JPH061794A

JPH061794A - 薬理的に活性な三環誘導体

Info

Publication number: JPH061794A
Application number: JP4338491A
Authority: JP
Inventors: Noverola Salvador Vega; サルバドル・ベガ・ノベロラ; Martin Juan Antonio Diaz; フアン・アントニオ・ディアス・マルティン
Original assignee: Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC; ADIR SARL
Current assignee: Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC; ADIR SARL
Priority date: 1991-12-18
Filing date: 1992-12-18
Publication date: 1994-01-11
Also published as: ES2040629A1; EP0547705A1; AU3030392A; ZA929777B; ES2040629B1; CA2085705A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】抗ウツ病剤、利尿剤、抗高血圧剤、抗ヒスタ
ミン剤、抗痙レン剤等として有効な三環性ヘテロ環化合
物、及びそれを有効成分とする医薬組成物を提供する。【構成】下記式〔式中、Ｘは窒素原子、イオウ原子、ＮＨ，ＣＨなど、
Ｙは窒素原子、イオウ原子、ＮＨ，ＣＨなど、Ｚは窒素
原子、イオウ原子、ＣＨ，Ｃ−アルキル又はＣ−アリー
ル、Ｒ_１は水素原子、アルキル基又はアリールアルキル
基、Ｒ_２は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基など、Ｒ
_３及びＲ_４は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基など
を示す〕で表される化合物；その製法；医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、一般式Ｉ：

【化１２】を有する新規な１群の化学物質、それらの製造のための
中間体に関するものであり、これらはとりわけ向精神性
薬剤として有用である。

【０００２】

【従来の技術】文献には、多数の３環系誘導体化合物：

【化１３】が開示されており、ヘテロ環によって置換されたベンゼ
ン環の置換に関する唯一の教示は、トリオキソ−チエノ
［２，１］ベンゾチアゼピン誘導体：

【化１４】の合成について記載したＥＳ９００１５７６号特許に見
られるものである。これらの化合物とはとりわけ、本発
明のものがケトン基を含まない点で顕著に異なる。

【０００３】

【発明の構成】本発明の化合物は、５，１０−ジヒドロ
−４，４−ジオキソチエノ［３，２−ｃ］［２，１］ベ
ンゾチアゼピン、５，１０−ジヒドロ−４，４−ジオキ
ソチエノ［３，４−ｃ］［２，１］ベンゾチアゼピン、
４，９−ジヒドロ−１０，１０−ジオキソチエノ［２，
３−ｃ］［２，１］ベンゾチアゼピン、４，９−ジヒド
ロ−１０，１０−ジオキソ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｃ］［２，１］ベンゾチアゼピン、４，９−ジヒドロ−
１０，１０−ジオキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］
［２，１］ベンゾチアゼピンおよび４，９−ジヒドロ−
１０，１０−ジオキソチアゾロ［５，４−ｃ］［２，
１］ベンゾチアゼピン系化合物を含み、これらは本発明
の発明者によって初めて開示された新規な化合物であ
る。上記構造の代表的な化合物は、式ＩＩ：

【化１５】によって示される。

【０００４】本発明の薬理学的活性化合物は、一般式Ｉ
（式中、Ｘは窒素、硫黄原子、またはＮＨ、Ｎ−アルキ
ル、Ｎ−アリールアルキル、またはＣＨ基；Ｙは窒素、
硫黄原子、またはＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリールア
ルキル、ＣＨ、またはＣ−アルキル基；およびＺは窒
素、硫黄原子、またはＣＨ、またはＣ−アルキル、また
はＣ−アリール基を表し、アルキル基は１〜６個の炭素
原子を有する直鎖または分枝状である）により示される
誘導体である。Ｒ_１は水素原子、直鎖または分枝状のア
ルキル基またはアリールアルキル基（式中、それらの環
または分枝鎖中に官能置換が存在していてもよい）を表
す。Ｒ₂は、水素、ハロゲン原子、および／またはニト
ロ、アミノ、低級−アルキルアミノ、低級−ジアルキル
アミノ、シアノ、スルホンアミド、トリフルオロメチル
および炭素原子１〜６個を有するアルキル基またはアル
コキシ基から選ばれる、構造式中のベンゼン部分に結合
している１個または数個の置換基を示す。

【０００５】Ｒ₃およびＲ₄は同一または異なって、互い
に独立して水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ、低級−ア
ルコキシ、メルカプト、低級−アルキルチオ、アミノ、
低級−アルキルアミノ、低級−ジアルキルアミノ基、ま
たは式III：

【化１６】Ｔ−（Ａｌｋ）_n−Ｈｅｔ（III） (式中、−Ｔは酸素、窒素、または硫黄原子を表し、−
ｎは０または１であり、−Ａｌｋは炭素原子１〜５個を
有する直鎖または分枝状アルキル鎖を表し、−Ｈｅｔ
は、所望により各環中に窒素、酸素、および硫黄から選
ばれる１または２個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環
または２環の飽和ヘテロ環系（ただし、ヘテロ環は少な
くとも１個の窒素原子、を含み、各窒素原子は所望によ
り、低級−アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキ
ル基で置換されていてもよく、フェニル環はまた１〜数
個のハロゲン原子または低級−アルキル、低級−アルコ
キシ、またはトリフルオロメチル基で置換され得る）を
表す）で示される基を表す。Ｈｅｔはまた式：

【化１７】（式中、Ｒ₅およびＲ₆は同一または異なって、互いに独
立して、水素原子、低級−アルキル、または低級−アリ
ールアルキルを表す）により示され得る。Ｒ₃およびＲ₄
ともに結合して、イミノ、ヒドロキシイミノ、低級−ア
ルコキシ−イミノ基、または式：＝Ｎ（Ａｌｋ）_n−Ｈｅｔ（IVａ）で示される基、または式：＝Ｎ−Ｏ−（Ａｌｋ）_n−Ｈｅｔ（IVｂ）で示される基、または式：＝（Ａｌｋ）_n−Ｈｅｔ（IVｃ）で示される基、または式：＝Ｈｅｔ（IVｄ）で示される基(式中、Ｈｅｔ、Ａｌｋおよびｎは上記と
同じ意味である)を形成し得る。低級−アルキル、低級
−アルコキシおよび低級アルキルチオ基は１〜６個の炭
素原子を有する直鎖または分枝状である。

【０００６】式Ｉの化合物は異性体、ジアステレオマ
ー、鏡像異性体、それらの混合物または分離物の形態で
あってもよい。

【０００７】式Ｉの化合物は、式Ｖ：

【化１８】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ₁およびＲ₂は上記と同じ意味で
ある）で示されるケトン類から製造される。なお、これ
らのケトン類は出発物質としての式VIのクロロスルホニ
ル誘導体:

【化１９】を用いて、従来技術において公知の方法によって得られ
る（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（J. O. Chem）４５，６１７（１９８０）、オーガニッ
ク・プリペアレーションズ・アンド・プロシーデュア・
インターナショナル（Org. Prep. Proc. Int.）１７，
１６３（１９８５）；ジャーナル・オブ・ヘテロサイク
リック・ケミストリー（J. Heterocyclic Chem.）２
１，１０１７（１９８４））。Ｒ₈は１〜４個の炭素原
子を有する直鎖または分枝状のアルキル基であり、Ｘ、
Ｙ、Ｚは上記と同じ意味である。

【０００８】Ｒ₃が水素原子であり、Ｒ₄がアミノアルキ
ルオキシ、アミノアルキルチオまたはアミノアルキルア
ミノのとき、式Ｉの化合物は、下記の反応式により、通
常の方法によって式Ｖのケトン類から得られる、対応す
るアルコール類、チオール類または３環アミン類のアル
キル化により製造される：

【化２０】

【０００９】またこれらの化合物は、式VIIのアルコー
ルから得た反応性基Ｗをもつ３環式誘導体（式Ｘ）の例
でヒドロキシアルキルアミン、メルカプトアルキルアミ
ンおよびアミノアルキルアミンを下記反応式に従ってア
ルキル化することによっても製造される。

【化２１】

【００１０】式Ｉにおいて、Ｒ₃が水素でＲ₄がアミノア
ルキルオキシ基の場合、これらの化合物は別法として、
下記反応式に従って３環式アルコール（Ｒ₃＝水素、Ｒ₄
＝ヒドロキシル）およびヒドロキシアルキルアミンの脱
水、またはヒドロキシ基から炭素原子少なくとも２個隔
てられた反応性基Ｗを有するアルコールとの脱水により
式XIで示される誘導体を形成し、ついでこれをアミンと
反応させることにより製造される。式VII−Ｘで示され
るすべての誘導体において、Ｘ、Ｒ₁−Ｒ₂、Ｘ、Ｙおよ
びＺは式Ｉにおける意味を有する。

【化２２】

【００１１】これらの反応式において、反応性基Ｗは塩
素、臭素、よう素、アルキルスルファート、アルキルス
ルホナート、アリールスルホナートまたはアルキルホス
ファートを示し、残りの記号は前述した意味を有する。
式XIIで示されるオキシムをアルキル化すると目的とす
るアミノアルコキシイミノ誘導体が製造される。このア
ルキル化は、オキシム塩好ましくはアルカリ性金属塩と
好適に置換されたアミノアルキル誘導体の反応により、
下記反応式に従って行われる。

【化２３】

【００１２】この反応式においてすべての記号の意味は
前述の通りであり、無水媒質中でのアルカリ性金属のア
ルコキシド、好ましくはナトリウムエトキシド、アルカ
リ性金属またはアルカリ土類ヒドリドまたはアルキルリ
チウムのような強塩基によるオキシムの処理、または不
均一塩基性媒質中での相間移動媒質、好ましくはアンモ
ニウム塩、ホスホニウム塩またはクラウンエーテルの存
在下におけるオキシムの処理を意味する。

【００１３】別法として、この型の式Ｉで示される化合
物（Ｒ₃Ｒ₄＝アミノアルコキシイミノ）はヒドロキシア
ルキルアミンと式XIVで示される誘導体の反応により製
造される。

【化２４】この場合、反応性Ｗはアルキルスルホナート、アリール
スルホナートまたはアルキルホスファートの意味を有
し、残りの記号の意味は既述の通りである。この型の３
環式アミノアルコキシイミノ誘導体を生成する第３の可
能な方法は、下記反応式に示すように式Ｖで示されるケ
トンと好適に置換されたヒドロキシルアミンの直接縮合
からなる方法である。

【化２５】記号Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ₁、Ｒ₂、ＡlＫ、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₃およ
びＲ₄は既述の意味を有する。

【００１４】最後に、Ｒ₃Ｒ₄がアミノアルキリデン基を
有する式Ｉの化合物は、好ましくは式Ｖで示されるケト
ンとアミノアルキルハライドまたは窒素含有ヘテロ環ハ
ライドのグリニヤー試薬との反応により製造される。こ
のようなグリニヤー試薬はこの型の反応において通常の
反応条件で製造されかつ反応される。例えば、試薬の形
成は不活性溶媒好ましくはテトラヒドロフラン中よう素
結晶または数滴の臭化エチルの接触下、ハライドとマグ
ネシウム屑の反応により行われる。反応式に示す式Ｉの
ヒドロキシル中間体の合成は、同一の不活性溶媒中で有
機マグネシウムの溶液と別の式Ｖのケトンの溶液を接触
させついで複合体を水性塩化アンモニウム溶液で加水分
解することにより実施される。

【化２６】

【００１５】上記の反応式中、記号Ｈａlは塩素、臭素
またはよう素を意味し、残りの記号は前記と同様の意味
を有する。式Ｉのヒドロキシル誘導体を酸性条件下で脱
水すると式Ｉのアミノアルキリデン化合物を得る。この
脱水は、上記ヒドロキシル誘導体を塩酸、臭化水素酸、
よう化水素酸、硫酸および有機スルホン酸のような強酸
または無水酢酸のような有機脱水剤またはオキシ塩化り
ん、塩化チオニル、塩化スルフリル、５塩化りん等を含
む無機脱水剤で処理することにより行われる。

【化２７】上式中、式Ｉで示される誘導体は本明細書中で前述した
のと同様の意味を有する。

【００１６】この型の式Ｉで示される化合物の製造にお
いて、イリドの使用のような従来技術で知られている３
環式アミノアルキリデン誘導体の他の製造法も使用する
ことができる。式Ｉで示されるすべての化合物の製造法
が上記のように異性体、エナンチオマーまたはジアステ
レオアイソマーの生成を招く場合、上記異性体類の常法
による分離工程が必要になることがある。しかし、異性
体の生成は製造法としての上記方法を否定するものでは
ない。

【００１７】実施例実施例１−５２は中間体の製造を示すが、これらも薬理
活性化合物と同様に本発明の一部を構成する。実施例５
３−２７７は式Ｉで示される薬理活性化合物の製造法を
示す。実施例１水素化ほう素ナトリウム３.７８ｇ（０.１モル）を、メ
タノール１００ml中５,１０−ジヒドロ−５−メチル−
４,４,１０−トリオキソチエノ[３,２−ｃ][２,１]ベン
ゾチアゼピン１３.９６ｇ（０.０５モル）のけんだく液
に少量づつ加える。水素化ほう素ナトリウムの全量添加
後（１５分）、混合物をさらに１時間室温でかくはんす
る。メタノールを当初の半量まで蒸発させ、氷水１００
mlを加える。こうして、５,１０−ジヒドロ−４,４−ジ
オキソ−１０−ヒドロキシ−５−メチルチエノ[３,２−
ｃ][２,１]ベンゾチアゼピンがｍｐ１５０−１５３℃
（ｄ）（トルエンから）、白色固体として沈殿する。Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）：３４５０（ＯＨ）、１３１０、１１４０
（ＳＯ₂）。

【００１８】実施例２−１８式ＩのＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒ₃およびＲ₄を置換し実施例１と同
様にして下記誘導体を製造する。５,１０−ジヒドロ−４,４−ジオキソ−１０−ヒドロキ
シ−５−メチル−チエノ[３,４−c][２,１]ベンゾチア
ゼピン(実施例２)。４,９−ジヒドロ−１０,１０−ジオキソ−４−ヒドロキ
シ−９−メチル−チエノ[２,３−ｃ][２,１]ベンゾチア
ゼピン(実施例３)。４,９−ジヒドロ−１０,１０−ジオキソ−４−ヒドロキ
シ−９−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−c][２,１]ベ
ンゾチアゼピン(実施例４)。４,９−ジヒドロ−１,９−ジメチル−１０,１０−ジオ
キソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ[２,３−c][２,
１](実施例５)。４,９−ジヒドロ−１０,１０−ジオキソ−１−エチル−
４−ヒドロキシ−９−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−
c][２,１]ベンゾチアゼピン(実施例６)。１−ベンジル−４,９−ジヒドロ−１０,１０−ジオキソ
−４−ヒドロキシ−９−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４
−c][２,１]ベンゾチアゼピン(実施例７)。４,９−ジヒドロ−１０,１０−ジオキソ−４−ヒドロキ
シ−１,３,９−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−c]
[１,２]ベンゾチアゼピン(実施例８)。４,９−ジヒドロ−２,９−ジメチル−１０,１０−ジオ
キソ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−c][２,
１]ベンゾチアゼピン(実施例９)。４,９−ジヒドロ−１０,１０−ジオキソ−２−エチル−
４−ヒドロキシ−９−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−
c][２,１]ベンゾチアゼピン(実施例１０)。２−ベンジル−４,９−ジヒドロ−１０,１０−ジオキソ
−４−ヒドロキシ−９−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４
−c][２,１]ベンゾチアゼピン(実施例１１)。４,９−ジヒドロ−２,９−ジメチル−１０,１０−ジオ
キソ−４−ヒドロキシチアゾロ[５,４−c][２,１]ベン
ゾチアゼピン(実施例１２)。５,１０−ジヒドロ−４,４−ジオキソ−１０−メルカプ
ト−５−メチル−チエノ[３,２−c][２,１]ベンゾチア
ゼピン(実施例１３)。５,１０−ジヒドロ−４,４−ジオキソ−１０−メルカプ
ト−５−メチル−チエノ[３,４−c][２,１]ベンゾチア
ゼピン(実施例１４)。４,９−ジヒドロ−１,９−ジメチル−１０,１０−ジオ
キソ−４−メルカプト−１Ｈ−ピラゾロ−[３,４−c]
[２,１]ベンゾチアゼピン(実施例１５)。４,９−ジヒドロ−２,９−ジメチル−１０,１０−ジオ
キソ−４−メルカプト−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−c][２,
１]ベンゾチアゼピン(実施例１６)。４,９−ジヒドロ−１０,１０−ジオキソ−２−エチル−
４−メルカプト−９−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−
c][２,１]ベンゾチアゼピン(実施例１７)。２−ベンゾル−４,９−ジヒドロ−１０,１０−ジオキソ
−４−メルカプト−９−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４
−c][２,１]ベンゾチアゼピン(実施例１８)。

【００１９】実施例１９１０.５２g(０.０４モル)の４,９−ジヒドロ−９−メチ
ル−４,１０,１０−トリオキソ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４
−c][２,１]ベンゾチアゼピン、１１.１２g(０.１６モ
ル)のヒドロキルアミンおよび５０mlの乾燥ピリジンの
混合物を２４時間還流する。この時間が終わり、混合物
を冷却後、溶液を５００ml氷水の中に注入する。所望の
産物が結晶化するまでかきまぜ、瀘過し、水で洗浄し、
乾燥すると、４,９−ジヒドロ−１０,１０−ジオキソ−
４−ヒドロキシイミノ−９−メチル−１Ｈ−ピラゾロ
[３,４−c][２,１]ベンゾチアゼピンが白色固体で得ら
れ、それはＺおよびＥの両方の異性体混合物と分かる。 (Ｚ)−４,９−ジヒドロ−１０,１０−ジオキソ−４−ヒ
ドロキシイミノ−９−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−
c][２,１]ベンゾチアゼピン異性体の分割先述の粗混合物(２g)を５０mlの沸騰酢酸エチルに溶解
し、この熱溶液にシクロヘキサンを永続する濁りが現れ
るまで滴下する。放冷し、得られた結晶を瀘過し、乾燥
し、標題化合物が白色結晶として、融点２４３−２４６
℃(d)で得られる。Ｉ.Ｒ.(ＫＢr):３１５０(ＯＨ):１３５０、１１５０(Ｓ
Ｏ₂)。 (Ｅ)−４,９−ジヒドロ−１０,１０−ジオキソ−４−ヒ
ドロキシイミノ−９−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−
c][２,１]ベンゾチアゼピンＺ異性体を再結晶して得られた母液を濃縮乾固し、残渣
をシリカゲルカラムで、クロロホルム／エタノール混合
物(９:１)を溶出液として使用して、クロマトグラフィ
ーを行う。このようにして、適当な画分の濃縮により期
待される異性体が白色結晶として融点２３９−２４２℃
(d)で得られる。Ｉ.Ｒ.(ＫＢr):３２５０(ＯＨ):１３５０、１１５０(Ｓ
Ｏ₂)。

【００２０】実施例２０−３０実施例１９の繰り返しおよび適当な３環式ケトンの使用
により、下記のヒドロキシイミノ誘導体が調製される: ５,１０−ジヒドロ−４,４−ジオキソ−１０−ヒドロキ
シイミノ−５−メチルチエノ[３,２−c][２,１]ベンゾ
チアゼピン(実施例２０)。５,１０−ジヒドロ−４,４−ジオキソ−１０−ヒドロキ
シイミノ−５−メチルチエノ[３,４−c][２,１]ベンゾ
チアゼピン(実施例２１)。４,９−ジヒドロ−１０,１０−ジオキソ−４−ヒドロキ
シイミノ−９−メチルチエノ[２,３−c][２,１]ベンゾ
チアゼピン(実施例２２)。４,９−ジヒドロ−１,９−ジメチル−１０，１０−ジオ
キソ−４−ヒドロキシイミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−
c][２,１]ベンゾチアゼピン(実施例２３)。４,９−ジヒドロ−１０,１０−ジオキソ−１−エチル−
４−ヒドロキシイミノ−９−メチル−１Ｈ−ピラゾロ
[３,４−c][２,１]ベンゾチアゼピン(実施例２４)。１−ベンジル−４,９−ジヒドロ−１０,１０−ジオキソ
−４−ヒドロキシイミノ−９−メチル−１Ｈ−ピラゾロ
[３,４−c][２,１]ベンゾチアゼピン(実施例２５)。４,９−ジヒドロ−１０,１０−ジオキソ−４−ヒドロキ
シイミノ−１,３,９−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,
４−c][２,１]ベンゾチアゼピン(実施例２６)。４,９−ジヒドロ−２,９−ジメチル−１０,１０−ジオ
キソ−４−ヒドロキシイミノ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−
c][２,１]ベンゾチアゼピン(実施例２７)。４,９−ジヒドロ−１０,１０−ジオキソ−２−エチル−
４−ヒドロキシイミノ−９−メチル−２Ｈ−ピラゾロ
[３,４−c][２,１]ベンゾチアゼピン(実施例２８)。２−ベンジル−４,９−ジヒドロ−１０,１０−ジオキソ
−４−ヒドロキシイミノ−９−メチル−２Ｈ−ピラゾロ
[３,４−c][２,１]ベンゾチアゼピン(実施例２９)。４,９−ジヒドロ−２,９−ジメチル−１０,１０−ジオ
キソ−４−ヒドロキシイミノチアゾロ[５,４−c][２,
１]ベンゾチアゼピン(実施例３０)。

【００２１】実施例３１実施例１で得られたアルコールの１４.０５g(０.０５モ
ル)、３.５４mlの２−ブロモエタノールおよび０.５gの
水和p−トルエンスルホン酸の溶液を３００mlのトルエ
ンの中で１時間還流する。反応のうちに、ジーン−スタ
ーク(Dean-Stark)装置により生成した水は共沸して除去
される。反応が終了すると、混合物は冷却し、２００ml
の水、１０％二炭酸ナトリウム溶液１００ml、１００ml
の別の水での洗浄を連続して行う。トルエンは無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、２−[５,１０−
ジヒドロ−４,４−ジオキソ−５−メチルチエノ[３,２
−c][２,１]ベンゾチアゼピン−１０−イル)オキシ]−
１−ブロモエタンが白色結晶固体で得られ、さらに精製
せずに次の反応に使用できる。Ｉ.Ｒ.(ＫＢr):１３１５、１１４０(ＳＯ₂)。

【００２２】実施例３２ブロモエタノールを３.３５ml(０.０５モル)の２−クロ
ロエタノールに置き換える以外、実施例３１と同様の方
法で、２−[５,１０−ジヒドロ−４,４−ジオキソ−５
−メチルチエノ[３,２−c][２,１]ベンゾチアゼピン−
１０−イル)オキシ]−１−クロロエタンが白色結晶で
(四塩化炭素から)融点１１１−１１３℃で得られる。Ｉ.Ｒ.(ＫＢr):１３２０、１１４０(ＳＯ₂)。

【００２３】実施例３３−５２実施例３１および３２と同様の方法で下記ヘテロ環系の
ブロモエタン類およびクロロエタン類が得られる: ２−[４,９−ジヒドロ−４,４−ジオキソ−５−メチル
チエノ[３,４−c][２,１]ベンゾチアゼピン−１０−イ
ル)オキシ](実施例３３および３４)。２−[４,９−ジヒドロ−１０,１０−ジオキソ−９−メ
チルチエノ[２,３−c][２,１]ベンゾチアゼピン−４−
イル)オキシ](実施例３５および３６)。２−[４,９−ジヒドロ−１,９−ジメチル−１０,１０−
ジオキソ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−c][２,１]ベンゾチ
アゼピン−４−イル)オキシ](実施例３７および３８)。２−[４,９−ジヒドロ−１０,１０−ジオキソ−１−エ
チル−９−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−c][２,１]
ベンゾチアゼピン−４−イル)オキシ](実施例３９およ
び４０)。２−[１−ベンジル−４,９−ジヒドロ−１０,１０−ジ
オキソ−９−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−c][２,
１]ベンゾチアゼピン−４−イル)オキシ](実施例４１お
よび４２)。２−[４,９−ジヒドロ−１０,１０−ジオキソ−１,３,
９−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−c][２,１]ベ
ンゾチアゼピン−４−イル)オキシ](実施例４３および
４４)。２−[４,９−ジヒドロ−２,９−ジメチル−１０,１０−
ジオキソ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−c][２,１]ベンゾチ
アゼピン−４−イル)オキシ](実施例４５および４６)。２−[４,９−ジヒドロ−１０,１０−ジオキソ−２−エ
チル−９−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−c][２,１]
ベンゾチアゼピン−４−イル)オキシ](実施例４７およ
び４８)。２−[２−ベンジル−４,９−ジヒドロ−１０,１０−ジ
オキソ−９−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−c][２,
１]ベンゾチアゼピン−４−イル)オキシ](実施例４９お
よび５０)。２−[４,９−ジヒドロ−２,９−ジメチル−１０,１０−
ジオキソチアゾロ[５,４−c][２,１]ベンゾチアゼピン
−４−イル)オキシ](実施例５１および５２)。

【００２４】実施例５３５ml(０.０４モル)のメチルアミン３３％エタノール溶
液を１５mlのテトラフドロフラン中１.９４g(０.００５
モル)の実施例３３の臭素誘導体に加える。混合物を室
温で２４時間置き、それから蒸発乾固する。残渣を４１
mlのトルエンに溶解する。それを３×２５mlの水で洗浄
し、有機相を４×２５mlの水性２０％酢酸溶液で抽出す
る。この酸性抽出液を合わせ、２０％水酸化ナトリウム
で塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。無水硫酸で乾燥
した後、有機相を濃縮し、黄色油を得、それを再び３０
mlの酢酸エチルに溶解する。５mlエタノール中０.５８g
(０.００５モル)のマレイン酸をこの溶液に加え、マレ
イン酸２−[５,１０−ジヒドロ−４,４−ジオキソ−５
−メチルチエノ[３,４−c][２,１]ベンゾチアゼピン−
１０−イル)オキシ]−Ｎ−メチルエチルアミン塩が白色
固体、融点１７２−１７５℃(エタノール)で得られる。Ｉ.Ｒ.(ＫＢr):１３２５、１１４０(ＳＯ₂)。

【００２５】実施例５４−１０８以下の式Ｉの誘導体が実施例５３と同様の方法に従って
得られる(Ｒ₁＝ＣＨ₃;Ｒ₂＝Ｈ;Ｒ₃＝Ｈ;Ｒ₄＝Ｏ−(ＣＨ
₂)₂−ＮＲ₅Ｒ_６）：

【表１】

【表２】

【００２６】実施例１０９実施例９のアルコール２．７９g(０.０１モル)、０.５
４g(０.００２モル)の臭化ベンジルトリエチルアンモニ
ウムおよび１.７０g(０.０１モル)の１−(２−クロロエ
チル)ピロリジンを２０mlの水に溶解した４gの水酸化ナ
トリウムおよび５０mlのトルエンからなる不均一相混合
物に加える。上記混合物を冷却した後、よく掻き交ぜな
がら１０時間還流する。有機相は傾捨し、２×１５mlの
水で洗浄する。乾燥させ、トルエン溶液を濃縮し、黄色
油が得られ、それを２−プロパノールに溶解し、２−プ
ロパノールおよびコハク酸である別の溶液を加える。こ
の方法で、コハク酸２−[４,９−ジヒドロ−２,９−ジ
メチル−１０,１０−ジオキソ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４
−c][２,１]ベンゾチアゼピン−４−イル)オキソ]−１
−エチルピロリジン塩は白色固体で融点１３０−１３３
℃(エタノール)で調製され、その分析的分光学的データ
は実施例９１と一致する。Ｉ.Ｒ.(ＫＢr):１３３０、１１６０(ＳＯ₂)。実施例１１０−１６３実施例１０９記載の方法を繰り返して、式Ｉの誘導体で
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇
は実施例５３−９０および９２−１０８と一致する化合
物が得られる。

【００２７】実施例１６４実施例２０で得られた産物の２.９４g(０.０１モル)を
２５mlの純粋なエタノール中０.４６g(０.０２モル)ナ
トリウム溶液を加え、加温し還流し、混合物を５分間そ
の温度で掻き交ぜる。その後、還流を続け、１５mlエタ
ノール中１.７０g(０.０１モル)の塩酸化１−(２−クロ
ロエチル)ピロリジン溶液を滴下し、入れるべき全量を
いれてからもう３時間掻き交ぜる。乾燥して濃縮し、残
渣を７５mlのジエチルエーテルで抽出する。この先の溶
液を濃縮した後、黄色油が得られ、それを再び純粋なエ
チルアルコールに溶解し、飽和塩酸エーテルをそれに加
える。白色固体が得られ、その融点は２１６−２１８℃
(d)であり、それは(Ｚ)−５,１０−ジヒドロ−４,４−
ジオキソ−１０−(１−エトキシイミノピロリジン)−５
−メチル−チエノ[３,２−c][２,１]ベンゾチアゼピン
と分かる。Ｉ.Ｒ.(ＫＢr):１３３０、１１４０(ＳＯ₂)。

【００２８】実施例１６５−２０７実施例１６４に述べた方法を繰り返して、式Ｉの所望の
誘導体(Ｒ₁＝ＣＨ₃;Ｒ ₂＝Ｈ;Ｒ₃Ｒ₄＝Ｎ−Ｏ−(ＣＨ₂)₂
−ＮＲ₅Ｒ₆)が得られる。

【表３】

【表４】

【００２９】実施例２０８１.４６g(０.００５モル)の(Ｚ)−４,９−ジヒドロ−
２,９−ジメチル−１０,１０−ジオキソ−４−ヒドロキ
シイミノ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−c][２,１]ベンゾチ
アゼピンを０.８７g(０.００６モル)の塩酸化１−クロ
ロ−２−ジメチルアミノエタンおよび０.２７g(０.００
１モル)の臭化ベンジルトリエチルアンモニウムと一緒
に１０mlの水に溶解した２gの水酸化ナトリウムおよび
２５mlトルエンの混合物に加える。上記混合物はよく掻
き交ぜながら１５時間還流し、冷却した後、水相を傾捨
する。有機相は３×１５mlの水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。乾燥の後、トルエンを減圧して濃縮
し、対応するオキシムエーテルが黄色油で得られ、融点
１７６−１７９℃(d)のマレイン酸塩へ変換する。Ｉ.Ｒ.(ＫＢr):１３４０、１１７０(ＳＯ₂)。実施例２０９−２５３実施例２０８のヒドロキシイミノ誘導体およびクロロア
ミノエタンを適当な試薬に置き換える方法で、実施例１
６４−２０７の式Ｉの誘導体が得られる。

【００３０】実施例２５４０.５８g(０.０２４モル)のマグネシウム屑を窒素の気
流中１０mlの乾燥テトラヒドロフランで覆う。ヨー素結
晶をマグネシウム、続いて６mlの乾燥テトラヒドロフラ
ン中３.５g(０.０２８モル)の３−ジメチルアミノ−１
−プロピルクロライド溶液を活性化させるため添加す
る。上記混合物を加温し１時間還流し、室温に冷却し、
５０mlの乾燥テトラヒドロフラン中４.７４g(０.０１７
モル)の５,１０−ジヒドロ−５−メチル−４,４,１０−
トリオキソチエノ[３,２−c][２,１]ベンゾチアゼピン
溶液を６０℃で滴下する。全てのケトンを添加したら、
反応物はさらに１時間室温で掻き交ぜ、５０mlの１０％
水性塩化アンモニウム中へ蓄積する。掻き交ぜ、得られ
た固体を瀘過し、水で洗浄し、乾燥し、融点１８６−１
８８℃(エタノール)の白色固体が得られる。Ｉ.Ｒ.(ＫＢr):２６００(ＯＨ):１３１０、１１５０(Ｓ
Ｏ₂)。実施例２５５−２６５実施例２５４で使用したのと同様の方法で下記の化合物
が合成される: ５,１０−ジヒドロ−１０−(３−ジメチルアミノ−１−
プロピル)−４,４−ジオキソ−１０−ヒドロキシ−５−
メチルチエノ[３,４−c][２,１]ベンゾチアゼピン(実施
例２５５)。４,９−ジヒドロ−４−(３−ジメチルアミノ−１−プロ
ピル)−１０,１０−ジオキソ−４−ヒドロキシ−９−メ
チルチエノ[２,３−c][２,１]ベンゾチアゼピン(実施例
２５６)。４,９−ジヒドロ−４−(３−ジメチルアミノ−１−プロ
ピル)−１０,１０−ジオキソ−４−ヒドロキシ−９−メ
チル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−c][２,１]ベンゾチアゼ
ピン(実施例２５７)。４,９−ジヒドロ−１,９−ジメチル−４−(３−ジメチ
ルアミノ−１−プロピル)−１０,１０−ジオキソ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−c][２,１]ベンゾ
チアゼピン(実施例２５８)。４,９−ジヒドロ−４−(３−ジメチルアミノ−１−プロ
ピル)−１０,１０−ジオキソ−１−エチル−４−ヒドロ
キシ−９−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−c][２,１]
ベンゾチアゼピン(実施例２５９)。１−ベンジル−４,９−ジヒドロ−４−(３−ジメチルア
ミノ−１−プロピル)−１０,１０−ジオキソ−４−ヒド
ロキシ−９−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−c][２,
１]ベンゾチアゼピン(実施例２６０)。４,９−ジヒドロ−４−(３−ジメチルアミノ−１−プロ
ピル)−１０,１０−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１,３,
９−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−c][２,１]ベ
ンゾチアゼピン(実施例２６１)。４,９−ジヒドロ−２,９−ジメチル−４−(３−ジメチ
ルアミノ−１−プロピル)−１０,１０−ジオキソ−４−
ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−c][２,１]ベンゾ
チアゼピン(実施例２６２)。４,９−ジヒドロ−４−(３−ジメチルアミノ−１−プロ
ピル)−１０,１０−ジオキソ−２−エチル−４−ヒドロ
キシ−９−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−c][２,１]
ベンゾチアゼピン(実施例２６３)。２−ベンジル−４,９−ジヒドロ−４−(３−ジメチルア
ミノ−１−プロピル)−１０,１０−ジオキソ−４−ヒド
ロキシ−９−メチル−９−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,
４−c][２,１]ベンゾチアゼピン(実施例２６４)。４,９−ジヒドロ−２,９−ジメチル−４−(３−ジメチ
ルアミノ−１−プロピル)−１０,１０−ジオキソ−４−
ヒドロキシチアゾロ[５,４−c][２,１]ベンゾチアゼピ
ン(実施例２６５)。

【００３１】実施例２６６１.４６g(０.００４モル)の実施例２５５のチエノ[２,
１]ベンゾチアゼピンを少量づつ８mlの濃縮硫酸に加え
る。室温で３０分掻き交ぜ、１０mlの氷水をそれに加え
る。２０％水性水酸化ナトリウムで塩基性化し、４×１
５mlのエチルエーテルで抽出する。有機ジエチル相は回
収し、１０mlの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。濃縮乾固した後、白色固体は５,１０−ジヒド
ロ−４−(３−ジメチルアミノ−１−プロピリデン)−
４,４−ジオキソ−５−メチルチエノ[３,４−c][２,１]
ベンゾチアゼピンのＺおよびＥの異性体混合物(８％
(Ｚ)および９２％(Ｅ))であると分かった。次に上記混
合物は分画結晶およびクロマトグラフィーによる分離す
る。実施例２６７−２７７同様の方法を用いて実施例２５４および２５６−２６５
の３−ジメチルアミノ−１−プロピリデン誘導体を得
る。

【００３２】薬理学的使用式Ｉの誘導体は塩基性化合物であり、アミン性窒素の存
在により、数種の酸と共に安定な塩を形成する。生物学
的に許容可能な塩が好ましい(ジャーナル・オブ・ファ
ーマシューティカル・サイエンス(J. Pharm. Sci.)、６
６巻、１頁(１９７７年)):無機塩類としては塩酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸およびりん酸との塩があり、一方有
機酸の例は酢酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、コハク
酸および酒石酸を含む。これらの酸と式Ｉの化合物との
塩はいずれの既知の方法でも容易に形成する。上記の酸
は例として述べただけであり、本発明の全ての塩を限定
するものではない。式Ｉの化合物は抗うつ剤、利尿剤、
抗高血圧剤、抗ヒスタミン剤、抗けいれん剤、解熱剤、
抗炎症剤および／または鎮痛剤である。たとえば、５,
１０−ジヒドロ−４,４−ジオキソ−１０−ヒドロキシ
−５−メチル−チエノ[３,２−c][２,１]ベンゾチアゼ
ピン(実施例１)は１００mg／kg経口投与したときシグモ
ンド(Sirgmund)試験で92％の疼痛阻害を示す[プロシー
ディングス・オブ・ソサイエティー・フォー・エクスペ
リメンタル・バイオロジー・アンド・メディスン(Proc.
Soc. Exp. Biol. Med.)、９５巻、７２９頁(１９５７
年)]。活性に関連して、この化合物はＬＤ₅₀がマウス経
口投与で１２５０mg／kgであり大変安全である。

【００３３】これらの化合物の抗うつ活性はテトラベナ
ジンの影響(麻痺性眼瞼下垂症、無動症および異常低温
症)に対する拮抗性の能力について測定したが、この活
性はアミトリプチリンまたはチアナプチン(ニュー・ド
ラッグズ(New Drugs):ディスカバリー・アンド・デベロ
ップメント(Discovery and Development)、エーエー・
ルビン(著者)、マーセル・デッカー、インコーポレイテ
ッド・ニューヨークーバーゼル、２０３頁(１９７８
年))のような抗うつ剤に特徴的である。例えば、２−
[(５,１０−ジヒドロ−４,４−ジオキソ−５−メチルチ
エノ[３,４−c][２,１]ベンゾチアゼピン−１０−イル)
オキシ]−Ｎ−メチルエチルアミン(実施例５３)および
２−[(４,９−ジヒドロ−２,９−ジメチル−１０,１０
−ジオキソ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−c][２,１]ベンゾ
チアゼピン−４−イル)オキシ]−１−エチルピロリジン
(実施例９１)は麻痺性眼瞼下垂症を２５mg／kg経口投与
でそれぞれ１００％および９０％阻害し、一方テトラベ
ナジン投与による異常低温症に対する拮抗はそれぞれ８
５％および７５％である。式Ｉの化合物およびそれらの
薬理学的に許容可能な塩は経口的にまたは非経口的でも
活性である。これらの物質は経口投与用錠剤およびカプ
セルおよび経口および非経口投与用懸濁液および溶液を
含む通常の薬剤形で投与可能であり、これは本発明の範
囲に含まれる。

【００３４】本発明は、他の用途に混ざって、向精神剤
として有用な一般式Ｉの新しい群の化学物質およびその
製造のための中間体に関する。それはまた、それらを得
るのに用いられる方法に関する。本発明の新規化合物は
５,１０−ジヒドロ−４,４−ジオキソチエノ[３,２−
ｃ][２,１]ベンゾチアゼピン、５,１０−ジヒドロ−４,
４−ジオキソチエノ[３,４−ｃ][２,１]ベンゾチアゼピ
ン、４,９−ジヒドロ−１０,１０−ジオキソチエノ[２,
３−ｃ][２,１]ベンゾチアゼピン、４,９−ジヒドロ−
１０,１０−ジオキソ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ][２,
１]ベンゾチアゼピン、４,９−ジヒドロ−１０,１０−
ジオキソ−１Ｈ−[３,４−ｃ][２,１]ベンゾチアゼピン
および４,９−ジヒドロ−１０,１０−ジオキソチアゾロ
[５,４−ｃ][２,１]ベンゾチアゼピン系を含み、それら
は新規異項環系であり、本発明において初めて記載され
る。式Ｉの誘導体はアミン窒素の存在により塩基性化合
物で、それらは幾つかの酸と安定な塩を形成する。それ
らは抗うつ病剤、利尿剤、抗高血圧剤、抗ヒスタミン
剤、抗痙攣剤、抗炎症および／または鎮静剤として有用
である。

【化２８】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＡＹ 9360−4ＣＡＢＥ 9360−4ＣＡＢＦ 9360−4ＣＡＢＵ 9360−4ＣＡＣＸ 9360−4ＣＡＥＭ 9360−4Ｃ (72)発明者サルバドル・ベガ・ノベロラスペイン28007マドリー、プラサ・デ・ロス・レイジェス・マゴス12番ウンデシモ (72)発明者フアン・アントニオ・ディアス・マルティンスペイン28033マドリー、アニャストロ23 番プリメロ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式、【化１】［式中、Ｘは窒素原子、イオウ原子又はＮＨ、Ｎ−アル
キル、Ｎ−アリールアルキル又はＣＨ基を示し、Ｙは窒
素原子、イオウ原子又はＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリ
ールアルキル、ＣＨ又はＣ−アルキル基を示し、Ｚは窒
素原子、イオウ原子又はＣＨ、Ｃ−アルキル又はＣ−ア
リール基である；Ｒ₁は水素原子、直鎖又は分枝のアル
キル基、又はそれらの鎖における核又は枝において官能
的置換がありうるアリールアルキル基を示す；Ｒ₂は水
素原子、ハロゲン原子及び／又はニトロ、アミノ、低級
アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シアノ、スル
ホンアミド、トリフルオロメチル及び１ないし６炭素原
子を有するアルキル基又はアルコキシから選ばれた、構
造ベンゼンプロトンに結合した１又は幾つかの置換基を
示す；Ｒ₃及びＲ₄は、同一又は異なって、互いに独立し
て、水素原子、水酸基、低級アルコキシ、メルカプト、
低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジア
ルキルアミノ基又は式III、【化２】Ｔ−（Ａｌｋ）ｎ−Ｈｅｔ III （式中、Ｔは酸素原子、窒素原子又はイオウ原子を示
す、ｎは０又は１に等しい、Ａｌｋは１ないし５の炭素
原子の直鎖又は分枝鎖を示す、Ｈｅｔは、ヘテロ環系が
少なくとも１つの窒素原子を含み、各窒素原子は所望に
より低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキ
ル基により置換され、フェニル核は同様に所望により１
又は幾つかのハロゲン原子又は低級アルキル、低級アル
コキシ又はトリフルオロメチル基により置換されるとい
う条件で、各環中、窒素、酸素及びイオウから選ばれた
１又は２ヘテロ原子を所望により含む５ないし７頂点を
有するモノ又はビシクロ飽和ヘテロ環系を示す、）の基
を示す、Ｈｅｔは又式、【化３】式中Ｒ₅及びＲ₆は、同一又は異なって、互いに独立して
水素原子、低級アルキル基又は低級アリールアルキル基
を示すの基で示しうる。Ｒ₃及びＲ₄は結合してイミノ
基、ヒドロキシ基、低級アルコキシイミノ基又は式＝Ｎ−（Ａｌｋ）ｎ−ＨｅｔＩＶａの基＝Ｎ−Ｏ−（Ａｌｋ）ｎ−ＨｅｔＩＶｂの基又は式Ｎ＝（Ａｌｋ）ｎ−ＨｅｔＩＶｃの基又は式＝ＨｅｔＩＶｄ（式中、Ｈｅｔ、Ａｌｋ及びｎは上述した意味に相当す
る。）を形成できる。低級アルキル、低級アルコキシ及
び低級アルキルチオ基は、１ないし６炭素原子を含む直
鎖又は分枝基として理解すべきことが理解される］の薬
理的に活性な三環誘導体、それらの製薬上許容しうる塩
及び分離された又はその混合物での、それらの異性体、
鏡像体及びジアステレオ異性体。
【請求項２】５，１０−ジヒドロ−４，４−ジオキソ
チエノ［３，２−ｃ］［２，１］ベンゾチアゼピン系及
び、分離された、又はその混合物の、それらの異性体、
鏡像体及びジアステレオ異性体、並びにその製薬上許容
しうる酸付加塩から誘導された請求項１の化合物。
【請求項３】５，１０−ジヒドロ−４，４−ジオキソ
チエノ［３，４−ｃ］［２，１］ベンゾチアゼピン系及
び、分離された、又はその混合物の、それらの異性体、
鏡像体及びジアステレオ異性体、並びにその製薬上許容
しうる酸付加塩から誘導された請求項１の化合物。
【請求項４】４，９−ジヒドロ−１０，１０−ジオキ
ソチエノ［２，３］［２，１］ベンゾチアゼピン系及
び、分離された、又はその混合物の、それらの異性体、
鏡像体及びジアステレオ異性体、並びにその製薬上許容
しうる酸付加塩から誘導された請求項１の化合物。
【請求項５】４，９−ジヒドロ−１０，１０−ジオキ
ソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−］［２，１］ベンゾチア
ゼピン系及び、分離された、又はその混合物の、それら
の異性体、鏡像体及びジアステレオ異性体、並びにその
製薬上許容しうる酸付加塩から誘導された請求項１の化
合物。
【請求項６】４，９−ジヒドロ−１０，１０−ジオキ
ソ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，１］系及び、
分離された、又はその混合物の、それらの異性体、鏡像
体及びジアステレオ異性体、並びにその製薬上許容しう
る酸付加塩から誘導された請求項１の化合物。
【請求項７】４，９−ジヒドロ−１０，１０−ジオキ
ソチアゾロ−［５，４−ｃ］［２，１］ベンゾチアゼピ
ン系及び、分離された、又はその混合物の、それらの異
性体、鏡像体及びジアステレオ異性体、並びにその製薬
上許容しうる酸付加塩から誘導された請求項１の化合
物。
【請求項８】５，１０−ジヒドロ−４，４−ジオキソ
−１０−ヒドロキシ−５−メチルチエノ［３，２−ｃ］
［２，１］ベンゾチアゼピン系及び、分離された、又は
その混合物の、それらの異性体、鏡像体及びジアステレ
オ異性体である請求項１の化合物。
【請求項９】［（５，１０−ジヒドロ−４，４−ジオ
キソ−５−メチルチエノ［３，４−ｃ］［２，１］ベン
ゾチアゼピン−１０−イル）オキシ］Ｎ−メチルエチル
アミン及び、分離された、又はその混合物の、それらの
異性体、鏡像体及びジアステレオ異性体。
【請求項１０】２−［４，９−ジヒドロ−２，９−ジ
メチル−１０，１０−ジオキソ−２Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｃ］［２，１］１ベンゾチアゼピン−４−イル）オ
キシ］１−エチルピロリジン及び、分離された、又はそ
の混合物の、それらの異性体、鏡像体及びジアステレオ
異性体である請求項１の化合物。
【請求項１１】それぞれ式ＶII、ＶIII及びＩＸのア
ルコール、チオール又はトリシクロアミンとＷ反応性基
を有するアミノアルキル誘導体との、有機溶媒中、有機
又は無機塩基の存在下、又は水と混和しない有機溶媒及
び塩基、好ましくはアルカリ金属水酸化物の水性溶液か
らなる不均一混合物中、四級アンモニウム塩又はホスホ
ニウム塩の存在下、以下の反応式による反応を含む、請
求項１の一般式Ｉ（Ｒ₃：Ｈ及びＲ₄：Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ
₅Ｒ₆；Ｒ₃：Ｈ及びＲ₄：Ｓ−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆；Ｒ₃：
Ｈ及びＲ₄ＨＮ−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆）の化合物を得る方
法。【化４】 [式中、Ｗは反応性基は、塩素、臭素、ヨウ素、アルキ
ルスルファート、アルキルスルホナート、アリールスル
ホナート又はアルキルホスファートで残りの記号は請求
項１で定義した通りである。]
【請求項１２】式Ｘのトリシクロ誘導体と、ヒドロキ
シアルキルアミン、メルカプトアルキルアミン及びアミ
ノアルキルアミン又は、強塩基との反応により形成され
るその塩との、有機溶媒、又は水と混和しない有機溶媒
と塩基、好ましくはアルカリ金属水酸化物の水性溶液か
らなる不均一混合物中、四級アンモニウム塩又はホスホ
ニウム塩の存在下、以下の反応式による反応を含む、請
求項１の一般式Ｉ（Ｒ₃：Ｈ及びＲ₄：Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ
₅Ｒ₆；Ｒ₃：Ｈ及びＲ₄：Ｓ−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆；Ｒ₃：
Ｈ及びＲ₄ＨＮ−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆）の化合物を得る方
法。【化５】 [式中、全記号は請求項１及び８で定義した通りであ
る。]
【請求項１３】以下の２反応段階の連続実施を含む、
請求項１の、一般式Ｉ（Ｒ₃：Ｈ及びＲ₄：Ｏ−Ａｌｋ−
ＮＲ₅Ｒ₆）の化合物を得る方法。ａ）式ＶIIのトリシクロアルコールを、水酸基から少な
くとも２炭素原子により分離された、Ｗ反応性基を有す
る芳香族アルコールで脱水し、以下の反応式に従って、
式ＸＩの誘導体を作成する。【化６】ｂ）式【化７】に従って、式ＨＮＲ₅Ｒ₆のアミンによりＷ基を置換す
る。第一段階は、不活性有機溶媒中、脱水剤、好ましく
はｐ−トルエンスルホン酸の存在下に実施する。第二段
階は、有機溶媒及び塩基、好ましくは用いたアミンの過
剰中実施する。それぞれの式の記号は請求項１及び８で
定義した通りである。
【請求項１４】式ＸIIIのオキシム塩、好ましくはア
ルカリ金属と例えば以下の反応式中に示される好都合に
置換されたアミノアルキル誘導体との反応を含む請求項
１の一般式Ｉ（Ｒ₃Ｒ₄：Ｎ−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆）の
化合物を得る方法。【化８】式中、全記号は請求項１で定義した通りである。これ
は、無水媒体中、オキシムを強塩基、例えばアルカリ金
属アルコキシド、好ましくはナトリウムエトキシド、ア
ルカリ金属又はアルカリ土類金属、又はアルキルリチウ
ムで処理すること、又は不均一塩基性媒体中、相間移動
触媒、好ましくはアンモニウム塩、ホスホニウム塩又は
クラウンエーテルの存在でオキシムを処理することを含
む。
【請求項１５】以下の反応式による、ヒドロキシアル
キルアミンと式ＸＩＶの誘導体との反応を含む、請求項
１の一般式Ｉ（Ｒ₃Ｒ₄：Ｎ−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆）の
化合物を得る方法。【化９】式中、Ｗ反応性基はアルキルスルホナート、アリールス
ルホナート又はアルキルホスファートの意味を有し、残
りの記号は請求項１及び１１で定義した通りである。
【請求項１６】以下の反応式に示されるように、式Ｖ
のケトンと好都合に置換されたヒドロキシアミンを、有
機溶媒中縮合することを含む、請求項１の一般式Ｉ（Ｒ
₃Ｒ₄：Ｎ−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆）の化合物を得る方
法。【化１０】記号Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｒ₁，Ｒ₂，Ａｌｋ，Ｒ₅，Ｒ₆は請求項
１及び１１で定義した通りである。
【請求項１７】以下の２つの反応段階を続いて実施す
ることを含む請求項１の一般式Ｉ（Ｒ₃Ｒ₄：Ｎ−Ｏ−Ａ
ｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆）の化合物を得る方法。ａ）式Ｖのケトンをアミノアルキルハロゲン化物の、又
は、窒素の入った（nitro genated）ヘテロ環ハロゲン
化物、好ましくは塩化物、臭化物又はヨウ化物のグリニ
ヤー試薬と、脂肪族、又は芳香族炭化水素、又はエーテ
ル、好ましくはテトラヒドロフランから選ばれた不活性
有機溶媒中、縮合し、次いで水性溶液、好ましくは塩化
アンモニウムで錯体を加水分解する。ｂ）以下の反応式に従って、強い有機又は無機酸、好ま
しくは硫酸で、又は有機脱水剤、好ましくは無水酢酸、
又はオキシ塩化リン、チオニルクロリド、塩化スルフリ
ル、五塩化リン等から選ばれた無機脱水剤で、処理する
ことにより上記ヒドロキシル誘導体を脱水する。【化１１】 [式中、記号Ｈａｌは塩素、臭素又はヨウ素を示し、残
りの記号は請求項１に定義した通りである。]
【請求項１８】活性成分として、請求項１ないし７の
いずれか１つで請求した化合物の少なくとも１つ、又は
その製薬上許容しうる塩と製薬上許容しうるビヒクル又
は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】向精神性疾患、動脈高血圧、利尿、痙
レン、アレルギー、発熱、痛み及び炎症の進行を処置す
るのに有効な請求項１５の医薬組成物。