JPH06166696A - フコシル‐グルコサミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式（Ｉ）で表されるフコシル‐グル
コサミン誘導体。 【化１】 （上記式中、Ｚ^１〜Ｚ^５は、それぞれ独立して水酸基の
保護基を表し、Ｙはアシル基を表す） 【効果】 この誘導体は、フコースを分岐鎖として有す
る糖鎖、例えばルイスＸ，シリアルルイスＸなどを化学
合成する際の中間体として用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】［発明の背景］

【産業上の利用分野】本発明はフコースを分枝鎖として
有する糖鎖の化学合成に有用な中間体としてのフコシル
‐グルコサミン誘導体およびその製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】フコースを分枝鎖として有する糖鎖は、
細胞間の認識、癌性変化等に関与していると言われてお
り、治療薬を特定の組織に送達することを目的とするド
ラッグデリバリーシステムを考える際に、重要な役割を
果たすと考えられている。

【０００３】例えば、ルイスＸ（ＬｅｗｉｓＸ）または
これにシアル酸が結合したシアリルルイスＸを有する糖
鎖は、細胞接着分子としての作用を有するレクチンの一
種であるＰセレクチンまたはＥセレクチン（ＥＬＡＭ−
１）のリガンドとして知られていて、これらレクチンを
特異的に発現する細胞の認識素子としての機能を有する
とも考えられている。このＥＬＡＭ−１は、炎症性刺激
により血管内皮細胞に発現することから、シアリルルイ
スＸを認識素子とすれば、炎症を呈している血管内皮細
胞を含む炎症部位に特異的に抗炎症剤を送達させること
も期待できる。

【０００４】従って、このようなフコースを分枝鎖とし
て有する糖鎖の化学合成が容易に行えるような合成中間
体を得ることは、大きな意義があるといえる。

【０００５】［発明の概要］

【発明が解決しようとする課題】本発明は、フコースを
分岐鎖として有する糖鎖を化学合成するのに有用な中間
体であるフコシル‐グルコサミン誘導体を提供すること
を目的としている。

【０００６】さらに、本発明は、このフコシル‐グルコ
サミン誘導体の製造法を提供することを目的としてい
る。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明によるフコシル‐
グルコサミン誘導体は、下記一般式（Ｉ）で表される化
合物である。

【０００８】

【化２】 （上記式中、Ｚ^１〜Ｚ^５は、それぞれ独立して水酸基の
保護基を表し、Ｙはアシル基を表す） 前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、グルコサミン部
分の４位以外の水酸基はすべて保護基によって保護され
ており、この部分に任意の化合物、例えば単糖またはオ
リゴ糖、を導入することができる。従ってフコースを分
枝鎖として有する糖鎖を化学合成する際の有用な中間体
となる。

【０００９】［発明の具体的説明］フコシル‐グルコサミン誘導体 本発明を構成するフコシル‐グルコサミン誘導体は、
２、３および４位の水酸基に保護基を導入したフコース
を、１および６位の水酸基に保護基を導入し、２位のア
ミノ基をアシル化したグルコサミンに、α（１→３）結
合を介して結合させた構造を有する。

【００１０】前記一般式（Ｉ）中のＺ^１〜Ｚ^５はそれぞ
れ独立して水酸基の保護基を表す。これらの保護基とし
ては水酸基の保護に一般的に用いられているものが好ま
しく用いられ、その例としてはエステル系保護基、エー
テル系保護基、シリル系保護基およびジオールに用いる
二価の保護基などが挙げられる。

【００１１】エステル系保護基の好ましい例としてはア
セチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基などが、エーテ
ル系保護基の好ましい例としてはベンジル基、パラメト
キシベンジル基、メトキシメチル基、１‐エトキシエチ
ル基、２‐（トリメチルシリル）エトキシメチル基など
が、シリル系保護基の好ましい例としては、第三ブチル
ジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基などが、
ジオールに用いる二価の保護基の好ましい例としてはベ
ンジリデン基、イソプロピリデン基などが、それぞれ挙
げられる。ベンジル基、パラメトキシベンジル基が特に
好ましい。

【００１２】式中Ｙはアシル基を表わし、その好ましい
例としてはＣ_1-6 アルカノイル基（例えば、アセチル
基）などが挙げられる。

【００１３】本発明によるフコシル‐グルコサミン誘導
体は、グルコサミン部分の４位の水酸基を除いて全ての
水酸基が保護されている。従ってこのグルコサミン部分
の４位に任意の化合物を導入することができる。

【００１４】例えば、導入する化合物がガラクトースの
場合、そのガラクトースを当該誘導体にβ（１→４）結
合させることによって下記式で表される化合物（ルイス
Ｘ）が得られる。

【００１５】

【化３】 （上記式中、Ａｃはアセチル基を表す。） また、更に、シアル酸をこのルイスＸのガラクトース部
分の３位にα（２→３）結合させるか、または一般式
（Ｉ）の化合物にシアリルガラクトースを導入すること
によって下記式で表される化合物（シアリルルイスＸ）
が得られる。

【００１６】

【化４】 （上記式中、Ａｃはアセチル基を表す。）フコシル‐グルコサミン誘導体の製造 本発明によるフコシル‐グルコサミン誘導体は合目的的
な種々の方法で合成することができる。好ましい合成法
によれば、本発明による誘導体は、下記式(II)で表され
る化合物：

【００１７】

【化５】 （上記式中、ＹおよびＺ^１は式（Ｉ）で定義したものと
同じ意味を表し、Ｑは置換または未置換のフェニル基を
表わし、好ましくはフェニル基、またはパラメトキシフ
ェニル基を表す）と、下記式(III) で表される化合物：

【００１８】

【化６】 （上記式中、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５は式（Ｉ）で定義し
たものと同じ意味を表し、Ｒは脱離基を表し、好ましく
は低級（Ｃ_1-6 ）アルキル基を表す）とを反応させ、そ
の後還元操作に付すことによって合成することができ
る。

【００１９】前記式(II)の化合物と式(III) の化合物と
の反応は、反応に関与しない溶媒（例えば、塩化メチレ
ン、アセトニトリル、またはそれらの混合溶媒）中で、
適当な触媒（Ｎ‐ヨードスクシンイミド／トリフルオロ
メタンスルホン酸、ジメチル（メチルチオ）スルホニウ
ムトリフレートなど）の存在下、−４０〜−２５℃の温
度で、２〜３日で完了させることができる。

【００２０】この反応の結果、下記の式で表される化合
物：

【００２１】

【化７】 が得られる。

【００２２】次のこの化合物のグルコサミンの環状アセ
タール部分を還元することによって本発明による一般式
（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。還元は、
適当な還元剤（例えば、水素化シアノホウ素ナトリウ
ム）を用いて、反応に関与しない溶媒（例えば、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル）中で、
０〜２５℃の温度で、１時間以内で反応を完了させるこ
とができる。

【００２３】式(II)の化合物は、β−Ｄ−グルコサミン
からCarbohydrate Research,200 ,269-285(1990)に記載
の方法に類似した方法に従って好ましく合成することが
できる。

【００２４】また、式(III) の化合物は、J.Carbohydra
te Chemistry, 10(4),549-560(1991) に記載の方法に従
ってＬ−フコピラノーステトラアセテートから合成する
ことができる。

【００２５】

【実施例】本発明を以下の実施例によって更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００２６】実施例の合成過程をスキームとして以下に
示す。なお、実施例中の化合物番号はスキーム中に示さ
れた番号である。

【００２７】

【化８】

【００２８】実施例１ J.Carbohydrate Chemistry,10(4),549-560(1991)の記載
に従って化合物１を合成した。

【００２９】実施例２ β−Ｄ−グルコサミンペンタアセテート（１４．０ｇ）
を、１、２−塩化エチレン（１８０ｍｌ）に溶解した
後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネー
ト（６．９６ｍｌ）を加え、５５℃で４時間攪拌した。
室温でトリエチルアミン（１０．１ｍｌ）を加えた後、
溶媒を留去し、残渣をシリカゲル（２００ｇ）を用いる
カラムクロマトグラフィー（塩化エチレン−メタノール
−トリエチルアミン ２００：１：１）にて精製し、化
合物２を粗生成物（１１．８ｇ）として得た。

【００３０】実施例３ 化合物２（７．９０ｇ）およびベンジルアルコール
（４．９７ｍｌ）を、モレキュラーシーブズ４Ａ（８
ｇ）を含む１、２−塩化エチレン溶液（８０ｍｌ）に溶
解した後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルフ
ォネート（４．６４ｍｌ）を加え、５５℃で２時間攪拌
した。室温でトリエチルアミン（７．７０ｍｌ）を加
え、反応液を濾過した後、濾液を塩化メチレンで希釈
し、水洗し乾燥した後溶媒を留去した。続いて、得られ
た残渣をジイソフロピルエーテルで洗浄することによ
り、化合物３（７．５０ｇ）を得た。

【００３１】ｍ．ｐ．１６１．５−１６２℃（無色針状
晶、ｎ−ヘキサンと塩化メチレンの混合溶媒から再結
晶） ［α］_D ²⁴−５０．７°（ｃｌ．２１，ＣＨＣｌ₃ ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：７．３８−７．２８
（５Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．５
Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，９．３
Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，９．３Ｈ
ｚ），４．９０，４．６０（ｂｏｔｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１２．０Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．６Ｈ
ｚ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．４Ｈ
ｚ），３．９８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．
５，８．３Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．
８，４．６，２．４Ｈｚ），２．１１，２．０２，１．
９１（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ）。

【００３２】実施例４ 化合物３（７．５０ｇ）が溶解したメタノール溶液（８
５ｍｌ）に、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール
溶液（１ｍｌ）を加え、室温で１０分攪拌した。反応液
は、陽イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ−Ｘ８Ｈ⁺
ｆｏｒｍ）を加えて中和した後、不溶物を濾去し、濾液
を減圧下濃縮した（５．３８ｇ）。

【００３３】続いて、得られた残渣のうち４３７ｍｇを
Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）に溶解
し、ベンズアルデヒドジメチルアセタール（０．６ｍ
ｌ）とｄ−カンファースルホン酸（１６ｍｇ）を加え５
５℃で３時間減圧下（４５ｍｍＨｇ）で攪拌した。反応
液を減圧下で濃縮した後、残渣をｎ−ヘキサンと塩化メ
チレンの混合溶媒で再結晶して化合物４（３６０ｍｇ）
を得、次いで母液をシリカゲル（１５ｇ）を用いるカラ
ムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール ３
０：１）により精製して、更に５６ｍｇ得た。

【００３４】ｍ．ｐ．２３７−２３８℃（無色針状晶、
ｎ−ヘキサンと塩化メチレンの混合溶媒から再結晶） ［α］_D ²⁴−７４．８°（ｃ０．５３，ＣＨＣｌ₃ ：Ｍ
ｅＯＨ：Ｈ₂ Ｏ＝１０：１０：３） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８８，１６５７cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：７．６４−７．６８
（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．
２８−７．４０（６Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｓ），
５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．１１，
４．８３（ｅａｃｈ１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），
４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，９．８Ｈｚ），
４．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，９．０Ｈｚ），
４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．９Ｈｚ），
３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，９．０Ｈｚ），
３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，９．３Ｈｚ），
３．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，９．３，４．９
Ｈｚ），２．１１（３Ｈ，ｓ）。

【００３５】実施例５ モレキュラーシーブズ３Ａ（１０ｇ）を含む塩化メチレ
ン（１１２ｍｌ）とアセトニトリル（４８ｍｌ）の混合
溶媒に化合物１（２．９１ｇ）と化合物４（１．００
ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した後、−４０℃でＮ−
ヨードスクシンイミド（２．８１ｇ）とトリフルオロメ
タンスルホン酸（１１０μｌ）を加え、同温度で６３時
間撹拌した。反応液を濾過した後、濾液をチオ硫酸ナト
リウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄
し、次いで乾燥して溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
（１５０ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィー（トル
エン−酢酸エチル−メタノール ２１０：４０：１）に
より精製して、化合物５（９１６ｍｇ）を得た。

【００３６】ｍ．ｐ． １７１−１７２℃（無色針状
晶、ｎ−ヘキサンと塩化メチレンの混合溶媒より再結
晶） Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₄₉Ｈ₅₃ＮＯ₁₀・０．
５Ｈ₂ Ｏ：Ｃ，７１．３４；Ｈ，６．６０；Ｎ，１．７
０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７１．５０；Ｈ，６．４４；Ｎ，
１．７１． ［α］_D ²⁶−９８．８°（ｃ＝１．０９，ＣＨＣｌ₃ ） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）：１６７８ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：７．４２−７．４６
（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．２３（２３Ｈ，ｍ），
５．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．５
０（１Ｈ，ｓ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈ
ｚ），４．８９，４．８５，４．６１，４．５６（ｅａ
ｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）４．８４，４．５
３（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．３
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．９Ｈｚ），４．２
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，９．３Ｈｚ），４．０４
（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．２，３．４Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．２，２．４Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．３，１０．３Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝９．３，９．３），３．５７（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ），３．５２−３．４５（２Ｈ，ｍ），１．５７（３
Ｈ，ｓ），０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｃ：１７０．６，１３
８．８，１３８．８，１３８．７（ｘ２），１３７．４
（ｘ２），１２９．１，１２８．８，１２８．６，１２
８．４，１２８．３，１２８．０，１２７．７，１２
７．５，１２６．３，１０１．７，１００．３，９８．
４，８１．０，７９．９，７７．７，７７．２，７５．
１，７５．１，７４．２，７２．８，７１．３，６９．
０，６７．１，６６．４，５８．１，２３．３，１６．
５。

【００３７】実施例６ モレキュラーシーブズ３Ａ（４ｇ）を含むテトラヒドロ
フラン溶液（１１ｍｌ）に化合物５（７５０ｍｇ）を溶
解し、室温で３時間撹拌した後、水素化シアノホウ素ナ
トリウム（１．１５ｇ）をゆっくり加えた。水素化シア
ノホウ素ナトリウムが完全に溶け終わったのち、塩化水
素−エーテル溶液をガスの発生がおさまるまで滴加し、
５分間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を塩化メチレン
で希釈した後、１％塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液により洗浄し、次いで乾燥した後溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲル（４５ｇ）を用いるカラムクロマ
トグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル−メタノール
１００：５０：１）により精製し、化合物６（４５７
ｍｇ）を得た。

【００３８】ｍ．ｐ． １８４．５−１８６℃（無色針
状晶、ｎ−ヘキサンと塩化メチレンの混合溶媒より再結
晶） Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₄₉Ｈ₅₅ＮＯ₁₀：Ｃ，
７１．９５；Ｈ，６．７８；Ｎ，１．７１．Ｆｏｕｎ
ｄ：Ｃ，７２．０３；Ｈ，６．７１；Ｎ，１．８１． ［α］_D ²⁶−５６．１°（ｃ１．０１，ＣＨＣｌ₃ ） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）：３４５８，１６７８ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：７．４０−７．２５
（２５Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），４．９５，４．８１（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１１．５Ｈｚ）４．８９，４．７４，４．６３，
４．６２，４．５９（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．
０Ｈｚ），４．６４，４．６１（each１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２．２Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈ
ｚ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．１
４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｄ₂ Ｏで消失），４．１０（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１０．２，３．７Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１０．２，２．０Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｂｒ．
ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９．２，８．３Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
０．７，４．６Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），
３．５３−３．４４（３Ｈ，ｍ），１．５７（３Ｈ，
ｓ），１．１５（３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。

フロントページの続き (72)発明者 長谷川 明 岐阜県岐阜市柳戸１−１ 岐阜大学 農学 部内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で表されるフコシル‐グ
   ルコサミン誘導体。 【化１】 （上記式中、Ｚ^１〜Ｚ^５は、それぞれ独立して水酸基の
   保護基を表し、Ｙはアシル基を表す）
2. 【請求項２】保護基がエステル系保護基、エーテル系保
   護基、シリル系保護基またはジオールに用いる二価の保
   護基である、請求項１記載のフコシル‐グルコサミン誘
   導体。
3. 【請求項３】保護基がベンジル基であり、Ｙがアセチル
   基である、請求項１記載のフコシル‐グルコサミン誘導
   体。