JPH06179622A - 分化誘導剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】優れた分化誘導作用を有し、ビタミンＤの腸管
Ｃａ吸収作用の少ない、長期間使用してより安全な薬剤
を提供する。 【構成】２６，２７―ジメチル―Δ２２―１α，２５―
ジヒドロキシコレカルシフェロールを有効成分として含
有することを特徴とする分化誘導剤、抗腫瘍剤および乾
癬治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、分化誘導剤に関する。
更に詳しくは、分化誘導作用に基づく抗腫瘍剤あるいは
乾癬治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、臨床上用いられている抗腫瘍剤は
アルキル化剤、代謝阻害剤、植物アルカロイド、抗生物
質、免疫抑制剤、免疫調節剤など多岐にわたっている
が、これらの薬物療法はいまだ完成したとは言い難い。
また、乾癬治療剤として現在使用されているものも、外
用ステロイド剤、エトレチナート、メトトレキサートな
どがあるが、著効を示すものはいまだ知られていないの
が現状である。

【０００３】最近、ビタミンＤおよびその類縁体に、異
常増殖した細胞（癌化や乾癬の皮膚細胞）を正常に戻す
分化誘導作用（田中弘文ら：生化学、第５５巻、第１３
２３頁、１９８３年）が見いだされ、また実際にこれら
のうち一部のものは抗腫瘍作用（Ｙ．Ｈｏｎｍａ ｅ
ｔ．ａｌ．，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ，第８０巻、第２０１頁、１９８３年）、あるいは、
抗乾癬作用（Ｓ．Ｍｏｒｉｍｏｔｏ ｅｔ．ａｌ．，Ｃ
ａｌｃｉｆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｔ 第３８巻第１１９
頁，１９８６年）が認められ注目されている。一方、ビ
タミンＤおよびその類縁体の副作用は血中Ｃａを上昇さ
せることにあるが、ほとんどこの作用は腸管Ｃａ吸収作
用に基づくものであると言われている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、優れた
分化誘導作用を有し、ビタミンＤの腸管Ｃａ吸収作用の
少ない、長期間使用してより安全な薬剤の開発を目的と
した。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の課
題を解決するために、種々のビタミンＤ誘導体を鋭意検
討した結果、２６，２７―ジメチル―Δ２２―１α，２
５―ジヒドロキシコレカルシフェロールが他の既知のビ
タミンＤ誘導体に比べ極めて強い分化誘導作用を有する
にも拘らず、腸管Ｃａ吸収作用が少ないことを見いだ
し、その知見に基づき本発明を完成した。

【０００６】本発明は、２６，２７―ジメチル―Δ２２
―１α，２５―ジヒドロキシコレカルシフェロールを有
効成分として含有することを特徴とする分化誘導剤であ
る。

【０００７】２６，２７―ジメチル―Δ２２―１α，２
５―ジヒドロキシコレカルシフェロール（以下化合物Ｉ
と略称する。）は下記の式（Ｉ）

【０００８】

【０００９】を有する。

【００１０】本発明に係わる化合物（Ｉ）は、以下に示
す化１，２の合成経路１に従って製造することができ
る。

【００１１】合成経路１

【化１】

【００１２】

【化２】

【００１３】出発原料として用いられる１α，３β−ジ
アセトキシ―２３，２４―ジノルコル―５―エン―２２
―オール（化合物２）は、既知の方法〔池川ら、Ｃｈｅ
ｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、第３２巻、第３８６６頁
（１９８４）〕に従って合成される。

【００１４】化合物（２）のアリル位（７位）の炭素を
Ｎ―ブロモコハク酸イミドで臭素化し、ついで脱臭素化
することで、５，７−ジエン（化合物３）に導く。次に
２２位水酸基を酸化してアルデヒド（化合物４）にす
る。本反応の酸化剤としては、１級アルコールをカルボ
ン酸まで酸化せずアルデヒドで止まるものがよく、ピリ
ジニウムクロロクロメートなどのクロム酸類、およびＤ
ＭＳＯ−塩化オキザリルが用いられる。

【００１５】化合物（３）の１α，３β−位水酸基の保
護基はアセチル基（Ａｃ）であるが、強有機塩基に対し
て反応性が大きい為、塩基に安定な保護基に変換する。

【００１６】化合物（４）をメタノールまたはエタノー
ル中で水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム水溶液
と作用して加水分解して、１α，３β−ジヒドロキシ化
合物にし、保護基を導入した。対応する保護基として
は、トリメチルシリル基やｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基（ＴＢＳ）などのシリルエーテル型、メトキシメ
チル基やテトラヒドロピラニル基などのアセタール型保
護基が挙げられるが、安定性があり、除去も容易なＴＢ
Ｓ基が好ましい。かくして、１α，３β−ＴＢＳ化アル
デヒド（化合物５）が得られる。

【００１７】次に、Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ〔Ｊ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＩ，第８２９頁（１９
７８年）〕の方法に従い、アルデヒド体（化合物５）と
式（ＩＩ）で表される光学活性スルホン化合物（化合物
１４）式（ＩＩ）

【００１８】

【００１９】をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、−６
０〜−７８℃でｎ−ブチルリチウムやリチウムジイソプ
ロピルアミド（ＬＤＡ）などの強有機塩基により化合物
（１４）のアニオン種を形成させ、次いでアルデヒド化
合物（５）を加えることでβ−ヒドロキシスルホン（化
合物６）が得られる。使用するスルホン化合物（１４）
および有機塩基はアルデヒド化合物（５）に対して１．
２〜２．０倍用いる。

【００２０】β−ヒドロキシスルホン化合物（６）は燐
酸二水素ナトリウムで飽和したメタノール中、過剰のナ
トリウムアマルガムで処理することで、２２，２３−ト
ランスオレフィン（化合物７）が得られる。化合物
（７）より１α，３β，２５位の水酸基の保護基である
シリル基を除去し、５，７，２２−トリエンのトリオー
ル（化合物８）が得られる。

【００２１】シリル保護基は、ＬｉＢＦ₄やｎ−Ｂｕ₄Ｎ
Ｆの作用で容易に除去される。かくして得られたトリエ
ン化合物（８）は中圧水銀灯による光照射後、熱異性化
することにより目的とするビタミンＤ₂誘導体が得られ
る。

【００２２】なお、側鎖として用いられるスルホン化合
物（１４）は市販の（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシ−
２−メチルプロピオン酸メチル（化合物９）から、デル
ーカ〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第５３巻，第３４５０
頁（１９８８年）〕および辻〔Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．Ｊａｐａｎ，第６２巻，第３１３２頁（１９８
９）〕の方法に準じて合成した。その合成経路２に示
す。

【００２３】合成経路２

【００２４】本発明の分化誘導剤は、常法により化合物
（１）の固体または液体の製剤を調製し、経口または非
経口で投与する。経口投与用固形製剤は、粉末剤、顆粒
剤、錠剤、丸剤、カプセル剤などである。非経口および
経口投与用液体製剤は、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、
シロップ剤、アルコール溶液剤、油性溶液剤などの形態
で使用することができる。

【００２５】本発明の分化誘導剤を経口投与用固形製剤
にする場合は、必要に応じて他の公知の添加剤、例え
ば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コー
ティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤
などを混合して、顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤、ド
ライシロップ剤などの固形経口製剤とすることができ
る。賦形剤としては、たとえばマンニトール、キシリト
ール、ソルビトール、ブドウ糖、白糖、乳糖、結晶セル
ロース、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、りん酸水素カルシウム、コムギデンプン、
コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデン
プン、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げ
られる。

【００２６】崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム・
Ａ型（アクチゾル）、デンプン、結晶セルロース、ヒド
ロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプンな
どが挙げられる。

【００２７】結合剤としては、たとえばメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ゼラチ
ン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアル
コール、プルラン、アルファー化デンプン、寒天、タラ
ガント、アルギン酸ナトリウムアルギン酸プロピレング
リコールエステルなどが挙げられる。

【００２８】滑沢剤としては、たとえばステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、
ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、硬化
油、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、
マイクロクリスタリンワックス、ミツロウ、サラシミツ
ロウなどが挙げられる。

【００２９】抗酸化剤としては、たとえばジブチルヒド
ロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、ブチル
ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、α−トコフェロー
ル、クエン酸などが挙げられる。

【００３０】コーティング剤としては、たとえばヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、
カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セル
ロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテー
ト、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネー
ト、メタアクリル酸コポリマー、セルロースアセテート
トリメリテート（ＣＡＴ）、ポリビニルアセテートフタ
レート、セラックなどが挙げられる。

【００３１】着色剤としては、たとえばタール色素、酸
化チタンなどが挙げられる。

【００３２】矯味矯臭剤としては、クエン酸、アジピン
酸、アスコルビン酸、メントールなどが挙げられる。

【００３３】界面活性剤としては、たとえばポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、
モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビ
タン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン
ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリソルベ
ート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類、シ
ョ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。

【００３４】可塑剤としては、クエン酸トリエチル、ト
リアセチン、セタノールなどが挙げられる。

【００３５】非経口および経口投与用液剤の担体として
は、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコー
ル、中鎖脂肪酸のトリグリセライドエステル、植物油、
油状エステルなどの常用溶媒があり、必要に応じて適当
な湿潤剤、懸濁剤、乳化剤、甘味量、香料、保存剤を添
加することができる。

【００３６】これらの医薬品として、許容される添加物
はいずれも、一般的に製剤に用いられるものが使用でき
る。

【００３７】成人を治療する場合、化合物Ｉは成人１人
に対して、１回０．００１μｇ〜１０００μｇ、好まし
くは０．０５μｇ〜５００μｇを１〜５日に１回投与さ
れる。患者の年齢、体重、症状などによりその投与量を
適宜増減することができる。

【発明の効果】本発明の有効成分である化合物Ｉは、強
力な分化誘導作用を示し、Ｃａ代謝活性は弱いので、優
れた分化誘導剤である。

【実施例】以下に実施例、試験例および製剤例を示し、
本発明を具体的に説明する。

【００３８】実施例１ （２４Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−
ジメチルビタミンＤ 2（Ｉ）の合成 １α，３β−ジアセトキシ−２３，２４−ジノルコラ―
５，７―ジエン−２２−オール（３）の合成 １α，３β−ジアセトキシ−２３，２４−ジノルコル―
５−エン−２２−オール（２）（１．９８３ｇ，４．５
９ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液（１２０ｍｌ）にＮ−ブ
ロモコハク酸イミド（１．１６９ｇ，６．５７ｍｍｏ
ｌ）を加え、窒素下に、７５分還流した。結晶を濾別
後、濃縮し、残渣をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、ｎ
−Ｂｕ₄Ｎ Ｂｒ（５０ｍｇ）を加え室温で５０分攪拌し
た。更に、ｎ−Ｂｕ₄ＮＦの１ＭＴＨＦ溶液（１６ｍ
ｌ，１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。減
圧で溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。水
洗、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝７：３）に付し標記の５，７−ジエン体
（３）を得た（７４５ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ，３７．
７％）。

【００３９】¹Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δｐｐｍ） ０．６４（３Ｈ，ｓ） １８−Ｍｅ １．０２（３Ｈ，ｓ） １９−Ｍｅ １．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２１−Ｍｅ ２．０２（３Ｈ，ｓ） ＣＯＣＨ₃ ２．０９（３Ｈ，ｓ） ＣＯＣＨ₃ ３．１〜３．７５（２Ｈ，ｍ） ２２−ＣＨ₂ ４．９８（２Ｈ，ｍ） １−Ｈ，３−Ｈ ５．４０，５．６８（１Ｈ，ｍ） ６−Ｈ，７−Ｈ

【００４０】１α，３β−ジアセトキシ―２３，２４―
ジノルコラ―５，７―ジエン−２２−アール（４） 前項で得られた５，７−ジエン―２２−オール（化合物
３）（６５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン溶液（１００ｍｌ）にピリジニウムクロロクロメート
（９７５ｍｇ，４．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時
間攪拌した。固体を濾別し濾液は飽和炭酸ナトリウム水
溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３で溶
出）に付し標記２２−アルデヒド体（４）を得た（４８
４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率７６％）。

【００４１】¹Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δｐｐｍ） ０．６８（３Ｈ，ｓ） １８−Ｍｅ １．０３（３Ｈ，ｓ） １９−Ｍｅ １．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２１−Ｍｅ ２．０６（３Ｈ，ｓ） ＣＯＣＨ₃ ２．１１（３Ｈ，ｓ） ＣＯＣＨ₃ ５．０６（２Ｈ，ｍ） １−Ｈ，３−Ｈ ５．４９（２Ｈ，ｍ） ６−Ｈ，７−Ｈ ９．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ） ２２−ＣＨＯ

【００４２】１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル−ジ
メチルシリルオキシ―２３，２４―ジノルコラ―５，７
―ジエン−２２−アール（５） 化合物（４）（４８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を０．
１Ｎの水酸化カリウムのメタノール溶液（４５ｍｌ）に
溶解し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で
メタノールを留去して得られた１α，３β−ジヒドロキ
シ体はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン：メタノール＝９：１）に付し精製した（２５９
ｍｇ，０．７５２ｍｍｏｌ，６７％）。前記ジヒドロキ
シ体のピリジン−ＤＭＦ溶液（２０ｍｌ−５ｍｌ）にｔ
ｅｒｔーブチルジメチルシリルクロリド（３８０ｍｇ，
２．５２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で７時間攪拌した。
常法に従って処理した後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１で溶出）で精
製し標記ＴＢＳ保護の５，７−ジエン―２２−アルデヒ
ドを得た（３０５．５ｍｇ，０．５３３ｍｍｏｌ，７１
％）。

【００４３】¹Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δｐｐｍ） ０．０９（１２Ｈ，ｓ） ＳｉＭｅ₃ ０．６７（３Ｈ，ｓ） １８−Ｍｅ ０．９０（１８Ｈ，ｓ） Ｓｉ^tＢｕ １．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２１−Ｍｅ ３．７６（１Ｈ，ｂｓ） １ーＨ ４．００（１Ｈ，ｍ） ３ーＨ ５．４０，５．６７（２Ｈ，ｍ） ６−Ｈ，７−Ｈ ９．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ） ２２−ＣＨＯ

【００４４】（２４Ｒ）−１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ
−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−２６，２７−ジメ
チル−２５−トリメチルシリルオキシエルゴスタ−５，
７，２２（Ｅ）−トリエン（７） ジイソプロピルアミン（０．１０ｍｌ）とｎ−ブチルリ
チウム（１．３Ｍヘキサン溶液，０．４８ｍｌ）から調
整したリチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ溶液（５
ｍｌ）に−７８℃で３−エチル−２（Ｒ）−メチル−１
−フェニルスルホニル−３−ペンタノールのトリメチル
シリルエーテル（化合物１４）（１６１ｍｇ，０．４７
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）を滴下し、同温度に
て１時間攪拌した。この溶液に２２−アルデヒド（化合
物５）（１２２．５ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ溶液（５ｍｌ）をゆっくり滴下し同温度で４時間攪拌
した。反応終了後、飽和の塩化アンモニウム水溶液（１
５ｍｌ）を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し
た。常法に従って後処理を行い、２２−ヒドロキシ−２
３−フェニルスルフォニル体（化合物６）のジアステレ
オマー混合物を得た（８２ｍｇ，９０μｍｏｌ，４２
％）。このスルホニル化合物のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）
と燐酸水素二ナトリウムの飽和メタノール溶液（２０ｍ
ｌ）を混合し、氷冷下に５％ナトリウムアマルガム
（３．６ｇ）を加え、同温度にて３時間、室温で３時間
攪拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、沈澱物をセ
ライト濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣を中
圧液体クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝９：１）で精製して標記化合物（７）を得た（３６．
５ｍｇ，４８．３μｍｏｌ，５４％）。

【００４５】¹Ｈ―ＮＨＲ（ＣＤＣｌ₃，δppm） ０．０９（９Ｈ，ｓ） ＳｉＭｅ₃ ０．１０（１２Ｈ，ｓ） ＳｉＭｅ₃ ０．６０（３Ｈ，ｓ） １８−Ｍｅ ０．７８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２６−，２７−Ｍ
ｅ ０．９０（１８Ｈ，ｓ） １９−Ｍｅ ３．７７（１Ｈ，ｍ） １−Ｈ ４．１４（１Ｈ，ｍ） ３−Ｈ ５．３〜５．８（４Ｈ，ｍ） ６−，７−，２２−，２
３−Ｈ

【００４６】（２４Ｒ）−２６，２７−ジエチルコレス
タ−５，７，２２（Ｅ）−トリエン−１α，３β，２５
−トリオール（８） シリル保護体（化合物７）（３６．５ｍｇ，４８．３μ
ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）に、ⁿＢｕ₄ＮＦの１
ＭＴＨＦ溶液（０．６ｍｌ）を加え、５０℃で１時間攪
拌した。水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層は
食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、減圧下で溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：ｉ−プロパノール＝９：１）で分
離し、更に高速カラムクロマトグラフィー（Ｚｏｌｂａ
ｘ Ｓｉｌ，ｎ−ヘキサン：ｉ−プロパノール＝９８：
２）で分取精製し化合物（８）を得た（１７．５ｍｇ，
３８μｍｏｌ，７９％）。¹ Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,δppm） ０．７０（３Ｈ，ｓ） １８−Ｍｅ ０．９１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２６−，２７−Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₃ ０．９５（３Ｈ，ｓ） １９−Ｍｅ ３．７３（１Ｈ，ｍ） １−Ｈ ４．０５（１Ｈ，ｍ） ３−Ｈ ５．２〜５．７（４Ｈ，ｍ） ６−，７−，２２−，２
３−Ｈ （２４Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−
ジメチルビタミンＤ 2（Ｉ） 化合物（８）（１７．５ｍｇ、３８μｍｏｌ）をベンゼ
ン―エタノール混合溶媒中（９０ｍｌ−４０ｍｌ）、ア
ルゴン気流下、４分間照射（中圧水銀灯）を行った。１
時間の加熱還流で熱異性化をし、溶液を濃縮後、シリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー、次いで高速液体クロマト
グラフィー分取（Ｚｏｌｂａｘ Ｓｉｌ、ヘキサン：ｉ
−プロパノール＝９８：２）で標記化合物（Ｉ）を得た
（１．４１ｍｇ、３．０７μｍｏｌ、８％）。

【００４７】¹Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δｐｐｍ） ０．５２（３Ｈ，ｓ） １８−Ｍｅ ０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ） ２６，２７−
ＣＨ₂ ＣＨ₃ ０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ） ２８−Ｍｅ ０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ） ２１−Ｍｅ ４．２３（１Ｈ，ｍ） ３−Ｈ ４．４３（１Ｈ，ｍ） １−Ｈ ５．００（１Ｈ，ｍ） １９−Ｈ ５．３３（３Ｈ，ｍ） １９，２２，２３−Ｈ ６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ） ７−Ｈ ６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ） ６−Ｈ

【００４８】ＭＡＳＳ ４５６（Ｍ⁺，３％） ４３８（Ｍ⁺−Ｈ₂Ｏ，１０％） ４２０（Ｍ⁺−２Ｈ₂Ｏ，１０％） ４０２（５％） １１５（Ｂ⁺）

【００４９】ＵＶ（エタノール） λ_max＝２６７ｎｍ，λ_min＝２２９ｎｍ Ａ_max／Ａ_min＝１．３４

【００５０】参考例側鎖前駆体スルホン化合物（１４）の合成 合成経路２に従って合成したスルホン化合物のスペクト
ルデータをまとめ以下に示す。

【００５１】３−エチル−２（Ｒ）−メチル−１−フェ
ニルスルホニル−３−ペンタノールトリメチルシリルエ
ーテル（１４） 1Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δｐｐｍ） ０．０４（９Ｈ，ｓ） ０．７９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ） １．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ） １．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ） １．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ） ２．２２（１Ｈ，ｍ） ２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１４．２Ｈｚ） ３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ） ７．５０〜８．００（５Ｈ，ｍ）

【００５２】製剤例１ 中鎖脂肪酸のトリグリセライドエステル１Ｋｇに化合物
Ｉ１ｍｇを溶解した。また、別途に下記組成の軟カプセ
ル皮膜成分を加温溶解した。軟カプセル製造機を用いて
常法により１カプセル中に化合物Ｉを０．１μｇを含有
する軟カプセルを製造した。 （軟カプセル皮膜組成） ゼラチン １００．０重量部 グリセリン ２０．０重量部 Ｄ―ソルビトール １０．０重量部 エチルパラベン ０．２重量部 酸化チタン １．５重量部 水 １５．０重量部

【００５３】製剤例２〜４ 同様にして１カプセル中にそれぞれ０．００１、０．０
１、１μｇの化合物Ｉを含む軟カプセルを製造した。

【００５４】製剤例５ 化合物Ｉ５ｍｇ、乳糖３５００ｇ、コーンスターチ５０
０ｇ、ポリビニルピロリドン１０ｇをよく混合し、常法
によりエタノールで造粒、乾燥後整粒した。

【００５５】これにステアリン酸マグネシウム１０ｇを
加えて混合後、常法により、１錠中に化合物Ｉを０．１
μｇ含有する錠剤を製造した。

【００５６】製剤例６〜８ 同様にして、１錠中にそれぞれ０．００１、０．０１、
１μｇの化合物Ｉを含む錠剤を製造した。

【００５７】試験例１（分化誘導作用） １０重量％の仔ウシ血清と８０μｇ／ｍｌのゲンタマイ
シンを加えたＲＰＭＩ―１６４０培養液を調製し、１ｍ
ｌ当り、２×１０⁵個のヒト白血球由来ガン細胞ＨＬ―
６０を移植し、炭酸ガス気流中にて、３７℃、９６時
間、培養した。

【００５８】化合物Ｉまたは１α，２５―ジヒドロキシ
コレカルシフェロール（以下、化合物ＩＩと略称す
る。）をエタノールに溶解して種々の濃度の被験薬を調
製した。

【００５９】各被験液をそれぞれ別個の培養液中に添加
して、ＮＢＴ還元能に対する各作用をＣ．Ｔａｒｅｌｌ
ａらの方法（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ 第４２巻、第４４
５頁１９８２年）に従って測定した。

【００６０】被験薬を含まない培養液を対照群とし、こ
れについても被験薬と同様の処理と測定を行った。

【００６１】その結果を図１に示す。化合物Ｉは明らか
に分化誘導作用を示し、その程度は化合物ＩＩの１０〜
１００倍と考えられる。

【００６２】試験例２ 川島らの方法（日薬理誌 第７４巻、第２６７頁、１９
７８年）で作成したビタミンＤ欠乏ラット（ウイスター
系、雄）を１群８〜９匹とし試験に供した。

【００６３】化合物Ｉと化合物ＩＩを０．０５ｍｌのエ
タノールに溶かした種々の濃度の被験薬をそれぞれの群
の動物の静脈内に１回投与した。

【００６４】対照群には同量のエタノールのみを同様に
投与した。Ｏｍｄａｈｌらの方法（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ 第１０巻、第２９３５頁、１９７１年）に従
い、投与の１日後に各群の動物を麻酔下で腸管を結さつ
した腸管に⁴⁵Ｃａを含むｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ Ｂｕ
ｆｆｅｒを注入し、３０分後に腸管を摘出した。この腸
管を灰化後、塩酸にて溶解し、残存する⁴⁵Ｃａおよび注
入した⁴⁵Ｃａの放射能を測定した。

【００６５】その結果を表１に示す。

【００６６】

【表１】

【００６７】ビタミンＤの副作用に通じる血中Ｃａ上昇
作用は、腸管Ｃａ吸収作用がほとんど反映している。上
記の結果の様に、化合物Ｉは化合物ＩＩと比べて、明ら
かに約１０倍弱く、薬効と毒性の分離度は化合物ＩＩの
１，０００〜１０，０００倍であることが明かとなっ
た。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は縦軸にＮＢＴ還元能、横軸に化合物Ｉの
濃度を示した相関図である。

フロントページの続き (72)発明者 中島 宣雅 東京都八王子市北野町568 フォート北野 619号 (72)発明者 中山 秀幸 東京都八王子市下柚木30−１ あけぼの荘 206号 (72)発明者 岡崎 光洋 静岡県駿東郡清水町伏見４番地９

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】２６，２７―ジメチル―Δ２２―１α，２
   ５―ジヒドロキシコレカルシフェロールを有効成分とし
   て含有することを特徴とする分化誘導剤。
2. 【請求項２】２６，２７―ジメチル―Δ２２―１α，２
   ５―ジヒドロキシコレカルシフェロールを有効成分とし
   て含有することを特徴とする抗腫瘍剤。
3. 【請求項３】２６，２７―ジメチル―Δ２２―１α，２
   ５―ジヒドロキシコレカルシフェロールを有効成分とし
   て含有することを特徴とする乾癬治療剤。