−Ａｓｐ−２−（３−イン
ドリル）エチルアミド（Ｉ）の合成
【００４４】Ａ．Ａｓｐ−２−（３−インドリル）エチ
ルアミド−ＴＦＡ
【００４５】Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ｔ−Ｂｕ）−ＯＨ（バケ
ム・バイオサイエンス社）（５ミリモル）及びジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（１．０３グラム；５ミリモ
ル）を酢酸エチル／ジメチルホルムアミド（８：２；５
０ｍｌ）に溶解した。この反応混合物を３０分間攪拌
し、そして３−（２−アミノエチル）インドール（０．
８グラム；５ミリモル）を滴下した。このカップリング
反応は１夜行った。沈殿を濾過し、濾液を蒸発乾固し
た。その油状残分を５０％トリフルオロ酢酸／塩化メチ
レン（１：１；５０ｍｌ）で３０分間処理した。この反
応混合物を蒸発乾固し、その残分をそれ以上精製するこ
となく使用した。
【００４６】Ｂ．８−グアニジノオクタノイル−Ａｓｐ
−２−（３−インドリル）エチルアミド
【００４７】８−グアニジノオクタン酸−ＨＣｌ（２．
５７グラム；１０ミリモル）、ジスクシンイミジルカー
ボネート〔フルカ社（Ｆｕｌｕｋａ）（２．５グラム；
１０ミリモル）及び４−ジメチルアミノ−ピリジン
（０．３グラム）をピリジノ／ジメチルホルムアミド
（１：３；５０ｍｌ）に溶解した。この溶液を室温で１
夜攪拌した。別のフラスコの中でＡｓｐ−２−（３−イ
ンドリル）エチルアミド−ＴＦＡ（Ａ）をジメチルホル
ムアミド（１５ｍｌ）に溶解し、そしてジイソプロピル
エチルアミンで中和した。両溶液を合わせ、その混合物
を１夜攪拌した。この反応混合物を蒸発乾固した。この
生成物を流量９ｍｌ／分を使用し、直線勾配５〜４０％
のアセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸を
用いる（３０分）水逆相Ｃ18μボンダパック（Ｂｏｎｄ
ａｐａｋ）カラム（１．９ｃｍ×１５ｃｍ）で精製して
表題生成物（１）を５％の総合収率で得た。生成物の純
度と構造は分析用ＨＰＬＣ〔ビダック（Ｖｙｄａｃ）Ｃ
18−カラム、０．４６ｃｍ×１５ｃｍ、直線勾配１０〜
７０％のアセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ使用、
３０分、流量１．５ｍｌ／分使用）、アミノ酸分析及び
速原子衝撃質量分析法（Ｍ＋Ｈ＝４５９）によって証明
された。
【００４８】〈実施例３〉８−グアニジノオクタノイル−Ａｓｐ−Ｔｒｐ（２）の
合成
【００４９】８−グアニジノオクタン酸−ＨＣｌ（０．
７３グラム；３．６３ミリモル）、ジスクシンイミジル
カーボネート（０．９３グラム；３．６３ミリモル）及
び４−ジメチルアミノ−ピリジン（０．１０グラム；
０．８２ミリモル）をジメチルホルムアミド／ピリジン
（９：１；５０ｍｌ）に溶解した。この混合物を室温で
１夜攪拌した。別のフラスコ中でＡｓｐ−Ｔｒｐ（Ｐ
Ａ、フィラデルフィアのバケム・バイオサイエンス社）
（１．１グラム、３．４５ミリモル）を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液（１０ｍｌ）に溶解した。両溶液を合わ
せ、室温で１夜反応させた。この反応混合物を蒸発乾固
し、生成物を直線勾配２〜４０％のアセトニトリル／水
／０．０５％トリフルオロ酢酸を流量１５ｍｌ／分で２
０分間にわたって使用する水逆相Ｃ18μボンダパックカ
ラム（１．９ｃｍ×１５ｃｍ）で精製して表題精製物
（２）を総合収率１６％で得た。生成物の純度と構造は
分析用ＨＰＬＣ（ビダックＣ18−カラム、０．４６ｃｍ
×１５ｃｍ、直線勾配１５〜４５％のアセトニトリル／
水／０．０５％ＴＦＡ使用、２０分）、アミノ酸分析、
プロトンＮＭＲ及び速原子衝撃質量分析法（Ｍ＋Ｈ＝５
０３．３）によって証明された。
【００５０】〈実施例４〉８−グアニジノオクタノイル−Ａｓｐ−２−（４−ピリ
ジル）エチルアミド（３）の合成
【００５１】Ａ．Ａｓｐ（ｔ−Ｂｕ）−２−（４−ピリ
ジル）エチルアミド
【００５２】Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ｔ−Ｂｕ）−ＯＨ（バ
ケム・バイオサイエンス社）（９．０４グラム；２２ミ
リモル）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（４．１
２ｇ；２０ミリモル）をジメチルホルムアミド／塩化メ
チレン（１：５；５０ｍｌ）に溶解し、氷浴中で冷却し
た。この混合物を１５分間攪拌し、そして４−（２−ア
ミノエチル）−ピリジン（２．４４グラム；２０ミリモ
ル）を加えた。この合わせた反応混合物を１夜攪拌し、
沈殿を濾過した。その濾液を蒸発乾固した。残分を酢酸
エチル（３００ｍｌ）に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液（３倍）、０．５Ｎ ＨＣｌ（２倍）及び水で洗
浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
その濾液を蒸発乾固した。残分を２０％ジエチルアミン
／塩化メチレン（５０ｍｌ）で１．５時間処理し、そし
てこの反応混合物を蒸発乾固し、それ以上精製すること
なく使用した。
【００５３】Ｂ．８−グアニジノオクタノイル−Ａｓｐ
−２−（４−ピリジル）エチルアミド
【００５４】８−グアニジノオクタン酸−ＨＣｌ（０．
９４グラム；４ミリモル）、ジスクシンイミジルカーボ
ネート（１．１グラム；４．４ミリモル）及び４−ジメ
チルアミノ−ピリジン（０．５グラム）をピリジン／ジ
メチルホルムアミド（１：５；２５ｍｌ）に溶解し、２
時間攪拌した。この溶液にＡｓｐ−（ｔ−Ｂｕ）−２−
（４−ピリジル）エチルアミド（Ａ）を加え、その混合
物を１夜攪拌した。その溶媒を真空中で除去し、その残
分を５０％トリフルオロ酢酸／塩化メチレン（５０ｍ
ｌ）で３０分間処理した。固体物質を濾過し、濾液を蒸
発乾固した。生成物を直線勾配５〜４５％のアセトニト
リル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸を用い（３０
分）、流量９ｍｌ／分を使用する水Ｃ18μボンダパック
カラム（１．９ｃｍ×１５ｃｍ）で精製して表題生成物
を総合収率６％で得た。生成物の純度と構造は分析用Ｈ
ＰＬＣ（ビタックＣ18−カラム、０．４６ｃｍ×２５ｃ
ｍ、直線勾配５〜４５％のアセトニトリル／水／０．０
５％ＴＦＡ使用、３０分、流量１．０ｍｌ／分使用）、
アミノ酸分析及び速原子衝撃質量分析法（Ｍ＋Ｈ＝４２
１．８）によって証明された。
【００５５】〈実施例５〉８−グアニジノオクタノイル−Ａｓｐ−３−（３−ピリ
ジル）アラニン（４）の合成
【００５６】Ａ．Ａｓｐ−３−（３−ピリジル）アラニ
ンメチルエステル−ＴＦＡ
【００５７】Ｂｏｃ−３−（３−ピリジル）アラニン
〔シンセテック社（Ｓｙｎｔｈｅｔｅｃｈ）〕（１グラ
ム；３．７６ミリモル）をメタノール（１００ｍｌ）に
溶解した。この溶液を氷浴中で冷却し、攪拌しながらＨ
Ｃｌガスを１時間吹き込み、泡立てた。この反応混合物
を蒸発乾固し、その残分をエーテルと共に摩砕した。そ
の溶剤を真空中で除去し、そして残っているエステルを
ピリジン（３０ｍｌ）中に懸濁させた。引き続き、攪拌
しながら、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のジイ
ソプロピルエチルアミン（０．６５グラム；５ミリモ
ル）及びＢｏｃ−Ａｓｐ（ｔ−Ｂｕ）ＯＳｕ（バケム・
バイサイエンス社）（ＯＳｕ＝スクシンイミジルエステ
ル）（１．８グラム；４．６６ミリモル）を加えた。こ
の澄明な溶液を室温で１夜攪拌した。この反応混合物を
蒸発乾固し、その油状残分を次いでジクロロメタン（１
００ｍｌ）中７０％トリフルオロ酢酸で１時間処理し
た。その溶剤と酸を真空中で除去した。残留油を真空中
で水酸化ナトリウム上で乾燥した。この物質をそれ以上
精製することなく使用した。
【００５８】Ｂ．８−グアニジノオクタノイル−Ａｓｐ
−３−（３−ピリジル）アラニン
【００５９】８−グアニジノオクタン酸塩酸塩（２．５
グラム；１０．６ミリモル）、ジスクシンイミジルカー
ボネート（２．５グラム；１０ミリモル）及び４−ジメ
チルアミノピリジン（０．３グラム）をジメチルホルム
アミド／ピリジン（１５０ｍｌ；２：１）に溶解した。
この混合物を室温で１夜攪拌した。この溶液にジメチル
ホルムアミド／水（１５ｍｌ；８：２）中の粗Ａｓｐ−
３−（３−ピリジル）アラニンメチルエステル−ＴＦＡ
（Ａ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６５グラ
ム；５ミリモル）及び重炭酸ナトリウム（５ミリモル）
を加えた。この反応混合物を１夜攪拌し、そして溶剤を
真空中で除去した。その残分を次にメタノール（２０ｍ
ｌ）に溶解し、その溶液（全容量４０ｍｌ）を氷浴中で
冷却した。攪拌しながら水酸化ナトリウム（２．５Ｎ；
４０ｍｌ）をゆっくり加えた。この混合物を０℃で更に
４時間攪拌し、そして４Ｎ ＨＣｌで中和した。その溶
剤を真空中で除去し、その残分を直線勾配３〜２５％の
アセトニトリル／水を流量９ｍｌ／分で３０分にわたっ
て使用するＣ18−μボンダパックカラム（１．９ｃｍ×
１５ｃｍ）で精製して表題化合物（４）を総合収率１２
〜１５％で得た。この生成物の純度と構造は分析用ＨＰ
ＬＣ（ビダックＣ18−カラム、０．４６ｃｍ×１５ｃ
ｍ、直線勾配２〜３５％のアセトニトリル／水／０．０
５％ＴＦＡ使用、２０分、流量１．５ｍｌ／分使用）、
アミノ酸分析及び速原子衝撃質量分析法（Ｍ＋Ｈ＝４６
４）によって証明された。
【００６０】〈実施例６〉８−グアニジノ−２Ｅ−オクテン酸塩酸塩（１２）の合
成
【００６１】Ａ．Ｎ−Ｂｏｃ−６−アミノ−１−ヘキサ
ノール（６）
【００６２】６−アミノ−１−ヘキサノール（５）５０
グラム（０．４３モル）の塩化メチレン３５０ｍｌ中溶
液を氷浴中で５℃まで冷却し、そしてジ−ｔ−ブチルジ
カーボネート９８ｍｌ（９３．１グラム；０．４３モ
ル）を５分間にわたって加えた。その氷浴を取り外し、
その混合物を室温で１夜攪拌した。その溶剤を真空中で
除去した後、ｍ．ｐ．３６〜３７℃の淡色の固体である
粗製表題化合物（６）を９２．５グラムの量で得た。
【００６３】 Ｂ．Ｎ−Ｂｏｃ−６−アミノヘキサナール（７）
【００６４】オキザリルクロライド５．３ｍｌ（７．７
１グラム；６０．７ミリモル）の塩化メチレン１００ｍ
ｌ中攪拌溶液にアルゴン下、−７０℃で塩化メチレン３
０ｍｌ中のジメチルスルホキシド８．６ｍｌ（１０．２
３グラム；１２１．５ミリモル）を加えた。２分後、化
合物（６）１２グラム（５５．２ミリモル）の塩化メチ
レン５０ｍｌ中溶液を５分間にわたって添加した。２０
分後、トリエチルアミン３８．５ｍｌ（２７．９グラ
ム；２７６ミリモル）を加えた。１０分以上経過した
後、この混合物を２０℃に加温し、そして水２５０ｍｌ
を加えた。分離後、その水性相を再び塩化メチレンで抽
出し、有機相を合わせ、それをブラインで洗浄し、そし
て硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中で蒸発させた
後、残分をクロマトグラフィー〔フラッシュ（Ｆｌａｓ
ｈ）、ヘキサン−酢酸エチル、７：３〕にかけて淡黄色
の油（７）を１１．３６グラム得た。
【００６５】Ｃ．Ｎ−Ｂｏｃ−８−アミノ−２Ｅ−オク
テン酸メチル（８）
【００６６】メチル（トリフェニルホスホラニリデン）
アセテート３５．２８グラム（１０５．５ミリモル）の
塩化メチレン７０ｍｌ中溶液を化合物（７）１１．３６
グラム（５２．７６ミリモル）の塩化メチレン２０ｍｌ
中溶液に加えた。室温で２時間後、その溶液を真空中で
濃縮して溶剤の大部分を除去し、そしてその残分をエー
テルで稀釈した。固体を濾過で除去し、そしてその濾液
を濃縮し、その残分をクロマトグラフィー（フラッシ
ュ、ヘキサン−酢酸エチル７：３）にかけた。生成物の
画分は無色の油（８）で、収量１０．７グラムであっ
た。
【００６７】 Ｄ．Ｎ−Ｂｏｃ−８−アミノ−２Ｅ−オクテン酸（９）
【００６８】化合物（８）１０．７グラム（３９．４ミ
リモル）のメタノール３０ｍｌ中溶液を氷浴中で冷却
し、１Ｎ水酸化ナトリウム５９ｍｌを加えた。氷浴を取
り除し、その混合物を室温で２０時間攪拌した。メタノ
ールの大部分を蒸発させた後、溶液を１Ｎ重硫酸カリウ
ムでｐＨ３まで酸性化した。この混合物をエーテルで抽
出し、水とブラインで洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾
燥し、溶剤を真空中で除去した後、その残分をエーテル
−ヘキサンから結晶化させて表題化合物（９）を９．５
５グラム得た。ｍ．ｐ．７６〜７８℃。元素分析−Ｃ13
Ｈ23ＮＯ4 についての計算値：Ｃ、６０．６８；Ｈ、
９．０１；Ｎ、５．４４；測定値：Ｃ、６０．５０；
Ｈ、９．００；Ｎ、５．４０。
【００６９】Ｅ．８−アミノ−２Ｅ−オクテン酸トリフ
ルオロ酢酸塩（１０）
【００７０】トリフルオロ酢酸４５ｍｌと水５ｍｌの混
合物を氷浴中で冷却し、同時に攪拌しながら化合物
（９）３４グラム（０．１３２モル）を加えた。得られ
た溶液を１．５時間かけて室温まで加温し、次いでゆっ
くりした窒素の流れの下で１夜蒸発させた。その残分を
エーテルと共に摩砕した。固体を濾過し、エーテルで十
分に洗い、乾燥してｍ．ｐ．７７〜７８℃の表題化合物
（１０）２１グラムを得た。元素分析−Ｃ10Ｈ15ＮＯ4
Ｆ3 についての計算値：Ｃ、４４．２８；Ｈ、５．９
５；Ｎ、５．１６；測定値：Ｃ、４４．０７；Ｈ、５．
９６；Ｎ、５．０９。
【００７１】 Ｆ．８−グアニジノ−２Ｅ−オクテン酸（１１）
【００７２】化合物（１０）２１グラム（７７．４ミリ
モル）と３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキザ
ミジン硝酸塩３１．１グラム（１５５ミリモル）のジオ
キサン５０ｍｌ、水２ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン４７．２ｍｌ中の懸濁液をスチームバスで
澄明な溶液が得られるまで加温した。室温で２０時間攪
拌後、固体を濾過し、そして水で十分に洗浄して粗製表
題化合物（１１）１３グラムを得た。
【００７３】 Ｇ．８−グアニジノ−２Ｅ−オクテン酸塩酸塩（１２）
【００７４】粗製化合物（１１）１３グラム（６５ミリ
モル）の１Ｎ塩酸７５ｍｌ中懸濁液をスチームバスで澄
明な溶液が得られるまで加温した。室温で１時間後、結
晶が認められた。この混合物を１夜冷却し、そして結晶
を濾過し、乾燥してｍ．ｐ．１６２℃の表題化合物（１
２）１３．８６グラムを得た。元素分析：Ｃ9 Ｈ18Ｎ 3
Ｏ2 Ｃｌについての計算値：Ｃ、４５．８６；Ｈ、７．
７０；Ｎ、１７．８３；Ｃｌ、１５．０４；測定値：
Ｃ、４５．９０；Ｈ、７．６４；Ｎ、１７．８８；Ｃ
ｌ、１４．７９。
【００７５】〈実施例７〉Ｎ−（８−グアニジノ−２Ｅ−オクテノイル）−Ａｓｐ
−Ｔｒｐ（ＯＥｔ）（１８）の合成
【００７６】Ａ．Ｎ−Ｃｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）
−Ｔｒｐ（ＯＥｔ）（１５）
【００７７】Ｎ−Ｃｂｚ−Ａｓｐ（β−Ｏ−ｔ−Ｂｕ）
−α−（ｐ−ニトロフェニル）エステル（１３）５．５
２グラム（１２．４ミリモル）とトリプトファンエチル
エステル塩酸塩（１４）３．３１６グラム（１２．３ミ
リモル）の塩化メチレン３０ｍｌ中懸濁液に１−メチル
ピペリジン１．５ｍｌ（１．２２グラム、１２．３ミリ
モル）を加えた。この混合物を室温で２２時間攪拌し
た。溶剤の大部分を蒸発させた後、酢酸エチル中のその
残分を黄色がそれ以上認められなくなるまで水と５％炭
酸ナトリウムとで交互に洗浄した。ブラインで洗浄し、
そして硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で
除去すると、表題化合物（１５）が６．３０グラム残っ
た。
【００７８】Ｂ．Ａｓｐ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−Ｔｒｐ（Ｏ
−Ｅｔ）（１６）
【００７９】化合物（１５）６．３グラム（１１．７ミ
リモル）のテトラヒドロフラン１００ｍｌ中の溶液を
１．４グラムの４％Ｐｄ／Ｃ上で水素圧５ｐｓｉにおい
て２０時間にわたって水素化した。触媒を濾過により除
去し、溶剤を除去した後、その残分をクロマトグラフィ
ー（フラッシュ、ヘキサン−酢酸エチル９：１〜４：
１）にかけた。反応体（１５）２８２ミリグラムの回収
後、生成物の画分は収量４．１８ｇの表題化合物（１
６）であった。
【００８０】Ｃ．８−グアニジノ−２Ｅ−オクテノイル
−Ａｓｐ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−Ｔｒｐ（Ｏ−Ｅｔ）（１
７）
【００８１】化合物（１２）２．４９グラム（１０．５
ミリモル）のジメチルホルムアミド３５ｍｌ中溶液に０
℃においてＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
２．２９グラム（１１ミリモル）を、その直ぐ後に化合
物（１６）４．１８グラム（１０．４ミリモル）を加え
た。この混合物を２４時間攪拌した。固体を濾過で除去
し、その濾液をゆっくり流れる窒素流の下で蒸発させ
た。メタノール２０ｍｌ中のその残分を水２０ｍｌで稀
釈した。氷浴中で冷却後、少量の固体を濾過で除去し、
濾液を蒸発させ、そして残分をＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ５
０μの球形吸着剤を有する２５ｍｍ×１０００ｍｍのＰ
ＬＣ−２０カラムによるクロマトグラフィーで水からメ
タノールまでの勾配を用いて展開した。生成物の画分は
収量５．７５グラムの表題化合物（１７）であった。
【００８２】Ｄ．８−グアニジノ−２Ｅ−オクテノイル
−Ａｓｐ−Ｔｒｐ（Ｏ−Ｅｔ）（１８）
【００８３】粗製化合物（１７）１．８５グラムにトリ
フルオロ酢酸４ｍｌ、アニソール１．５ｍｌ及び水１ｍ
ｌの混合物を加えた。室温で１時間攪拌後、その混合物
をゆっくり流れる窒素流の下で蒸発させた。パーティシ
ル（Ｐａｒｔｉｓｉｌ）ＯＤＳ−３、４０μの吸着剤を
有する２５ｍｍ×１０００ｍｍのＰＬＣ−２０カラムに
よりメタノール／水／酢酸（４５：５５：０．５）を使
用して展開するクロマトグラフィーによって、凍結乾燥
すると表題生成物（１８）４２０ミリグラムを与える生
成物の画分が生成した。元素分析：Ｃ26Ｈ36Ｎ6 Ｏ6 ・
０．７ＣＨ3 ＣＯＯＨ・０．６Ｈ2 Ｏ（Ｃ27.4Ｈ40Ｎ6
Ｏ8 ）についての計算値：Ｃ、５６．６０；Ｈ、６．９
３；Ｎ、１４．４５；測定値：Ｃ、５６．８６；Ｈ、
６．７７；Ｎ、１４．５６。
【００８４】〈実施例８〉８−グアニジノ−２Ｅ−オクテノイル−Ａｓｐ−Ｔｒｐ
（１９）の合成
【００８５】化合物（１８）１３８ミリグラムのメタノ
ール０．５ｍｌ中溶液に攪拌しながら１Ｎ水酸化ナトリ
ウム０．５ｍｌを加えた。この溶液を窒素流の下で蒸発
させて少容量となし、次いで約２ｍｌまで稀釈した。室
温で１夜攪拌した後、その溶液を凍結乾燥した。ＹＭＣ
ＯＤＳ−ＡＱ、５０μの球形吸着剤を有する２５ｍｍ
×１０００ｍｍのＰＬＣ−４０カラムにより水／酢酸
（９９．５：０．５）〜メタノール／酢酸（９９．５：
０．５）の勾配を使用して展開するクロマトグラフィー
によって、凍結乾燥すると表題化合物（１９）１０３ミ
リグラムを与える生成物の画分が生成した。元素分析：
Ｃ22Ｈ31Ｎ5 Ｏ6 ・Ｈ2 Ｏ（Ｃ22Ｈ33Ｎ5Ｏ7 ）につい
ての計算値：Ｃ、５５．１０；Ｈ、６．９４；Ｎ、１
４．６０；測定値：Ｃ、５４．７３；Ｈ、６．９２；
Ｎ、１４．８８。
【００８６】本明細書に定義される本発明のペプチド擬
似化合物の他の例は上記実施例１〜８の方法に類似した
方法で、当量のδ−アミノオクタン酸の代りに他の適当
なω−アミノアルカン酸、例えば７−アミノヘプタン酸
又は１０−アミノデカン酸を用いることによって、又は
当量の９−ブロモノナン酸の代りに他の適当なω−ブロ
モアルカン酸、例えば７−ブロモヘプタン酸又は８−ブ
ロモオクタン酸を用いることによって、又は当量の６−
アミノ−１−ヘキサノールの代りに他のω−アミノアル
カノール、例えば５−アミノ−１−ペンタノールを用い
ることによって、及び／又は当量の、それら実施例の反
応体である３−（２−アミノエチル）イミドール、トリ
プトファン、４−（２−アミノエチル）ピリジン又は３
−（３−ピリジル）−アラニンのいずれかの代りに他の
適当な窒素含有複素環式アルキルアミン類又は同アミノ
酸類を用いることによって製造することができる。しか
して、これらの実施例においてトリプタミンは、例えば
３−（２−アミノエチル）キノリン、２−（２−アミノ
エチル）キノオキザリン、２−（３−アミノプロピル）
ピラジン、４−（アミノメチル）ピリダジン又は３−
（エチル）インドリン及び同様の化合物のようなアリー
ルアルキルアミン類で置換することができる。これらの
化合物は全て商業的供給源、その他のそのような供給源
から容易に入手することができる。同様に、これらの実
施例においてトリプトファンは、例えば２−、４−又は
５−インドリルアラニン、３−キノリニルアラニン、２
−キノオキザリニルアラニン又はテトラヒドロインドリ
ルアラニン及び同様の化合物のようなアミノ酸に変える
ことができる。これらの化合物は全てはフォルカーズ
（Ｆｏｌｋｅｒｓ）等のＩｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄ
ｅ ＆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ． ２４、１９７〜２
００（１９８４）に記載される常用の一般的方法でアリ
ールアルデヒドから容易に製造することができる。トリ
プトファンはまた１−チミニルアラニン、１−ウラシル
アラニン及び２−プリニルアラニンでも代替することが
できる。これらの化合物はクラッス（Ｋｒａａｓ）等の
Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ． １０８、１１１１〜１１１７（１
９７５）、ツジョエング（Ｔｊｏｅｎｇ）等のＣｈｅ
ｍ．Ｂｅｒ． １０９、２６１５〜２６２１（１９７
６）に記載される常用の一般的方法で製造することがで
きる。
【００８７】以上の例示ペプチド擬似化合物について次
にフィブリノゲンの結合阻害とヒト血小板のリッチの血
漿におけるＡＤＰ誘発血小板位置凝集抑制の生体内試
験、及びラットのコラーゲン誘発血小板減少阻害の生体
内試験を行なう。種々の前記例示試験化合物の試験結果
を実施例９の後の表１に記載する。
【００８８】〈実施例９〉 Ａ．フィブリノゲンの結合検定
【００８９】フィブリノゲンの結合を本質的にプロー等
がＢｌｏｏｄ ７０、１１０〜１１５（１９８７）に記
載する通りに行った。簡単に述べると、採決前２週間以
内に抗血小板薬の投与を受けていない志願者から採血し
て第１／１０容量（１／１０ｔｈ ｖｏｌｕｍｅ）のＣ
ＣＤ緩衝液（くえん酸ナトリウム１００ｍＭ、グルコー
ス１３６ｍＭ、ｐＨ６．５）に集めた。血液は１０００
Ｘｇで３分間遠心分離し、そして血小板リッチの血漿を
プラスチック製ピペットでプラスチックチューブに移
し、氷上に置いた。１５分後、１／２容量の氷冷ＣＣＤ
緩衝液を加え、その試料を９００Ｘｇ、２℃において１
０分間遠心分離した。上澄み液をテカンテーションで除
き、その血小板ペレットを氷冷した変性チロード緩衝液
（Ｔｙｒｏｄｅ’ｓ ｂｕｆｆｅｒ）（ＮａＣｌ １３
７ｍＭ、ＫＣｌ ２．６ｍＭ、ＮａＨＣＯ3 １２ｍＭ、
グルコース５．５ｍＭ、ＨＥＰＥＳ１５ｍＭ、ＢＳＡ
０．５％、ｐＨ７．４）の原容量の１／２におだやかに
再懸濁させた。３７℃で３０分間インキュベートした
後、血小板のカウントを変性チロード緩衝液により血小
板４×１０8 個／ｍｌに調整した。
【００９０】複数の血小板試料（各々血小板１×１０8
個／ｍｌ）にＡＤＭ（１０μＭ）、ＣａＣｌ2 （１ｍ
Ｍ）、試験化合物及び 125Ｉ−フィブリノゲン（０．３
μＭ）を容量２００μｌ中前記最終濃度まで順次加え
た。各試料を３７℃で４０分間インキュベートし、各５
０μｌの既知少量を２０％スクロースパッド（４００μ
ｌ）を介して８，０００Ｘｇで遠心分離した。各チュー
ブを急速凍結し、そして血小板ペレットを含有する先端
部を切断し、結合 125Ｉ−フィブリノゲンの検定をガン
マー線シンチレーションの計測によって行った。各試験
において、具体的な結合量は６０倍過剰の非標識フィブ
リノゲンの存在下で結合した 125Ｉ−フィブリノゲンの
量を総結合量から差し引くことによって求めた。試験化
合物の活力（ＩＣ50）は５０％の 125Ｉ−フィブリノゲ
ン結合を阻害するのに要する化合物の濃度として求め
た。
【００９１】 Ｂ．ＰＲＰにおけるヒト血小板の試験管内凝集
【００９２】少なくとも２週間は抗血小板薬が投与され
ていない健康な男性及び女性のドナーについて８時間試
験した後血液を抜き、次いで３０ｍｌの全血をバタフラ
イニードル（ｂｕｔｔｅｒｆｌｙ ｎｅｅｄｌｅ）と３
０ｃｃのプラスチック製シリンジを使用して０．１２９
Ｍの緩衝くえん酸ナトリウム（３．８％）３ｍｌと合わ
せた。血液を抜いてくえん酸ナトリウムを混合するとき
シリンジを注意深く回転させた。血小板リッチの血漿
（ＰＲＰ）は、室温で１０分間１００Ｘｇにおいて遠心
分離し、その遠心分離を停止までブレーキをかけること
なく惰性で続けることによって調製した。ＰＲＰをプラ
スチック製ピペットで血液から取り出し、室温に保たれ
た、プラスチック製キャップ付きの、５０ｍｌの滅菌コ
ーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）円錐遠心分離管に入れた。
血小板に富まない血漿（ＰＰＰ）は、血小板リッチの血
漿を作った後の残りの血液を室温で１５分間２０００Ｘ
ｇにおいて遠心分離し、その遠心分離を停止までブレー
キをかけることなく惰性で続けることによって調製し
た。ＰＰＰを用いてＰＲＰのカウントを血小板２〜３×
１０8 個／ｍｌに調整した。このＰＲＰ製剤４００μｌ
及び被検化合物又は生理食塩水５０μｌをペートンアグ
レゴメーター（Ｐａｙｔｏｎ ａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅ
ｒ）〔ＮＹ、バッファロー（Ｂｕｆｆａｌｏ）のペート
ン・サイエンティフィック社（Ｐａｙｔｏｎ Ｓｃｉｅ
ｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．）〕中で３７℃において１分間
プレインキュベートした。その各キュベットにアデノシ
ン５′−ジ燐酸（ＡＤＰ）（５０μＭ）５０μｌを加
え、１分間凝集をモニターした。全化合物について２回
ずつ試験した。結果を次のように計算する。
【００９３】
【式１】コントロール率（％）＝〔（化合物の最大ＯＤ
−化合物の初期ＯＤ）／（対照生理食塩水の最大ＯＤ−
対照生理食塩水の初期ＯＤ）〕×１００
【００９４】抑制率（％）は（１００−コントロール率
（％））である。
【００９５】被検化合物とそれらの中心値としての抑制
濃度（ＩＣ50）は表１に示す通りであった。ＩＣ50（化
合物が５０％抑制を示した場合）は用量応答カーブの線
形回帰で計算した。
【００９６】Ｃ．ラットの生体内血小板減少
【００９７】雄のラット〔チャールス・リバー（Ｃｈａ
ｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）、ＣＲＬ：ＣＤ（ＳＤ）、４０
０〜４５０グラム〕を用いた。各ラットをＮａペンタバ
ルビタール〔６５ｍｇ／ｋｇ；ＫＡ、レネクサ（Ｌｅｎ
ｅｘａ）のベット・ラブス社（Ｖｅｔ Ｌａｂｓ，Ｌｉ
ｍｉｔｅｄ，Ｉｎｃ．）〕で麻酔した。両頸静脈を露出
させるために２箇所切開した。注入ポンプ〔マサチュー
セッツ（Ｍａｓｓ）州、サウス・ナティック（Ｓｏｕｔ
ｈ Ｎａｔｉｃｋ）のハーバード・アパラタス社（Ｈａ
ｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ）〕、及び１９グラム
−バタフライを備える５ｃｃのシリンジを使用して試験
化合物又はビヒクルを左頸静脈に０．３９ｍｌ／分の速
度で３分間注入した。化合物／ビヒクルの注入２分後、
コラーゲン（６０μｇ／ｋｇ）〔テキサス州ボーモント
（Ｂｅａｕｍｅｎｔ）のヘレナ・ラボラトリーズ（Ｈｅ
ｌｅｎａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）〕を右頸静脈に
１ｍｌのシリンジで注入した。体腔を開き、採血のため
に大静脈を露出させた。コラーゲン注入１分後、化合物
の注入を止め、４．５％のＥＤＴＡ／トリス（Ｔｒｉ
ｓ）（０．１Ｍ）（ｐＨ７．３５）０．３ｍｇとインド
メタシン１５０μＭが入っている３ｃｃのシリンジを用
いて大静脈から採血した。血液を１２６Ｘｇで１０分間
遠心分離することによって血小板リッチの血漿（ＰＲ
Ｐ）を調製した。ＰＲＰ５μｌをコールター・カウンタ
ー（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｕｎｔｅｒ）で２０ｍｌのア
イソトンTM（Ｉｓｏｔｏｎ）ＩＩＩ中で計測した。
【００９８】コラーゲン誘発凝集の抑制率（％）は試験
化合物とコラーゲンで処理した動物の血小板カウントと
コラーゲンを受容していない動物の血小板カウント（非
凝集対照）（ａ）との比較、及びビヒクルとコラーゲン
を受容している動物の血小板カウント（凝集対照）
（ｂ）との比較によって計算した。ＥＤ50は静脈内投与
（ｉ．ｖ．）した試験化合物１〜４について、及び生理
食塩水中強制食餌投与（ｉ．ｇ．）した化合物２及び４
について計算した。
【００９９】実施例２〜５の化合物１〜４についての検
定結果をそれぞれ以下の表１に示す。
【０１００】
【表１】 表１ ラットの血小板減少 結合 血小板凝集 ＥＤ50（mg/kg) 化合物 ＩＣ50（Ｍ） ＩＣ50（Ｍ） ｉ．ｖ． ｉ．ｇ． 1 2.2 ×10-6 5.0 ×10-6 0.47 N.D. 2 2.5 ×10-7 8.5 ×10-7 0.05 0.13 3 N.D. 2.4 ×10-5 0.06 N.D. 4 1.3 ×10-6 N.D. 0.14 ** 18 6.0 ×10-6 N.D. N.D. N.D. 19 6.0 ×10-7 N.D. N.D. N.D. RGDS* 5 ×10-5 1×10-4 * ──────────────────────────────────
【０１０１】* 対照として使用したこの標準ペプチドは
最大試験用量（１０ｍｇ／ｋｇ）において抑制率３０％
に過ぎなかった。 **５ｍｇ／ｋｇの経口投与用量において抑制率１６％。 Ｎ．Ｄ．＝行われず。
【０１０２】本発明の新規なペプチド擬似化合物はヒ
ト、その他の動物への、常用手段による、例えば非経口
及び経口投与法での、好ましくは製剤上許容できる稀釈
剤又はキャリアーと配合しての投与に使用することがで
きる。血小板の凝集抑制剤としての１つの例示投与ルー
トは非経口投与、特に静脈内投与である。正規の生理食
塩水、ヒトアルブミン、その他のそのような稀釈剤及び
キャリアーにより溶解したこれらのペプチド擬似化合物
の静脈内投与が例となる。本発明のペプチド擬似化合物
は、例えばトウモロコシ殿粉、ラクトース、タルク、ス
テアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ア
カシア及びニセアカシアの実のガム、アルコール、水、
生理食塩水、ジメチルスルホオキシド（ＤＭＳＯ）、植
物油及び同様の物質等の、一般的な固体及び液体の稀釈
剤、キャリアー、懸濁剤及び佐薬と混合した錠剤、粉
末、カプセル、エレキシル剤及び同様の剤形の形で経口
投与することができる。治療剤形を取る他の適当な、こ
れら活性ペプチド擬似化合物の製剤上許容し得る稀釈剤
及びキャリアー中処方物は、例えばペンシルバニア州
（Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）イーストン（Ｅａｓｔｏ
ｎ）のマック・パブリッシング社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ
ｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．）発行、アーサー・オーソル（Ａ
ｒｔｈｕｒ Ｏｓｏｌ）編のレミングトンズ・ファーマ
シューティカル・サイエンセス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’
ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ）第１６版（１９８０年）等の、製剤分野で一般的な
教科書を参考にして製造することができる。
【０１０３】本発明の開示の読後は、本発明の精神及び
範囲から逸脱しない範囲内での他の色々な例は当業者に
とって明白であろう。このような例も総て前記特許請求
の範囲に含まれるものとする。
フロントページの続き (72)発明者 フォウ シォング ツョエング アメリカ合衆国ミズリー州マンチェスタ ー，シュガー ヒル ドライブ 875 (72)発明者 スチーブン ポール アダムス アメリカ合衆国ミズリー州セント チャー ルズ， リッジ フィールド コート 77 (72)発明者 ロバート ブルース ガーランド アメリカ合衆国ノースブルック，ウォルタ ーズ ロード 2529 (72)発明者 マサテル ミヤノ アメリカ合衆国イリノイ州ノースブルッ ク，バレイ ロード 2139

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の化学構造 【化１】 （式中、ｘ＝４〜８、 ｙ＝０〜４、 Ｗ＝ＣＨ2 −ＣＨ2 又はＣＨ＝ＣＨ、 Ｚ＝Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2 、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＯ
    2 Ｒ、ＣＨ2 ＯＲ又はＣ1-6 アルキル、 Ｒ＝Ｃ1-6 アルキル、 Ａｒ＝ピリジル以外の窒素含有複素環式基、そして Ａｓｐ＝アスパラギン酸残基である。） を有するペプチド擬似化合物。
  2. 【請求項２】 窒素含有複素環式基が置換された又は置
    換されていない、５員環複素環式基、６員環複素環式
    基、プリン類の基及びベンゼン環又はテトラヒドロベン
    ゼン環に融合された５員環又は６員環の複素環式基より
    成る群から選ばれたものである、請求項１に記載のペプ
    チド擬似化合物。
  3. 【請求項３】 窒素含有複素環式基がアミノ置換基を有
    するものである、請求項２に記載のペプチド擬似化合
    物。
  4. 【請求項４】 窒素含有複素環式基がベンゼン環又はテ
    トラヒドロベンゼン環に融合された５員環複素環式基で
    ある、請求項２に記載のペプチド擬似化合物。
  5. 【請求項５】 ベンゼン環又はテトラヒドロベンゼン環
    に融合された５員環複素環式基がインドリル基である、
    請求項４に記載のペプチド擬似化合物。
  6. 【請求項６】 インドリル基が２−（３−インドリル）
    エチルアミドである、請求項５に記載のペプチド擬似化
    合物。
  7. 【請求項７】 インドリル基が２−アミノ−３−インド
    リルプロピオン酸である、請求項５に記載のペプチド擬
    似化合物。
  8. 【請求項８】 窒素含有複素環式基が６員環複素環式基
    である、請求項２に記載のペプチド擬似化合物。
  9. 【請求項９】 ８−グアニジノオクタノイル−Ａｓｐ−
    ２−（３−インドリル）−エチルアミド。
  10. 【請求項１０】 ８−グアニジノオクタノイル−Ａｓｐ
    −Ｔｒｐ。
  11. 【請求項１１】 ８−グアニジノ−２Ｅ−オクテノイル
    −Ａｓｐ−Ｔｒｐ。
  12. 【請求項１２】 ８−グアニジノ−２Ｅ−オクテノイル
    −Ａｓｐ−Ｔｒｐ（Ｏ−Ｅｔ）。
  13. 【請求項１３】 製剤上許容できるキャリア中に含まれ
    る有効量の請求項１に記載のペプチド擬似化合物を温血
    哺乳類に投与することを含んで成る、温血哺乳類の血小
    板の凝集を抑制する方法。
  14. 【請求項１４】 製剤上許容できるキャリア中に含まれ
    る有効量の請求項１に記載のペプチド擬似化合物を温血
    哺乳類に投与することを含んで成る、温血哺乳類に血栓
    が形成されるのを抑制する方法。
  15. 【請求項１５】 製剤上許容できるキャリア中に含まれ
    る、請求項１に記載のペプチド擬似化合物。
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