JPH06184198A - ペプチド類 - Google Patents

ペプチド類

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JPH06184198A
JPH06184198A JP5174163A JP17416393A JPH06184198A JP H06184198 A JPH06184198 A JP H06184198A JP 5174163 A JP5174163 A JP 5174163A JP 17416393 A JP17416393 A JP 17416393A JP H06184198 A JPH06184198 A JP H06184198A
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hpth
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ルドルフ・ヴェルヒリ
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 ＰＴＨ様活性を有し、少なくとも一つの修飾
を含む、ＰＴＨ化合物。 【効果】 ＰＴＨ様活性を有し少なくとも一つの修飾を
含む、遊離型または塩の形のＰＴＨ化合物は、例えばカ
ルシウムの涸渇もしくは再吸収の増大に伴う、または骨
へのカルシウム固定が望まれる、骨の症状の全てを予防
または処置するための薬理活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、副甲状腺ホルモン（Ｐ
ＴＨ）の変異型、それらの製造方法、それらを含む薬学
的調製物および医薬としてのそれらの用途に関するもの
である。
【０００２】本明細書中使用される「ＰＴＨ」という語
は、８４個のアミノ酸を含む、例えばヒト、ブタ、ラッ
ト、ウシ、ニワトリのような所定の脊椎動物のＰＴＨ種
の成熟型、ならびにそれらのフラグメント、ならびにＰ
ＴＨ様活性を有するそれらの類似体および誘導体を包含
する、任意の遺伝学的にコード化された型の副甲状腺ホ
ルモンを意味する。ＰＴＨ配列に含まれる各アミノ酸の
位置は国際的に容認されている方法にしたがって番号を
付ける。以下の記載において、一貫性のため、且つそれ
が常套的であるが、同じ番号付けの系を、当該分子中の
置換パターンのＰＴＨ配列のアミノ酸に独立して適用す
る。
【０００３】より詳細には、本発明は、ＰＴＨ様活性を
有し、且つ少なくとも一つの修飾［ここでこの修飾は、 １．Ｌ−またはＤ−α−アミノ酸、Ｃ2-6アルコキシカ
ルボニルおよび所望により置換されていてよいＣ1-8ア
ルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、アラルキ
ル、アラルケニルまたはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4ア
ルキルから選ばれ、ＰＴＨ化合物の末端アミノ基に結合
している少なくとも１個の基、および／または、Ｃ2-6
アルコキシカルボニル、および所望により置換されてい
てよいＣ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキ
ニル、アラルキル、アラルケニルまたはＣ3-6シクロア
ルキル−Ｃ1-4アルキルから選ばれ、ＰＴＨ化合物の１
またはそれ以上の側鎖アミノ基に結合している少なくと
も１個の基、または、
【０００４】２．所望により保護型であってよい天然ま
たは非天然アミノ酸単位により置換された、天然に存在
するＰＴＨ配列の１ないし３８位にある少なくとも１個
のα−アミノ酸単位［それにより、該ＰＴＨ配列のアミ
ノ末端の１位および２位に存在するα−アミノ酸単位は
合して疑似ペプチドで置換され得る］、のいずれかであ
るか、または係る修飾の組合せである。但し、該ＰＴＨ
化合物がＮ−末端に結合したＤ−またはＬ−α−アミノ
酸を持たない、または、Ｃ2-6アルコキシカルボニルま
たは所望により置換されていてよいＣ1-8アルキル、Ｃ
2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、アラルキル、Ｃ2-8
アルキニル、アラルケニルもしくはＣ3-6シクロアルキ
ル−Ｃ1-4アルキルを持たない時、これは天然に存在す
るα−アミノ酸配列を有するＰＴＨ化合物以外であり；
または、該ＰＴＨ化合物は、ＰＴＨ（１−３４）［ここ
で、 ｉ．１位のα−アミノ酸はＧｌｙ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａ
ｌａまたはＴｙｒであり；または、 ｉｉ．２位のα−アミノ酸はＡｌａ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｌｙ
ｓ、ＡｒｇまたはＣｉｔであり且つ３４位のα−アミノ
酸はＴｙｒであり；または２位のα−アミノ酸はＤ−Ｖ
ａｌであり且つ３４位のα−アミノ酸はＤ−Ｔｙｒであ
り且つ所望により８位および１８位のα−アミノ酸は各
々Ｎｌｅであってよく；または、 ｉｉｉ．３位および／または６位および／または９位の
α−アミノ酸は天然または非天然のアミノ酸で置換され
ており；または、 ｉｖ．２３位のα−アミノ酸はＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓ
ｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉ
ｓ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、ＳｅｒまたはＴ
ｈｒで置換されており；または、 ｖ．２５位および／または２６位および／または２７位
のα−アミノ酸はＡｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇ
ｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅ
ｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ
またはＶａｌで置換されており；または、 ｖｉ．８位および１８位のα−アミノ酸は各々Ｎｌｅま
たは各々Ｍｅｔ（Ｏ）であり且つ所望により３４位のα
−アミノ酸はＴｙｒであってよく；または、８位および
１８位のα−アミノ酸は各々Ｎｌｅであり且つ３４位の
α−アミノ酸はＴｙｒであり、且つ１２位のα−アミノ
酸はＬ−もしくはＤ−Ｐｒｏ、Ｌ−もしくはＤ−Ａｌ
ａ、ＡｉｂまたはＮＭｅＧｌｙであるか、または、２３
位のα−アミノ酸はＰｈｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｖａｌ、
Ｔｙｒ、α−Ｎａｌもしくはβ−Ｎａｌであるかのいず
れかであり；または、
【０００５】ｖｉｉ．２８位のα−アミノ酸はＬｙｓで
あり且つ３０位のα−アミノ酸はＬｅｕであり；また
は、 ｖｉｉｉ．１位のα−アミノ酸はＡｉｂであり；そして
／または８位および／または１８位のα−アミノ酸はＬ
ｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ＰｈｅまたはＴｒｐであり；そ
して／または１１位のα−アミノ酸はＳｅｒ、Ｌｙｓ、
Ｐｈｅ、β−Ｎａｌ、ＴｒｐまたはＴｙｒであり；そし
て／または１２位のα−アミノ酸はＤ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｉ
ｌｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅ
ｒ（ブチル）、Ｄ−Ａｂｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｎｖａ、
Ｄ−Ｍｅｔ、Ｄ−β−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｙ
ｓ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）、Ｄ−Ｐｈｅ
またはＤ−Ａｓｎであり；そして／または１３位のα−
アミノ酸はＬｅｕであり；そして／または１９位および
／または２１位のα−アミノ酸はＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓ
ｎまたはＨｉｓであり；そして／または２３位のα−ア
ミノ酸は２−（１，３−ジチオラン−２−イル）Ｔｒｐ
であり；そして／または２５位および／または２６位の
α−アミノ酸はＨｉｓであり；そして／または２７位の
α−アミノ酸はＧｌｎまたはＬｅｕであり；または、 ｉｘ．８位および／または１８位のα−アミノ酸はＡｌ
ａまたはＳｅｒであり；または８位および／または１８
位のα−アミノ酸はＡｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、
ＳｅｒまたはＴｒｐであり且つ３４位のα−アミノ酸は
Ｔｙｒである］以外であり、または、
【０００６】該ＰＴＨ化合物はＰＴＨ（１−８４）［こ
こで、 ｉ．１位のα−アミノ酸はＴｙｒ、Ｖａｌ、Ｐｒｏ、Ａ
ｓｐまたはＣｙｓであり；または、 ｉｉ．２位のα−アミノ酸はＡｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、
ＳｅｒまたはＡｒｇであり；または、 ｉｉｉ．３位および／または６位および／または９位の
α−アミノ酸は天然または非天然のアミノ酸によって置
換されており；または、 ｉｖ．２３位のα−アミノ酸はＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓ
ｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉ
ｓ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、ＳｅｒまたはＴ
ｈｒによって置換されており；または、 ｖ．２５位および／または２６位および／または２７位
のα−アミノ酸はＡｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇ
ｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅ
ｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ
またはＶａｌによって置換されており；または、 ｖｉ．８位のα−アミノ酸はＭｅｔ、Ｍｅｔ（Ｏ）、Ａ
ｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、Ａｓ
ｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｙｒ
またはＧｌｙであり且つ１８位のα−アミノ酸はＬｅｕ
であり；または、８位および／または１８位のα−アミ
ノ酸はＡｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒまたは
Ｔｒｐであり且つ所望により３４位のα−アミノ酸はＴ
ｙｒであってよく；または、８位および１８位のα−ア
ミノ酸は各々Ｍｅｔ（Ｏ）であり；または、８位のα−
アミノ酸はＬｅｕであり且つ１８位のα−アミノ酸はＭ
ｅｔ（Ｏ）であり；または、 ｖｉｉ．２６位のα−アミノ酸はＧｌｎである］以外で
あり；または、該化合物はＰｒｏ0ＰＴＨ（１−８４）
または［Ｍｅｔ0，Ｌｅｕ8，Ｌｅｕ18］ＰＴＨ（１−８
４）以外であり；または、該ＰＴＨ化合物はｈＰＴＨ
（１−３６）［ここで３６位のα−アミノ酸はＬｅｕで
ある］以外である。］を含む、遊離型または塩型または
複合体の形のＰＴＨ化合物を提供する。
【０００７】該ＰＴＨ配列がＰＴＨフラグメントから誘
導される時、これはＰＴＨ様活性を有し、且つ、ＰＴＨ
の少なくとも最初の２７のＮ−末端アミノ酸単位、好ま
しくはＰＴＨの最初の３８までのＮ−末端アミノ酸単
位、例えば１−３４ないし１−３８、例えば１−３４、
１−３６、１−３７または１−３８ＰＴＨ、を含み、α
−アミノ酸のうち少なくとも１個が本発明に従って置換
されている、ＰＴＨフラグメントである。天然に存在す
るＰＴＨ配列中に通常存在する１またはそれ以上のα−
アミノ酸単位もまた削除することができる。ｈＰＴＨフ
ラグメント、特にｈＰＴＨ（１−３４）およびｈＰＴＨ
（１−３６）が好ましい。
【０００８】該ＰＴＨ化合物のＣ−末端は−ＣＯＯＨ、
エステル化された−ＣＯＯＨ、例えば−ＣＯＯＲa［式
中、Ｒaは低級アルキル、例えばＣ1-4アルキルであ
る］、−ＣＯＮＨ2または一もしくは二置換アミド、例
えば−ＣＯＮＲbＲc［式中、ＲbおよびＲcの一方がＨで
あり他方が脂肪族残基、例えばＣ1-6アルキルであり、
または、両方が脂肪族残基であり、またはＲbおよびＲc
はこれらの結合している窒素原子と合してヘテロ環基、
例えばピロリジニルまたはピペリジニルを形成する］で
あってよい。
【０００９】これより後、これらの化合物を本発明化合
物と称する。
【００１０】「天然アミノ酸」とは、当分野において良
く知られているものである。これらは、Ｕ．Ｓ．Ｐ．
Ｔ．Ｏ．出版、トレイドマーク・オフィシャル・ガゼッ
ト（１９９０年５月１５日出版）ｐ．３３の４６に列挙
され、標準的な略語が記載されている。これらのアミノ
酸および略語は個別に引用して本明細書の一部とする。
【００１１】天然アミノ酸を下に示す： Ａ Ａｌａ アラニン Ｄ Ａｓｐ アスパラギン酸 Ｅ Ｇｌｕ グルタミン酸 Ｆ Ｐｈｅ フェニルアラニン Ｇ Ｇｌｙ グリシン Ｈ Ｈｉｓ ヒスチジン Ｉ Ｉｌｅ イソロイシン Ｋ Ｌｙｓ リジン Ｌ Ｌｅｕ ロイシン Ｍ Ｍｅｔ メチオニン Ｎ Ａｓｎ アスパラギン Ｑ Ｇｌｎ グルタミン Ｒ Ａｒｇ アルギニン Ｓ Ｓｅｒ セリン Ｔ Ｔｈｒ スレオニン Ｖ Ｖａｌ バリン Ｗ Ｔｒｐ トリプトファン Ｙ Ｔｙｒ チロシン
【００１２】「非天然アミノ酸」単位という語は、遺伝
的にコード化されていないアミノ酸単位を意味する。非
天然アミノ酸単位の例は、例えば上記のような天然α−
アミノ酸のＤ異性体、Ａｉｂ（アミノ−イソ酪酸）、ｂ
Ａｉｂ（３−アミノイソ酪酸）、Ｎｖａ（ノルバリ
ン）、β−Ａｌａ、Ａａｄ（２−アミノアジピン酸）、
ｂＡａｄ（３−アミノアジピン酸）、Ａｂｕ（２−アミ
ノ酪酸）、Ｇａｂａ（γ−アミノ酪酸）、Ａｃｐ（６−
アミノカプロン酸）、Ｄｂｕ（２，４−ジアミノ酪
酸）、ＴＭＳＡ（トリメチルシリル−Ａｌａ）、ａＩｌ
ｅ（アロ−イソロイシン）、Ｎｌｅ（ノルロイシン）、
ｔ−Ｌｅｕ、Ｃｉｔ（シトルリン）、Ｏｒｎ、Ｄｐｍ
（２，２’−ジアミノピメリン酸）、Ｄｐｒ（２，３−
ジアミノプロピオン酸）、α−またはβ−Ｎａｌ、Ｃｈ
ａ（シクロヘキシル−Ａｌａ）、ヒドロキシ−プロリ
ン、Ｓａｒ（サルコシン）等、環状アミノ酸単位および
Ｎα−アルキル化アミノ酸単位、例えばＭｅＧｌｙ（Ｎ
α−メチル−グリシン）、ＥｔＧｌｙ（Ｎα−エチルグ
リシン）、ＥｔＡｓｎ（Ｎα−エチル−アスパラギン）
を包含する。
【００１３】保護型のアミノ酸とは、Ｏ−、Ｓ−または
Ｎ−保護基をもって保護され得る、例えばＯ、Ｓまたは
Ｎのようなヘテロ原子を含む側鎖を有する天然または非
天然アミノ酸を意味する。本発明に係るＰＴＨ化合物の
Ｎ−末端もまた保護型であってよい。
【００１４】アミノ酸単位のＮ−末端または側鎖アミノ
基上に存在し得るＮ−保護基は、例えば「プロテクティ
ブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス」、
Ｔ．Ｗ．グリーン、Ｊ．ウィレイ・アンド・サンズ、Ｎ
Ｙ（１９８１）、２１９−２８７に開示されるような
基、例えば、アシル、例えばホルミル、アセチル、トリ
フルオロアセチル、メトキシスクシニル、ヒドロキシス
クシニルまたは、所望によりフェニル環上で例えばｐ−
メトキシカルボニル、ｐ−メトキシ、ｐ−ニトロもしく
はｐ−フェニルスルホンアミドカルボニルによって置換
されていてよいベンゾイル；ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル、イソブチルオキシカルボニルもしくはメトキシカル
ボニルのようなアルコキシカルボニル；アリルオキシカ
ルボニル；トリチル；２，２，５，７，８−ペンタメチ
ル−クロマン−６−スルホニル；アリールメトキシカル
ボニル、例えば９−フルオレニルメトキシカルボニルま
たは所望によりフェニル環上でｐ−メトキシ、ｐ−ニト
ロ、ｏ−もしくはｐ−クロロ、ｍ−フェニルまたは３，
４−ジメチルにより置換されていてよいベンジルオキシ
カルボニル；アリールメチル、例えば所望によりｐ−メ
トキシ、ｐ−ニトロもしくはｐ−クロロにより環上置換
されていてよいベンジル；または、アリールスルホニ
ル、例えば所望によりｐ−メチルもしくはｐ−メトキシ
により環上置換されていてよいフェニルスルホニル、ま
たは所望により例えばアミノもしくはジ（Ｃ1-4アルキ
ル）アミノにより環上置換されていてよいナフチルスル
ホニルを包含する。
【００１５】Ｏを含む側鎖のＯ−保護基は、例えば「ザ
・ペプタイズ」、３、（１９８１）、Ｅ．グロスおよび
Ｊ．マイエンホーファー（編）に記載されている。脂肪
族ヒドロキシ官能性に対しては、好適なｏ−保護基は例
えば上の文献の「プロテクション・オブ・ザ・ヒドロキ
シ・グループ」、Ｊ．Ｍ．ステュワート、１６９−２０
１に開示されており、ベンジル、ｔ−ブチルおよびメチ
ル基を包含する。芳香族ヒドロキシ官能性に対しては、
好適なＯ−保護基はベンジル、ｔ−ブチル、メチル、ト
シルおよびベンジルオキシカルボニル基を包含する。ア
ミノ酸側鎖上のカルボキシ官能性に対するＯ−保護基は
周知のエステル基であって、例えば「ザ・ペプタイ
ズ」、３、１０１−１３５（Ｒ．Ｗ．レスケ著、「カル
ボキシ・プロテクティング・グループス」）に記載され
ており、メチル、エチル、ｔ−ブチルおよびベンジル基
を包含する。アミノ酸側鎖上のチオール官能性に対する
Ｓ−保護基は既知であって、例えば「ザ・ペプタイ
ズ」、３、１３７−１６７（Ｒ．Ｇ．ヒスケイ著、「ス
ルフヒドリル・グループ・プロテクション」）に記載さ
れている。例としてはメチル、ｔ−ブチル、ベンジル、
ｐ−メトキシフェニルメチル、エチルアミノ−カルボニ
ルおよびベンジルオキシカルボニル基が包含される。
【００１６】本発明によれば、このＰＴＨ化合物はその
末端アミノ基上に、Ｌ−もしくはＤ−α−アミノ酸、Ｃ
2-6アルコキシカルボニルおよび所望により置換されて
いてよいＣ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アル
キニル、アラルキル、アラルケニルまたはＣ3-6シクロ
アルキル−Ｃ1-4アルキルから選ばれる少なくとも１個
の基を有することができ、そして／または、１またはそ
れ以上の側鎖アミノ基上に、Ｃ2-6アルコキシカルボニ
ルおよび所望により置換されていてよいＣ1-8アルキ
ル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、アラルキル、
アラルケニルまたはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキ
ルから選ばれる少なくとも１個の基を有することができ
る。このような基が側鎖アミノ基に結合している場合、
これは好ましくはＬｙｓ単位のε−アミノ基上にある。
アルキル、アルケニル、アラルキル、アラルケニルまた
はシクロアルキルアルキル基のための好ましい置換基は
ヒドロキシ、アミノであり、アリール部分のためにはハ
ロゲンおよび／またはＣ1-4アルコキシが加わる。アル
キル基またはアルキル部分は線状または分枝状であって
よく、所望によりＯ、ＳまたはＮにより分断されていて
よい。好ましくは、ＰＴＨ化合物のアミノ基上のいかな
るＣ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、アラルキル、アラ
ルケニルまたはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルも
非置換である。Ｃ1-8アルキルの例はＣ1-6アルキル、好
ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｔ−ブチルであり；Ｃ2-8アルケニ
ルの例はＣ2-4アルケニル、好ましくはアリルであり；
Ｃ2-8アルキニルの例はＣ2-4アルキニル、好ましくはプ
ロプ−２−イニルであり；アラルキルの例はフェニルま
たはベンジルであり；アラルケニルの例はスチリルであ
り；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルの例はシクロ
ヘキシル−メチルである。Ｃ2-6アルコキシカルボニル
は好ましくはホルミルまたはアセチルである。Ｎ−末端
に結合したＤ−またはＬ−α−アミノ酸の好適な例は、
例えばＤ−またはＬ−Ｐｒｏ、Ａｌａを包含する。置換
基が存在する場合の好ましい置換基は、アルキル、アル
キニル、アルコキシカルボニルまたはＰＴＨ化合物のＮ
−末端に結合したＤ−もしくはＬ−α−アミノ酸および
／または１もしくはそれ以上の側鎖アミノ基に結合した
少なくとも１個のアルキルまたはアルコキシカルボニル
である。
【００１７】本発明に係る好ましいＰＴＨ化合物は、以
下のＰＴＨ配列の位置のうち一箇所に置換されている少
なくとも１個のアミノ酸単位を含むＰＴＨ化合物であ
る：１、２、３、８−１１、１３ないし１９、２１、２
２、２９ないし３４、特に８−１１、１６−１９、３３
及び／または３４。さらに好ましい本発明のＰＴＨ化合
物は、１以上の置換されたアミノ酸単位を含む該化合物
であり、特に２以上の置換されたアミノ酸単位、とりわ
け３以上の置換されたアミノ酸単位、とりわけ５ないし
７個の置換されたアミノ酸単位を、好ましくは上記のＰ
ＴＨ配列の位置の任意の組合せにおいて含む化合物であ
る。
【００１８】一連の個別的またはこれに代わる態様にお
いて、本発明は、特にＰＴＨ配列のアミノ末端の１位お
よび２位のα−アミノ酸が疑似−ジペプチドにより置換
されている、上に開示されるようなＰＴＨ化合物を提供
する。
【００１９】本明細書中使用される「疑似−ジペプチ
ド」という語は、天然または非天然に拘らず二つのアミ
ノ酸残基間のペプチド結合が任意の等配電子の基、例え
ば−ＣＨ2ＮＨ−、−Ｃ（ハロゲン）＝ＣＨ−または−
Ｃ（アルキル）＝ＣＨ−に置換されている、ジペプチド
等配電子体を意味する。
【００２０】１位および２位のα−アミノ酸が疑似−ジ
ペプチドにより置換されている本発明化合物の例は、例
えば式Ｉ：
【化９】 Ｘ−Ｐ1 Ｉ ［式中、Ｘは式（ａ）：
【化１０】 または（ｂ）：
【化１１】 ［式中、ＺおよびＺ'の各々は、独立して、Ｈ；所望に
より置換されていてよいＣ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニ
ル、アラルキル、アラルケニルまたはＣ3-6シクロアル
キル−Ｃ1-4アルキル；または保護基（ＺおよびＺ'のう
ち最大限一方が保護基である）であり、Ｚ''はＨ、Ｃ
1-8アルキルまたは保護基であり、ＹおよびＹ'の各々
は、独立して、所望により保護されていてよい天然また
は非天然α−アミノ酸の側鎖であり、ＹaおよびＹbの一
方は水素であり他方は所望により保護されていてよい天
然または非天然α−アミノ酸の側鎖であるか、または、
ＹaおよびＹbはこれらが結合している炭素原子と合して
Ｃ3-6シクロアルキル基を形成し、そして、Ｗはハロゲ
ンまたはＣ1-4アルキルであり、または、ＷおよびＹ'は
これらが結合している基：
【化１２】 と合して所望により置換されていてよい芳香環またはヘ
テロ環基を形成する］で示される基であり、そして、Ｐ
1は、Ｎ−末端の１位および２位のアミノ酸単位が削除
されている、上記定義によるＰＴＨ配列である］で示さ
れる化合物の遊離型または塩もしくは複合体の形を包含
する。
【００２１】式Ｉの化合物において、Ｐ1はＰＴＨのフ
ラグメント（３−ｚ）［ここでｚは８４または２７ない
し３８の整数、好ましくは３４ないし３８、特に３４、
３６、３７または３８、とりわけ３４または３６であ
る］であってよい。Ｐ1により表わされるＰＴＨ配列
は、天然に存在するＰＴＨ配列に対応するか、または、
少なくとも１個のα−アミノ酸単位が所望により保護型
であってよい天然もしくは非天然アミノ酸により置換さ
れており、そして／または、１もしくはそれ以上のα−
アミノ酸単位がさらに削除されている、天然に存在する
ＰＴＨ配列に対応するか、いずれかであり得る。Ｐ1は
さらに、上に開示されるように置換された少なくとも１
個の側鎖アミノ基を含み得る。
【００２２】ハロゲンは好ましくは弗素または塩素であ
る。式（ａ）の基において、二重結合は好ましくはトラ
ンス（Ｅ）立体配置を有する。
【００２３】天然のα−アミノ酸のα−炭素原子に結合
している基として、Ｙ、Ｙ'、ＹaまたはＹbは、上に列
記された天然α−アミノ酸に存在する側鎖、例えばＧｌ
ｙ（即ちＨ）、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｉｌ
ｅ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐに存在する側鎖であってよい。さら
にＹ、Ｙ'、ＹaまたはＹbは、上に指摘した非天然α−
アミノ酸のα−炭素原子に結合している基、例えばＮｖ
ａ、Ｏｒｎ、Ａｂｕ、Ａｉｂ、Ｎｌｅに存在する基であ
ってよい。Ｙ、Ｙ'、ＹaまたはＹbのような天然または
非天然アミノ酸の側鎖がＯ、ＳまたはＮのようなヘテロ
原子を含むならば、この側鎖上のヘテロ原子は所望によ
り、例えば上記のようにＯ−、Ｓ−またはＮ−保護基で
保護されてよい。
【００２４】ＺまたはＺ'またはＺ''のような保護基は
上記の通りであってよい。ＺまたはＺ'またはＺ''のよ
うなＣ1-8アルキルは上記の通りであってよい。
【００２５】好ましくはＺまたはＺ'は水素またはＣ1-4
アルキル、特に水素またはメチルである。
【００２６】好ましくはＹはＨまたはＣＨ3である。
【００２７】ＷがＣ1-4アルキルである時、これは好ま
しくはＣＨ3である。
【００２８】ＷおよびＹ'がこれらの結合している基と
合して所望により置換されていてよい芳香環またはヘテ
ロ環基を形成する時、これは、所望によりＮ、Ｓおよび
Ｏから選ばれる１または２個のヘテロ原子を含んでいて
よい芳香族五員環または六員環の基、例えばフェニル、
イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリルまたはチアゾリ
ルであってよい。好ましい置換基は、特にフェニル環に
対してヒドロキシまたはメトキシである。
【００２９】Ｙ'は好ましくはＨ、ＣＨ3、イソプロピル
またはベンジルである。
【００３０】Ｚ''がＣ1-8アルキルである時、これは好
ましくはＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはイソプロピルである。
【００３１】合したＹaおよびＹbとしてのＣ3-6シクロ
アルキルは、好ましくはシクロプロピルまたはシクロペ
ンチルである。
【００３２】Ｚ''が保護基である時、これは好ましくは
アシル、特にアセチルである。
【００３３】一連の個別的およびこれに代わる態様にお
いて、本発明は、ＰＴＨ配列のＮ−末端の１位にあるα
−アミノ酸単位および／または２位にあるα−アミノ酸
単位が、所望により保護されていてよい天然または非天
然アミノ酸残基により置換されており、但し、
【００３４】該ＰＴＨ化合物がＮ−末端に結合したＤ−
またはＬ−α−アミノ酸を持たない、または、Ｃ2-6ア
ルコキシカルボニルまたは所望により置換されていてよ
いＣ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニ
ル、アラルキル、アラルケニルもしくはＣ3-6シクロア
ルキル−Ｃ1-4アルキルを持たない時、これは天然に存
在するα−アミノ酸配列を有するＰＴＨ化合物以外であ
り；または、該ＰＴＨ化合物は、ＰＴＨ（１−３４）
［ここで、 ｉ．１位のα−アミノ酸はＡｉｂ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｓｅ
ｒ、Ｄ−ＡｌａまたはＴｙｒであり；または、 ｉｉ．２位のα−アミノ酸はＡｌａ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｌｙ
ｓ、ＣｉｔまたはＡｒｇであり且つ３４位のα−アミノ
酸はＴｙｒであり；または２位のα−アミノ酸はＤ−Ｖ
ａｌであり且つ３４位のα−アミノ酸はＤ−Ｔｙｒであ
り且つ所望により８位および１８位のα−アミノ酸は各
々Ｎｌｅであってよく；または、 ｉｉｉ．１位のα−アミノ酸はＡｉｂであり、且つ少な
くとももう一つのα−アミノ酸単位は以下のように置換
されている：８位および／または１８位のα−アミノ酸
はＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ＰｈｅまたはＴｒｐであ
り、そして／または１１位のα−アミノ酸はＳｅｒ、Ｌ
ｙｓ、Ｐｈｅ、β−Ｎａｌ、ＴｒｐまたはＴｙｒであ
り、そして／または１２位のα−アミノ酸はＤ−Ｌｅ
ｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｓｅ
ｒ、Ｄ−Ｓｅｒ（ブチル）、Ｄ−Ａｂｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、
Ｄ−Ｎｖａ、Ｄ−Ｍｅｔ、Ｄ−β−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｒ
ｐ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏ
ｃ）、Ｄ−ＰｈｅまたはＤ−Ａｓｎであり、そして／ま
たは１３位のα−アミノ酸はＬｅｕであり、そして／ま
たは１９位および／または２１位のα−アミノ酸はＡｒ
ｇ、Ｌｙｓ、ＡｓｎまたはＨｉｓであり、そして／また
は２３位のα−アミノ酸は２−（１，３−ジチオラン−
２−イル）Ｔｒｐであり、そして／または２５位および
／または２６位のα−アミノ酸はＨｉｓであり、そして
／または２７位のα−アミノ酸はＧｌｎまたはＬｅｕで
ある］以外であり、または、該ＰＴＨ化合物はＰＴＨ
（１−８４）［ここで、 ｉ．１位のα−アミノ酸はＴｙｒ、Ｖａｌ、Ｐｒｏ、Ａ
ｓｐまたはＣｙｓであり；または、 ｉｉ．２位のα−アミノ酸はＡｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、
ＳｅｒまたはＡｒｇである］以外である、上に開示され
るようなＰＴＨ化合物を提供する。
【００３５】１位および／または２位のα−アミノ酸が
上記のように置換されている本発明化合物の例は、例え
ば式ＩＩ：
【化１３】Ｘ1a−Ｙ2a−Ｐ1 ＩＩ ［式中、Ｘ1aは、所望により保護されていてよい天然α
−アミノ酸の基であるか、または、式（ＩＩａ）：
【化１４】 ［式中、ＺaおよびＺ'aは、各々独立してＨ、Ｃ1-6アル
キルまたは保護基［ＺaおよびＺ'aのうち最大限一方が
保護基である］であり、そして、ｎが１であり且つ、 ｉ．Ｒ1およびＲ2の各々が独立してＣ1-6アルキルであ
り、または、 ｉｉ．Ｒ1およびＲ2の一方がメチルまたはエチルであ
り、他方が、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ＩｌｅまたはＶａｌ以外
の天然α−アミノ酸のα−炭素原子に結合した所望によ
り保護されていてよい基であり、または、 ｉｉｉ．Ｒ1およびＲ2の一方がＨ、メチルまたはエチル
であり、他方が非天然α−アミノ酸のα−炭素原子に結
合した所望により保護されていてよい基であり、また
は、 ｉｖ．Ｒ1およびＲ2がそれらの結合している炭素原子と
合してＣ3-6シクロアルキル基を形成し、または、 ｖ．基：
【化１５】 が所望によりベンゼン環と縮合していてよいヘテロ環基
を表わす、か、または、ｎが２、３、４または５であり
且つＲ1およびＲ2の各々がＨまたはＣＨ3である、のい
ずれかである］で示される基であり、
【００３６】Ｙ2aは、所望により保護されていてよい天
然α−アミノ酸の基であるか、または式（ＩＩｂ）：
【化１６】 ［式中、ＺbはＨまたはＣ1-6アルキルであり、そして、
ｍが１であり且つ、 ｉ．Ｒ3およびＲ4の各々が独立してＣ1-6アルキルであ
り、または、 ｉｉ．Ｒ3およびＲ4の一方がメチルまたはエチルであ
り、他方が、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ＩｌｅまたはＶａｌ以外
の天然α−アミノ酸のα−炭素原子に結合した所望によ
り保護されていてよい基であり、または、 ｉｉｉ．Ｒ3およびＲ4の一方がＨ、メチルまたはエチル
であり、他方が非天然α−アミノ酸のα−炭素原子に結
合した所望により保護されていてよい基であるか、また
は、ｍが２、３、４または５であり且つＲ3及びＲ4の各
々がＨまたはＣＨ3である、のいずれかである］で示さ
れる基であり、そして、Ｐ1は前記と同意義である］で
示される化合物を包含する。
【００３７】基：
【化１７】 が、所望によりベンゼン環と縮合していてよいヘテロ環
基である時、これは、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１ま
たはそれ以上のヘテロ原子を含む飽和または不飽和五員
環もしくは六員環ヘテロ環から誘導される基であってよ
い。このようなヘテロ環基の例は、例えば２−ピリジ
ル、３−モルホリニル、ヘキサヒドロキシピリダジニ
ル、２−または３−インドリルを包含する。
【００３８】ｎまたはｍが＞１である時、基ＣＲ1Ｒ2ま
たはＣＲ3Ｒ4は−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、プロピル、
ブチルまたはペンチルであってよい。
【００３９】Ｒ1およびＲ2の合したＣ3-6シクロアルキ
ルは好ましくはシクロプロピルまたはシクロペンチルで
ある。
【００４０】天然α−アミノ酸のα−炭素原子に結合し
ている基としては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4は上に列挙
した天然α−アミノ酸に存在する側鎖、例えばＧｌｙ、
ＳｅｒまたはＴｈｒに存在する側鎖であってよい。Ｒ1
およびＲ2のうち一方、またはＲ3およびＲ4のうち一方
は、メチルまたはエチルであり、他方はＣＨ3、イソプ
ロピル、イソブチルまたはＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）−であってよい。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4はま
た、上に指摘した非天然α−アミノ酸のα−炭素原子に
結合している基、例えばＡｂｕ、Ｇａｂａ、Ｎｖａ、Ａ
ｉｂ、ＴＭＳＡまたはＮｌｅに存在する基であってよ
い。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4といった、天然または非天
然アミノ酸の側鎖がＯ、ＳまたはＮのようなヘテロ原子
を含むならば、該側鎖上のヘテロ原子は、所望により例
えば上記のように、Ｏ−、Ｓ−またはＮ−保護基で保護
することもできる。ＺaまたはＺ'aとしての保護基は上
に開示したものであってよい。ＺbとしてのＣ1-6アルキ
ルは好ましくはメチルまたはエチルである。好ましくは
ＺbはＨである。ＺaまたはＺ'aとしてのＣ1-6アルキル
は好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ1-4アルキルである。
好ましくはＺaおよびＺ'aのうち一方がＨであり、他方
がＨ、Ｃ1-4アルキルまたは保護基、特にＨである。
【００４１】さらなるまたはこれに代わる態様におい
て、本発明はさらに、上に開示されるＰＴＨ化合物［こ
こで、８位のα−アミノ酸単位および／または１８位の
α−アミノ酸単位は所望により保護されていてよい天然
または非天然アミノ酸残基により置換されており、但
し、該ＰＴＨ化合物が、Ｎ−末端に結合したＤ−または
Ｌ−α−アミノ酸を持たない、または、Ｃ2-6アルコキ
シカルボニルまたは所望により置換されていてよいＣ
1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、ア
ラルキル、アラルケニルもしくはＣ3-6シクロアルキル
−Ｃ1-4アルキルを持たない時、これは天然に存在する
α−アミノ酸配列を有するＰＴＨ化合物以外であり；ま
たは、該ＰＴＨ化合物は、ＰＴＨ（１−３４）［ここ
で、 ｉ．８位および１８位のα−アミノ酸は各々Ｎｌｅまた
は各々Ｍｅｔ（Ｏ）であり且つ所望により３４位のα−
アミノ酸はＴｙｒであってよく；または、８位および１
８位のα−アミノ酸は各々Ｎｌｅであり且つ３４位のα
−アミノ酸はＴｙｒであり、且つ、１２位のα−アミノ
酸はＬ−もしくはＤ−Ｐｒｏ、Ｌ−もしくはＤ−Ａｌ
ａ、ＡｉｂまたはＮＭｅＧｌｙであるか、または、２３
位のα−アミノ酸はＰｈｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｖａｌ、
Ｔｙｒ、α−Ｎａｌもしくはβ−Ｎａｌであるかのいず
れかであり；または、８位および１８位のα−アミノ酸
は各々Ｎｌｅであり、且つ２位のα−アミノ酸はＤ−Ｖ
ａｌであり、且つ３４位のα−アミノ酸はＤ−Ｔｙｒで
あり；または、 ｉｉ．８位および／または１８位のα−アミノ酸はＬｅ
ｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ＰｈｅまたはＴｒｐであり、そし
て所望により少なくとももう一つのα−アミノ酸単位は
以下のように置換されている：１位のα−アミノ酸はＡ
ｉｂであり、そして／または１１位のα−アミノ酸はＳ
ｅｒ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、β−Ｎａｌ、ＴｒｐまたはＴｙ
ｒであり、そして／または１２位のα−アミノ酸はＤ−
Ｌｅｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｓ
ｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ（ブチル）、Ｄ−Ａｂｕ、Ｄ−Ｔｈ
ｒ、Ｄ−Ｎｖａ、Ｄ−Ｍｅｔ、Ｄ−β−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔ
ｒｐ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏ
ｃ）、Ｄ−ＰｈｅまたはＤ−Ａｓｎであり、そして／ま
たは１３位のα−アミノ酸はＬｅｕであり、そして／ま
たは１９位および／または２１位のα−アミノ酸はＡｒ
ｇ、Ｌｙｓ、ＡｓｎまたはＨｉｓであり、そして／また
は２３位のα−アミノ酸は２−（１，３−ジチオラン−
２−イル）Ｔｒｐであり、そして／または２５位および
／または２６位のα−アミノ酸はＨｉｓであり、そして
／または２７位のα−アミノ酸はＧｌｎまたはＬｅｕで
あり；または、
【００４２】ｉｉｉ．８位および／または１８位のα−
アミノ酸はＡｌａまたはＳｅｒであり；または、８位お
よび／または１８位のα−アミノ酸はＬｅｕであり、且
つ３４位のα−アミノ酸はＴｙｒである］以外であり；
または、該ＰＴＨ化合物はＰＴＨ（１−８４）［ここ
で、８位のα−アミノ酸はＭｅｔ、Ｍｅｔ（Ｏ）、Ａｌ
ａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、Ａｓ
ｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｙｒ
またはＧｌｙであり、且つ１８位のα−アミノ酸はＬｅ
ｕであり；または、８位および１８位のα−アミノ酸は
各々Ｍｅｔ（Ｏ）であり；または、８位のα−アミノ酸
はＬｅｕであり且つ１８位のα−アミノ酸はＭｅｔ
（Ｏ）である］以外であり；または、該ＰＴＨ化合物は
［Ｌｅｕ18，Ｔｙｒ34］ｈＰＴＨ（１−８４）、［Ｌｅ
ｕ8，Ｔｙｒ34］ｈＰＴＨ（１−８４）、［Ｉｌｅ8，Ｌ
ｅｕ18，Ｔｙｒ34］ｈＰＴＨ（１−８４）または［Ｌｅ
ｕ8，Ｌｅｕ18，Ｔｙｒ34］ｈＰＴＨ（１−８４）以外
である］を提供する。
【００４３】８位のα−アミノ酸単位が非天然アミノ酸
により置換されている時、これは上に開示された非天然
アミノ酸、例えばＮｖａ、ＮｌｅまたはＣｈａであって
よい。これは、好ましくは直鎖アルキル基を含む非天然
親油性アミノ酸であるのが好ましい。Ｎｖａ（ノルバリ
ン）およびその同族体が特に好ましい。該ＰＴＨ配列の
８位の非天然アミノ酸は、Ｃα−メチル化またはＣα−
エチル化された天然α−アミノ酸であってもよい。
【００４４】１８位のα−アミノ酸単位が置換されてい
る本発明に係るＰＴＨ化合物の例は、例えば、１８位の
α−アミノ酸残基がＧｌｎ、ＴｙｒまたはＬｙｓのよう
な天然アミノ酸残基によって置換されているＰＴＨ化合
物、例えば［Ｇｌｎ18］−ＰＴＨ、［Ｌｙｓ18］−ＰＴ
Ｈおよび［Ｔｙｒ18］−ＰＴＨ、特に［Ｇｌｎ18または
Ｌｙｓ18またはＴｙｒ18］−ｈＰＴＨ−（１−ｘ）［こ
こでｘは８４または２７ないし３８の整数、特に３４な
いし３８の整数である］である。１８位のＡｌａもま
た、特に該ＰＴＨ化合物が（１−３６）ＰＴＨフラグメ
ントである時に好ましい。これらの化合物において、８
位のアミノ酸はＭｅｔであってよく、または、これはＬ
ｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｔｒｐ、Ｓｅ
ｒおよびＡｌａから選ばれるアミノ酸により置換されて
いてよく、または、これは非天然親油性アミノ酸残基、
例えばＮｖａもしくはＮｌｅであってよい。
【００４５】本発明に係るこのようなＰＴＨ化合物のも
う一つの群は、例えば、８位のアミノ酸残基が非天然親
油性アミノ酸残基、例えばＮｌｅまたはより好ましくは
Ｎｖａによって置換されているＰＴＨ化合物を含む。こ
れらの化合物において、１８位のアミノ酸はＭｅｔであ
ってよく、または、これはＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｐ
ｈｅ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓもしく
はＴｙｒ、好ましくはＬｅｕ、Ｇｌｎ、Ａｌａもしくは
Ｔｙｒから選ばれるアミノ酸により置換されていてよ
い。
【００４６】本発明に係るこのようなＰＴＨ化合物のさ
らなる群は、残りの位置、例えば１ないし７、９ないし
１７および／または１９ないし３８位の１またはそれ以
上のアミノ酸単位が削除されているか、または８位およ
び／または１８位のα−アミノ酸単位の置換に加えて置
換されているかのいずれかである化合物である。このよ
うな場合において、８位のα−アミノ酸は好ましくはＬ
ｅｕにより置換されており、そして１８位のα−アミノ
酸はＧｌｎ、Ｌｅｕ、ＡｌａまたはＴｙｒにより置換さ
れている。
【００４７】さらに別の、またはこれに代わる態様にお
いて、本発明は、さらに、上に開示されるＰＴＨ化合物
［ここで、該ＰＴＨ配列のα−アミノ酸単位のうち少な
くとも１個は、ＰＴＨｒＰ中の対応する位置に存在する
α−アミノ酸単位により置換されており、但し、該ＰＴ
Ｈ化合物がＮ−末端に結合したＤ−またはＬ−α−アミ
ノ酸を持たない、または、Ｃ2-6アルコキシカルボニル
または所望により置換されていてよいＣ1-8アルキル、
Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、アラルキル、アラ
ルケニルもしくはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル
を持たない時、これは天然に存在するα−アミノ酸配列
を有するＰＴＨ化合物以外であり；または、該ＰＴＨ化
合物は、ＰＴＨ（１−３４）［ここで、 ｉ．８位および／または１８位のα−アミノ酸はＬｅｕ
であり；そして／または１１位のα−アミノ酸はＬｙｓ
であり；そして／または１９位および／または２１位の
α−アミノ酸はＡｒｇであり；そして／または２５位お
よび／または２６位のα−アミノ酸はＨｉｓであり；そ
して／または２７位のα−アミノ酸はＬｅｕであり；ま
たは、 ｉｉ．２５位のα−アミノ酸はＧｌｎであり、そして／
または２６位のα−アミノ酸はＡｓｎであり、２７位の
α−アミノ酸は所望によりＬｅｕであってよい］以外で
あり；または、該ＰＴＨ化合物は［Ｌｅｕ8，Ｌｅ
ｕ18］ＰＴＨ（１−８４）以外である］を提供する。
【００４８】「ＰＴＨｒＰ」という語は、任意の遺伝的
にコード化された型のＰＴＨｒＰ、例えばヒト、ニワト
リ、ラットまたはマウスのＰＴＨｒＰを意味する。以下
の記載において、一貫性のため、且つそれが常套的であ
るが、同じ番号付けの系を、１位のＡｌａから始まり例
えば３８位のＡｌａを含むＰＴＨｒＰ配列のアミノ酸に
適用する。
【００４９】本発明に係るこの群の化合物は、ＰＴＨお
よびホモローガスなＰＴＨｒＰ配列間のハイブリッドで
ある（本明細書中、ＰＴＨ−ｒＰハイブリッドと称す
る）。本発明に係る置換が起こっているアミノ酸配列
は、１位から３８位まで、特に１位から３６位まで、と
りわけ１位から３４位までである。
【００５０】本発明に係る好ましいＰＴＨ化合物は、Ｐ
ＴＨ配列の１以上のα−アミノ酸単位、例えば少なくと
も２、好ましくは３ないし５のα−アミノ酸単位が本発
明に従って置換されているＰＴＨ−ｒＰハイブリッドで
ある。
【００５１】本発明に係るＰＴＨ−ｒＰハイブリッドの
好ましい群は、８位ないし１１位のＰＴＨ α−アミノ
酸配列の少なくとも１個のα−アミノ酸単位、即ちＭｅ
ｔ8、Ｈｉｓ9、Ａｓｎ10またはＬｅｕ11が、対応するＰ
ＴＨｒＰの配列の対応するα−アミノ酸単位、即ちＬｅ
ｕ8、Ｈｉｓ9、Ａｓｐ10またはＬｙｓ11により置換され
ているＰＴＨ化合物を含む。８位および／または１０位
における置換、特に８位および１０位における置換が好
ましい。より好ましくは、該ＰＴＨ配列の８、１０およ
び１１位のα−アミノ酸が、それぞれＬｅｕ8、Ａｓｐ
10およびＬｙｓ11に置換されている。
【００５２】本発明に係るＰＴＨ−ｒＰハイブリッドの
もう一つの好ましい群は、１６位ないし１９位のＰＴＨ
α−アミノ酸配列の少なくとも１個のα−アミノ酸単
位が、対応するＰＴＨｒＰの配列の対応するα−アミノ
酸単位、即ちＧｌｎ16、Ａｓｐ17、Ｌｅｕ18、Ａｒｇ19
により置換されているＰＴＨ化合物を含む。好ましくは
該配列の３個または４個全てのα−アミノ酸が置換され
ている。特に好ましいのは、１６位のα−アミノ酸がＧ
ｌｎであり、１８位のα−アミノ酸がＬｅｕであり、そ
して１９位のα−アミノ酸がＡｒｇである、本発明のＰ
ＴＨ化合物である。
【００５３】本発明に係るＰＴＨ−ｒＰハイブリッドの
さらなる好ましい群は、３３位および３４位のＰＴＨ
α−アミノ酸配列の少なくとも１個のα−アミノ酸単位
が、対応するＰＴＨｒＰの配列の対応するα−アミノ酸
単位、即ちＴｈｒ33、Ａｌａ34により置換されているＰ
ＴＨ化合物を含む。好ましくは、両方のα−アミノ酸が
置換されている。
【００５４】本発明に係るＰＴＨ−ｒＰハイブリッドの
さらなる好ましい群は、上に述べたα−アミノ酸の置換
（８−１１、１６−１９、３３−３４）の任意の組合せ
を含むＰＴＨ化合物、より好ましくは上記８−１１およ
び３３−３４の配列から選ばれる置換の組合せを含むＰ
ＴＨ化合物である。
【００５５】理解できるであろうが、本発明に係るＰＴ
Ｈ−ｒＰハイブリッドにおいては、１位から３８位まで
の１またはそれ以上のα−アミノ酸を、上記のような天
然または非天然アミノ酸単位によりさらに置換し、また
は削除することができる。１０位には、Ｇｌｙ、Ｇｌ
ｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＴｙｒから
選ばれるα−アミノ酸があってよい。１３位には、Ａｒ
ｇ以外のＤ−またはＬ−α−アミノ酸、例えばＡｌａ、
Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｔｒｐ、Ａｓｐ、Ｖ
ａｌ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕまたは
Ｇｌｙがあってよく；１６位には、Ｄ−またはＬ−α−
アミノ酸、例えばＬｙｓ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｇ
ｌｎまたはＧｌｙがあってよく；１７位には、Ａｌａも
しくはＳｅｒまたは好ましくはＡｌａまたはＳｅｒより
大きな側鎖を有するアミノ酸、例えばＧｌｕ、Ｇｌｎ、
Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ＩｌｅまたはＬｙｓがあってよく；１
８位にはＧｌｎまたはＴｙｒがあってよく；１９位に
は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙ
ｓ、Ｍｅｔ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、ＡｓｎまたはＩ
ｌｅがあってよく；２６位にはＧｌｎまたはＡｒｇがあ
ってよく；そして／または３３位にはＤ−またはＬ−α
−アミノ酸、例えばＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、Ｇｌｙ、
Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ａｓｐ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓまた
はＴｈｒがあってよい。これらはさらに、上記のよう
に、Ｎ−末端上で、または側鎖アミノ基上で置換されて
いてよい。所望ならば、本発明に係るＰＴＨ−ｒＰハイ
ブリッドのＳまたはＯを含む側鎖もまた上記のように保
護することができる。
【００５６】本発明に係る好ましいＰＴＨ−ｒＰハイブ
リッドの例は、［Ｌｅｕ8，Ｇｌｎ18，Ｔｈｒ33，Ａｌ
ａ34］ＰＴＨ、［Ｌｅｕ8，Ａｌａ16，Ｇｌｎ18，Ｔｈ
ｒ33，Ａｌａ34］ＰＴＨ、［Ｌｅｕ8，Ａｓｐ10，Ｌｙ
ｓ11，Ａｌａ16，Ｇｌｎ18，Ｔｈｒ33，Ａｌａ34］ＰＴ
Ｈ、［Ｌｅｕ8，Ａｓｐ10，Ｌｙｓ11，Ａｌａ16，Ｇｌ
ｎ18］ＰＴＨ、［Ｌｅｕ8，Ａｌａ16，Ｇｌｎ18，Ａｌ
ａ19］ＰＴＨ、［Ｌｅｕ8，Ａｓｐ10，Ｌｙｓ11，Ｇｌ
ｎ18］ＰＴＨ、［Ｌｅｕ8，Ａｓｐ10，Ｌｙｓ11，Ａｌ
ａ16，Ｇｌｎ18，Ａｌａ19］ＰＴＨ、［Ｌｅｕ8，Ａｌ
ａ16，Ｇｌｎ18，Ａｌａ19，Ｔｈｒ33，Ａｌａ34］ＰＴ
Ｈおよび［Ｌｅｕ8，Ａｓｐ10，Ｌｙｓ11，Ｇｌｎ18，
Ｔｈｒ33，Ａｌａ34］ＰＴＨである。
【００５７】本発明に係る好ましいＰＴＨ−ｒＰハイブ
リッドはＰＴＨ（１−ｘ'）化合物［ここでｘ'は３４な
いし３８の整数、特に３４、３６、３７または３８であ
る］、特にｈＰＴＨ（１−ｘ'）であって、ここで１ま
たはそれ以上のα−アミノ酸は、好ましくは上に示され
たＰＴＨｒＰの対応する位置に存在するα−アミノ酸に
より置換されている。３３位および３４位がＰＴＨｒＰ
の対応するα−アミノ酸配列により置換されている時、
このＰＴＨ化合物は好ましくは３４のα−アミノ酸単位
を含むｈＰＴＨフラグメントである。カルボキシ末端を
有するＰＴＨ−ｒＰハイブリッドが好ましい。
【００５８】好ましくはＰＴＨｒＰはｈＰＴＨｒＰであ
る。
【００５９】本発明化合物は、例えばその遊離型、塩
型、または複合体の形で存在し得る。酸付加塩は、例え
ば有機酸、重合酸および無機酸によって生成させること
ができる。このような酸付加塩の型は、例えば塩酸塩お
よび酢酸塩を包含する。複合体は、例えば本発明化合物
に無機物質、例えばＣａ−およびＺｎ−塩のような無機
塩または水酸化物、および／または高分子有機物質を添
加する時に形成される。
【００６０】本発明はさらに、本発明化合物の製造方法
を提供する。これらは溶液中でまたは固相合成法もしく
は遺伝子工学を用いて段階的に製造することができる。
【００６１】本発明化合物は、例えば以下のように製造
することができる： ａ）保護型の本発明化合物中に存在する少なくとも１個
の保護基を除去し；または、 ｂ）所望化合物の所望アミノ酸配列が得られるような２
個のペプチドフラグメントをアミド結合によって連結
し、次いで所望により本方法の工程ａ）を実施し、 ｃ）アミノ末端の１位および２位のα−アミノ酸単位が
疑似−ジペプチドにより置換されているＰＴＨ化合物の
製造のためには、保護または非保護型の疑似−ジペプチ
ドを１位および２位のアミノ酸残基が削除されている保
護または非保護型のＰＴＨペプチドと反応させ、必要な
らば工程ａ）を実施し；または、 ｄ）Ｎ−末端に結合したＤ−またはＬ−α−アミノ酸、
ならびにＣ2-6アルコキシカルボニル、ならびに末端ア
ミノ基および／または側鎖アミノ基に結合した所望によ
り置換されていてよいＣ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニ
ル、Ｃ2-8アルキニル、アラルキル、アラルケニルまた
はＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、から選ばれる
少なくとも１個の基を含むＰＴＨ化合物の製造のために
は、このような基を、保護型または非保護型であって係
る基を持たないＰＴＨ化合物に導入し、必要ならば工程
ａ）を実施し；そして、その結果得られた化合物を遊離
型、塩型または複合体の形で回収する。
【００６２】工程ａ）、ｂ）、およびｃ）は、既知の方
法、例えばペプチド化学の分野で知られる、または以下
の実施例に記載される方法と同様にして実施することが
できる。所望によりこれらの反応において、ペプチドで
の使用に好適な保護基を、反応に参加しない官能基のた
めに使用することができる。保護基という語は、官能基
を有する高分子樹脂をも包含し得る。
【００６３】工程ｂ）において、アミノ末端の１位およ
び２位のα−アミノ酸単位が疑似−ジペプチドにより置
換されているＰＴＨ化合物の製造のために、出発物質と
して使用される１個のペプチドフラグメントは、そのＮ
−末端に該疑似−ジペプチドを含んでいてよい。この出
発物質は工程ｃ）に従って製造することができる。
【００６４】工程ｃ）において、出発物質として使用さ
れる疑似−ジペプチドは、式ＩＩａａまたはＩＩｂｂ：
【化１８】 ＺＺ'Ｎ−ＣＨＴ−ＣＷ＝ＣＨ−ＣＨＹ'−ＣＯＯＨ ＩＩａａ
【化１９】 ＺＺ'Ｎ−ＣＹaＹb−ＣＨ2−ＮＺ''−ＣＨＹ'−ＣＯＯＨ ＩＩｂｂ ［式中、Ｙ、Ｙ'、Ｙa、Ｙb、Ｚ、Ｚ'、Ｚ''およびＷは
前記と同意義である］で示される化合物またはその機能
的誘導体、例えばエステル、酸ハロゲン化物または対称
もしくは非対称無水物であってよい。ＷおよびＹ'がこ
れらの結合している基：
【化２０】 と合して所望により置換されていてよい芳香環またはヘ
テロ環基を形成している式ＩＩａａの化合物、ならび
に、Ｚ''がアルキルまたは保護基、例えばアセチルであ
る、または−ＣＹaＹbがＣ3-6シクロアルキルであり
Ｚ''がＨである式ＩＩｂｂの化合物は新規であり、本発
明の一部を形成する。
【００６５】工程ｄ）は、既知の方法、例えばアルキル
化法と同様にして実施することができる。本発明の好ま
しい態様において、このアルキル化は還元条件下で、例
えば対応するアルデヒドまたはケトンを使用して実施す
る。これは例えばＮａＢＨ3ＣＮの存在下で、好ましく
は酸性のｐＨ、例えばｐＨ５ないし７で実施することが
できる。反応の温度は例えば−２０℃ないし１００℃と
することができる。この反応は、不活性溶媒、例えば
水、アルコール、ジオキサンもしくはＤＭＦまたはこれ
らの混合物中で実施するのが有利である。Ｄ−またはＬ
−α−アミノ酸を既知の方法に従ってＮ−末端に結合さ
せることもできる。
【００６６】工程ｂ）における出発物質として用いられ
るペプチドフラグメントは１またはそれ以上の非天然ア
ミノ酸単位を含み得る。これは、Ｃ2-6アルコキシカル
ボニル、所望により置換されていてよいＣ1-8アルキ
ル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、アラルキル、
アラルケニルもしくはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アル
キルから選ばれる基によって、Ｎ−末端上および／また
は側鎖アミノ基上で置換されていてよく、または、これ
はＮ−末端上にＤ−もしくはＬ−α−アミノ酸を有して
いてよい。
【００６７】天然α−アミノ酸単位を含む本発明化合物
またはそのフラグメントは、組み替え技術を用いて製造
することもできる。
【００６８】本発明の好ましい態様によれば、Ｃ−末端
に連結した所望のポリペプチドを有するＮ−末端バクテ
リオファージＴ４遺伝子５５ポリペプチドを含む融合蛋
白が、細菌の細胞中で発現される、中型のポリペプチド
の産生方法が提供される。
【００６９】遺伝子５５ポリペプチドはバクテリオファ
ージＴ４の完全なｇｐ５５蛋白（１８８アミノ酸残基）
を含み得、これはＨ．グラムおよびＲ．ルーガー、１９
８５、ジ・イーエムビーオー・ジャーナル（The EMBO J
ournal）、４、（１）、２５７−２６４頁に記載されて
いる。別法として、フラグメント、好ましくはｇｐ５５
蛋白のＮ−末端フラグメントを使用することもできる。
例えば、該蛋白の最初の１１２個のＮ−末端アミノ酸残
基を含むｇｐ５５蛋白フラグメントが使用できる。しか
しながら典型的には、遺伝子５５ポリペプチドは、ｇｐ
５５蛋白の少なくとも最初の２５個のＮ−末端残基を含
む。
【００７０】この中型のポリペプチドは、約２０から１
００まで、例えば１５０、好ましくは約２０ないし約５
０のアミノ酸の長さであってよい。中型ポリペプチドの
例は、カルシトニン、エンドルフィン、胃抑制ペプチ
ド、グルカゴン、神経ペプチドＹ、成長ホルモン放出因
子（ＧＨＲＦ）、アミロイドβ蛋白フラグメント、ヒル
ジン、インシュリン、ソマトスタチン、表皮成長因子、
神経成長因子およびＰＴＨまたはそのフラグメントを包
含する。本発明方法に従って製造される特に好ましい中
型ポリペプチドは、本発明化合物または天然アミノ酸置
換を有するそのフラグメントである。
【００７１】遺伝子５５−ＰＴＨ融合蛋白は、遺伝子５
５ポリペプチドおよび所望ポリペプチドの間に開裂可能
なリンカーを含むのが好都合である。好ましくはこの開
裂可能なリンカーは化学的に開裂可能であり、より好ま
しくはアミノ酸配列Ａｓｐ−Ｐｒｏ−ＰｒｏまたはＡｓ
ｎ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏを含む。
【００７２】さらなる態様において本発明は、Ｎ−末端
バクテリオファージＴ４遺伝子５５ポリペプチドおよび
そのＣ−末端に連結した所望の中型ポリペプチドを含む
融合蛋白をコードしているヌクレオチド配列を提供す
る。
【００７３】このヌクレオチド配列は好ましくは細菌中
での発現に好適なＤＮＡ配列である。この配列は典型的
には遺伝子５５および所望ポリペプチドコード化配列の
間の開裂可能なリンカーをコードしているヌクレオチド
を含む。
【００７４】本発明はさらに、該融合蛋白をコードして
いるＤＮＡ配列を含む細菌発現ベクターを提供する。
【００７５】該発現ベクターは、典型的には、融合蛋白
コード化配列に加えて、適当なプロモーター、オペレー
ターおよびリボゾーム結合部位ならびにその他の適当な
調節配列を含む、適当な発現調節配列を含む。通常、発
現ベクターは１またはそれ以上の選択可能なマーカーを
も含む。
【００７６】ＴｒｐＥ、λＰｌ、λＰｒ、ｌａｃまたは
Ｔａｃプロモーターのような任意の適当なプロモーター
を使用することができる。好ましくは、プロモーターは
バクテリオファージＴ７プロモーターであり、発現ベク
ターはプラスミドである。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）での
発現のためには、Ｒ１またはＣｏｌ−Ｅ１プラスミド由
来ベクターが使用できる。例えば、ノバージェンから入
手できる発現ベクターｐＥＴ １７Ｂ、または類似の発
現ベクターが使用できる。
【００７７】別の態様において、本発明は、融合蛋白コ
ード化配列または上記の発現ベクターによって形質転換
される細菌宿主細胞を提供する。任意の適当な細菌宿主
が使用できるが、好ましくは宿主は大腸菌（Ｅ．ｃｏｌ
ｉ）である。例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）菌株ＢＬ２
１（ＤＥ３）Ｌｙｓ Ｅおよび類似の菌株が使用でき
る。
【００７８】融合蛋白は不溶性の封入体の形で宿主細胞
内に蓄積されるのが好都合であり、それにより、細胞か
らの該融合蛋白生成物の回収が容易になる。融合蛋白か
ら所望のポリペプチド産物を回収するために、封入体の
蛋白を可溶化し、所望ポリペプチドを融合蛋白から開裂
させる。例えば約ｐＨ２ないし４、好ましくは酸によっ
て約ｐＨ２．５とする酸処理、または、変性試薬、例え
ば塩酸グアニジンのような緩和な変性試薬による処理、
を包含する任意の適当な可溶化処理を用いることができ
る。さらに、開裂後に残る生成物から１またはそれ以上
の不要なＮ−末端アミノ酸を除去する必要があるかも知
れない。
【００７９】したがって、さらなる態様において、本発
明は、細菌宿主中で所望の中型ポリペプチドを産生する
方法を提供し、この方法は、上記定義による、形質転換
された細菌宿主細胞に、封入体の形の融合蛋白を発現さ
せ；この封入体を分離し；この封入体を可溶化し；そし
て、融合蛋白から所望ポリペプチドを開裂させる、こと
からなる。
【００８０】ＰＴＨ化合物のような幾つかの中型ポリペ
プチドの場合、通常、ＰＴＨ生成物を活性型で、例えば
ＰＴＨ様活性を有する該生成物を得るために、注意深く
管理された変性および再生を行なう必要はない。中型ポ
リペプチド生成物は、可溶化に用いられる酸性条件を単
に中和するだけで活性型で取得することができる。融合
蛋白の可溶化および開裂は単一の工程で実施できる。
【００８１】さらに本発明は、Ｎ−末端バクテリオファ
ージＴ４遺伝子５５ポリペプチド、およびそのＣ−末端
に連結した所望の中型ポリペプチドを含む融合蛋白を含
む。
【００８２】本発明の方法およびベクターを使用する
時、高レベルの中型ポリペプチド、特にＰＴＨ生成物を
産生できるということが判明した。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌ
ｉ）において、本発明者等は、発現された総蛋白の約５
０％までが所望の融合蛋白であることを見いだした。さ
らに、この融合蛋白は、細胞の他の物質から分離し易い
封入体を形成する。そのうえこの封入体はしばしば少な
くとも約９０％の所望融合蛋白から成っており、これに
よって必要な精製の量を著しく少なくできる。さらに、
融合蛋白の形でのＰＴＨ生成物の発現は、細菌の細胞に
おけるポリペプチドの内因性処理を実質上減少させ、均
質な生成物の取得を可能にする。
【００８３】好ましくは、この開裂可能なリンカーは、
所望ポリペプチドのＮ−末端に隣接する化学的に開裂可
能なアミノ酸を含み、それにより、単純な化学的手段に
よって所望ポリペプチドが融合蛋白から開裂する。好ま
しくは所望ポリペプチドは化学的に開裂可能な基を含ま
ない。
【００８４】好ましい化学的に開裂可能なリンカーは、
アミノ酸Ａｓｐ−Ｐｒｏ−ＰｒｏまたはＡｓｎ−Ｇｌｙ
−Ｐｒｏを含む。Ａｓｐ−ＰｒｏまたはＡｓｎ−Ｇｌｙ
結合は、酸性条件、例えばそれぞれ蟻酸（通常約ｐＨ
２．５）またはヒドロキシルアミンを用いて化学的に開
裂させることができる。次いで、所望ポリペプチドのＮ
−末端に残るジペプチドＰｒｏ−ＰｒｏまたはＧｌｙ−
Ｐｒｏを、適当なジペプチジルペプチダーゼを用いて除
去することができる。例えば、Ｌ．ラクティス（L.lact
is）Ｘ−ＰｒｏジペプチジルペプチダーゼＥＣ３．４．
１４．５を使用することができる。このペプチダーゼ
は、ナーディ等、１９９１、アプライド・アンド・エン
バイアランメンタル・マイクロバイオロジー（Applied
and Environmental Microbiology）５７、４５−５０頁
に記載されている。
【００８５】所望ポリペプチドは、融合蛋白から開裂さ
せた後に精製することができる。ＨＰＬＣ精製技術が使
用できる。精製は、不要のＮ−末端アミノ酸残基があれ
ばそれを除去する前に実施することができる。
【００８６】本発明の方法は、実施例３０８ないし３１
４でさらに例示される。図１−２は、プラスミドｐＥＴ
１７Ｂ中にクローニングされる、先端の切られたｇｐ５
５−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ融合蛋白のアミノ酸配列および対応するＤＮＡ配列を
示し、図３−５は、プラスミドｐＥＴ１７Ｂ中にクロー
ニングされる、全長のｇｐ５５−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｐｒ
ｏ−ｈＰＴＨ（１−３８）ＯＨ融合蛋白のアミノ酸配列
および対応するＤＮＡ配列を示す。
【００８７】以下の実施例において温度はすべて℃であ
る。以下の略語を使用する。本明細書において、付随す
る表記の無いＰＴＨという語は、カルボキシ末端および
カルボキサミド末端を含んでいる。
【００８８】 ＢＯＣ ＝ ｔ−ブチルオキシカルボニル ＤＭＦ ＝ ジメチルホルムアミド ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン Ｆｍｏｃ ＝ ９−フルオレニルメトキシカルボニル ＨＯＢｔ ＝ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸 Ｔｒｔ ＝ トリチル ＝ トリフェニルメチル ＲＰ−ＨＰＬＣ ＝ 逆相高速液体クロマトグラフィー ｒ．ｔ． ＝ 室温 ＤＮＰ ＝ ジニトロフェニル Ｔｏｓ ＝ トシル ＤＩＰＣ ＝ ジイソプロピルカルボジイミド Ｐｍｃ ＝ ２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマ
ン−６−スルホニル Ｉｐ ＝ イソプロピル Ｆｏｒ ＝ ホルミル Ｃｐｅ ＝ １−アミノ−シクロペンタン−１−カルボ
ン酸 Ｃｐｐ ＝ １−アミノ−シクロプロパン−１−カルボ
ン酸 Ｃｈａ ＝ シクロヘキシルアラニン ｔＢｕ ＝ ｔ−ブチル
【００８９】実施例１ Ｎα−イソプロピル ｈＰＴＨ
（１−３４） ＮＨ2。 このペプチドは、ポリスチレンを基礎とする樹脂支持体
上で段階的方法によって組み立てる。Ｂｏｃ基をα−ア
ミノ基の保護に使用し、側鎖官能基は以下のように保護
する：Ｌｙｓ（２−クロロベンジルオキシカルボニ
ル）、Ｓｅｒ（ベンジル）、Ｔｈｒ（ベンジル）、Ｇｌ
ｕ（ベンジル）、Ａｓｐ（ベンジル）、Ｍｅｔ（Ｏ）、
Ｈｉｓ（ＤＮＰ）、Ａｒｇ（Ｔｏｓ）、およびＴｒｐ
（ＨＣＯ）。他の残基は保護せずに残す。
【００９０】アミノ−４−メチルフェニル−メチル−コ
（ポリスチレン−ジビニルベンゼン＝ ＭＢＨＡ−樹
脂）（０．７ｍｍｏｌ／ｇ）を以下の処理工程（１）な
いし（７）のサイクルに付す： （１）ＤＣＭ （２）ＤＣＭ中トリフルオロ酢酸（５０％） （３）ＤＣＭ （４）ＤＭＦ中ジイソプロピルエチルアミン（１０％） （５）ＤＭＦ （６）ＤＭＦ中の、前もって製造したＢｏｃ−アミノ酸
の対称性無水物（１．４ｍｍｏｌ／ｇ出発樹脂） （７）ＤＭＦ
【００９１】洗液および試薬の容量は、出発樹脂１ｇ当
り５ないし２０ｍｌである。各工程は、樹脂の完全な反
応（工程２、４、６）または樹脂からの前の試薬の完全
な置換（工程１、３、５、７）のいずれかに必要な回数
だけ反復する。樹脂の試料を各サイクルの後に採取し、
ニンヒドリンを使用する残留アミノ基の比色試験によっ
て、結合反応の完結を調べる。
【００８７】Ｂｏｃ−アミノ酸（２．８ｍｍｏｌ／ｇ樹
脂）と、Ｂｏｃ−アミノ酸の完全な溶解のために充分な
量のＤＭＦを含有するＤＣＭ中のＤＣＣＩ（１．４ｍｍ
ｏｌ／ｇ樹脂）とを反応させることにより、Ｂｏｃ−ア
ミノ酸の対称性無水物を使用直前に調製する。この混合
物を濾過し、濾液にさらにＤＭＦを加え、これを１５℃
を超えない温度で揮発成分を蒸発させることにより濃縮
し、得られた溶液を工程（６）に使用する。
【００８８】（１）ないし（７）の反応サイクルを各ア
ミノ酸残基について反復して表記化合物の配列を得る
が、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−ＯＨおよびＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏ
ｓ）−ＯＨについては、ＤＭＦ中の、前もって製造され
たこれらの１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル
として工程（６）で結合させる。
【００９２】完全に組み立てられたペプチド樹脂を、Ｄ
ＭＦ中のチオフェノール５％２０ｍｌで２回室温で１時
間処理し、ＤＭＦ、メタノールおよびジクロロメタンで
洗浄する。このペプチド樹脂を再度、工程（１）ないし
（５）に付し、この後、樹脂１ｇにつきＤＭＦ２０ｍｌ
に入れたアセトン０．５ｍｌ、シアン化水素化ホウ素ナ
トリウム８４ｍｇおよび酢酸０．２ｍｌを加える。室温
で１６時間後に樹脂をＤＭＦおよびジクロロメタンで洗
浄し乾燥する。
【００９３】このペプチド樹脂を、例えばインターナシ
ョナル・ジャーナル・オブ・ペプタイド・アンド・プロ
テイン・リサーチ（International Journal of Peptide
andProtein Research）２６巻２６２−２７３頁（１９
８５）に記載の「高低」法に従って、液体ＨＦ、硫化ジ
メチル、ｐ−クレゾールおよびエタン−１，２−ジチオ
ールで処理する。揮発成分を除去し酢酸エチルで洗浄し
た後、残留物を１％酢酸で数回抽出し、濾過し濾液を凍
結乾燥する。凍結乾燥した生成物を、２％燐酸中のまた
は２０ｍＭ燐酸テトラメチルアンモニウム中のアセトニ
トリルの勾配を用いるオクタデシル−シリカカラム上の
逆相クロマトグラフィーにより繰り返し精製する。純粋
な化合物を含有する画分を合し、アセタート型の弱塩基
性イオン交換樹脂を介して濾過し、濾液を凍結乾燥する
と表記化合物が得られる。 ＭＳ（イオンスプレー）：４１６０。
【００９４】実施例２ ［Ｌｙｓ（Ｎε−イソプロピ
ル）26'27］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2。 このペプチドは、１３位への導入のためにＬｙｓ（Ｆｍ
ｏｃ）を、そして末端１位にＦｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢ
ｕ）を使用する外は実施例１に記載のようにして組み立
てる。
【００９５】完全に組み立てられたペプチド樹脂を、Ｄ
ＭＦ中のチオフェノール５％２０ｍｌで２回室温で１時
間処理し、ＤＭＦ、メタノールおよびジクロロメタンで
洗浄する。乾燥した樹脂を実施例１の記載のように液体
ＨＦで処理する。開裂生成物（３５０ｍｇ）を、メタノ
ール（５ｍｌ）、燐酸緩衝液（ｐＨ＝５．０、５ｍ
ｌ）、シアン化水素化ホウ素ナトリウム（４８ｍｇ）お
よびアセトン（０．２８ｍｌ）の混合物中に懸濁する。
室温で１６時間後に混合物を濾過し、濾液を蒸発させ
る。残留物をＤＭＦ中の２０％ピペリジンに１５分間懸
濁し、２０容量のエーテルで希釈し、濾過する。残留物
を水１００ｍｌに溶解し、ｐＨ＝３となるまで酢酸を加
え、濾過し、濾液を凍結乾燥する。凍結乾燥物を、２％
燐酸中のアセトニトリルの勾配を用いるオクタデシル−
シリカカラム上の逆相クロマトグラフィーによって精製
する。純粋な化合物を含有する画分を合し、アセタート
型の弱塩基性イオン交換樹脂を介して濾過し、濾液を凍
結乾燥すると表記化合物が得られる。 ＭＳ（イオンスプレー）：４２０５．６。
【００９６】実施例３ Ｎα−イソプロピル［Ｌｙｓ
（Ｎε−イソプロピル）13'26'27］ｈＰＴＨ−（１−３
８）−ＯＨ。 ａ）固相ペプチド合成 このペプチドはポリスチレンを基礎とする樹脂支持体上
で段階的方法により合成する。α−アミノ基はＦｍｏｃ
により保護し、側鎖官能基は以下のように保護する：Ａ
ｓｐ（ＯｔＢｕ）、Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）、Ｈｉｓ（Ｔｒ
ｔ）、Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）、Ａｓｎ（Ｔｒｔ）、Ｇｌｎ
（Ｔｒｔ）、Ａｒｇ（Ｐｍｃ）およびＳｅｒ（ｔＢ
ｕ）。他のアミノ酸は保護せずに残す。
【００９７】４−ヒドロキシメチル−フェノキシメチル
−コ（ポリスチレン−１％ジビニルベンゼン）にエステ
ル化したＦｍｏｃ−Ｇｌｙ０．５ｍｍｏｌ／ｇを、段階
的固相合成の出発物質として使用するが、この合成は、
α−アミノ脱保護、洗浄、結合（新たなアミノ酸の結
合）および洗浄の反復サイクルからなる。３ないし５倍
過剰のＦｍｏｃ−アミノ酸を、前もって製造されたＨＯ
Ｂｔ−エステルとして、ＤＩＰＣを用いて結合させる。
Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒ
ｔ）およびＦｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）を、対称性無水
物として、ＤＩＰＣを用いて結合させる。ペプチド鎖を
完全に組み立てた後に、Ｓｅｒ1のＦｍｏｃ−保護基を
２０％ピペリジン／ＤＭＦによって除去する。ペプチド
樹脂を９０％ＴＦＡ中の１０％エタンジチオール、チオ
アニソール、チオクレゾールおよび水の混合物を用いて
室温で３時間処理することにより、ポリスチレン樹脂か
らのペプチドの開裂および全ての側鎖保護基の除去を行
なう。樹脂の粒子を濾去し、幾らかのＴＦＡで洗浄す
る。エーテルの添加により、合した濾液から生成物を沈
澱させ、濾過し乾燥する。この生成物を２％Ｈ3ＰＯ4／
水に入れたアセトニトリルの勾配を用いるＣ−１８シリ
カカラム上のクロマトグラフィーにより精製する。純粋
な化合物を含有する画分を集め、陰イオン交換樹脂（バ
イオラド、ＡＧ４−Ｘ４、１００−２００メッシュアセ
タート型）を介して濾過し、凍結乾燥するとｈＰＴＨ−
（１−３８）−ＯＨが得られる。
【００９８】ｂ）アルキル化 ｈＰＴＨ−（１−３８）−ＯＨ（４４５８．２ｇ／ｍｏ
ｌ）４０ｍｇ（９μｍｏｌ）を、メタノール１．２ｍ
ｌ、燐酸緩衝液（メルクｎｏ．９８８７。ｐＨ５．０に
調節。）１．２ｍｌ、ＮａＢＨ3ＣＮ（６２．８４ｇ／
ｍｏｌ）４５ｍｇ（７１６ｍｍｏｌ）およびアセトン
（７３．５２ｍｌ／ｍｏｌ）０．８ｍｌ（１１ｍｍｏ
ｌ）に溶解する。反応をＣ−１８シリカカラム上のＲＰ
−ＨＰＬＣにより監視し、室温で１５時間後に終了させ
る。反応混合物を水で希釈し、２％Ｈ3ＰＯ4／水に入れ
たアセトニトリルの勾配を用いるＣ−１８シリカカラム
上のクロマトグラフィーに付す。純粋な化合物を含有す
る画分を集め、陰イオン交換樹脂（アセタート型）を介
して濾過し、凍結乾燥すると、表記化合物がポリアセタ
ート、ポリヒドラートとして得られる。 ［α］20 D＝−５．７°（９５％ＡｃＯＨ中、ｃ＝０．
３１７）。 ＭＳ（イオンスプレー）：４６２６。
【００９９】実施例４：Ｎα−メチル［Ａｌａ1］ＰＴ
Ｈ−（１−３８）−ＯＨ。 このペプチド鎖は実施例３ａと同じ方法で組み立てる。
１位においてはＦｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨの代
わりに非天然アミノ酸Ｆｍｏｃ−Ｎα−メチル−Ａｌａ
−ＯＨをペプチド樹脂に結合させる。開裂、脱保護およ
び精製は実施例３ａと同様に実施する。 ＭＳ（イオンスプレー）＝４４５５，９１。
【０１００】実施例５ ［Ａｌａ1，Ａｌａ3，Ｌｅ
ｕ8，Ｇｌｎ13，Ａｌａ16，Ｇｌｎ18，Ａｌａ19，Ｐｈ
ｅ23，Ｈｉｓ25，Ｈｉｓ26，Ｌｅｕ27，Ｔｈｒ33，Ａｌ
ａ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＯＨ。 このペプチドは実施例３ａの方法と同様にして製造す
る。４−ヒドロキシメチル−フェノキシ−メチル−コ
（ポリスチレン−ジビニルベンゼン）にエステル化した
Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙの代わりに、適当なＦｍｏｃ−アミノ
酸、例えばＦｍｏｃ−Ａｌａ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ、Ｆｍ
ｏｃ−Ｄ−Ａｌａ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ等を使用す
る。さらに、側鎖官能基を以下のように保護する：Ｔｈ
ｒ（ｔ−ブチル）、Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）およびＴｙｒ（ｔ
−ブチル）。
【０１０１】適当な出発物質を使用する外は実施例３お
よび５に開示される方法を反復することにより、以下の
化合物を得ることができる： 実施例６ ［Ｌｅｕ8，Ａｓｐ10，Ａｌａ16，Ｇｌ
ｎ18，Ｔｈｒ33］ｈＰＴＨ（１−３４）ＯＨ。 実施例７ ［Ｉｌｅ1］ｈＰＴＨ（１−３８）ＯＨ（Ｉ
Ｓ−ＭＳ：４４８４）。 実施例８ ［Ａｌａ1，Ａｂｕ2］ｈＰＴＨ（１−３８）
ＯＨ（ＩＳ−ＭＳ：４４２８）。 実施例９ ［Ａｌａ1，Ｎｖａ2］ｈＰＴＨ（１−３８）
ＯＨ（ＩＳ−ＭＳ：４４４２）。 実施例１０ ［Ａｌａ1，Ｉｌｅ2］ｈＰＴＨ（１−３
８）ＯＨ（ＩＳ−ＭＳ：４４５６）。 実施例１１ ［Ａｌａ1，Ａｌａ3，Ｌｅｕ8，Ｇｌ
ｎ13，Ａｌａ16，Ｇｌｎ18，Ａｌａ19，Ｈｉｓ26，Ｌｅ
ｕ27，Ｔｈｒ33，Ａｌａ34］ｈＰＴＨ（１−３４）Ｏ
Ｈ。 実施例１２ ［Ｎ−ＭｅＡｌａ1］ｈＰＴＨ（１−３
６）ＯＨ（ＩＳ−ＭＳ：４２８６）。 実施例１３ ［Ａｌａ1，Ａｌａ3，Ｌｅｕ8，Ｇｌ
ｎ18］ｈＰＴＨ（１−３６）ＯＨ（ＩＳ−ＭＳ：４２３
５）。 実施例１４ ［Ｔｈｒ1］−ｈＰＴＨ−（１−３８）Ｏ
Ｈ（ＩＳ−ＭＳ：４４７２）。 実施例１５ ［Ｌｅｕ1］−ｈＰＴＨ−（１−３８）Ｏ
Ｈ（ＩＳ−ＭＳ：４４８４）。 実施例１６ ［Ａｂｕ1］−ｈＰＴＨ−（１−３８）Ｏ
Ｈ（ＩＳ−ＭＳ：４４５６）。
【０１０２】実施例１７ ［Ｇａｂａ1］−ｈＰＴＨ−
（１−３８）ＯＨ（ＩＳ−ＭＳ：４４５６）。 実施例１８ ［Ｌｅｕ8，Ｌｙｓ11，Ｇｌｎ18］ｈＰＴ
Ｈ（１−３６）ＯＨ。 実施例１９ ［Ｌｅｕ8，Ｇｌｎ16，Ａｓｐ17，Ｌｅｕ
18，Ａｒｇ19，Ａｒｇ22］ｈＰＴＨ（１−３６）ＯＨ
（ＩＳ−ＭＳ：４３４７）。 実施例２０ ［Ｌｅｕ8，Ｇｌｎ18，Ｔｈｒ33，Ａｌａ
34］−ｈＰＴＨ（１−３４）ＯＨ（ＩＳ−ＭＳ：４００
７）。［α］20 D＝＋７．２（９５％ＣＨ3ＣＯ2Ｈ中ｃ
＝０．５４３）。 実施例２１ ［Ｌｅｕ8，Ａｌａ16，Ｇｌｎ18，Ａｌａ
19，Ｔｈｒ33，Ａｌａ3 4］ｈＰＴＨ（１−３４）ＯＨ
（ＩＳ−ＭＳ：３９０６）。 実施例２２ ［Ｌｅｕ8，Ａｌａ13，Ｇｌｎ18，Ｇｌｎ
26，Ｐｈｅ27，Ｔｈｒ33，Ａｌａ34］ｈＰＴＨ（１−３
４）ＯＨ。 実施例２３ Ｉｐ−［Ｌｅｕ8，Ｌｙｓ（Ｉｐ）13，Ｇ
ｌｎ18，Ｌｙｓ（Ｉｐ）26'27，Ｔｈｒ33，Ａｌａ34］
ｈＰＴＨ（１−３４）ＯＨ（ＩＳ−ＭＳ：４１７５）。 実施例２４ Ｉｐ−［Ｌｅｕ8，Ａｌａ13，Ｇｌｎ18，
Ｇｌｎ26，Ｐｈｅ27，Ｔｈｒ33，Ａｌａ34］ｈＰＴＨ
（１−３４）ＯＨ。 実施例２５ ［Ｇｌｎ16］ｈＰＴＨ（１−３８）ＯＨ。 実施例２６ ［Ｓｅｒ14］ｈＰＴＨ（１−３８）ＯＨ。
【０１０３】実施例２７ ［Ａｌａ1，Ａｌａ3，Ｌｅｕ
8，Ｇｌｎ13，Ａｌａ16，Ｇｌｎ18，Ａｌａ19，Ｈｉｓ
25，Ｈｉｓ26，Ｌｅｕ27，Ｔｈｒ33，Ａｌａ34］ｈＰＴ
Ｈ（１−３４）ＯＨ。 実施例２８ ［Ａｌａ1，Ａｌａ3，Ｌｅｕ8，Ｇｌ
ｎ13，Ａｌａ16，Ｇｌｎ18，Ａｌａ19，Ｇｌｎ26，Ｐｈ
ｅ27，Ｔｈｒ33，Ａｌａ34］ｈＰＴＨ（１−３４）Ｏ
Ｈ。 実施例２９ ［Ｌｅｕ8，Ａｌａ16，Ｇｌｎ18，Ｔｈｒ
33，Ａｌａ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＯＨ（ＩＳ−Ｍ
Ｓ：３９６５）。 実施例３０ ［Ｌｅｕ8，Ｇｌｎ18，Ａｌａ29，Ｇｌｕ
30，Ｉｌｅ31］ｈＰＴＨ（１−３４）ＯＨ。 実施例３１ ［Ｌｅｕ8，Ａｓｐ10，Ｌｙｓ11，Ｇｌｎ
18］ｈＰＴＨ（１−３６）ＯＨ。 実施例３２ ［Ｌｅｕ8，Ａｓｐ10，Ｌｙｓ11，Ｓｅｒ
14，Ｉｌｅ15，Ｇｌｎ16，Ａｓｐ17，Ｌｅｕ18，Ａｒｇ
19］ｈＰＴＨ（１−３６）ＯＨ。 実施例３３ ［Ｌｅｕ8，Ａｓｐ10，Ｌｙｓ11，Ｌｅｕ
18］ｈＰＴＨ（１−３６）ＯＨ。 実施例３４ ［Ｌｅｕ8，Ｇｌｎ16，Ａｓｐ17，Ｌｅｕ
18，Ａｒｇ19］ｈＰＴＨ（１−３６）ＯＨ。 実施例３５ ［Ｌｅｕ8，Ａｓｐ10，Ｌｙｓ11，Ａｌａ
17，Ｌｅｕ18］ｈＰＴＨ（１−３６）ＯＨ（ＩＳ−Ｍ
Ｓ：４２５２）。 実施例３６ ［Ｌｅｕ8，Ｇｌｎ16，Ａｓｐ17，Ｌｅｕ
18，Ａｒｇ19，Ｔｈｒ33，Ａｌａ34］ｈＰＴＨ（１−３
６）ＯＨ。
【０１０４】実施例３７ ［Ｌｅｕ8，Ａｓｐ10，Ｌｙ
ｓ11，Ｇｌｎ18，Ｔｈｒ33，Ａｌａ34］ｈＰＴＨ（１−
３４）ＯＨ（ＩＳ−ＭＳ：４０２２）。 実施例３８ ［Ｌｅｕ8，Ａｌａ16，Ａｓｐ17，Ｌｅｕ
18，Ａｌａ19］ｈＰＴＨ（１−３６）ＯＨ。 実施例３９ ［Ｌｅｕ8，Ａｓｐ10，Ａｌａ16，Ａｓｐ
17，Ｌｅｕ18，Ａｌａ19］ｈＰＴＨ（１−３６）ＯＨ。 実施例４０ ［Ｌｅｕ8，Ｇｌｎ18，Ａｒｇ22，Ｔｈｒ
33，Ａｌａ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＯＨ。 実施例４１ ［Ｌｅｕ8，Ａｓｐ10，Ｌｙｓ11，Ｇｌｎ
16，Ａｓｐ17，Ｌｅｕ18，Ａｒｇ19，Ｔｈｒ33，Ａｌａ
34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＯＨ（ＩＳ−ＭＳ：４０７
７）。 実施例４２ ［Ｌｅｕ8，Ａｓｐ10，Ｌｙｓ11，Ａｌａ
16，Ｇｌｎ18，Ａｌａ19］ｈＰＴＨ（１−３６）ＯＨ
（ＩＳ−ＭＳ：４１８１）。 実施例４３ ［Ｌｅｕ8，Ａｌａ16，Ａｓｐ17，Ｇｌｎ
18，Ａｌａ19］ｈＰＴＨ（１−３６）ＯＨ（ＩＳ−Ｍ
Ｓ：４１９３）。 実施例４４ ［Ｌｅｕ8，Ａｌａ16，Ａｌａ17，Ｇｌｎ
18，Ａｌａ19］ｈＰＴＨ（１−３６）ＯＨ（ＩＳ−Ｍ
Ｓ：４１４９）。 実施例４５ ［Ｌｅｕ8，Ａｌａ17，Ｇｌｎ18，Ａｌａ
19］ｈＰＴＨ（１−３６）ＯＨ。 実施例４６ ［Ｌｅｕ8，Ａｌａ17，Ｇｌｎ18，Ａｌａ
19，Ａｒｇ22］ｈＰＴＨ（１−３６）ＯＨ（ＩＳ−Ｍ
Ｓ：４２１９）。
【０１０５】実施例４７ ［Ｌｅｕ8，Ａｌａ17，Ｇｌ
ｎ18，Ａｌａ19，Ａｒｇ22，Ｔｈｒ33，Ａｌａ34］ｈＰ
ＴＨ（１−３４）ＯＨ（ＩＳ−ＭＳ：３９６０）。 実施例４８ ［Ｌｅｕ8，Ｇｌｎ18］ｈＰＴＨ（１−３
６）ＯＨ。 実施例４９ ［Ｌｅｕ8，Ａｓｐ10，Ｌｙｓ11，Ａｌａ
16，Ｇｌｎ18，Ｔｈｒ33，Ａｌａ34］ｈＰＴＨ（１−３
４）ＯＨ（ＩＳ−ＭＳ：３９８０）。［α］20 D＝＋
８．０（９５％ＣＨ3ＣＯ2Ｈ中ｃ＝０．５７７）。 実施例５０ ［Ｌｅｕ8，Ａｓｐ10，Ｌｙｓ11，Ａｌａ
16，Ｇｌｎ18］ｈＰＴＨ（１−３６）ＯＨ（ＩＳ−Ｍ
Ｓ：４２４０）。 実施例５１ ［Ｌｅｕ8，Ａｓｐ10，Ｌｙｓ11，Ａｌａ
16，Ｇｌｎ18，Ａｌａ19，Ｔｈｒ33，Ａｌａ34］ｈＰＴ
Ｈ（１−３４）ＯＨ（ＩＳ−ＭＳ：３９２３）。 実施例５２ ［Ｌｅｕ8，Ａｓｐ10，Ａｌａ16，Ｇｌｎ
18］ｈＰＴＨ（１−３６）ＯＨ（ＩＳ−ＭＳ：４２２
５）。 実施例５３ ［Ｌｅｕ8，Ａｓｐ10，Ｌｙｓ11，Ａｌａ
16，Ｇｌｎ18，Ａｌａ19，Ｔｈｒ33］ｈＰＴＨ（１−３
４）ＯＨ（ＩＳ−ＭＳ：３９９９）。 実施例５４ ［Ｌｅｕ8，Ｇｌｎ13，Ａｌａ16，Ｇｌｎ
18，Ａｌａ19，Ｈｉｓ26，Ｌｅｕ27，Ｔｈｒ33］ｈＰＴ
Ｈ（１−３４）ＯＨ。 実施例５５ ［Ｌｅｕ8，Ａｌａ16，Ｇｌｎ18，Ａｌａ
19，Ａｒｇ22］ｈＰＴＨ（１−３６）ＯＨ。 実施例５６ ［Ｉｌｅ15］ｈＰＴＨ（１−３８）ＯＨ。
【０１０６】実施例５７ ［Ｌｅｕ8，Ｇｌｎ13，Ａｌ
ａ16，Ｇｌｎ18，Ａｌａ19，Ａｒｇ22，Ｈｉｓ26，Ｌｅ
ｕ27，Ｔｈｒ33，Ａｌａ34］ｈＰＴＨ（１−３４）Ｏ
Ｈ。 実施例５８ ［Ｌｅｕ8，Ｇｌｎ13，Ａｌａ16，Ｇｌｎ
18，Ａｌａ19，Ｈｉｓ26，Ｌｅｕ27，Ｔｈｒ33，Ａｌａ
34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＯＨ。 実施例５９ ［Ｌｅｕ8，Ｓｅｒ13，Ａｌａ16，Ｇｌｎ
18，Ａｌａ19，Ａｒｇ22］ｈＰＴＨ（１−３６）ＯＨ。 実施例６０ ［Ｌｅｕ8，Ａｌａ13，Ａｌａ16，Ｇｌｎ
18，Ａｌａ19，Ａｒｇ26，Ａｒｇ27］ｈＰＴＨ（１−３
６）ＯＨ。 実施例６１ ［Ｌｅｕ8，Ｇｌｎ13，Ａｌａ16，Ｇｌｎ
18，Ａｌａ19，Ｈｉｓ26，Ｌｅｕ27，Ａｒｇ33，Ａｌａ
34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＯＨ。 実施例６２ ［Ｌｅｕ8，Ａｌａ16'17'18'19］ｈＰＴＨ
（１−３６）ＯＨ。 実施例６３ ［Ｌｅｕ8，Ａｌａ13，Ａｌａ16，Ｇｌｎ
18，Ａｌａ19，Ｇｌｎ26，Ｐｈｅ27］ｈＰＴＨ（１−３
６）ＯＨ（ＩＳ−ＭＳ：４１２７）。 実施例６４ Ｉｐ−［Ｌｅｕ8，Ａｌａ13，Ａｌａ16，
Ｇｌｎ18，Ａｌａ19，Ｇｌｎ26，Ｐｈｅ27］ｈＰＴＨ
（１−３６）ＯＨ。 実施例６５ Ｉｐ−［Ｌｅｕ8，Ｌｙｓ（Ｉｐ）13，Ａ
ｌａ16，Ｇｌｎ18，Ａｌａ19，Ｌｙｓ（Ｉｐ）26'27］
ｈＰＴＨ（１−３６）ＯＨ。 実施例６６ ［Ｌｅｕ8，Ａｌａ16，Ｇｌｎ18，Ａｌａ
19］ｈＰＴＨ（１−３６）ＯＨ（ＩＳ−ＭＳ：４１６
６）。
【０１０７】実施例６７ Ｉｐ−［Ｌｅｕ8，Ｌｙｓ
（Ｉｐ）13，Ａｌａ16，Ａｌａ17，Ａｌａ18，Ａｌ
ａ19，Ｌｙｓ（Ｉｐ）26'27］ｈＰＴＨ（１−３６）Ｏ
Ｈ。 実施例６８ ［Ａｉｂ3，Ｇｌｎ18］ｈＰＴＨ（１−３
６）ＯＨ（ＩＳ−ＭＳ：４２８３）。 実施例６９ Ｉｐ−［Ｌｅｕ8，Ａｓｐ10，Ｌｙｓ（Ｉ
ｐ）11'13'26'27，Ｇｌｎ18］ｈＰＴＨ（１−３６）Ｏ
Ｈ。 実施例７０ Ｉｐ−［Ｌｅｕ8，Ｓｅｒ13，Ａｌａ16，
Ｇｌｎ18，Ａｌａ19，Ａｒｇ22，Ｌｙｓ（Ｉ
ｐ）26'27，］ｈＰＴＨ（１−３６）ＯＨ。 実施例７１ ［Ｌｅｕ8，Ｔｙｒ18］ｈＰＴＨ（１−３
６）ＯＨ。 実施例７２ ［Ｓｅｒ33］ｈＰＴＨ（１−３８）ＯＨ。 実施例７３ ［Ｔｈｒ33］ｈＰＴＨ（１−３８）ＯＨ。 実施例７４ ［Ｌｅｕ33］ｈＰＴＨ（１−３８）ＯＨ。 実施例７５ ［Ｇｌｙ33］ｈＰＴＨ（１−３８）ＯＨ。 実施例７６ ［Ｌｅｕ8，Ｈｉｓ10，Ｇｌｎ18，Ａｒｇ
22，Ｔｈｒ33，Ａｌａ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＯＨ。
【０１０８】実施例７７ ［Ｌｅｕ8，Ｇｌｙ10，Ｇｌ
ｎ18，Ａｒｇ22，Ｔｈｒ33，Ａｌａ34］ｈＰＴＨ（１−
３４）ＯＨ。 実施例７８ ［Ｌｅｕ8，Ｇｌｕ10，Ｇｌｎ18，Ａｒｇ
22，Ｔｈｒ33，Ａｌａ3 4］ｈＰＴＨ（１−３４）ＯＨ。 実施例７９ ［Ｌｅｕ8，Ｔｈｒ10，Ｇｌｎ18，Ａｒｇ
22，Ｔｈｒ33，Ａｌａ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＯＨ。 実施例８０ ［Ｌｅｕ8，Ｇｌｎ10，Ｇｌｎ18，Ａｒｇ
22，Ｔｈｒ33，Ａｌａ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＯＨ。 実施例８１ ［Ｇｌｎ33］ｈＰＴＨ（１−３８）ＯＨ。 実施例８２ ［Ｌｅｕ8，Ｔｙｒ10，Ｇｌｎ18，Ａｒｇ
22，Ｔｈｒ33，Ａｌａ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＯＨ。 実施例８３ ［１−アミノ−シクロペンタン−１−カル
ボン酸1，Ｌｅｕ8，Ａｌａ16，Ｇｌｎ18，Ａｌａ19］ｈ
ＰＴＨ（１−３６）ＯＨ。 実施例８４ ［１−アミノ−シクロペンタン−１−カル
ボン酸1，Ｌｅｕ8，Ａｌａ13'16，Ｇｌｎ18，Ａｌ
ａ19，Ａｒｇ26'27］ｈＰＴＨ（１−３６）ＯＨ。 実施例８５ ［１−アミノ−シクロペンタン−１−カル
ボン酸3，Ｇｌｎ18］ｈＰＴＨ（１−３６）ＯＨ（ＩＳ
−ＭＳ：４３０９）。 実施例８６ ［Ａｒｇ12］ｈＰＴＨ（１−３８）ＯＨ。 実施例８７ ［Ｓｅｒ12］ｈＰＴＨ（１−３８）ＯＨ。 実施例８８ ［Ｃｙｓ13］ｈＰＴＨ（１−３８）ＯＨ。 実施例８９ ［Ｉｌｅ13］ｈＰＴＨ（１−３８）ＯＨ。 実施例９０ ［Ａｓｎ13］ｈＰＴＨ（１−３８）ＯＨ。 実施例９１ ［Ｔｒｐ13］ｈＰＴＨ（１−３８）ＯＨ。 実施例９２ ［Ａｓｐ13］ｈＰＴＨ（１−３８）ＯＨ。 実施例９３ ［Ｖａｌ13］ｈＰＴＨ（１−３８）ＯＨ。 実施例９４ ［Ｔｈｒ13］ｈＰＴＨ（１−３８）ＯＨ。 実施例９５ ［Ｓｅｒ13］ｈＰＴＨ（１−３８）ＯＨ。 実施例９６ ［Ｔｈｒ13］ｈＰＴＨ（１−３８）ＯＨ。
【０１０９】 実施例９７ ［Ｍｅｔ13］ｈＰＴＨ（１−３８）ＯＨ。 実施例９８ ［Ｇｌｎ13］ｈＰＴＨ（１−３８）ＯＨ。 実施例９９ ［Ｌｅｕ13］ｈＰＴＨ（１−３８）ＯＨ。 実施例１００ ［Ａｌａ13］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１０１ ［Ｇｌｙ13］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１０２ ［Ｖａｌ14］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１０３ ［Ａｌａ14］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１０４ ［Ｌｙｓ14］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１０５ ［Ａｒｇ14］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１０６ ［Ｔｈｒ14］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。
【０１１０】実施例１０７ ［Ｉｌｅ14］ｈＰＴＨ（１
−３８）ＯＨ。 実施例１０８ ［Ｔｙｒ14］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１０９ ［Ｔｙｒ15］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１１０ ［Ａｒｇ15］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１１１ ［Ｖａｌ15］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１１２ ［Ｌｙｓ16］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１１３ ［Ｓｅｒ16］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１１４ ［Ｌｅｕ16］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１１５ ［Ａｌａ16］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１１６ ［Ｇｌｙ16］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。
【０１１１】実施例１１７ ［Ａｌａ17］ｈＰＴＨ（１
−３８）ＯＨ。 実施例１１８ ［Ｍｅｔ17］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１１９ ［Ｉｌｅ17］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１２０ ［Ｓｅｒ19］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１２１ ［Ｌｙｓ19］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１２２ ［Ｌｅｕ19］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１２３ ［Ａｌａ19］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１２４ ［Ｔｙｒ19］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１２５ ［Ｍｅｔ19］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１２６ ［Ｈｉｓ19］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。
【０１１２】実施例１２７ ［Ｖａｌ19］ｈＰＴＨ（１
−３８）ＯＨ。 実施例１２８ ［Ｇｌｙ19］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１２９ ［Ｐｒｏ19］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１３０ ［Ａｓｐ19］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１３１ ［Ｉｌｅ19］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１３２ ［Ｖａｌ19，Ｇｌｎ24］ｈＰＴＨ（１−
３８）ＯＨ。 実施例１３３ ［Ａｒｇ19］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１３４ ［Ｐｈｅ20］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１３５ ［Ａｌａ21］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１３６ ［Ｇｌｙ21］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。
【０１１３】実施例１３７ ［Ｐｈｅ21］ｈＰＴＨ（１
−３８）ＯＨ。 実施例１３８ ［Ｌｅｕ21］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１３９ ［Ａｓｎ21］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１４０ ［Ｇｌｎ21］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１４１ ［Ｓｅｒ21］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１４２ ［Ｇｌｙ22］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１４３ ［Ｌｅｕ22］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１４４ ［Ｈｉｓ22］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１４５ ［Ａｌａ22］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１４６ ［Ｉｌｅ22］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。
【０１１４】実施例１４７ ［Ｖａｌ22］ｈＰＴＨ（１
−３８）ＯＨ。 実施例１４８ ［Ｓｅｒ22］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１４９ ［Ａｒｇ22］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１５０ ［Ａｒｇ26］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１５１ ［Ｖａｌ27］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１５２ ［Ｉｌｅ27］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１５３ ［Ｌｅｕ27］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１５４ ［Ａｒｇ27］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１５５ ［Ａｌａ27］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１５６ ［Ｖａｌ28］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。
【０１１５】実施例１５７ ［Ｉｌｅ28］ｈＰＴＨ（１
−３８）ＯＨ。 実施例１５８ ［Ｐｒｏ3，Ｔｈｒ33］ｈＰＴＨ（１−
３８）ＯＨ。 実施例１５９ ［Ａｒｇ33］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１６０ ［Ｐｒｏ33］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１６１ ［Ａｓｐ33］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１６２ ［Ｉｌｅ33］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１６３ ［Ｌｙｓ33］ｈＰＴＨ（１−３８）Ｏ
Ｈ。 実施例１６４ ［Ｉｌｅ31，Ａｒｇ33］ｈＰＴＨ（１−
３８）ＯＨ。
【０１１６】実施例１６５ ［１−アミノシクロペンタ
ン−１−カルボン酸1］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ2 このペプチドは、ポリスチレンを基礎とする樹脂支持体
上で段階的方法により組み立てる。α−アミノ基の保護
にＦｍｏｃ基を使用する。
【０１１７】側鎖官能基は、Ａｒｇ（Ｐｍｃ）、Ａｓｎ
（Ｔｒｔ）、Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）、Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）、
Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）、Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）、Ｌｙｓ（Ｂｏ
ｃ）、Ｓｅｒ（ｔＢｕ）、Ｔｈｒ（ｔＢｕ）、Ｔｒｐ
（Ｂｏｃ）およびＴｙｒ（ｔＢｕ）として保護する。他
のアミノ酸は保護せずに残す。
【０１１８】例えばテトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ
ｒａｈ．Ｌｅｔｔｅｒｓ）２８、３７８７−３７９０
（１９８７）に記載のように製造することのできる４−
（２'，４'−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノ−
メチル）−フェノキシ−コ（ポリスチレン−ジビニルベ
ンゼン）、０．４ｍｍｏｌ／ｇを、以下の工程（１）な
いし（５）の処理サイクルに付す： （１）ＤＭＦ。 （２）ＤＭＦ中ピペリジン（２０％）。 （３）ＤＭＦ。 （４）ＨＯＢｔ、ジイソプロピルカルボジイミド、およ
びＦｍｏｃ−アラニン（各々出発樹脂１ｇ当り０．８ｍ
ｍｏｌ）の混合物。 （５）ＤＭＦ。
【０１１９】洗液および試薬の容量は、出発樹脂１ｇ当
り５ないし２０ｍｌである。
【０１２０】次の処理サイクル（１）ないし（５）にお
いてはＦｍｏｃ−アラニンをＦｍｏｃ−バリンに置き換
え、各サイクルについて同様にし、表記化合物の正しい
アミノ酸配列を樹脂上に組み立てる。
【０１２１】各工程は、樹脂の完全な反応（工程２、
４）または樹脂からの前の試薬の完全な置換（工程３、
５）のいずれかに必要な回数だけ反復する。樹脂の試料
を各サイクルの後に採取し、ニンヒドリンを使用する残
留アミノ基の比色試験によって、結合反応の完結を調べ
る。
【０１２２】合成の最後に、工程（１）ないし（３）の
みからなる最終サイクルを実施し、ペプチド樹脂を２−
プロパノール、次いでメタノールおよび塩化メチレンの
混合物（１：１ ｖ／ｖ）で洗浄し、真空デシケーター
で完全に乾燥する。
【０１２３】このペプチド樹脂（１ｇ）をトリフルオロ
酢酸、水、および１，２−エタンジチオール（９０：
５：５ ｖ／ｖ）の混合物（２０ｍｌ）中に室温で２時
間懸濁し、樹脂の粒子を濾去し、少量のＴＦＡで洗浄す
る。エーテル（２０容量）の添加により、合した濾液か
ら生成物を沈澱させ、濾過し、さらなるエーテルで洗浄
し、乾燥する。残留物を２％酢酸に溶解し、この溶液を
室温に８時間放置した後凍結乾燥する。凍結乾燥物を、
２％Ｈ3ＰＯ4中のアセトニトリルの勾配を用いて溶出す
るＣ−１８シリカカラム上のクロマトグラフィーに付
す。画分を分析用ＨＰＬＣにより調べて純粋な化合物を
含有する画分を集め、アセタート型の陰イオン交換樹脂
を介して濾過し、凍結乾燥すると表記化合物が、ポリア
セタート、ポリヒドラートとして得られる。
【０１２４】ペプチド樹脂中間体の製造に使用されるＦ
ｍｏｃ−１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸
は、例えばＧ．バレ等、１９８８、カナディアン・ジャ
ーナル・オブ・ケミストリー（Can.J.Chem.）６６：２
５７５−２５８２に記載のように製造することができ
る。ＭＳ（イオンスプレー）：４３１２。
【０１２５】実施例１６６ ［１−（１−アミノシクロ
プロパン−１−カルボン酸）］ｈＰＴＨ（１−３６）Ｎ
Ｈ2。 このペプチドは実施例１６５の方法と同様にして製造す
る。ペプチド樹脂中間体の製造に使用されるＦｍｏｃ−
１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸は、例えば
Ｍ．クリスマ等（１９８９）によりインターナショナル
・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・マクロモレキュ
ールズ（Int.J.Biol.Macromol.）、１１：３４５−３５
２に記載されているように製造できる。ＭＳ（イオンス
プレー）：４２８３。
【０１２６】適当な出発物質を使用する外は実施例１６
５に開示されるような方法を反復することにより、以下
の化合物が得られる：
【０１２７】実施例１６７ ［Ｄ−Ｐｒｏ1］ｈＰＴＨ
（１−３６）ＮＨ2。 実施例１６８ ［Ｎｖａ1］ｈＰＴＨ（１−３６）Ｎ
Ｈ2。 実施例１６９ ［Ｎ−Ｍｅ−Ｓｅｒ1］ｈＰＴＨ（１−
３６）ＮＨ2。 実施例１７０ ［インドール−２−カルボン酸1］ｈＰ
ＴＨ（１−３６）ＮＨ2。 実施例１７１ ［インドール−３−カルボン酸1］ｈＰ
ＴＨ（１−３６）ＮＨ2。 実施例１７２ ［ピリジン−３−カルボン酸1］ｈＰＴ
Ｈ（１−３６）ＮＨ2。 実施例１７３ ［ピリジン−２−カルボン酸1］ｈＰＴ
Ｈ（１−３６）ＮＨ2。 実施例１７４ ［ヘキサヒドロピリダジン−３−カルボ
ン酸1］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ2。 実施例１７５ ［モルホリン−２−カルボン酸1］ｈＰ
ＴＨ（１−３６）ＮＨ2。 実施例１７６ ［Ｐｒｏ1］ｈＰＴＨ（１−３６）Ｎ
Ｈ2。
【０１２８】 実施例１７７ ［Ｌｅｕ1］ｈＰＴＨ（１−３６）Ｎ
Ｈ2。 実施例１７８ ［Ｉｌｅ1］ｈＰＴＨ（１−３６）Ｎ
Ｈ2。 実施例１７９ ［Ｔｈｒ33，Ａｌａ34］ｈＰＴＨ（１−
３４）ＮＨ2。 実施例１８０ ［Ｎｖａ8］ｈＰＴＨ（１−３６）Ｎ
Ｈ2。 実施例１８１ ［Ｇｌｎ18］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ
2。 実施例１８２ ［Ｔｙｒ18］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ
2。 実施例１８３ ［Ｌｙｓ18］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ
2。 実施例１８４ ［Ａｌａ18］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ
2。 実施例１８５ ［Ｐｈｅ23，Ｈｉｓ25，Ｈｉｓ26，Ｌｅ
ｕ27］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2。 実施例１８６ ［Ｐｈｅ23］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ
2（ＩＳ−ＭＳ：４２４７）。
【０１２９】実施例１８７ ［Ｐｈｅ23，Ｈｉｓ25，Ｈ
ｉｓ26，Ｌｅｕ27，Ｉｌｅ28，Ａｌａ29，Ｇｌｕ30，Ｉ
ｌｅ31，Ｔｈｒ33，Ａｌａ34］ｈＰＴＨ（１−３４）Ｎ
Ｈ2（ＩＳ−ＭＳ：３９３４）。 実施例１８８ ［Ａｌａ29］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ
2（ＩＳ−ＭＳ：４２４８）。 実施例１８９ ［Ａｌａ34］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ
2（ＩＳ−ＭＳ：４２１０）。 実施例１９０ ［Ｇｌｎ25］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ
2。 実施例１９１ ［Ｌｅｕ8，Ａｓｐ10，Ｌｙｓ11，Ｔｈ
ｒ33，Ａｌａ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2。 実施例１９２ ［Ａｌａ1，Ｈｉｓ5，Ｌｅｕ8，Ａｓｐ
10，Ｌｙｓ11，Ｔｈｒ33，Ａｌａ34］ｈＰＴＨ（１−３
４）ＮＨ2。 実施例１９３ ［Ｓｅｒ14，Ｉｌｅ15，Ｇｌｎ16，Ａｓ
ｐ17，Ｌｅｕ18，Ａｒｇ19，Ｔｈｒ33，Ａｌａ34］ｈＰ
ＴＨ（１−３４）ＮＨ2。 実施例１９４ ［Ｄ−Ｐｈｅ34，Ｄ−Ａｌａ36］ｈＰＴ
Ｈ（１−３６）ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２９０］。 実施例１９５ ［Ａｌａ3］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ2
［ＭＳ（ＩＳ）：４２７１］。 実施例１９６ ［Ｄ−Ｓｅｒ3］ｈＰＴＨ（１−３６）
ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２９０］。
【０１３０】実施例１９７ ［Ｄ−Ｇｌｕ4］ｈＰＴＨ
（１−３６）ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２９０］。 実施例１９８ ［Ｄ−Ｈｉｓ9］ｈＰＴＨ（１−３６）
ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２８６］。 実施例１９９ ［Ａｌａ10］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ
2［ＭＳ（ＩＳ）：４２４３］。 実施例２００ ［Ｄ−Ａｓｎ10］ｈＰＴＨ（１−３６）
ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２８８］。 実施例２０１ ［Ａｌａ12］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ
2［ＭＳ（ＩＳ）：４２９９］。 実施例２０２ ［Ｇｌｎ13］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ
2［ＭＳ（ＩＳ）：４２８７］。 実施例２０３ ［Ｈｉｓ13］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ
2［ＭＳ（ＩＳ）：４２９６］。 実施例２０４ ［Ｌｅｕ13］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ
2［ＭＳ（ＩＳ）：４３７１］。 実施例２０５ ［Ａｌａ13］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ
2［ＭＳ（ＩＳ）：４２２８］。 実施例２０６ ［Ａｌａ13，Ｇｌｎ26，Ｐｈｅ27，Ｄ−
Ｐｈｅ34，Ｄ−Ａｌａ36］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ2
［ＭＳ（ＩＳ）：４２４９］。
【０１３１】実施例２０７ ［Ａｌａ14］ｈＰＴＨ（１
−３６）ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２１９］。 実施例２０８ ［Ｄ−Ｈｉｓ14］ｈＰＴＨ（１−３６）
ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２８８］。 実施例２０９ ［Ｄ−Ａｓｎ16］ｈＰＴＨ（１−３６）
ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２８４］。 実施例２１０ ［Ａｌａ17］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ
2［ＭＳ（ＩＳ）：４２７０］。 実施例２１１ ［Ｄ−Ｓｅｒ17］ｈＰＴＨ（１−３６）
ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２８８］。 実施例２１２ ［Ａｌａ19］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ
2［ＭＳ（ＩＳ）：４２２８］。 実施例２１３ ［Ｄ−Ｇｌｕ19］ｈＰＴＨ（１−３６）
ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２８８］。 実施例２１４ ［Ａｌａ21］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ
2［ＭＳ（ＩＳ）：４２５７］。 実施例２１５ ［Ａｌａ22］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ
2［ＭＳ（ＩＳ）：４２２７］。 実施例２１６ ［Ｇｌｎ26］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ
2［ＭＳ（ＩＳ）：４２８７］。
【０１３２】実施例２１７ ［Ｎｌｅ26］ｈＰＴＨ（１
−３６）ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２７１］。 実施例２１８ ［Ｄ−Ｌｙｓ26］ｈＰＴＨ（１−３６）
ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２８８］。 実施例２１９ ［Ｎｌｅ8'18'27］ｈＰＴＨ（１−３
６）ＮＨ2。 実施例２２０ ［Ｈｉｓ27］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ
2［ＭＳ（ＩＳ）：４２９４］。 実施例２２１ ［Ｐｈｅ27］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ
2［ＭＳ（ＩＳ）：４３０４］。 実施例２２２ ［Ｎｌｅ27］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ
2［ＭＳ（ＩＳ）：４２７１］。 実施例２２３ ［Ａｓｎ27］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ
2［ＭＳ（ＩＳ）：４２７１］。 実施例２２４ ［Ａｌａ27］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ
2［ＭＳ（ＩＳ）：４２２８］。 実施例２２５ ［Ｄ−Ｇｌｎ29］ｈＰＴＨ（１−３６）
ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２８９］。 実施例２２６ ［Ｄ−Ａｓｐ30］ｈＰＴＨ（１−３４）
ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４１１８］。
【０１３３】実施例２２７ ［Ａｌａ30］ｈＰＴＨ（１
−３６）ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２４１］。 実施例２２８ ［Ｄ−Ｖａｌ31］ｈＰＴＨ（１−３６）
ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２９０］。 実施例２２９ ［Ａｌａ31］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ
2［ＭＳ（ＩＳ）：４２５８］。 実施例２３０ ［Ｌｙｓ32］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ
2［ＭＳ（ＩＳ）：３８３２］。 実施例２３１ ［Ｄ−Ｈｉｓ32］ｈＰＴＨ（１−３６）
ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２８８］。 実施例２３２ ［Ａｌａ32］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ
2［ＭＳ（ＩＳ）：４２１９］。 実施例２３３ ［Ｄ−Ａｓｎ33］ｈＰＴＨ（１−３６）
ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２８８］。 実施例２３４ ［Ａｌａ33］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ
2［ＭＳ（ＩＳ）：４２１０］。 実施例２３５ ［ＮＭｅＰｈｅ34］ｈＰＴＨ（１−３
６）ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４３０１］。 実施例２３６ ［Ｄ−Ａｓｐ30］ｈＰＴＨ（１−３６）
ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２９０］。
【０１３４】実施例２３７ Ｉｐ−［Ｎｌｅ8'18，Ｌｙ
ｓ（Ｉｐ）13'26'27，Ｄ−Ａｓｎ33，Ｄ−Ｐｈｅ34］ｈ
ＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2。 実施例２３８ Ｉｐ−［Ｎｌｅ8'18'27，Ｌｙｓ（Ｉ
ｐ）13'26］ｈＰＴＨ（１−３６）ＮＨ2。 実施例２３９ ［Ｎｌｅ8'18，Ｄ−Ａｓｎ33，Ｄ−Ｐｈ
ｅ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４
０８０］。 実施例２４０ ［Ｌｙｓ（Ｉｐ）13］ｈＰＴＨ（１−３
６）ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４３３１］。 実施例２４１ プロパルギル−［Ａ1］ｈＰＴＨ（１−
３６）ＮＨ2。 実施例２４２ ［Ａｌａ0］−ｈＰＴＨ（１−３６）Ｎ
Ｈ2。 実施例２４３ ［Ｐｒｏ0］−ｈＰＴＨ（１−３６）Ｎ
Ｈ2。 実施例２４４ アセチル−ｈＰＴＨ（１−３６）Ｎ
Ｈ2。 実施例２４５ ［ＨｙＰｒｏ1］−ｈＰＴＨ（１−３
６）ＮＨ2。 実施例２４６ Ｎ−ジメチル−［Ａｌａ1］−ｈＰＴＨ
（１−３６）ＮＨ2。
【０１３５】実施例２４７ ［Ｄ−Ｓｅｒ1］−ｈＰＴ
Ｈ（１−３６）ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２８８］。 実施例２４８ ［Ｌｙｓ（Ｆｏｒ）1］−ｈＰＴＨ（１
−３６）ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４３５６］。 実施例２４９ ［Ｄ−グリセリン酸1］−ｈＰＴＨ（１
−３６）ＮＨ2。 実施例２５０ ［Ａｓｎ1］−ｈＰＴＨ（１−３６）Ｎ
Ｈ2。 実施例２５１ ［４−アミノ安息香酸1］−ｈＰＴＨ
（１−３６）ＮＨ2。 実施例２５２ ［４−アミノサリチル酸1］−ｈＰＴＨ
（１−３６）ＮＨ2。 実施例２５３ ［ＴＭＳＡ1］−ｈＰＴＨ（１−３６）
ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４３４３］。 実施例２５４ ［Ｐｈｅ1］−ｈＰＴＨ（１−３６）Ｎ
Ｈ2。 実施例２５５ ［プロパルギルグリシン1］−ｈＰＴＨ
（１−３６）ＮＨ2。 実施例２５６ ［Ａｌａ1，Ｈｉｓ5，Ｌｅｕ8，Ａｓｐ
10，Ｌｙｓ11，Ｇｌｎ18，Ｐｈｅ22，Ｐｈｅ23，Ｈｉｓ
25，Ｈｉｓ26，Ｌｅｕ27，Ｔｈｒ33，Ａｌａ34］−ｈＰ
ＴＨ（１−３４）ＮＨ2。
【０１３６】実施例２５７ ［Ａｂｕ2］−ｈＰＴＨ
（１−３６）ＮＨ2。 実施例２５８ ［Ｄ−Ｖａｌ2］−ｈＰＴＨ（１−３
６）ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２８８］。 実施例２５９ ［ｔ−Ｌｅｕ2］−ｈＰＴＨ（１−３
６）ＮＨ2。 実施例２６０ ［Ａｌａ1］−ｈＰＴＨ（１−３６）Ｎ
Ｈ2。 実施例２６１ ［Ｄ−Ｉｌｅ5］−ｈＰＴＨ（１−３
６）ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２８８］。 実施例２６２ ［Ｄ−Ｇｌｎ6］−ｈＰＴＨ（１−３
６）ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２８８］。 実施例２６３ ［Ｄ−Ｌｅｕ7］−ｈＰＴＨ（１−３
６）ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２８８］。 実施例２６４ ［Ｎｌｅ8］−ｈＰＴＨ（１−３６）Ｎ
Ｈ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２６８］。 実施例２６５ ［Ｐｈｅ8］−ｈＰＴＨ（１−３６）Ｎ
Ｈ2［ＭＳ（ＩＳ）：４３０３］。 実施例２６６ ［Ｃｈａ8］−ｈＰＴＨ（１−３６）Ｎ
Ｈ2［ＭＳ（ＩＳ）：４３０９］。
【０１３７】実施例２６７ ［Ｌｅｕ8］−ｈＰＴＨ
（１−３８）ＮＨ2。 実施例２６８ ［Ｄ−Ｌｅｕ11］−ｈＰＴＨ（１−３
６）ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２８７］。 実施例２６９ ［Ａｌａ11］−ｈＰＴＨ（１−３６）Ｎ
Ｈ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２４４］。 実施例２７０ ［Ｄ−Ｌｙｓ13］−ｈＰＴＨ（１−３
６）ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２８８］。 実施例２７１ ［Ｄ−Ｌｅｕ15］−ｈＰＴＨ（１−３
６）ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２８８］。 実施例２７２ ［Ａｌａ15］−ｈＰＴＨ（１−３６）Ｎ
Ｈ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２４３］。 実施例２７３ ［Ａｌａ16］−ｈＰＴＨ（１−３６）Ｎ
Ｈ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２４３］。 実施例２７４ ［Ｍｅｔ（Ｏ2）18］−ｈＰＴＨ（１−
３６）ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４３２０］。 実施例２７５ ［Ｎｌｅ18］−ｈＰＴＨ（１−３６）Ｎ
Ｈ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２６８］。 実施例２７６ ［Ｄ−Ｍｅｔ18］−ｈＰＴＨ（１−３
６）ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２８８］。
【０１３８】実施例２７７ ［Ｌｙｓ20］−ｈＰＴＨ
（１−３６）ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２５９］。 実施例２７８ ［Ｄ−Ａｒｇ20］−ｈＰＴＨ（１−３
６）ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２８８］。 実施例２７９ ［Ｄ−Ｖａｌ21］−ｈＰＴＨ（１−３
６）ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２８８］。 実施例２８０ ［Ｔｒｐ（ＳＯ2Ｐｍｃ）23］−ｈＰＴ
Ｈ（１−３８）ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４７２３］。 実施例２８１ ［Ｔｒｐ（Ｐｍｃ）23］−ｈＰＴＨ（１
−３８）ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４６６０］。 実施例２８２ ［Ｄ−Ｔｒｐ23］−ｈＰＴＨ（１−３
６）ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２８８］。 実施例２８３ ［Ａｌａ23］−ｈＰＴＨ（１−３６）Ｎ
Ｈ2［ＭＳ（ＩＳ）：４１７１］。 実施例２８４ ［Ｄ−Ｌｅｕ24］−ｈＰＴＨ（１−３
６）ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２８８］。 実施例２８５ ［Ｐｈｅ25］−ｈＰＴＨ（１−３６）Ｎ
Ｈ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２７７］。 実施例２８６ ［Ｌｙｓ25］−ｈＰＴＨ（１−３６）Ｎ
Ｈ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２５８］。
【０１３９】実施例２８７ ［Ａｌａ25］−ｈＰＴＨ
（１−３６）ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２０１］。 実施例２８８ ［Ａｌａ26］−ｈＰＴＨ（１−３６）Ｎ
Ｈ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２２９］。 実施例２８９ ［Ｌｙｓ26/27（Ｆｏｒ）］−ｈＰＴＨ
（１−３４）ＮＨ2。 実施例２９０ ［Ｄ−Ｌｙｓ27］−ｈＰＴＨ（１−３
６）ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２８８］。 実施例２９１ ［Ｄ−Ｌｅｕ28］−ｈＰＴＨ（１−３
６）ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２８８］。 実施例２９２ ［Ｄ−Ｐｈｅ34］−ｈＰＴＨ（１−３
６）ＮＨ2［ＭＳ（ＩＳ）：４２８８］。 実施例２９３ ［Ｄ−Ｖａｌ35］−ｈＰＴＨ（１−３
６）ＮＨ2。 実施例２９４ ［Ａｌａ35］−ｈＰＴＨ（１−３６）Ｎ
Ｈ2。 実施例２９５ ［Ｐｒｏ35］−ｈＰＴＨ（１−３６）Ｎ
Ｈ2。 実施例２９６ ［ＮＭｅＶａｌ35］−ｈＰＴＨ（１−３
６）ＮＨ2。 実施例２９７ ［Ｔｈｒ35，Ａｌａ36］−ｈＰＴＨ（１
−３６）ＮＨ2。 実施例２９８ ［Ｄ−Ａｌａ36］−ｈＰＴＨ（１−３
６）ＮＨ2。 実施例２９９ ［ＮＭｅＡｌａ36］−ｈＰＴＨ（１−３
６）ＮＨ2。
【０１４０】実施例３００ （５−アミノ−４−フルオ
ロ−２−イソプロピル）−ヘキサ−３−エノイル−ｈＰ
ＴＨ（３−３６）ＮＨ2。 ａ）ｈＰＴＨ−（３−３６）−ＮＨ−樹脂の製造。 この中間体は実施例１６５の方法と同様にして製造す
る。
【０１４１】ｂ）［（５−アミノ−４−フルオロ−２−
イソプロピル）−ヘキサ−３−エノイル］ｈＰＴＨ（３
−３６）−アミド。 上のａ）で得られたＦｍｏｃ−ｈＰＴＨ（３−３６）−
ＮＨ−樹脂２０４．６ｍｇをＤＭＦで５分間処理し、次
いでイソプロパノールおよびＤＭＦで数回洗浄する。Ｆ
ｍｏｃ−保護基をＤＭＦ／ピペリジン（８：２）で１０
分間処理することにより除去する。脱保護したＰＴＨ−
フラグメント、４−フルオロ−２−イソプロピル−５−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサ−３−エン酸３
８．１ｍｇ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ
ス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファ
ート（ＰｙＢＯＰ）６８．７ｍｇ、および４−メチルモ
ルホリン２６．６ｍｇを、ＤＭＦ０．７ｍｌ中で８０分
間振盪する。イソプロパノールおよびＤＭＦで数回洗浄
した後、固体残留物をＴＦＡ４．５ｍｌ／水０．２５ｍ
ｌ／エタンジチオール０．２５ｍｌで５５分間処理す
る。次にこの混合物を濾過し、ジエチルエーテルの添加
により、残った溶液から表記化合物を沈澱させる。この
表記化合物を調製用ＨＰＬＣ（ビダックカラム、勾配Ａ
＝水、Ｂ＝アセトニトリル７／水３／燐酸０．２）によ
り精製する。 ＭＳ（イオンスプレー）：質量４２７２。 ［α］Hg 365nm＝−６６．８゜（９５％ＡｃＯＨ中ｃ＝
０．２５）。
【０１４２】実施例３０１ ４−フルオロ−２−イソプ
ロピル−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサ−
３−エノアート。 ａ）（Ｓ）−３−（１−オキソ（４−フルオロ−３−ヒ
ドロキシ−２−イソプロピル）ヘキサ−４−エニル）−
４−フェニルメチル−２−オキサゾリジノン。表記化合
物は、（Ｓ）−３−（１−オキソイソブチル）−４−フ
ェニルメチル−２−オキサゾリジノンおよび２−フルオ
ロ−ブト−２−エナールから出発して、Ｄ．Ａ．エバン
ズ等、オーガニック・シンセシス（Org.Synth.）６８巻
１９９０に記載の方法と同様にして製造する。 ＭＳ（ＦＡＢ）：ＭＨ+３５０。
【０１４３】ｂ）（Ｓ）−３−（１−オキソ（４−フル
オロ−３−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエタンイミ
ノ）−２−イソプロピル）ヘキサ−４−エニル）−４−
フェニルメチル−２−オキサゾリジノン。 実施例３０１ａ）の化合物１．５ｇをＤＣＭ６ｍｌに溶
解する。０℃で１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）
ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）０．０９５８ｍｌを加え
る。この溶液に、ＤＣＭ２ｍｌ中のトリクロロアセトニ
トリル０．４７５ｍｌを０℃で滴下する。１時間後、反
応混合物を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチルエーテル ２：
１）により精製する。 ＭＳ（ＦＡＢ）：ＭＨ+４９３。
【０１４４】ｃ）（Ｓ）−３−（１−オキソ（４−フル
オロ−５−Ｎ−２，２，２−トリクロロアセチルアミノ
−２−イソプロピル）ヘキサ−３−エニル）−４−フェ
ニルメチル−２−オキサゾリジノン。 ３０１ｂ）の化合物２ｇをｏ−キシレン１５０ｍｌに溶
解し、還流しながら１６０℃で３時間攪拌する。次いで
ｏ−キシレンを除去し、残留物をシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィー（トルオール／酢酸エチル ９８：
２）により精製する。 ＭＳ（ＦＡＢ）：ＭＨ+４９３。
【０１４５】ｄ）４−フルオロ−５−Ｎ−２，２，２−
トリクロロアセチルアミノ−２−イソプロピル−ヘキサ
−３−エン酸。 表記化合物を、３０１ｃ）の化合物を出発物質として用
いる外はＤ．Ａ．エバンズ等、オーガニック・シンセシ
ス（Org.Synth.）６８巻１９９０に記載の方法と同様に
して製造する。 ＭＳ（ＦＡＢ）：ＭＨ+３３５。
【０１４６】ｅ）５−アミノ−４−フルオロ−２−イソ
プロピル−ヘキサ−３−エン酸。 ３０１ｄ）の化合物８９９ｍｇをエタノール２０ｍｌに
溶解し、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液１３．５ｍｌを加え
る。この混合物を室温で２０時間攪拌する。次いでエタ
ノールを除去し、残った水性部分を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ
２に酸性化し、ｎ−ブタノールで抽出する。抽出物を蒸
発させ、残留物をシリカゲルを介して濾過（ＤＣＭ／メ
タノール １：１）すると、純粋な表記化合物が得られ
る。 ＭＳ（ＦＡＢ）：ＭＨ+１９０。
【０１４７】ｆ）４−フルオロ−２−イソプロピル−５
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサ−３−エン
酸。 ３０１ｅ）の化合物０．５６ｇを水１２ｍｌに溶解し、
炭酸ナトリウム１．５ｇを加える。この溶液に、テトラ
ヒドロフラン１２ｍｌに溶解した炭酸ジ−ｔ−ブチル
０．４ｇを加える。この混合物を室温で１８時間攪拌す
る。次いでｎ−ブタノール５０ｍｌおよび水５０ｍｌを
加え、激しく攪拌しながら１Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝２とな
るまで加える。有機部分を蒸発させ、残留物をシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン
１：２）により精製する。 ＭＳ（ＦＡＢ）：ＭＨ+２９０。 ［α］D＝−６１．３゜（メタノール中１％）。
【０１４８】適当な出発物質を使用する外は上記方法を
反復することにより、以下の化合物を製造することがで
きる： ４−フルオロ−２−メチル−５−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−ヘキサ−３−エン酸。 ４−クロロ−２−メチル−５−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−ヘキサ−３−エン酸。 ４−フルオロ−２−ベンジル−５−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−ヘキサ−３−エン酸。 ４−クロロ−２−イソプロピル−５−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−ヘキサ−３−エン酸。 ４−メチル−２−イソプロピル−５−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−ヘキサ−３−エン酸。
【０１４９】実施例３０２ 適当な出発物質を使用する外は上記実施例３００の方法
に従うことにより、以下の化合物を製造することができ
る： （５−アミノ−４−フルオロ−２−メチル）−ヘキサ−
３−エノイル−ｈＰＴＨ（３−３６）−アミド。ＭＳ
（イオンスプレー）：質量４２４５。 （５−アミノ−４−クロロ−２−メチル）−ヘキサ−３
−エノイル−ｈＰＴＨ（３−３６）−アミド。ＭＳ（イ
オンスプレー）：質量４２６０。 （５−アミノ−４−フルオロ−２−ベンジル）−ヘキサ
−３−エノイル−ｈＰＴＨ（３−３６）−アミド。ＭＳ
（イオンスプレー）：質量４３２０。 （５−アミノ−４−クロロ−２−イソプロピル）−ヘキ
サ−３−エノイル−ｈＰＴＨ（３−３６）−アミド。Ｍ
Ｓ（イオンスプレー）：質量４２８９。 （５−アミノ−４−メチル−２−イソプロピル）−ヘキ
サ−３−エノイル−ｈＰＴＨ（３−３６）−アミド。Ｍ
Ｓ（イオンスプレー）：質量４２６９。
【０１５０】実施例３０３ 適当な出発物質を使用する外は上記実施例３００の方法
に従うことにより、以下の化合物を製造することができ
る： ａ）出発物質として（４−アザ−２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−５−イソプロピル）−ヘキサン酸を使用
する、（５−アミノ−３−アザ−２−イソプロピル）−
ヘキサノイル−ｈＰＴＨ（３−３６）−アミド［ＭＳ
（イオンスプレー）：４２５７］。 ｂ）出発物質として（４−アザ−４−Ｎ−アセチル−２
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−イソプロピル）
−ヘキサン酸を使用する、（５−アミノ−３−アザ−３
−Ｎ−アセチル−２−イソプロピル）−ヘキサノイル−
ｈＰＴＨ（３−３６）−アミド［ＭＳ（イオンスプレ
ー）：４２９９］。 ｃ）出発物質として（４−アザ−４−Ｎ−アセチル−２
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ヘキサン酸を使用
する、（５−アミノ−３−アザ−３−Ｎ−アセチル）−
ヘキサノイル−ｈＰＴＨ（３−３６）−アミド［ＭＳ
（イオンスプレー）：４２５７］。 ｄ）出発物質として［４−アザ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル，Ｎ−メチルアミノ）−５−イソプロピ
ル］−ヘキサン酸を使用する、（５−メチルアミノ−３
−アザ−２−イソプロピル）−ヘキサノイル−ｈＰＴＨ
（３−３６）−アミド［ＭＳ（イオンスプレー）：４２
７１］。 ｅ）出発物質として［４−アザ−４−Ｎ−メチル−２−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ，Ｎ−メチルアミ
ノ）−５−イソプロピル］−ヘキサン酸を使用する、
（５−メチルアミノ−３−アザ−３−Ｎ−メチル−２−
イソプロピル）−ヘキサノイル−ｈＰＴＨ（３−３６）
−アミド［ＭＳ（イオンスプレー）：４２８５］。 ｆ）出発物質として（４−アザ−４−Ｎ−メチル−２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−イソプロピル）−
ヘキサン酸を使用する、（５−アミノ−３−アザ−３−
Ｎ−メチル−２−イソプロピル）−ヘキサノイル−ｈＰ
ＴＨ（３−３６）−アミド［ＭＳ（イオンスプレー）：
４２７１］。 ｇ）出発物質として（４−アザ−４−Ｎ−イソプロピル
−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−イソプロピ
ル）−ヘキサン酸を使用する、（５−アミノ−３−アザ
−３−Ｎ−イソプロピル）−ヘキサノイル−ｈＰＴＨ
（３−３６）−アミド［ＭＳ（イオンスプレー）：４２
５７］。 ｈ）出発物質として１−シクロペンタン−１−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−１−カルボン酸（ｐｓｉ ＣＨ
２−ＮＨ）−Ｖａｌ−ＯＨを使用する、［１−シクロペ
ンタン−１−アミノ−１−カルボン酸（ｐｓｉ ＣＨ2
−ＮＨ）−Ｖａｌ2］−ｈＰＴＨ（１−３６）−アミ
ド。
【０１５１】実施例３０４ 適当な出発物質を使用する外は上記実施例３ａ）の方法
に従うことにより、以下の化合物を製造することができ
る：出発物質として（４−アザ−２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−ヘキサン酸を使用する、（５−アミノ
−３−アザ−２−イソプロピル）−ヘキサノイル−［Ｌ
ｅｕ8，Ａｌａ16，Ｇｌｎ18，Ａｌａ19］ｈＰＴＨ（３
−３６）ＯＨ［ＭＳ（イオンスプレー）：４１３５］。 実施例３０５ ４−アザ−４−Ｎ−アセチル−２−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−５−イソプロピル）−ヘキ
サン酸。 ａ）メチル（４−アザ−２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−５−イソプロピル）−ヘキサン酸。 Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＯＭｅをローエッセン試薬
［Ｓ．−Ｏ．ローエッセン等、テトラヘドロン（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ）１９８１、３７、３６３５］で処理
する。得られたエンドチオペプチドを、次いでＦ．Ｓ．
グジエック等、ＴＨＬ、１９９０、２３−２６に記載の
方法に従って還元する。 ＭＳ（ＥＩ）：ＭＨ+２８９。
【０１５２】ｂ）メチル（４−アザ−４−Ｎ−アセチル
−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−イソプロピ
ル）−ヘキサノアート。 ３０５ａ）の化合物２６４ｍｇをＤＣＭ５ｍｌに溶解
し、次にトリエチルアミン０．１４ｍｌおよび塩化アセ
チル０．０７２ｍｌを加える。この混合物を４０℃で２
４時間攪拌する。ＤＣＭ５０ｍｌを添加した後、溶液を
２回水洗する。有機部分を乾燥し蒸発させる。こうして
得られた表記化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル ４：１）により精製する。 ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ+３３０。
【０１５３】ｃ）（４−アザ−４−Ｎ−アセチル−２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−イソプロピル）−
ヘキサン酸。 ３０５ｂ）の化合物３５６ｍｇをメタノール／水（３：
１）４ｍｌに溶解し、水酸化リチウム５３ｍｇを加え
る。この混合物を６０℃で２時間攪拌する。次いでＤＣ
Ｍ２５ｍｌを加え、１Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝２となるまで
激しく攪拌しながら加える。有機部分を分離し、乾燥し
蒸発させて、表記化合物を純粋な形で得る。 ＭＳ（ＦＡＢ）：ＭＨ+３１７。
【０１５４】適当な出発物質を用いる外はこの方法を反
復することにより、以下の化合物が得られる： （４−アザ−４−Ｎ−アセチル−２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−ヘキサン酸。 （４−アザ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−
イソプロピル）−ヘキサン酸。 ［４−アザ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル，Ｎ−
メチルアミノ）−５−イソプロピル］−ヘキサン酸。 （４−アザ−４−Ｎ−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−５−イソプロピル）−ヘキサン酸。 （４−アザ−４−Ｎ−イソプロピル−２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−５−イソプロピル）−ヘキサン酸。 （４−アザ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ヘ
キサン酸。
【０１５５】実施例１ないし３００および３０２ないし
３０４の化合物は、定量的アミノ酸分析において、正し
いアミノ酸比を示す。
【０１５６】別途記載の無い限り本発明に係る組み替え
法を例示している以下の実施例において、アウスベル
等、１９９１、カレント・プロトコルズ・イン・モレキ
ュラー・バイオロジー（Current Protocols in Molecul
ar Biology）、ジョン・ウィレー・アンド・サンズ、ニ
ューヨーク、に記載の標準法を使用する。
【０１５７】実施例３０６ バクテリオファージＴ４遺
伝子５５のクローニング。 一方はバクテリオファージＴ４遺伝子５５の全コード化
配列を含み、他方のフラグメントはその一部をコードし
ている二つのＤＮＡフラグメントを、精製されたＴ４Ｄ
ＮＡを鋳型として用いるポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣ
Ｒ）によって増幅する。ＮｄｅＩまたはＢａｍＨＩエン
ドヌクレアーゼ認識配列を含むオリゴヌクレオチドをプ
ライマーとして使用する。ＰＣＲ反応（２５サイクル。
各々９４℃で３０秒間、５０℃で３０秒間、７２℃で３
０秒間。）を、１０ｍＭトリス−ＨＣｌ、５０ｍＭ Ｋ
Ｃｌ、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ2、ｄＡＴＰ、ｄＣＴＰ、
ｄＧＴＰ、ｄＴＴＰ各０．２ｍＭ、および０．１％トリ
トンＸ１００（ｐＨ９．０）を含有する反応緩衝液１０
０μｌに入れた、鋳型１ｎｇおよび上流プライマー（Ｇ
ＡＧＧＴＧＣＡＴＡ ＴＧＴＣＡＧＡＡＡＣ ＴＡＡＧ
ＣＣＴ ２７）、ＮｄｅＩ認識部位はそのヌクレオチド
７−１２により供給される）１００ｐＭおよび下流プラ
イマー（ＧＧＴＣＧＧＡＴＣＣ ＡＴＣＧＴＴＡＧＣＧ
ＴＴＡＧＣＣＴＣＡＴ ＡＴＡＡＡＡＡＡＴＣ ４
０。ＢａｍＨＩ認識部位はそのヌクレオチド５−１０に
より供給される。）１００ｐＭを用いて実施する。０．
６ｋｂのフラグメントが得られる。先端が切られた形の
遺伝子５５を、下流プライマーとして異なったオリゴヌ
クレオチドを使用する（ＧＧＴＣＧＧＡＴＣＣ ＴＡＣ
ＧＴＴＧＧＡＣ ＧＡＡＴＧＣＡＴ ２８、ＢａｍＨＩ
認識部位はそのヌクレオチド５−１０により供給され
る）外は、完全な遺伝子について記載されたようにして
ＰＣＲにより調製する。０．３５ｋｂのフラグメントが
得られる。０．６ｋｂおよび０．３５ｋｂのＤＮＡフラ
グメントを制限エンドヌクレアーゼＮｄｅＩ／ＢａｍＨ
Ｉで消化し、発現ベクターｐＥＴ１７Ｂ（ノバージェン
より入手）のＮｄｅＩ／ＢａｍＨＩ消化物にクローニン
グする。０．６ｋｂ ＤＮＡフラグメントはｇｐ５５蛋
白全体（１８８アミノ酸残基。図１を参照されたい。）
をコードしており、一方０．３５ｋｂフラグメントはｇ
ｐ５５の１２ｋＤアミノ末端フラグメント（１１２アミ
ノ酸残基。図２を参照されたい。）をコードしている。
【０１５８】実施例３０７ ＰＴＨ（１−３８）をコー
ドしているＤＮＡの調製およびクローニング。 ａ）図１のアミノ酸残基１１０−１１５に対応するリン
カーペプチドおよびＰＴＨ（１−３８）、またはｂ）図
２のアミノ酸残基１８６−１９１に対応するリンカーペ
プチドおよびＰＴＨ（１−３８）、をコードしているＤ
ＮＡフラグメントを、クローニングされた合成ＰＴＨ
（１−３８）コード化配列を鋳型として使用するＰＣＲ
によって作成する。リンカーａ）（ＧＡＧＴＧＧＡＴＣ
Ｃ ＡＴＣＧＡＴＣＣＡＣ ＣＡＴＣＣＧＴＡＴＣ Ａ
ＧＡＡＡＴＡＣＡＡ ＣＴ ４２）をコードしている、
または、リンカーｂ）（ＧＡＧＴＧＧＡＴＣＣ ＧＴＴ
ＡＡＣＧＧＴＣ ＣＡＴＣＣＧＴＡＴＣ ＡＧＡＡＡＴ
ＡＣＡＡ ＣＴ ４２）をコードしているオリゴヌクレ
オチドを、上流プライマーとして使用する。下流プライ
マーはＴＣＴＡＣＴＣＧＡＧ ＴＴＡＡＣＣＣＡＧＡ
ＧＣＴＡＣＡＡＡＡＴＴＡＴＧ ３４である。
【０１５９】上流プライマーは各々ＢａｍＨＩクローニ
ングサイトを有し、下流プライマーはＸｈｏＩ認識サイ
ト（各配列のヌクレオチド５−１０）を含んでいる。Ｐ
ＣＲ反応を実施例３０６の記載と同一条件で実施する。
ＢａｍＨＩおよびＸｈｏＩによる開裂の後、０．１４ｋ
ｂのＰＣＲ生成物を、実施例３０６で得られたｇｐ５５
−ｐＥＴ１７ＢプラスミドのＢａｍＨＩ−ＸｈｏＩ消化
物中に挿入する。
【０１６０】融合蛋白の発現のため、得られたプラスミ
ド組み立て物をＥ．ｃｏｌｉ ＢＬ２１（ＤＥ３）Ｌｙ
ｓＥ中に導入し、単一の細菌コロニーをさらに増殖させ
る。前培養を円形成長培地（Ｂｉｏ１０１）中で回転振
盪機上３７℃で一夜インキュベートすることによって、
融合蛋白の発現が達成される。主培養に、前培養を主培
養の容量の１ないし５％となるよう接種する。次いでこ
の主培養を、温度３７℃、ｐＨ６．９ないし７．１で、
１０ ｌ／分で通気し２００−４００ｒｐｍで振盪しな
がら発酵させる。この培養のＯＤ550が約１．０ないし
５．０に達したら直ちにＩＰＴＧ１ｍＭを加えることに
より、発現を誘導する。誘導後、発酵を５時間継続し、
次いで発酵ブロスを大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）細胞を殺さ
ずに収穫する。収穫した細胞を遠心管で遠心沈降させ、
試料緩衝液に再懸濁し、ＳＤＳＰＡＧＥにより発現につ
いて検定する。次いで細胞ペレットを精製するまで凍結
する。この方法および用いられる宿主細胞は、ステディ
アー等、１９９０、「ユース・オブ・Ｔ７ ＲＮＡ・ポ
リメラーゼ・トゥー・ディレクト・エクスプレッション
・オブ・クローンド・ジーンズ」、メソッズ・イン・エ
ンザイモロジー（Methods in Enzymology）、アカデミ
ック・プレス、６０−８９頁に詳細に記載されている。
【０１６１】実施例３０８ 封入体の調製 実施例３０７より得られた大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の凍
結ペレットを、緩衝液Ａ（５０ｍＭトリスｐＨ８．０。
２ｍＭ ＤＴＴ、５ｍＭベンズアミジン−ＨＣｌ、１．
５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．０ｍ ＭｎＣｌ2、１０μｇ／
ｍｌ ＤＮアーゼ１および２ｍｇ／ｍｌリゾチームを含
有。）中に２５％ｗ／ｖに再懸濁し、室温で１時間攪拌
することにより混合する。マントン−ゴーリンホモジナ
イザーを通過させる（１２００ｂａｒで２回）ことによ
り、再懸濁した細胞を溶菌し、得られた溶菌液を氷上に
保持する。この溶菌液を氷冷緩衝液Ｂ（５０ｍＭトリス
ｐＨ８．０。２ｍＭ ＤＴＴ、５ｍＭベンズアミジン−
ＨＣｌおよび４ｍＭ ＥＤＴＡを含有。）で２倍に希釈
し、２７５００ｇで３０分間遠心する。
【０１６２】遠心機からの上清を注意深く除き、捨て
る。ペレットを緩衝液Ｂに再懸濁して２５％ｗ／ｖと
し、再度マントン−ゴーリンに通し、前記のように遠心
する。この工程を、緩衝液Ｂを使用して１回、そして水
を使用してもう１回反復する。得られた封入体ペレット
を秤量し、必要となるまで−２０℃で凍結する。
【０１６３】実施例３０９ ｇｐ５５−Ａｓｐ−Ｐｒｏ
−Ｐｒｏ−（１−３８）ｈＰＴＨ封入体の可溶化および
開裂。 実施例３０８で得られたｇｐ５５−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｐ
ｒｏ−（１−３８）ｈＰＴＨを含む凍結封入体を１０ｍ
Ｍ ＨＣｌの酸溶液（分析用等級）に懸濁して最終濃度
６％ｗ／ｖとする。この溶液を５０℃で２４時間インキ
ュベートし、１００ｍＭ ＮａＯＡｃ水溶液１容量の添
加により反応を停止させる。希釈した上清を２７５００
ｇで３０分間の遠心により透明とし、グラスファイバー
フィルターで濾過する。
【０１６４】実施例３１０ ｇｐ５５−Ａｓｎ−Ｇｌｙ
−Ｐｒｏ−（１−３８）ｈＰＴＨ封入体の可溶化および
開裂。 実施例３０８から得られたｇｐ５５−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−
Ｐｒｏ−（１−３８）ｈＰＴＨを含む凍結封入体を６Ｍ
のグアニジン−ＨＣｌ（２Ｍヒドロキシルアミン−ＨＣ
ｌを含み、４．５Ｍ ＬｉＯＨの添加によりｐＨ９．０
とする）に溶解し、推計５ｍｇ／ｍｌの蛋白とする。さ
らにＬｉＯＨを加えることによりｐＨをｐＨ９に再調節
し、この溶液を４５℃で４時間インキュベートする。ｐ
Ｈ４となるまで蟻酸を加えることにより反応を停止さ
せ、実施例３０９に記載のようにこの溶液を遠心し濾過
する。
【０１６５】実施例３１１ Ｇｌｙ−ＰｒｏおよびＰｒ
ｏ−Ｐｒｏ（１−３８）ｈＰＴＨの調製的ＨＰＬＣ。 濾過した開裂上清を分析用逆相ＨＰＬＣ（オーポジェン
ＨＤ−Ｇｅｌ−ＲＰ−７ｓ−３００；４ｘ１５０ｍｍカ
ラム）で分析して既知の（１−３８）ｈＰＴＨ標準（バ
ッチェム）と比較し、ＰＴＨ濃度を決定する。カラムを
８５％ＨＰＬＣ緩衝液Ａ（９０％水、１０％アセトニト
リル。０．１％ｖ／ｖＴＦＡを含有。）および１５％Ｈ
ＰＬＣ緩衝液Ｂ（１０％水、９０％アセトニトリル。
０．１％ＴＦＡを含有。）で平衡化し、１５分間で１５
％ＨＰＬＣ緩衝液Ｂから１００％ＨＰＬＣ緩衝液Ｂに至
る勾配により、０．７５ｍｌ／分の流速で溶出する。
【０１６６】製造の規模に応じて、上清を１．０ｘ２５
ｃｍのＣ４ビダックまたは２．２ｘ２５ｃｍのＣ４ビダ
ックのいずれかにロードする。カラムを８５％ＨＰＬＣ
緩衝液Ａおよび１５％ＨＰＬＣ緩衝液Ｂにより、それぞ
れ４ｍｌ／分および１０ｍｌ／分の流速で平衡化する。
カラムを１５％Ｂから８５％Ｂへの勾配８０ｍｌ、およ
び１５％Ｂから５５％Ｂへの勾配３００ｍｌでそれぞれ
溶出する。
【０１６７】Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｈＰＴＨ（１−３８）ま
たはＰｒｏ−Ｐｒｏ−ｈＰＴＨ（１−３８）のピークを
手動で集め、後にアセトニトリルを減圧下に除去する。
開裂後および集められた画分の両者のペプチド濃度を分
析用ＨＰＬＣを用いて決定する。
【０１６８】溶媒を含まないペプチド溶液を、同容量の
１００ｍＭ酢酸ナトリウムで希釈し、必要ならｐＨをｐ
Ｈ５．４に調節する。濾過（０．２μｍ）した後、溶液
を、５０ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ５．４（緩衝液Ｃ）で
平衡化した陽イオン交換カラム（モノＳまたはＳＰ−セ
ファロース高性能のいずれか。それぞれＨＲ１０／１０
またはＸＫ１６／１０カラムに充填。）にロードする。
このカラムを緩衝液Ｃ中０ないし５００ｍＭ ＮａＣｌ
の勾配７．５カラム容量で溶出する。１０ｍｌの画分を
集め、Ｘ−Ｘ−（１−３８）ｈＰＴＨのピークをプール
する。このペプチド濃度を前記のようにＨＰＬＣを用い
て決定する。
【０１６９】このカラムは、ペプチドをより生理的な緩
衝液に交換すること、そして融合蛋白自身の化学的開裂
により産生される余分なペプチドを除去すること、とい
う両方の役割を有する。
【０１７０】実施例３１２ Ｘ−Ｘ−（１−３８）ｈＰ
ＴＨからのＸ−Ｘの酵素的除去 実施例３１１で得られたプールされたペプチド画分（濃
度範囲１．５−２．０ｍｇ／ｍｌ）を、固体トリスの添
加によりｐＨ８．０とする。精製されたＸ−プロリルジ
ペプチダーゼ（ＰＢＳ（ｐＨ７．２）中０．５ｍｇ／ｍ
ｌ）［ナーディ等、（１９９１）アプライド・アンド・
エンバイアランメンタル・マイクロバイオロジー（App.
Env.Microbiol.）５７巻Ｎｏ．１、４５−５０］を加え
て１：１０００とし、この溶液を３７℃で２４時間イン
キュベートする。ＴＦＡを０．２％（ｐＨ＝５．０）と
なるまで添加することにより反応を停止させ、得られた
（１−３８）ｈＰＴＨを調製用ＨＰＬＣ（実施例３１１
の記載と同一の条件を用いる）を用いて単離する。溶媒
を除去し、Ｎ−末端配列および質量分析用の等分試料を
取った後に、生成物を凍結乾燥する。
【０１７１】上に記載された２つの融合蛋白のアプロー
チを使用して得られた収量の例は以下の通りである： Ｇｅｎ５５−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−（１−３８）Ｐ
ＴＨ（Ｇｅｎ５５の「先端を切った」形を使用）。
【０１７２】部分的に最適化された発酵条件の下で、１
０ｌの発酵物から２１５ｇの湿潤細胞ペレットが得られ
る。融合蛋白の発現レベルのパーセンテージはおよそ３
７％である。このペレットから３１ｇの封入体が単離さ
れる。この封入体の蛋白の純度（融合蛋白に関して）は
６１％である。可溶化、開裂および遠心／濾過の後に、
およそ６２０ｍｇのＰｒｏ−Ｐｒｏ−ＰＴＨが検出され
る。この物質は、続くＣ４−ビダックＨＰＬＣの後に５
８０ｍｇのＰｒｏ−Ｐｒｏ−ＰＴＨを産生する。希釈、
モノＳ上での陽イオン交換、Ｘ−プロリルジペプチジル
ペプチダーゼ（２ｍｇ／ｍｌのＰｒｏ−Ｐｒｏ−ＰＴＨ
濃度）による消化、ＨＰＬＣおよび凍結乾燥の後、完全
な生物活性を有する純粋な凍結乾燥生成物４４０ｍｇが
得られる。これは、停止された開裂工程および最終生成
物の間の収率が７１％であることを表わす。
【０１７３】Ｇｅｎ５５−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−
（１−３８）ＰＴＨ（Ｇｅｎ５５の「長い」形を使
用）。非最適化発酵物２０ｌから、融合蛋白の発現が５
０％である湿潤細胞ペレット７８ｇを収穫する。溶菌お
よび遠心の後、「９０％純度」の封入体１８ｇを得る。
酸停止工程および遠心／濾過の後、約４７０ｍｇのＧｌ
ｙ−Ｐｒｏ−ＰＴＨが検出される。Ｃ４−ビダック上で
のＨＰＬＣの後３５５ｍｇのペプチドが検出されるが、
これはＳＰ−セファロース陽イオン交換後に３２１ｍｇ
に減少する。２ｍｇ／ｍｌにおいてＧｌｙおよびＰｒｏ
残基の酵素的除去を行なう。最終的ＨＰＬＣ工程および
凍結乾燥後に、２４４ｍｇの純粋な完全に生物活性な
（１−３８）ＰＴＨが回収され、これは開裂反応停止段
階からの収率が５２％である。
【０１７４】実施例２５、２６、５６および８６ないし
１６４の化合物もまた実施例３０６ないし３１２の方法
を用いて製造される。遊離型または薬学上許容し得る塩
および複合体の形の本発明化合物は、動物試験で示され
る価値ある薬理学的性質を表わし、故に治療への適応を
有する。
【０１７５】本発明化合物の生物活性は、マーカスおよ
びアーバッハ、エンドクリノロジー（Endocrinolog
y）、８５巻、８０１−８１０（１９６９）の方法に従
って、ＵＭＲ１０６−０６ラットおよびＳａＯＳ−２ヒ
ト骨肉腫細胞におけるサイクリックＡＭＰ合成を刺激す
る能力をインビトロで測定することにより評価する。ラ
ット骨肉腫ＵＭＲ１０６細胞は、１２ウェルの平板にお
いて、イーグルの最少必須培地−１０％ＦＣＳ中で、そ
してヒトＳａＯＳ−２骨肉腫細胞は、マッコイの５Ａ培
地−１０％ＦＣＳ中で、融合性となるまで増殖させる。
次に培地を２％ＦＣＳを含む培地に変え、１−５μＣｉ
／ウェルの［３Ｈ］−アデニンを加える。２時間後、細
胞を無血清培地で２回洗浄し、１ｍＭの３−イソブチル
−１−メチル−キサンチンを含有するＤＭＥＭ−１％Ｂ
ＳＡ中でインキュベートして、ホスホジエステラーゼに
対する作用を排除する。被験物質は２０分後に添加す
る。反応を停止させ、氷冷５％トリクロロ酢酸の添加に
より１５分後にｃＡＭＰを抽出する。５ｍＭの標識され
ていないアデニン、アデノシン、ＡＭＰ、ＡＤＰ、ＡＴ
Ｐ、およびｃＡＭＰならびに回収率の決定のための［１
４Ｃ］−アデノシン０．４μＣｉを含有する担体溶液
（０．５ｍｌ／ウェル）を加える。［３Ｈ］−ｃＡＭＰ
を、連続的ダウエックス５０Ｗ−Ｘ４（２００−４００
メッシュ）およびアルミナクロマトグラフィーを用いて
分離し、計数する。結果を溶媒対照の％で算出し、ＥＣ
50値をＤＲＣ曲線から決定する。本発明化合物は、ＵＭ
Ｒ１０６−０６ラットおよびＳａＯＳ−２ヒト骨肉腫細
胞において、１０-11ないし１０-6Ｍの濃度でｃＡＭＰ
産生を刺激する。実施例２９、３７および４９の化合物
は、ＵＭＲ１０６−０６細胞において各々８．９６、
８．９８および９．００ｎＭのＥＣ50値を有する。
【０１７６】さらに本発明化合物は、以下のようにＰＴ
Ｈレセプターに対する結合親和性を有する：
【０１７７】ニワトリの［Ｔｙｒ36］ＰＴＨｒＰ（１−
３６）アミドを、ラクトペルオキシダーゼ法（アナワ・
Ｌａｂ．ＡＧ、ワンゲン）を用いて比活性２２００Ｃｉ
／ｍｍｏｌに沃素化する。オポッサムの腎臓細胞の単層
を１％ＢＳＡを含有するＤＭＥＭおよびＨＡＭのＦ１２
（１：１）２００μｌで洗浄し、１ウェルにつき５０．
０００ｃｐｍの［125Ｉ−Ｔｙｒ36］ｃｈＰＴＨｒＰ
（１−３６）アミドと共に、１μＭの［Ｔｙｒ36］ｃｈ
ＰＴＨｒＰ−（１−３６）アミドの存在下または不在下
で１６℃でインキュベートする。インキュベーションの
後、細胞を培地０．５ｍｌ（４℃）で洗浄し、１Ｎ Ｎ
ａＯＨ０．５ｍｌで溶菌し、放射活性を測定する。全結
合から非特異結合を差し引いたものとして特異的結合を
定義する。競合曲線を、ＳＣＴＦＩＴ、非線状回帰コン
ピュータープログラム［フェイエン等、１９９２、バイ
オケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コ
ミュニケーションズ（Biochem.Biophys.Res.Commun.）
１８７：８−１３］を用いて分析し、データをｐＫD値
の平均として表わす（ｎ＝２ないし３）。本発明化合物
は、この試験でｐＫD平均値７ないし１０として表わさ
れる結合親和性を示す。実施例２９、３７および４９の
化合物は各々ｐＫD値８．９７、９．１３および８．９
９を有する。
【０１７８】さらに本発明化合物は、例えば、体重１４
０ないし１７０ｇの甲状腺副甲状腺を切除した雄のウィ
スターラットにおいて測定されるように、持続的な皮下
注入後の血漿カルシウムレベルを増大させる。甲状腺副
甲状腺切除の５日後に、ラットの頸部にアルゼットミニ
ポンプを移植し、被験化合物を０．３ないし３０μｇ／
日／ラットの速度で注入する。１、２、３、および６日
後の朝に血液を眼窩後部穿刺により採取し、血漿カルシ
ウム濃度を光度測定により決定する。この試験において
本発明化合物は血漿カルシウムを増加させる。
【０１７９】本発明化合物は、５０ないし８００μｇ／
ｋｇ／日の用量範囲で４週間、１日に１回皮下投与の処
置の後に、加齢ラットの骨量を増大させる。
【０１８０】したがって本発明化合物は、カルシウム涸
渇もしくは再吸収の増大に伴う骨の状態の全て、また
は、骨におけるカルシウムの固定が望ましい、例えば種
々の起源の骨粗鬆症（例えば、若年性、閉経の、閉経後
の、外傷後の、老齢による、またはコルチコステロイド
療法もしくは非働性を原因とする、）、骨折、骨格の脱
ミネラル化に伴う急性および慢性状態を含む骨障害、骨
軟化症、歯根膜の骨喪失または関節炎もしくは骨関節炎
による骨喪失、または副甲状腺機能低下症の処置といっ
た骨の全ての状態の予防または処置を適応とする。
【０１８１】本発明化合物は特に、種々の起源の骨粗鬆
症の予防または処置を適応とする。
【０１８２】上の全ての用途のために、望ましい日用量
は本発明化合物の約０．００３ないし約１０ｍｇ、好ま
しくは０．００３ないし３、より好ましくは０．０１な
いし１ｍｇの範囲である。本発明化合物は一日に１回、
または１週間に２回まで投与することができる。
【０１８３】本発明化合物は遊離型で、または薬学上許
容し得る塩の形もしくは複合体の形で投与することがで
きる。係る塩および複合体は常法により製造することが
でき、遊離化合物と同じ程度の活性を表わす。さらに本
発明は、遊離塩基型または薬学上許容し得る塩の形もし
くは複合体の形の本発明化合物を、薬学上許容し得る希
釈剤または担体と共に含む、薬用組成物を提供する。係
る組成物は常法によって調合することができる。本発明
化合物は任意の常套的経路によって、例えば非経口的
に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で、経腸的に、
例えば経口、例えば錠剤もしくはカプセル剤の形で、ま
たは、経皮、経鼻もしくは座剤の形で投与することがで
きる。
【０１８４】前記記載によれば、本発明はさらに、 ａ）医薬としての使用のための本発明化合物またはその
薬学上許容し得る塩もしくは複合体；
【０１８５】ｂ）処置を必要とする対象における、骨形
成の改善方法、例えば、カルシウム涸渇もしくは再吸収
の増大に伴う骨の状態の全て、または、骨におけるカル
シウムの固定が望ましい、例えば種々の起源の骨粗鬆症
（例えば、若年性、閉経の、閉経後の、外傷後の、老齢
による、またはコルチコステロイド療法もしくは非働性
を原因とする、）、骨折、骨格の脱ミネラル化に伴う急
性および慢性状態を含む骨障害、骨軟化症、歯根膜の骨
喪失または関節炎もしくは骨関節炎による骨喪失、また
は副甲状腺機能低下症の処置といった骨の状態の全ての
予防または処置の方法であって、当該対象に、本発明化
合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは複合体の有
効量を投与することからなる方法；
【０１８６】ｃ）上記ｂ）の方法における使用のための
薬用組成物の製造における使用のための、本発明化合物
またはその薬学上許容し得る塩もしくは複合体；を提供
する。
【０１８７】本発明のさらなる態様によれば、本発明化
合物は、他の治療、例えば骨再吸収阻害剤を使用する治
療のアジャンクトまたはアジュバント、例えば骨粗鬆症
の治療、特にカルシウム、カルシトニンまたはその類似
体もしくは誘導体、例えばサケ、ウナギもしくはヒトカ
ルシトニン、ステロイドホルモン、例えばエストロジェ
ン、部分的エストロジェンアゴニストもしくはエストロ
ジェン−ジェスタジェンの組合せ、ビホスホナート、ビ
タミンＤもしくはその類似体、またはこれらの任意の組
合せを使用する治療のためのアジャンクトまたはアジュ
バントとして使用することができる。
【０１８８】本発明化合物が骨再吸収阻害療法と関連し
て、例えばそのアジュバントとして投与される場合、同
時投与される阻害剤の用量は、無論、例えばそれがステ
ロイドであるかカルシトニンであるかといった、使用さ
れる阻害薬物の型、それが治療的療法であるか予防的療
法であるかといった処置される条件、処方などに応じて
変わるであろう。
【０１８９】上記記載によれば、本発明は、さらに別の
態様において、 ｄ）係る処置を必要とする対象において、例えば上に開
示される任意の個別的状態または疾病を予防または処置
するための、骨形成を改善する、例えばカルシウムの涸
渇を予防もしくは処置する方法であって、当該対象に、
有効量のａ）本発明化合物およびｂ）第二の薬物（ここ
で、第二の薬物は骨再吸収阻害剤、例えば上に指摘した
ものである）を投与することからなる方法；を提供す
る。実施例２０、２９、３７、４９および５０の化合物
が好ましい。
【０１９０】
【配列表】
配列番号：１ 配列の長さ：７１７ 配列 AGATCTCGAT CCCGCGAAAT TAATACGACT CACTATAGGG AGACCACAAC GGTTTCCCTC 60 TAGAAATAAT TTTGTTTAAC TTTAAGAAGG AGATATACAT ATG TCA GAA ACT AAG 115 Met Ser Glu Thr Lys 1 5 CCT AAA TAT AAT TAC GTA AAC AAT AAA GAG CTT TTA CAA GCT ATT ATT 163 Pro Lys Tyr Asn Tyr Val Asn Asn Lys Glu Leu Leu Gln Ala Ile Ile 10 15 20 GAT TGG AAA ACA GAA TTA GCA AAT AAT AAA GAC CCA AAT AAA GTA GTT 211 Asp Trp Lys Thr Glu Leu Ala Asn Asn Lys Asp Pro Asn Lys Val Val 25 30 35 CGT CAG AAT GAT ACT ATC GGA TTA GCC ATT ATG CTT ATT GCA GAA GGC 259 Arg Gln Asn Asp Thr Ile Gly Leu Ala Ile Met Leu Ile Ala Glu Gly 40 45 50 TTA TCT AAA CGT TTC AAC TTT TCA GGA TAC ACC CAG TCT TGG AAA CAA 307 Leu Ser Lys Arg Phe Asn Phe Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Trp Lys Gln 55 60 65 GAA ATG ATT GCA GAT GGT ATA GAA GCT TCT ATT AAG GGG CTT CAC AAT 355 Glu Met Ile Ala Asp Gly Ile Glu Ala Ser Ile Lys Gly Leu His Asn 70 75 80 85 TTT GAT GAA ACG AAA TAT AAA AAC CCA CAT GCG TAT ATA ACT CAA GCT 403 Phe Asp Glu Thr Lys Tyr Lys Asn Pro His Ala Tyr Ile Thr Gln Ala 90 95 100 TGT TTT AAT GCA TTC GTC CAA CGT GGA TCC ATC GAT CCA CCA TCC GTA 451 Cys Phe Asn Ala Phe Val Gln Arg Gly Ser Ile Asp Pro Pro Ser Val 105 110 115 TCA GAA ATA CAA CTA ATG CAT AAT CTG GGT AAA CAT CTG AAT TCA ATG 499 Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn Ser Met 120 125 130 GAA CGT GTA GAA TGG CTG CGT AAA AAA CTG CAG GAT GTA CAT AAT TTT 547 Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His Asn Phe 135 140 145 GTA GCT CTG GGT TAACTCGAGC AGATCCGGCT GCTAACAAAG CCCGAAAGGA 599 Val Ala Leu Gly 150 AGCTGAGTTG GCTGCTGCCA CCGCTGAGCA ATAACTAGCA TAACCCCTTG GGGCCCTTGG 659 GGCCTCTAAA CGGGTCTTGA GGGGTTTTTT GCTGAAAGGA GGAACTATAT CCGGATAA 717
【０１９１】配列番号：２ 配列の長さ：945 配列 ＡＧＡＴＣＴＣＧＡＴ ＣＣＣＧＣＧＡＡＡＴ ＴＡＡＴＡＣＧＡＣＴ ＣＡＣ
ＴＡＴＡＧＧＧ ＡＧＡＣＣＡＣＡＡＣ ＧＧＴＴＴＣＣＣＴＣ ６０ ＴＡＧＡＡＡＴＡＡＴ ＴＴＴＧＴＴＴＡＡＣ ＴＴＴＡＡＧＡＡＧＧ ＡＧＡ
ＴＡＴＡＣＡＴ ＡＴＧ ＴＣＡ ＧＡＡ ＡＣＴ ＡＡＧ １１５
Ｍｅｔ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ｌｙｓ
１ ５ ＣＣＴ ＡＡＡ ＴＡＴ ＡＡＴ ＴＡＣ ＧＴＡ ＡＡＣ ＡＡＴ ＡＡＡ
ＧＡＧ ＣＴＴ ＴＴＡ ＣＡＡ ＧＣＴ ＡＴＴ ＡＴＴ １６３ Ｐｒｏ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ａｓｎ Ａｓｎ Ｌｙｓ
Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ａｌａ Ｉｌｅ Ｉｌｅ １０
１５ ２０ ＧＡＴ ＴＧＧ ＡＡＡ ＡＣＡ ＧＡＡ ＴＴＡ ＧＣＡ ＡＡＴ ＡＡＴ
ＡＡＡ ＧＡＣ ＣＣＡ ＡＡＴ ＡＡＡ ＧＴＡ ＧＴＴ ２１１ Ａｓｐ Ｔｒｐ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ａｌａ Ａｓｎ Ａｓｎ
Ｌｙｓ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｖａｌ ２５ ３０
３５ ＣＧＴ ＣＡＧ ＡＡＴ ＧＡＴ ＡＣＴ ＡＴＣ ＧＧＡ ＴＴＡ ＧＣＣ
ＡＴＴ ＡＴＧ ＣＴＴ ＡＴＴ ＧＣＡ ＧＡＡ ＧＧＣ ２５９ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ａｓｎ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ａｌａ
Ｉｌｅ Ｍｅｔ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｇｌｙ ４０ ４５
５０ ＴＴＡ ＴＣＴ ＡＡＡ ＣＧＴ ＴＴＣ ＡＡＣ ＴＴＴ ＴＣＡ ＧＧＡ
ＴＡＣ ＡＣＣ ＣＡＧ ＴＣＴ ＴＧＧ ＡＡＡ ＣＡＡ ３０７ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｇｌｙ
Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｔｒｐ Ｌｙｓ Ｇｌｎ ５５ ６０
６５ ＧＡＡ ＡＴＧ ＡＴＴ ＧＣＡ ＧＡＴ ＧＧＴ ＡＴＡ ＧＡＡ ＧＣＴ
ＴＣＴ ＡＴＴ ＡＡＧ ＧＧＧ ＣＴＴ ＣＡＣ ＡＡＴ ３５５ Ｇｌｕ Ｍｅｔ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｓｐ Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ａｌａ
Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ａｓｎ ７０ ７５
８０ ８５ ＴＴＴ ＧＡＴ ＧＡＡ ＡＣＧ ＡＡＡ ＴＡＴ ＡＡＡ ＡＡＣ ＣＣＡ
ＣＡＴ ＧＣＧ ＴＡＴ ＡＴＡ ＡＣＴ ＣＡＡ ＧＣＴ ４０３ Ｐｈｅ Ａｓｐ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｐｒｏ
Ｈｉｓ Ａｌａ Ｔｙｒ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｇｌｎ Ａｌａ ９０
９５ １００ ＴＧＴ ＴＴＴ ＡＡＴ ＧＣＡ ＴＴＣ ＧＴＣ ＣＡＡ ＣＧＴ ＡＴＴ
ＡＡＡ ＡＡＡ ＧＡＡ ＣＧＴ ＡＡＧ ＧＡＡ ＧＴＴ ４５１ Ｃｙｓ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ａｒｇ Ｉｌｅ
Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｖａｌ １０５ １１０
１１５ ＧＣＡ ＡＡＧ ＡＡＡ ＴＡＴ ＡＧＴ ＴＡＣ ＴＴＣ ＧＴＴ ＣＡＣ
ＡＡＴ ＧＴＣ ＴＡＴ ＧＡＣ ＡＧＣ ＣＧＴ ＧＡＣ ４９９ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｈｉｓ
Ａｓｎ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ａｓｐ １２０ １２５
１３０ ＧＡＣ ＧＡＴ ＡＴＧ ＧＴＴ ＧＣＧ ＴＴＡ ＧＴＡ ＧＡＴ ＧＡＡ
ＡＣＴ ＴＴＴ ＡＴＴ ＣＡＡ ＧＡＣ ＡＴＣ ＴＡＴ ５４７ Ａｓｐ Ａｓｐ Ｍｅｔ Ｖａｌ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｇｌｕ
Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｔｙｒ １３５ １４０
１４５ ＧＡＴ ＡＡＡ ＡＴＧ ＡＣＧ ＣＡＴ ＴＡＣ ＧＡＡ ＧＡＡ ＴＣＡ
ＡＣＣ ＴＡＴ ＡＧＡ ＡＣＡ ＣＣＧ ＧＧＧ ＧＣＴ ５９５ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｍｅｔ Ｔｈｒ Ｈｉｓ Ｔｙｒ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｓｅｒ
Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ａｌａ １５０ １５５
１６０ １６５ ＧＡＡ ＡＡＧ ＡＡＡ ＡＧＴ ＧＴＴ ＧＴＡ ＧＡＴ ＧＡＴ ＴＣＴ
ＣＣＴ ＡＧＴ ＴＴＧ ＧＡＴ ＴＴＴ ＴＴＡ ＴＡＴ ６４３ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｖａｌ Ａｓｐ Ａｓｐ Ｓｅｒ
Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｔｙｒ １７０
１７５ １８０ ＧＡＧ ＧＣＴ ＡＡＣ ＧＡＴ ＧＧＡ ＴＣＣ ＧＴＴ ＡＡＣ ＧＧＴ
ＣＣＡ ＴＣＣ ＧＴＡ ＴＣＡ ＧＡＡ ＡＴＡ ＣＡＡ ６９１ Ｇｌｕ Ａｌａ Ａｓｎ Ａｓｐ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ａｓｎ Ｇｌｙ
Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｇｌｎ １８５ １９０
１９５ ＣＴＡ ＡＴＧ ＣＡＴ ＡＡＴ ＣＴＧ ＧＧＴ ＡＡＡ ＣＡＴ ＣＴＧ
ＡＡＴ ＴＣＡ ＡＴＧ ＧＡＡ ＣＧＴ ＧＴＡ ＧＡＡ ７３９ Ｌｅｕ Ｍｅｔ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｈｉｓ Ｌｅｕ
Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｇｌｕ ２００ ２０５
２１０ ＴＧＧ ＣＴＧ ＣＧＴ ＡＡＡ ＡＡＡ ＣＴＧ ＣＡＧ ＧＡＴ ＧＴＡ
ＣＡＴ ＡＡＴ ＴＴＴ ＧＴＡ ＧＣＴ ＣＴＧ ＧＧＴ ７８７ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｖａｌ
Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｇｌｙ ２１５ ２２０
２２５ ＴＡＡＣＴＣＧＡＧＣ ＡＧＡＴＣＣＧＧＣＴ ＧＣＴＡＡＣＡＡＡＧ ＣＣＣ
ＧＡＡＡＧＧＡ ＡＧＣＴＧＡＧＴＴＧ ＧＣＴＧＣＴＧＣＣＡ ８４７ ＣＣＧＣＴＧＡＧＣＡ ＡＴＡＡＣＴＡＧＣＡ ＴＡＡＣＣＣＣＴＴＧ ＧＧＧ
ＣＣＣＴＴＧＧ ＧＧＣＣＴＣＴＡＡＡ ＣＧＧＧＴＣＴＴＧＡ ９０７ ＧＧＧＧＴＴＴＴＴＴ ＧＣＴＧＡＡＡＧＧＡ ＧＧＡＡＣＴＡＴＡＴ ＣＣＧ
ＧＡＴＡＡ ９４５
【図面の簡単な説明】
【図１】 プラスミドｐＥＴ１７Ｂ中にクローニングさ
れる融合蛋白のアミノ酸配列および対応するＤＮＡ配列
を示す。
【図２】 プラスミドｐＥＴ１７Ｂ中にクローニングさ
れる融合蛋白のアミノ酸配列および対応するＤＮＡ配列
（図１の続き）を示す。
【図３】 プラスミドｐＥＴ１７Ｂ中にクローニングさ
れる融合蛋白のアミノ酸配列および対応するＤＮＡ配列
を示す。
【図４】 プラスミドｐＥＴ１７Ｂ中にクローニングさ
れる融合蛋白のアミノ酸配列および対応するＤＮＡ配列
（図３の続き）を示す。
【図５】 プラスミドｐＥＴ１７Ｂ中にクローニングさ
れる融合蛋白のアミノ酸配列および対応するＤＮＡ配列
（図４の続き）を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 7/10 ＺＮＡ 8318−4Ｈ 15/06 Ｃ１２Ｎ 1/21 7236−4Ｂ Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ 8214−4Ｂ // Ｃ１２Ｎ 15/16 15/31 15/62 (Ｃ１２Ｎ 1/21 Ｃ１２Ｒ 1:19） (Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｒ 1:19） Ｃ０７Ｋ 99:00 (31)優先権主張番号 ９２２６８５９ (32)優先日 1992年12月23日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９３０１６９１ (32)優先日 1993年１月28日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９３０１６９２ (32)優先日 1993年１月28日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９３０７６７３ (32)優先日 1993年４月14日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９３０８０３３ (32)優先日 1993年４月19日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 フランソワ・カルディノー スイス、ツェーハー−4206ゼーヴェン、ア ウフ・デン・チーレルン（番地の表示な し) (72)発明者 フランク・ゴムベルト ドイツ連邦共和国デー−7859フッティンゲ ン、アム・レプハング20番 (72)発明者 ヘルマン・グラム ドイツ連邦共和国デー−7858ヴァイル−ハ ルティンゲン、ブルグンダーシュトラーセ ７番 (72)発明者 ポール・ラマジ スイス、ツェーハー−4153ライナッハ、シ ェルテンシュトラーセ16番 (72)発明者 ヘルムート・シュナイダー ドイツ連邦共和国デー−7800フライブル ク、カイザー−ヨーゼフ−シュトラーセ 174番 (72)発明者 ルドルフ・ヴェルヒリ スイス、ツェーハー−4053バーゼル、ギュ ターシュトラーセ245番 (72)発明者 ライナー・アルベルト スイス、ツェハー−4052バーゼル、ヴァル テンベルクシュトラーセ21番 (72)発明者 イアン・ルイス スイス、ツェーハー−4125リーエン、シッ ツェンガッセ34番

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ＰＴＨ様活性を有し、且つ少なくとも一
    つの修飾［ここでこの修飾は、 １．Ｌ−またはＤ−α−アミノ酸、Ｃ2-6アルコキシカ
    ルボニルおよび所望により置換されていてよいＣ1-8ア
    ルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、アラルキ
    ル、アラルケニルまたはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4ア
    ルキルから選ばれ、ＰＴＨ化合物の末端アミノ基に結合
    している少なくとも１個の基、および／または、Ｃ2-6
    アルコキシカルボニル、および所望により置換されてい
    てよいＣ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキ
    ニル、アラルキル、アラルケニルまたはＣ3-6シクロア
    ルキル−Ｃ1-4アルキルから選ばれ、ＰＴＨ化合物の１
    またはそれ以上の側鎖アミノ基に結合している少なくと
    も１個の基、 または、 ２．所望により保護型であってよい天然または非天然ア
    ミノ酸単位により置換された、天然に存在するＰＴＨ配
    列の１ないし３８位にある少なくとも１個のα−アミノ
    酸単位［それにより、該ＰＴＨ配列のアミノ末端の１位
    および２位に存在するα−アミノ酸単位は合して疑似ペ
    プチドで置換され得る］、のいずれかであるか、または
    係る修飾の組合せである。但し、 該ＰＴＨ化合物がＮ−末端に結合したＤ−またはＬ−α
    −アミノ酸を持たない、または、Ｃ2-6アルコキシカル
    ボニルまたは所望により置換されていてよいＣ1-8アル
    キル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、アラルキ
    ル、Ｃ2-8アルキニル、アラルケニルもしくはＣ3-6シク
    ロアルキル−Ｃ1-4アルキルを持たない時、これは天然
    に存在するα−アミノ酸配列を有するＰＴＨ化合物以外
    であり；または、該ＰＴＨ化合物は、ＰＴＨ（１−３
    ４）［ここで、 ｉ．１位のα−アミノ酸はＧｌｙ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａ
    ｌａまたはＴｙｒであり；または、 ｉｉ．２位のα−アミノ酸はＡｌａ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｌｙ
    ｓ、ＡｒｇまたはＣｉｔであり且つ３４位のα−アミノ
    酸はＴｙｒであり；または２位のα−アミノ酸はＤ−Ｖ
    ａｌであり且つ３４位のα−アミノ酸はＤ−Ｔｙｒであ
    り且つ所望により８位および１８位のα−アミノ酸は各
    々Ｎｌｅであってよく；または、 ｉｉｉ．３位および／または６位および／または９位の
    α−アミノ酸は天然または非天然のアミノ酸で置換され
    ており；または、 ｉｖ．２３位のα−アミノ酸はＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓ
    ｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉ
    ｓ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、ＳｅｒまたはＴ
    ｈｒで置換されており；または、 ｖ．２５位および／または２６位および／または２７位
    のα−アミノ酸はＡｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇ
    ｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅ
    ｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ
    またはＶａｌで置換されており；または、 ｖｉ．８位および１８位のα−アミノ酸は各々Ｎｌｅま
    たは各々Ｍｅｔ（Ｏ）であり且つ所望により３４位のα
    −アミノ酸はＴｙｒであってよく；または、８位および
    １８位のα−アミノ酸は各々Ｎｌｅであり且つ３４位の
    α−アミノ酸はＴｙｒであり、且つ１２位のα−アミノ
    酸がＬ−もしくはＤ−Ｐｒｏ、Ｌ−もしくはＤ−Ａｌ
    ａ、ＡｉｂまたはＮＭｅＧｌｙであるか、または、２３
    位のα−アミノ酸がＰｈｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｖａｌ、
    Ｔｙｒ、α−Ｎａｌもしくはβ−Ｎａｌであるかのいず
    れかであり；または、 ｖｉｉ．２８位のα−アミノ酸はＬｙｓであり且つ３０
    位のα−アミノ酸はＬｅｕであり；または、 ｖｉｉｉ．１位のα−アミノ酸はＡｉｂであり；そして
    ／または８位および／または１８位のα−アミノ酸はＬ
    ｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ＰｈｅまたはＴｒｐであり；そ
    して／または１１位のα−アミノ酸はＳｅｒ、Ｌｙｓ、
    Ｐｈｅ、β−Ｎａｌ、ＴｒｐまたはＴｙｒであり；そし
    て／または１２位のα−アミノ酸はＤ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｉ
    ｌｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅ
    ｒ（ブチル）、Ｄ−Ａｂｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｎｖａ、
    Ｄ−Ｍｅｔ、Ｄ−β−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｙ
    ｓ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）、Ｄ−Ｐｈｅ
    またはＤ−Ａｓｎであり；そして／または１３位のα−
    アミノ酸はＬｅｕであり；そして／または１９位および
    ／または２１位のα−アミノ酸はＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓ
    ｎまたはＨｉｓであり；そして／または２３位のα−ア
    ミノ酸は２−（１，３−ジチオラン−２−イル）Ｔｒｐ
    であり；そして／または２５位および／または２６位の
    α−アミノ酸はＨｉｓであり；そして／または２７位の
    α−アミノ酸はＧｌｎまたはＬｅｕであり；または、 ｉｘ．８位および／または１８位のα−アミノ酸はＡｌ
    ａまたはＳｅｒであり；または８位および／または１８
    位のα−アミノ酸はＡｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、
    ＳｅｒまたはＴｒｐであり且つ３４位のα−アミノ酸は
    Ｔｙｒである］以外であり、または、 該ＰＴＨ化合物はＰＴＨ（１−８４）［ここで、 ｉ．１位のα−アミノ酸はＴｙｒ、Ｖａｌ、Ｐｒｏ、Ａ
    ｓｐまたはＣｙｓであり；または、 ｉｉ．２位のα−アミノ酸はＡｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、
    ＳｅｒまたはＡｒｇであり；または、 ｉｉｉ．３位および／または６位および／または９位の
    α−アミノ酸は天然または非天然のアミノ酸によって置
    換されており；または、 ｉｖ．２３位のα−アミノ酸はＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓ
    ｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉ
    ｓ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、ＳｅｒまたはＴ
    ｈｒによって置換されており；または、 ｖ．２５位および／または２６位および／または２７位
    のα−アミノ酸はＡｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇ
    ｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅ
    ｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ
    またはＶａｌによって置換されており；または、 ｖｉ．８位のα−アミノ酸はＭｅｔ、Ｍｅｔ（Ｏ）、Ａ
    ｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、Ａｓ
    ｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｙｒ
    またはＧｌｙであり且つ１８位のα−アミノ酸はＬｅｕ
    であり；または、８位および／または１８位のα−アミ
    ノ酸はＡｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒまたは
    Ｔｒｐであり且つ所望により３４位のα−アミノ酸はＴ
    ｙｒであってよく；または、８位および１８位のα−ア
    ミノ酸は各々Ｍｅｔ（Ｏ）であり；または、８位のα−
    アミノ酸はＬｅｕであり且つ１８位のα−アミノ酸はＭ
    ｅｔ（Ｏ）であり；または、 ｖｉｉ．２６位のα−アミノ酸はＧｌｎである］以外で
    あり；または、該化合物はＰｒｏ0ＰＴＨ（１−８４）
    または［Ｍｅｔ0，Ｌｅｕ8，Ｌｅｕ18］ＰＴＨ（１−８
    ４）以外であり；または、該ＰＴＨ化合物はｈＰＴＨ
    （１−３６）［ここで３６位のα−アミノ酸はＬｅｕで
    ある］以外である。］を含む、遊離型または塩型または
    複合体の形のＰＴＨ化合物。
  2. 【請求項２】 ＰＴＨ配列の以下の位置：１、２、３、
    ８−１１、１３ないし１９、２１、２２、２９ないし３
    ４、のうち一箇所で置換された少なくとも１個のアミノ
    酸単位を含む、請求項１に記載のＰＴＨ化合物。
  3. 【請求項３】 ＰＴＨ配列のアミノ末端の１位および２
    位のα−アミノ酸単位が疑似−ジペプチドにより置換さ
    れている、請求項１または２に記載のＰＴＨ化合物。
  4. 【請求項４】 式Ｉ： 【化１】 Ｘ−Ｐ1 Ｉ ［式中、 Ｘは式（ａ）： 【化２】 または（ｂ）： 【化３】 ［式中、ＺおよびＺ'の各々は、独立して、Ｈ；所望に
    より置換されていてよいＣ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニ
    ル、アラルキル、アラルケニルまたはＣ3-6シクロアル
    キル−Ｃ1-4アルキル；または保護基（ＺおよびＺ'のう
    ち最大限一方が保護基である）であり、 Ｚ''はＨ、Ｃ1-8アルキルまたは保護基であり、 ＹおよびＹ'の各々は、独立して、所望により保護され
    ていてよい天然または非天然α−アミノ酸の側鎖であ
    り、 ＹaおよびＹbの一方は水素であり他方は所望により保護
    されていてよい天然または非天然α−アミノ酸の側鎖で
    あるか、または、ＹaおよびＹbはこれらが結合している
    炭素原子と合してＣ3-6シクロアルキル基を形成し、そ
    して、 ＷはハロゲンまたはＣ1-4アルキルであり、 または、ＷおよびＹ'はこれらが結合している基： 【化４】 と合して所望により置換されていてよい芳香環またはヘ
    テロ環基を形成する］で示される基であり、そして、 Ｐ1は、Ｎ−末端の１位および２位のアミノ酸単位が削
    除されたＰＴＨ配列である］で示される、請求項３に記
    載のＰＴＨ化合物。
  5. 【請求項５】 ＰＴＨ配列のＮ−末端の１位にあるα−
    アミノ酸単位および／または２位にあるα−アミノ酸単
    位が、所望により保護されていてよい天然または非天然
    アミノ酸残基により置換されており、但し、 該ＰＴＨ化合物がＮ−末端に結合したＤ−またはＬ−α
    −アミノ酸を持たない、または、Ｃ2-6アルコキシカル
    ボニルまたは所望により置換されていてよいＣ1-8アル
    キル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、アラルキ
    ル、アラルケニルもしくはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4
    アルキルを持たない時、これは天然に存在するα−アミ
    ノ酸配列を有するＰＴＨ化合物以外であり；または、該
    ＰＴＨ化合物は、ＰＴＨ（１−３４）［ここで、 ｉ．１位のα−アミノ酸はＡｉｂ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｓｅ
    ｒ、Ｄ−ＡｌａまたはＴｙｒであり；または、 ｉｉ．２位のα−アミノ酸はＡｌａ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｌｙ
    ｓ、ＣｉｔまたはＡｒｇであり且つ３４位のα−アミノ
    酸はＴｙｒであり；または２位のα−アミノ酸はＤ−Ｖ
    ａｌであり且つ３４位のα−アミノ酸はＤ−Ｔｙｒであ
    り且つ所望により８位および１８位のα−アミノ酸は各
    々Ｎｌｅであってよく；または、 ｉｉｉ．１位のα−アミノ酸はＡｉｂであり、且つ少な
    くとももう一つのα−アミノ酸単位は以下のように置換
    されている：８位および／または１８位のα−アミノ酸
    はＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ＰｈｅまたはＴｒｐであ
    り、そして／または１１位のα−アミノ酸はＳｅｒ、Ｌ
    ｙｓ、Ｐｈｅ、β−Ｎａｌ、ＴｒｐまたはＴｙｒであ
    り、そして／または１２位のα−アミノ酸はＤ−Ｌｅ
    ｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｓｅ
    ｒ、Ｄ−Ｓｅｒ（ブチル）、Ｄ−Ａｂｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、
    Ｄ−Ｎｖａ、Ｄ−Ｍｅｔ、Ｄ−β−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｒ
    ｐ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏ
    ｃ）、Ｄ−ＰｈｅまたはＤ−Ａｓｎであり、そして／ま
    たは１３位のα−アミノ酸はＬｅｕであり、そして／ま
    たは１９位および／または２１位のα−アミノ酸はＡｒ
    ｇ、Ｌｙｓ、ＡｓｎまたはＨｉｓであり、そして／また
    は２３位のα−アミノ酸は２−（１，３−ジチオラン−
    ２−イル）Ｔｒｐであり、そして／または２５位および
    ／または２６位のα−アミノ酸はＨｉｓであり、そして
    ／または２７位のα−アミノ酸はＧｌｎまたはＬｅｕで
    ある］以外であり、または、該ＰＴＨ化合物はＰＴＨ
    （１−８４）［ここで、 ｉ．１位のα−アミノ酸はＴｙｒ、Ｖａｌ、Ｐｒｏ、Ａ
    ｓｐまたはＣｙｓであり；または、 ｉｉ．２位のα−アミノ酸はＡｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、
    ＳｅｒまたはＡｒｇである］以外である、請求項１また
    は２に記載のＰＴＨ化合物。
  6. 【請求項６】 式ＩＩ： 【化５】 Ｘ1a−Ｙ2a−Ｐ1 ＩＩ ［式中、 Ｘ1aは、所望により保護されていてよい天然α−アミノ
    酸の基であるか、または、式（ＩＩａ）： 【化６】 ［式中、 ＺaおよびＺ'aは、各々独立してＨ、Ｃ1-6アルキルまた
    は保護基［ＺaおよびＺ'aのうち最大限一方が保護基で
    ある］であり、そして、ｎが１であり且つ、 ｉ．Ｒ1およびＲ2の各々が独立してＣ1-6アルキルであ
    り、または、 ｉｉ．Ｒ1およびＲ2の一方がメチルまたはエチルであ
    り、他方が、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ＩｌｅまたはＶａｌ以外
    の天然α−アミノ酸のα−炭素原子に結合した所望によ
    り保護されていてよい基であり、または、 ｉｉｉ．Ｒ1およびＲ2の一方がＨ、メチルまたはエチル
    であり、他方が非天然α−アミノ酸のα−炭素原子に結
    合した所望により保護されていてよい基であり、また
    は、 ｉｖ．Ｒ1およびＲ2がそれらの結合している炭素原子と
    合してＣ3-6シクロアルキル基を形成し、または、 ｖ．基： 【化７】 が所望によりベンゼン環と縮合していてよいヘテロ環基
    を表わす、か、または、 ｎが２、３、４または５であり且つＲ1およびＲ2の各々
    がＨまたはＣＨ3である、のいずれかである］で示され
    る基であり、 Ｙ2aは、所望により保護されていてよい天然α−アミノ
    酸の基であるか、または式（ＩＩｂ）： 【化８】 ［式中、 ＺbはＨまたはＣ1-6アルキルであり、そして、ｍが１で
    あり且つ、 ｉ．Ｒ3およびＲ4の各々が独立してＣ1-6アルキルであ
    り、または、 ｉｉ．Ｒ3およびＲ4の一方がメチルまたはエチルであ
    り、他方が、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ＩｌｅまたはＶａｌ以外
    の天然α−アミノ酸のα−炭素原子に結合した所望によ
    り保護されていてよい基であり、または、 ｉｉｉ．Ｒ3およびＲ4の一方がＨ、メチルまたはエチル
    であり、他方が非天然α−アミノ酸のα−炭素原子に結
    合した所望により保護されていてよい基であるか、また
    は、 ｍが２、３、４または５であり且つＲ3及びＲ4の各々が
    ＨまたはＣＨ3である、のいずれかである］で示される
    基であり、そして、 Ｐ1は、請求項４に定義される通りである］で示され
    る、請求項５に記載のＰＴＨ化合物。
  7. 【請求項７】 ８位のα−アミノ酸単位および／または
    １８位のα−アミノ酸単位は所望により保護されていて
    よい天然または非天然アミノ酸残基により置換されてお
    り、但し、 該ＰＴＨ化合物が、Ｎ−末端に結合したＤ−またはＬ−
    α−アミノ酸を持たない、または、Ｃ2-6アルコキシカ
    ルボニルまたは所望により置換されていてよいＣ1-8ア
    ルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、アラルキ
    ル、アラルケニルもしくはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4
    アルキルを持たない時、これは天然に存在するα−アミ
    ノ酸配列を有するＰＴＨ化合物以外であり；または、該
    ＰＴＨ化合物は、ＰＴＨ（１−３４）［ここで、 ｉ．８位および１８位のα−アミノ酸は各々Ｎｌｅまた
    は各々Ｍｅｔ（Ｏ）であり且つ所望により３４位のα−
    アミノ酸はＴｙｒであってよく；または、８位および１
    ８位のα−アミノ酸は各々Ｎｌｅであり且つ３４位のα
    −アミノ酸はＴｙｒであり、且つ、１２位のα−アミノ
    酸がＬ−もしくはＤ−Ｐｒｏ、Ｌ−もしくはＤ−Ａｌ
    ａ、ＡｉｂまたはＮＭｅＧｌｙであるか、または、２３
    位のα−アミノ酸がＰｈｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｖａｌ、
    Ｔｙｒ、α−Ｎａｌもしくはβ−Ｎａｌであるかのいず
    れかであり；または、８位および１８位のα−アミノ酸
    は各々Ｎｌｅであり、且つ２位のα−アミノ酸はＤ−Ｖ
    ａｌであり、且つ３４位のα−アミノ酸はＤ−Ｔｙｒで
    あり；または、 ｉｉ．８位および／または１８位のα−アミノ酸はＬｅ
    ｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ＰｈｅまたはＴｒｐであり、そし
    て所望により少なくとももう一つのα−アミノ酸単位は
    以下のように置換されている：１位のα−アミノ酸はＡ
    ｉｂであり、そして／または１１位のα−アミノ酸はＳ
    ｅｒ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、β−Ｎａｌ、ＴｒｐまたはＴｙ
    ｒであり、そして／または１２位のα−アミノ酸はＤ−
    Ｌｅｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｓ
    ｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ（ブチル）、Ｄ−Ａｂｕ、Ｄ−Ｔｈ
    ｒ、Ｄ−Ｎｖａ、Ｄ−Ｍｅｔ、Ｄ−β−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔ
    ｒｐ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏ
    ｃ）、Ｄ−ＰｈｅまたはＤ−Ａｓｎであり、そして／ま
    たは１３位のα−アミノ酸はＬｅｕであり、そして／ま
    たは１９位および／または２１位のα−アミノ酸はＡｒ
    ｇ、Ｌｙｓ、ＡｓｎまたはＨｉｓであり、そして／また
    は２３位のα−アミノ酸は２−（１，３−ジチオラン−
    ２−イル）Ｔｒｐであり、そして／または２５位および
    ／または２６位のα−アミノ酸はＨｉｓであり、そして
    ／または２７位のα−アミノ酸はＧｌｎまたはＬｅｕで
    あり；または、 ｉｉｉ．８位および／または１８位のα−アミノ酸はＡ
    ｌａまたはＳｅｒであり；または、８位および／または
    １８位のα−アミノ酸はＬｅｕであり、且つ３４位のα
    −アミノ酸はＴｙｒである］以外であり；または、 該ＰＴＨ化合物はＰＴＨ（１−８４）［ここで、 ８位のα−アミノ酸はＭｅｔ、Ｍｅｔ（Ｏ）、Ａｌａ、
    Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、Ａｓｎ、Ｇ
    ｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｙｒまたは
    Ｇｌｙであり、且つ１８位のα−アミノ酸はＬｅｕであ
    り；または、８位および１８位のα−アミノ酸は各々Ｍ
    ｅｔ（Ｏ）であり；または、８位のα−アミノ酸はＬｅ
    ｕであり且つ１８位のα−アミノ酸はＭｅｔ（Ｏ）であ
    る］以外であり；または、 該ＰＴＨ化合物は［Ｌｅｕ18，Ｔｙｒ34］ｈＰＴＨ（１
    −８４）、［Ｌｅｕ8，Ｔｙｒ34］ｈＰＴＨ（１−８
    ４）、［Ｉｌｅ8，Ｌｅｕ18，Ｔｙｒ34］ｈＰＴＨ（１
    −８４）または［Ｌｅｕ8，Ｌｅｕ18，Ｔｙｒ34］ｈＰ
    ＴＨ（１−８４）以外である、前記請求項のいずれか１
    項に記載のＰＴＨ化合物。
  8. 【請求項８】 ＰＴＨ配列の１位ないし３８位のα−ア
    ミノ酸単位のうち少なくとも１個は、ＰＴＨｒＰ中の対
    応する位置に存在するα−アミノ酸単位により置換され
    ている、ＰＴＨ様活性を有するＰＴＨ化合物であって、
    該ＰＴＨ化合物が、Ｌ−またはＤ−α−アミノ酸、Ｃ
    2-6アルコキシカルボニルおよび所望により置換されて
    いてよいＣ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アル
    キニル、アラルキル、アラルケニルまたはＣ3-6シクロ
    アルキル−Ｃ1-4アルキルから選ばれ、該ＰＴＨ化合物
    の末端アミノ基に結合している少なくとも１個の基、お
    よび／または、Ｃ2-6アルコキシカルボニル、および所
    望により置換されていてよいＣ1-8アルキル、Ｃ2-8アル
    ケニル、Ｃ2-8アルキニル、アラルキル、アラルケニル
    またはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選ば
    れ、該ＰＴＨ化合物の１またはそれ以上の側鎖アミノ基
    に結合している少なくとも１個の基、を、所望により含
    んでおり、 但し、 該ＰＴＨ化合物がＮ−末端に結合したＤ−またはＬ−α
    −アミノ酸を持たない、または、Ｃ2-6アルコキシカル
    ボニルまたは所望により置換されていてよいＣ1-8アル
    キル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、アラルキ
    ル、アラルケニルもしくはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4
    アルキルを持たない時、これは天然に存在するα−アミ
    ノ酸配列を有するＰＴＨ化合物以外であり；または、該
    ＰＴＨ化合物は、ＰＴＨ（１−３４）［ここで、 ｉ．８位および／または１８位のα−アミノ酸はＬｅｕ
    であり；そして／または１１位のα−アミノ酸はＬｙｓ
    であり；そして／または１９位および／または２１位の
    α−アミノ酸はＡｒｇであり；そして／または２５位お
    よび／または２６位のα−アミノ酸はＨｉｓであり；そ
    して／または２７位のα−アミノ酸はＬｅｕであり；そ
    して所望により少なくとももう一つのα−アミノ酸単位
    は以下のように置換されている：１位のα−アミノ酸は
    Ａｉｂであり、そして／または１１位のα−アミノ酸は
    Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、β−Ｎａｌ、ＴｒｐまたはＴｙｒであ
    り、そして／または１２位のα−アミノ酸はＤ−Ｌｅ
    ｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｓｅ
    ｒ、Ｄ−Ｓｅｒ（ブチル）、Ｄ−Ａｂｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、
    Ｄ−Ｎｖａ、Ｄ−Ｍｅｔ、Ｄ−β−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｒ
    ｐ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏ
    ｃ）、Ｄ−ＰｈｅまたはＤ−Ａｓｎであり、そして／ま
    たは１３位のα−アミノ酸はＬｅｕであり、そして／ま
    たは１９位および／または２１位のα−アミノ酸はＬｙ
    ｓ、ＡｓｎまたはＨｉｓであり、そして／または２３位
    のα−アミノ酸は２−（１，３−ジチオラン−２−イ
    ル）Ｔｒｐであり、そして／または２７位のα−アミノ
    酸はＧｌｎであり；または、 ｉｉ．２５位のα−アミノ酸はＧｌｎであり、そして／
    または２６位のα−アミノ酸はＡｓｎであり、２７位の
    α−アミノ酸は所望によりＬｅｕであってよい］以外で
    あり；または、 該ＰＴＨ化合物は［Ｌｅｕ8，Ｌｅｕ18］ＰＴＨ（１−
    ８４）以外である、遊離型または塩もしくは複合体の形
    のＰＴＨ化合物。
  9. 【請求項９】 ＰＴＨ配列の８位ないし１１位のα−ア
    ミノ酸単位のうち少なくとも１個は、ＰＴＨｒＰ中の対
    応する位置に存在するα−アミノ酸単位により置換され
    ている、ＰＴＨ様活性を有するＰＴＨ化合物であって、
    該ＰＴＨ化合物が、Ｌ−またはＤ−α−アミノ酸、Ｃ
    2-6アルコキシカルボニルおよび所望により置換されて
    いてよいＣ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アル
    キニル、アラルキル、アラルケニルまたはＣ3-6シクロ
    アルキル−Ｃ1-4アルキルから選ばれ、該ＰＴＨ化合物
    の末端アミノ基に結合している少なくとも１個の基、お
    よび／または、Ｃ2-6アルコキシカルボニル、および所
    望により置換されていてよいＣ1-8アルキル、Ｃ2-8アル
    ケニル、Ｃ2-8アルキニル、アラルキル、アラルケニル
    またはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選ば
    れ、該ＰＴＨ化合物の１またはそれ以上の側鎖アミノ基
    に結合している少なくとも１個の基、を、所望により含
    んでおり、 但し、該ＰＴＨ化合物は［Ｌｅｕ8，Ｌｅｕ18］−ＰＴ
    Ｈ（１−８４）以外であり、または、ＰＴＨ（１−３
    ４）［ここで、８位のα−アミノ酸はＬｅｕであり、そ
    して／または１１位のα−アミノ酸はＬｙｓであり、且
    つ所望により少なくとももう一つのα−アミノ酸単位は
    以下のように置換されている：１位のα−アミノ酸単位
    はＡｉｂであり、そして／または１８位のα−アミノ酸
    はＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ＰｈｅまたはＴｒｐであ
    り、そして／または１１位のα−アミノ酸はＳｅｒ、Ｐ
    ｈｅ、β−Ｎａｌ、ＴｒｐまたはＴｙｒであり、そして
    ／または１２位のα−アミノ酸はＤ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｉｌ
    ｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ
    （ブチル）、Ｄ−Ａｂｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｎｖａ、Ｄ
    −Ｍｅｔ、Ｄ−β−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｙｓ、
    Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）、Ｄ−Ｐｈｅまた
    はＤ−Ａｓｎであり、そして／または１３位のα−アミ
    ノ酸はＬｅｕであり、そして／または１９位および／ま
    たは２１位のα−アミノ酸はＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎま
    たはＨｉｓであり、そして／または２３位のα−アミノ
    酸は２−（１，３−ジチオラン−２−イル）Ｔｒｐであ
    り、そして／または２５位および／または２６位のα−
    アミノ酸はＨｉｓであり、そして／または２７位のα−
    アミノ酸はＧｌｎまたはＬｅｕである］以外である、遊
    離型または塩もしくは複合体の形のＰＴＨ化合物。
  10. 【請求項１０】 ＰＴＨ配列の１６位ないし１９位のα
    −アミノ酸単位のうち少なくとも１個は、ＰＴＨｒＰ中
    の対応する位置に存在するα−アミノ酸単位により置換
    されている、ＰＴＨ様活性を有するＰＴＨ化合物であっ
    て、該ＰＴＨ化合物が、Ｌ−またはＤ−α−アミノ酸、
    Ｃ2-6アルコキシカルボニルおよび所望により置換され
    ていてよいＣ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8ア
    ルキニル、アラルキル、アラルケニルまたはＣ3-6シク
    ロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選ばれ、該ＰＴＨ化合
    物の末端アミノ基に結合している少なくとも１個の基、
    および／または、Ｃ2-6アルコキシカルボニル、および
    所望により置換されていてよいＣ1-8アルキル、Ｃ2-8ア
    ルケニル、Ｃ2-8アルキニル、アラルキル、アラルケニ
    ルまたはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選ば
    れ、該ＰＴＨ化合物の１またはそれ以上の側鎖アミノ基
    に結合している少なくとも１個の基、を、所望により含
    んでおり、 但し、該ＰＴＨ化合物は［Ｌｅｕ8，Ｌｅｕ18］−ＰＴ
    Ｈ（１−８４）以外であり、または、ＰＴＨ（１−３
    ４）［ここで、１８位のα−アミノ酸はＬｅｕであり、
    そして／または１９位のα−アミノ酸はＡｒｇであり、
    且つ所望により少なくとももう一つのα−アミノ酸単位
    は以下のように置換されている：１位のα−アミノ酸単
    位はＡｉｂであり、そして／または８位のα−アミノ酸
    はＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ＰｈｅまたはＴｒｐであ
    り、そして／または１１位のα−アミノ酸はＳｅｒ、Ｌ
    ｙｓ、Ｐｈｅ、β−Ｎａｌ、ＴｒｐまたはＴｙｒであ
    り、そして／または１２位のα−アミノ酸はＤ−Ｌｅ
    ｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｓｅ
    ｒ、Ｄ−Ｓｅｒ（ブチル）、Ｄ−Ａｂｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、
    Ｄ−Ｎｖａ、Ｄ−Ｍｅｔ、Ｄ−β−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｒ
    ｐ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏ
    ｃ）、Ｄ−ＰｈｅまたはＤ−Ａｓｎであり、そして／ま
    たは１３位のα−アミノ酸はＬｅｕであり、そして／ま
    たは１９位のα−アミノ酸はＬｙｓ、ＡｓｎまたはＨｉ
    ｓであり、そして／または２１位のα−アミノ酸はＡｒ
    ｇ、Ｌｙｓ、ＡｓｎまたはＨｉｓであり、そして／また
    は２３位のα−アミノ酸は２−（１，３−ジチオラン−
    ２−イル）Ｔｒｐであり、そして／または２５位および
    ／または２６位のα−アミノ酸はＨｉｓであり、そして
    ／または２７位のα−アミノ酸はＧｌｎまたはＬｅｕで
    ある］以外である、遊離型または塩もしくは複合体の形
    のＰＴＨ化合物。
  11. 【請求項１１】 ＰＴＨ配列の３３位および３４位のα
    −アミノ酸単位のうち少なくとも１個は、ＰＴＨｒＰ中
    の対応する位置に存在するα−アミノ酸単位により置換
    されている、ＰＴＨ様活性を有するＰＴＨ化合物であっ
    て、該ＰＴＨ化合物が、Ｌ−またはＤ−α−アミノ酸、
    Ｃ2-6アルコキシカルボニルおよび所望により置換され
    ていてよいＣ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8ア
    ルキニル、アラルキル、アラルケニルまたはＣ3-6シク
    ロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選ばれ、該ＰＴＨ化合
    物の末端アミノ基に結合している少なくとも１個の基、
    および／または、Ｃ2-6アルコキシカルボニル、および
    所望により置換されていてよいＣ1-8アルキル、Ｃ2-8ア
    ルケニル、Ｃ2-8アルキニル、アラルキル、アラルケニ
    ルまたはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選ば
    れ、該ＰＴＨ化合物の１またはそれ以上の側鎖アミノ基
    に結合している少なくとも１個の基、を、所望により含
    んでいる、 遊離型または塩もしくは複合体の形のＰＴＨ化合物。
  12. 【請求項１２】 残りの１位ないし３８位にある１また
    はそれ以上のα−アミノ酸単位が天然または非天然アミ
    ノ酸単位によりさらに置換されている、請求項８ないし
    １１のいずれか１項に記載のＰＴＨ化合物。
  13. 【請求項１３】 １０位のα−アミノ酸がＧｌｙ、Ｇｌ
    ｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＬｙｓおよびＴ
    ｙｒから選ばれ、そして／または１３位のα−アミノ酸
    がＡｒｇ以外のＤ−またはＬ−α−アミノ酸であり、そ
    して／または１６位のα−アミノ酸がＤ−またはＬ−α
    −アミノ酸であり、そして／または１８位のα−アミノ
    酸がＧｌｎまたはＴｙｒであり、そして／または１９位
    のα−アミノ酸がＡｌａ、Ａｒｇ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｓ
    ｅｒ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｓ
    ｎおよびＩｌｅから選ばれ、そして／または３３位のα
    −アミノ酸がＴｈｒ、ＰｈｅまたはＡｌａ以外のＤ−ま
    たはＬ−α−アミノ酸である、請求項１２に記載のＰＴ
    Ｈ化合物。
  14. 【請求項１４】 ［Ｌｅｕ8，Ｇｌｎ18，Ｔｈｒ33，Ａ
    ｌａ34］ＰＴＨ、［Ｌｅｕ8，Ａｌａ16，Ｇｌｎ18，Ｔ
    ｈｒ33，Ａｌａ34］ＰＴＨ、［Ｌｅｕ8，Ａｓｐ10，Ｌ
    ｙｓ11，Ａｌａ16，Ｇｌｎ18，Ｔｈｒ33，Ａｌａ34］Ｐ
    ＴＨ、［Ｌｅｕ8，Ａｓｐ10，Ｌｙｓ11，Ａｌａ16，Ｇ
    ｌｎ18］ＰＴＨ、［Ｌｅｕ8，Ａｌａ16，Ｇｌｎ18，Ａ
    ｌａ19］ＰＴＨ、［Ｌｅｕ8，Ａｓｐ10，Ｌｙｓ11，Ｇ
    ｌｎ18］ＰＴＨ、［Ｌｅｕ8，Ａｓｐ10，Ｌｙｓ11，Ａ
    ｌａ16，Ｇｌｎ18，Ａｌａ19］ＰＴＨ、［Ｌｅｕ8，Ａ
    ｌａ16，Ｇｌｎ18，Ａｌａ19，Ｔｈｒ33，Ａｌａ34］Ｐ
    ＴＨおよび［Ｌｅｕ8，Ａｓｐ10，Ｌｙｓ11，Ｇｌ
    ｎ18，Ｔｈｒ33，Ａｌａ34］ＰＴＨから選ばれるＰＴＨ
    化合物であって、該ＰＴＨ化合物が、Ｌ−またはＤ−α
    −アミノ酸、Ｃ2-6アルコキシカルボニルおよび所望に
    より置換されていてよいＣ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニ
    ル、Ｃ2-8アルキニル、アラルキル、アラルケニルまた
    はＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選ばれ、該
    ＰＴＨ化合物の末端アミノ基に結合している少なくとも
    １個の基、および／または、Ｃ2-6アルコキシカルボニ
    ル、および所望により置換されていてよいＣ1-8アルキ
    ル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、アラルキル、
    アラルケニルまたはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキ
    ルから選ばれ、該ＰＴＨ化合物の１またはそれ以上の側
    鎖アミノ基に結合している少なくとも１個の基、を、所
    望により含んでいる、遊離型または塩もしくは複合体の
    形のＰＴＨ化合物。
  15. 【請求項１５】 １−３４ないし１−３８アミノ酸単位
    を含むＮ−末端ＰＴＨフラグメントである、前記請求項
    のいずれか１項に記載のＰＴＨ化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｎ−末端ｈＰＴＨフラグメントであ
    る、請求項１５に記載のＰＴＨ化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｃ−末端が−ＣＯＯＨ、エステル化さ
    れた−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、一または二置換された
    −ＣＯＮＨ2である、前記請求項のいずれか１項に記載
    のＰＴＨ化合物。
  18. 【請求項１８】 ［Ｌｅｕ8，Ｇｌｎ18，Ｔｈｒ33，Ａ
    ｌａ34］−ｈＰＴＨ（１−３４）ＯＨ、 ［Ｌｅｕ8，Ａｌａ16，Ｇｌｎ18，Ａｌａ19，Ｔｈ
    ｒ33，Ａｌａ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＯＨ、 ［Ｌｅｕ8，Ａｌａ16，Ｇｌｎ18，Ｔｈｒ33，Ａｌ
    ａ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＯＨ、 ［Ｌｅｕ8，Ａｓｐ10，Ｌｙｓ11，Ｇｌｎ18］ｈＰＴＨ
    （１−３６）ＯＨ、 ［Ｌｅｕ8，Ａｓｐ10，Ｌｙｓ11，Ｇｌｎ18，Ｔｈ
    ｒ33，Ａｌａ34］ｈＰＴＨ（１−３４）ＯＨ、 ［Ｌｅｕ8，Ａｓｐ10，Ｌｙｓ11，Ａｌａ16，Ｇｌ
    ｎ18，Ａｌａ19］ｈＰＴＨ（１−３６）ＯＨ、 ［Ｌｅｕ8，Ａｓｐ10，Ｌｙｓ11，Ａｌａ16，Ｇｌ
    ｎ18，Ｔｈｒ33，Ａｌａ34］ｈＰＴＨ（１−３４）Ｏ
    Ｈ、 ［Ｌｅｕ8，Ａｓｐ10，Ｌｙｓ11，Ａｌａ16，Ｇｌ
    ｎ18］ｈＰＴＨ（１−３６）ＯＨ、および、 ［Ｌｅｕ8，Ａｌａ16，Ｇｌｎ18，Ａｌａ19］ｈＰＴＨ
    （１−３６）ＯＨから選ばれる、遊離型または塩もしく
    は複合体の形のＰＴＨ化合物。
  19. 【請求項１９】 そのＣ−末端に連結した所望ポリペプ
    チドを有するＮ−末端バクテリオファージＴ４遺伝子５
    ５ポリペプチドを含む融合蛋白が、細菌細胞中で発現さ
    れる、所望の中型ポリペプチドの製造方法。
  20. 【請求項２０】 融合蛋白が、遺伝子５５および所望ポ
    リペプチドの間の化学的に開裂可能なリンカーを含む、
    請求項１９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 開裂可能なリンカーが、アミノ酸配列
    Ａｓｐ−Ｐｒｏ−ＰｒｏまたはＡｓｎ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ
    を含む、請求項２０に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 Ｎ−末端バクテリオファージＴ４遺伝
    子５５ポリペプチドおよびそのＣ−末端に連結した所望
    の中型ポリペプチドを含む融合蛋白をコードしているヌ
    クレオチド配列。
  23. 【請求項２３】 請求項２２に記載のＤＮＡ配列を含む
    細菌発現ベクター。
  24. 【請求項２４】 請求項２２に記載のＤＮＡ配列または
    請求項２３に記載の細菌ベクターにより形質転換された
    細菌宿主細胞。
  25. 【請求項２５】 Ｎ−末端バクテリオファージＴ４遺伝
    子５５ポリペプチドおよびそのＣ−末端に連結した所望
    の中型ポリペプチドを含む融合蛋白。
  26. 【請求項２６】 所望の中型ポリペプチドがＰＴＨポリ
    ペプチドを含む、請求項２０または２１に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 遊離型または生理学的に許容し得る塩
    の形の請求項１ないし１８のいずれか１項に定義される
    ＰＴＨ化合物を、そのための薬学上許容し得る希釈剤ま
    たは担体と共に含む薬用組成物。
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