JPH06192076A - 抗原虫薬 - Google Patents

抗原虫薬

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JPH06192076A
JPH06192076A JP5223967A JP22396793A JPH06192076A JP H06192076 A JPH06192076 A JP H06192076A JP 5223967 A JP5223967 A JP 5223967A JP 22396793 A JP22396793 A JP 22396793A JP H06192076 A JPH06192076 A JP H06192076A
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JP
Japan
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group
general formula
acid
compound represented
spagarin
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JP5223967A
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English (en)
Inventor
Junpei Ito
潤平 伊藤
Tsugio Tomiyoshi
次男 冨吉
Kiyoko Kamei
喜世子 亀井
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Nippon Kayaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Kayaku Co Ltd
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Publication date
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目 的】新規な抗原虫薬を提供する。 【構 成】下記式等で示されるスパガリン関連化合物の
有効成分とする抗原虫薬に関する。 Ｇｕ−Ｘ0 −（ＣＨ2)a −ＣＯＮＨ−Ｘ1 −ＣＯ−Ｘ2 〔１〕 〔式中Ｇｕはグアニジノ基、Ｘ0 はフェニレン基等、ａ
は３ないし５の整数、Ｘ1 は−（ＣＨ2)0-2 −ＣＨ2 −
（ＣＨ2)0-2 −等、Ｘ2 は−ＮＨ（ＣＨ2)1-3 −ＣＯＯ
Ｈ等を示す。〕 Ｈ2 Ｎ−Ｘ−（ＣＨ2)1-5 −ＣＯＮＨ（ＣＨ2)n −ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2)m −ＣＯＲ1 〔Ａ−１〕 〔式中Ｘはフェニレン基など、ｎ，ｍは０〜２の整数、
Ｒ1 は−ＮＨ（ＣＨ2)1-4 −ＣＯＯＨ又は水酸基〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はスパガリン関連化合物を
有効成分とする抗原虫薬に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】現在、抗原虫薬、例えば抗マラリア剤と
しては、キニーネ、クロロキン、プリマキン等が代表的
薬剤としてあげられる。また、スパガリン関連化合物は
バチルス属の生産菌より単離されたスパガリンの誘導体
で誘導体の種類により抗腫瘍活性、免疫増強活性、免疫
抑制活性のあることが知られている。（特開昭５８年第
６２１５２号、特開昭６１年第１２９１１９号） 例えば、一般式［Ａ−２］で示される化合物はＥＰ−Ａ
１−０３４７８２０に、［Ａ−３］で示される化合物は
特開昭６４年第９０１６４号に、［Ｂ−１］で示される
化合物は特開昭５９年第４２３５６号に、［Ｂ−２］で
示される化合物は特開平２年第１３１４５８号に、［Ｂ
−３］で示される化合物は特開昭６３年第４５２４７号
に開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】現在用いられている抗
原虫薬、例えば抗マラリア剤は、毒性が強く場合によっ
ては後遺症の恐れがあり、又薬剤耐性マラリアの発生が
あること等により、新規な安全性の高い抗マラリア剤の
開発が切望されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、新しいタ
イプの抗原虫薬、例えば抗マラリア剤開発の為、鋭意研
究を行い、スパガリン関連化合物がマラリア原虫に対す
る感染阻止能があることを見いだし本発明を完成した。
【０００５】即ち本発明は一般式［１］ Ｇｕ−Ｘ0 −（ＣＨ2)a −ＣＯＮＨ−Ｘ1 −ＣＯ−Ｘ2 〔１〕
【０００６】〔式中Ｇｕはグアニジノ基、Ｘ0 は−（Ｃ
Ｈ2)1-5 −又は置換基を有してもよいフェニレン基、ａ
は３ないし５の整数、Ｘ1 は−（ＣＨ2)0-2 −ＣＨ（Ｒ
00) −（ＣＨ2)0-2 −（式中Ｒ00は−Ｈ，−ＯＨ，−Ｏ
ＣＨ3 又は−ＣＨ2 ＯＨを示す。）、Ｘ2 は−ＮＨＲ
2(式中Ｒ2 は−（ＣＨ2)1-3 −ＣＯＯＨを示す。）又は
−ＮＨ（ＣＨ2)4 Ｎ（Ｒ01) −（ＣＨ2)3 −ＮＨ−Ｒ02
（式中Ｒ01およびＲ02はそれぞれ独立に、同一又は異な
ってもよく、水素、アミノ酸もしくはペプチドのカルボ
キシル基より水酸基を除いた残基を示す。）但し、Ｘ0
が−（ＣＨ2)3 −、ａが３、Ｘ1 が−ＣＨ（ＯＨ）−、
Ｘ2 が−ＮＨ（ＣＨ2)4 −ＮＨ−（ＣＨ2)3 −ＮＨ2 が
表わす場合を除く〕で表わされるスパガリン関連化合物
及びそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として
含有する抗原虫薬、
【０００７】一般式［Ａ−１］
【化９】
【０００８】〔式中、Ｘは−（ＣＨ2)0-3 −又は置換基
を有していてもよいフェニレン基を示し、ｍは０、１又
は２を示し、ｎは１又は２を示し、Ｒ1 は水酸基又は−
ＮＨ（ＣＨ2)1-4 −ＣＯＯＨを示す。〕で表わされるス
パガリン関連化合物及びそれらの薬理学的に許容される
塩を有効成分として含有する抗原虫薬、
【０００９】及び一般式［Ｂ−１］
【化１０】
【００１０】〔式中Ｘは−（ＣＨ2)1-5 −又は−Ｃ6 Ｈ
4 −を示し、ｒは３〜５の整数を示し、Ｒ1 は、α−ア
ミノ酸、α−メトキシグリシンのα−アミノ基から水素
原子１個およびα−カルボキシル基からヒドロキシル基
を除いた残基またはω−アミノ酸のω−アミノ基から水
素原子１個およびα−カルボキシル基からヒドロキシル
基を除いた残基で、残基中に官能基を有していてもよい
ものを示す。〕で表わされるスパガリン関連化合物およ
びそれらの薬理学的に許容される塩、を有効成分として
含有する抗原虫薬に関するものである。
【００１１】上記一般式［１］に含まれる化合物として
は例えば一般式［Ａ−２］
【化１１】
【００１２】〔式中、Ｙは−（ＣＨ2)1-5 −又は置換基
を有するフェニレン基を示し、ｐは０、１又は２を示
し、ｑは１又は２を示し、Ｒ2 は−（ＣＨ2)1-3 −ＣＯ
ＯＨを示す。〕で表わされるスパガリン関連化合物、
【００１３】一般式［Ａ−３］
【化１２】
【００１４】〔式中Ｚは−（ＣＨ2)3-5 −又は−Ｃ6 Ｈ
4 −を示し、Ｕは３〜５の整数を示し、Ｒ3 は−Ｈ又は
−ＣＨ2 −ＯＨ、Ｒ4 及びＲ5 はアミノ酸もしくはペプ
チドのカルボキシル基より水酸基を除いた残基を示
す。〕で表わされるスパガリン関連化合物、
【００１５】一般式［Ｂ−２］
【化１３】
【００１６】〔式中、Ｙは−（ＣＨ2)1-5 −又は−Ｃ6
Ｈ4 −を示し、Ｗは水素原子又はアミノ酸もしくはペプ
チドのカルボキシル基より水酸基を除いた残基を示し、
またｍは０、１又は２を示し、ｎは１又は２、Ｓは３−
５の整数を示す。〕で表わされるスパガリン関連化合物
【００１７】一般式［Ｂ−３］
【化１４】
【００１８】〔式中Ｕは−（ＣＨ2)3-5 −又は−Ｃ6 Ｈ
4 −を示し、Ｒ2 は−Ｈ又は−ＣＨ2−ＯＨ、Ｒ4 はア
ミノ酸もしくはペプチドのカルボキシル基より水酸基を
除いた残基、ｔは３−５の整数を示す。〕で表わされる
スパガリン関連化合物などがあげられる。
【００１９】一般式［１］のＸ0 がフェニレン基を表わ
す場合には、そのフェニレン基は置換基を有していても
よく、置換基としては、塩素、フッ素、臭素などのハロ
ゲン原子；メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、ペ
ンチルなどの低級アルキル基；メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどの低級アルコ
キシ基等が挙げられる。
【００２０】Ｘ0 が−（ＣＨ2)1-5 −としては−（ＣＨ
2)3 −または−（ＣＨ2)5 −が好ましい。一般式〔１〕
で表わされる化合物は、酸と塩を形成してもよいが、塩
を形成するための酸として非毒性であれば無機酸、有機
酸のいずれでもよい。無機酸としては特に制限はない
が、塩酸、硫酸、硝酸等が好ましい。有機酸も特に制限
はないが、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロ
パンスルホン酸等が好ましい。
【００２１】一般式〔Ａ−１〕のＸがフェニレン基を表
わす場合には、そのフェニレン基は置換基を有していて
もよく、置換基としては、塩素、フッ素、臭素などのハ
ロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、
ペンチルなどの低級アルキル基；メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどの低級アル
コキシ基等が挙げられる。Ｘが−（ＣＨ2)0-3 −を表わ
す場合には−ＣＨ2 −又は−（ＣＨ2)3 −が好ましい。
一般式〔Ａ−１〕における−（ＣＨ2)1-5 −としては−
（ＣＨ2)5 −が好ましい。ｍとしては０又は１、ｎとし
ては１が好ましい。Ｒ1 としては−（ＣＨ2)2 −ＣＯＯ
Ｈ又は−（ＣＨ2)3 −ＣＯＯＨが好ましい。
【００２２】一般式〔Ａ−１〕で表わされる化合物は、
酸と塩を形成してもよいが、塩を形成するための酸とし
て非毒性であれば無機酸、有機酸のいずれでもよい。無
機酸としては特に制限はないが、塩酸、硫酸、硝酸等が
好ましい。有機酸も特に制限はないが、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸等が好まし
い。
【００２３】本発明の一般式〔Ａ−１〕において、水酸
基が結合する炭素原子の立体配置はＳ、ＲあるいはＲＳ
型を示す。本発明の化合物の主なものは以下の表１〜９
に示す通りである。
【００２４】
【表１】
【００２５】
【表２】
【００２６】
【表３】
【００２７】
【表４】
【００２８】
【表５】
【００２９】
【表６】
【００３０】
【表７】
【００３１】
【表８】
【００３２】
【表９】
【００３３】一般式〔Ａ−２〕で表わされる化合物も酸
と塩を形成し、塩を形成するための酸としては、一般式
〔Ａ−１〕の化合物の場合と同様なものが使用できる。
本発明の一般式〔Ａ−２〕において、水酸基が結合する
炭酸原子の立体配置はＳ、ＲあるいはＲＳ型を示す。そ
の主なものは以下の表１０〜１３に示す通りである。
【００３４】
【表１０】
【００３５】
【表１１】
【００３６】
【表１２】
【００３７】
【表１３】
【００３８】本発明の一般式〔Ａ−３〕において、Ｒ4
及びＲ5 としては下記アミノ酸もしくは下記ペプチドの
カルボキシル基より水酸基を除いた残基があげられる。
なおアミノ酸残基の立体配置はグリシン、β−アラニン
およびγ−アミノ酪酸を除き、Ｌ、ＤあるいはＤＬ型を
示す。
【００３９】（１） アミノ酸 アラニン、アルギニン、オルニチン、アスパラギン酸、
アスパラギン、システイン、シスチン、グルタミン酸、
グルタミン、ピログルタミン酸、グリシン、ヒスチジ
ン、リジン、プロリン、ヒドロキシプロリン、イソロイ
シン、ロイシン、メチオニン、フエニルアラニン、フエ
ニル置換フエニルアラニン、セリン、スレオニン、トリ
プトフアン、ホモセリン、チロシン、バリン、フエニル
グリシン、パラヒドロキシフエニルグリシン、４−ヒド
ロキシメチル−３−ヒドロキシフエニルグリシン、β−
アラニン、γ−アミノ酪酸、３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フエニル酪酸等があげられる。炭素数２ないし
６のモノアミノモノカルボン酸が好ましく、ヒドロキシ
基またはフェニル基で置換されていてもよい。
【００４０】（２） ペプチド 上記（１）のアミノ酸が単独あるいは組みあわさって２
〜３個のアミノ酸が縮合したジあるいはトリペプチドな
どが好ましい。例えばアラニルアラニン、ロイシルロイ
シン、バリルバリン、フエニルアラニルフエニルアラニ
ン、チロシルチロシン、フエニルグリシルフエニルグリ
シン、グリシルグリシン、イソロイシルイソロイシン、
ロイシルフエニルアラニン、フエニルアラニルロイシ
ン、ロイシルフエニルグリシン、フエニルグリシルロイ
シン、グリシルグリシルグリシン、フエニルグリシルフ
エニルグリシルフエニルグリシン、フエニルアラニルフ
エニルアラニルフエニルアラニンおよびロイシルロイシ
ルロイシン等があげられる。
【００４１】好ましいアミノ酸もしくはペプチドとして
はフエニルグリシン、フエニルアラニン、ロイシン、ア
スパラギン酸、トリプトフアン、アラニン及びこれらの
アミノ酸が２〜３個縮合したペプチド等である。
【００４２】Ｒ4 およびＲ5 の代表的な基を示すと下記
の通である。 式 Ｘ1 、Ｘ2 −Ｃ6 Ｈ4 −（ＣＨ2)r −ＣＨ（ＮＨ2)ＣＯ
− 〔式中ｒは０又は１、Ｘ1 は−Ｈ又は−ＯＨ、Ｘ2 は−
Ｈ又は−ＣＨ2 ＯＨを示す。〕で示される基。
【００４３】 式 Ｘ3 −（ＣＨ2)s −ＣＨ（Ｘ4)ＣＯ− 〔式中Ｓは０〜４の整数、Ｘ3 は−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−
ＯＨ、−ＮＨ2 又は−ＣＯＮＨ2 、Ｘ4 は−Ｈ又は−Ｎ
Ｈ2 を示し、少なくともＸ3 及びＸ4 のいずれか一方は
−ＮＨ2 を示す。〕で示される基。
【００４４】 式 Ｈ−（Ａ) y −（式中ｙは１又は２、Ａは−ＮＨＣＨ
（ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3)2)ＣＯ又は−ＮＣ4 Ｈ7 −ＣＯ−
を示し、ｙ＝２のとき、両者はペプチド結合しているも
のとする。但し、−ＮＣ4 Ｈ7 −は１、２−ピロリジニ
レン基を示す。）で示される基または、
【００４５】 式 Ｃ6 Ｈ5 −ＣＨ2 ＣＨ（ＮＨ2)−ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ− で示される基などである。
【００４６】一般式〔Ａ−３〕の化合物の中で好ましい
化合物としては、一般式〔Ａ−３〕におけるＺが−Ｃ6
Ｈ4 −、Ｒ3 が−ＣＨ2 ＯＨ、Ｒ4 およびＲ5 がそれぞ
れ同一もしくは異なってもよく、下記（Ｌ）Ｃ6 Ｈ5 −
ＣＨ2 ＣＨ（ＮＨ2)ＣＯ−、（Ｌ）ｐ−ＨＯ−Ｃ6 Ｈ5
−ＣＨ2 ＣＨ（ＮＨ2)ＣＯ−、（Ｌ）ＣＨ3 ＣＨ（ＮＨ
2)ＣＯ−、（Ｌ）（ＣＨ3)2 ＣＨＣＨ2 ＣＨ（ＮＨ2 ）
ＣＯ−または（Ｌ、Ｌ）（ＣＨ3)2 ＣＨＣＨ2 ＣＨ（Ｎ
Ｈ2)ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3)2)ＣＯ−で表わ
される基である化合物又はその薬理学的に許容される
塩、などがあげられる。
【００４７】一般式〔Ａ−３〕で表わされるスパガリン
関連化合物も酸と塩を形成し、塩を形成するための酸と
しては前記一般式〔Ａ−１〕の化合物の場合と同様なも
のが使用できる。
【００４８】一般式〔Ａ−３〕の化合物の例示 本発明の一般式〔Ａ−３〕の化合物としては例えば次の
表１４〜１９の化合物があげられる。
【００４９】
【表１４】
【００５０】
【表１５】
【００５１】
【表１６】
【００５２】
【表１７】
【００５３】
【表１８】
【００５４】
【表１９】
【００５５】次に一般式〔Ｂ−１〕のスパガリン関連化
合物において、Ｒ6 はα−アミノ酸、α−メトキシグリ
シンのα−アミノ基から水素原子１個およびα−カルボ
キシル基からヒドロキシル基を除いた残基またはω−ア
ミノ酸のω−アミノ基から水素原子１個およびα−カル
ボキシル基からヒドロキシル基を除いた残基で、残基中
に官能基を有していてもよいものであり、公知のα−ま
たはω−アミノ酸から誘導される残基であれば特に制限
はない。
【００５６】また、α−またはω−アミノ酸から誘導さ
れる残基において、光学活性炭素を有するものは、Ｌ
−、Ｄ−及びＤＬ−型のいずれでも使用することができ
る。
【００５７】Ｒ6 の代表的な具体例としては、グリシ
ン、α−メトキシグリシン、アラニン、α−アミノ酪
酸、プロリン、バリン、ノルバリン、イソロイシン、ア
ロイソロイシン、ロイシン、ノルロイシン、セリン、ホ
モセリン、スレオニン、アロスレオニン、ｏ−メチルセ
リン、ｏ−エチルセリン、ｏ−メチルホモセリン、ｏ−
エチルホモセリン、ｏ−メチルスレオニン、ｏ−エチル
スレオニン、ｏ−メチルアロスレオニン、ｏ−エチルア
ロスレオニン、オルニチン、リジン、アスパラギン酸、
グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニ
ン、フエニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、トリプ
トファン、システイン、ホモシステイン、Ｓ−メチルシ
ステイン、Ｓ−エチルシスティンメチオニン、エチオニ
ンなどのα−アミノ酸のα−アミノ基から水素原子１個
およびα−カルボキシル基からヒドロキシル基を除いた
残基およびβ−アラニン、γ−アミノ酪酸、δ−アミノ
吉草酸、ε−アミノカプロン酸などのアミノ酸のω−ア
ミノ基から水素原子１個およびα−カルボキシル基から
ヒドロキシル基を除いた残基などがあげられる。
【００５８】一般式〔Ｂ−１〕のスパガリン関連化合物
の具体的な代表例としては、表２０にあげるものがあ
る。なお一般式〔Ｂ−１〕のＲ6 が不整炭素原子を有す
る場合には、その立体配置はＳ、Ｒ又はＳＲのいずれで
もよい。
【００５９】
【表２０】
【００６０】本発明の一般式〔Ｂ−２〕において、Ｗと
しては例えば水素原子又は前記一般式〔Ａ−３〕のとこ
ろで記載したＲ4 と同様なものが使用でき、下記アミノ
酸もしくは下記ペプチドのカルボキシル基より水酸基を
除いた残基があげられる。それらのうち、炭素数２ない
し６のモノアミノモノカルボン酸又はそれらのジペプチ
ドのカルボキシル基からヒドロキシル基を除いた残基
（ヒドロキシ基又はフェニル基で置換されていてもよ
い）に含まれるものが好ましい。なおアミノ酸残基の立
体配置はグリシン、β−アラニンおよびγ−アミノ酪酸
を除き、Ｓ、ＲあるいはＲＳ型を示す。
【００６１】（１） アミノ酸 アラニン、アルギニン、オルニチン、アスパラギン酸、
アスパラギン、システイン、シスチン、グルタミン酸、
グルタミン、ピログルタミン酸、グリシン、ヒスチジ
ン、リジン、プロリン、ヒドロキシプロリン、イソロイ
シン、ロイシン、メチオニン、フエニルアラニン、フエ
ニル置換フエニルアラニン、セリン、スレオニン、トリ
プトフアン、ホモセリン、チロシン、バリン、フエニル
グリシン、パラヒドロキシフエニルグリシン、４−ヒド
ロキシメチル−３−ヒドロキシフエニルグリシン、β−
アラニン、γ−アミノ酪酸、３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フエニル酪酸等があげられる。炭素数２ないし
６のモノアミノモノカルボン酸が好ましく、ヒドロキシ
基またはフェニル基で置換されていてもよい。
【００６２】（２） ペプチド 上記（１）のアミノ酸が単独あるいは組みあわさって２
〜３個のアミノ酸が縮合したジあるいはトリペプチドな
どが好ましい。
【００６３】例えばアラニルアラニン、ロイシルロイシ
ン、バリルバリン、フエニルアラニルフエニルアラニ
ン、チロシルチロシン、フエニルグリシルフエニルグリ
シン、グリシルグリシン、イソロイシルイソロイシン、
ロイシルフエニルアラニン、フエニルアラニルロイシ
ン、ロイシルフエニルグリシン、フエニルグリシルロイ
シン、グリシルグリシルグリシン、フエニルグリシルフ
エニルグリシルフエニルグリシン、フエニルアラニルフ
エニルアラニルフエニルアラニンおよびロイシルロイシ
ルロイシン等があげられる。
【００６４】好ましいアミノ酸もしくはペプチドとして
はフエニルグリシン、フエニルアラニン、ロイシン、ア
スパラギン酸、トリプトファン、アラニン及びこれらの
アミノ酸が２〜３個縮合したペプチド等である。より好
ましいものとしてはフエニルグリシン、ロイシルロイシ
ン等である。
【００６５】本発明の一般式〔Ｂ−２〕の代表的化合物
としては例えば次の表２１〜２３の化合物があげられ
る。一般式〔Ｂ−２〕において＊印を付した炭素原子の
立体配置はＲ、Ｓ、又はＲＳのいずれでもよい。これら
の化合物のうち、Ｙが−（ＣＨ2)5 −、Ｗが水素原子、
炭素数２ないし６のモノアミノモノカルボン酸又はそれ
らのジペプチドのカルボキシル基より水酸基を除いた残
基（炭素鎖はヒドロキシル基又はフェニル基で置換され
ていてもよい）、ｍ及びｎは１、ｓは３〜５の整数であ
る化合物に含まれるものが好ましく、Ｗが水素原子又は
フェニルグリシンもしくはロイシルロイシンのカルボキ
シル基よりヒドロキシル基を除いた基である場合がより
好ましい。これらの化合物においてＲ体は毒性が低い点
でより好ましい。
【００６６】但し、表中ｐｈＧはＣ6 Ｈ5 −ＣＨ（ＮＨ
2)ＣＯを、Ｌeu−Ｌeuは（ＣＨ3)2ＣＨＣＨ2 ＣＨ（Ｎ
Ｈ2)ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3)2)ＣＯ−を示
す。なお光学活性のＲ体又はＳ体はＲＳ体からクロマト
グラフィーやブルシン塩での再結晶などの常法によって
光学分割することによって得ることができる。また合成
する際に光学活性な （ｍ，ｎは前記と同じ）で表わされるアミノ酸を用いる
ことによっても得ることができる。
【表２１】
【００６８】
【表２２】
【００６９】
【表２３】
【００７０】本発明の一般式〔Ｂ−３〕において、Ｒ4
としては前記一般式〔Ａ−３〕のところであげたアミノ
酸もしくはペプチドのカルボキシル基より水酸基を除い
た残基があげられる。
【００７１】一般式〔Ｂ−３〕の化合物の中で好ましい
化合物としては一般式〔Ｂ−３〕におけるＵが−Ｃ6 Ｈ
4 − Ｒ2 が−ＣＨ2 ＯＨ、Ｒ4 が（Ｌ又はＤ）Ｃ6 Ｈ5 −Ｃ
Ｈ（ＮＨ2)ＣＯ−、（Ｌ）Ｃ6 Ｈ5 −ＣＨ2 ＣＨ（ＮＨ
2)ＣＯ−、（Ｌ）ｐ−ＨＯ−Ｃ6 Ｈ4 −ＣＨ2 ＣＨ（Ｎ
Ｈ2)ＣＯ−、（Ｌ）ＣＨ3 ＣＨ（ＮＨ2)ＣＯ−、（Ｌ）
（ＣＨ3)2ＣＨＣＨ2 ＣＨ（ＮＨ2)ＣＯ−または（Ｌ、
Ｌ）（ＣＨ3)2 ＣＨＣＨ2 ＣＨ（ＮＨ2)ＣＯＮＨＣＨ
（ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3)2)ＣＯ−である化合物又はその薬
理学的に許容される塩、などがあげられる。
【００７２】一般式〔Ｂ−３〕の化合物の例示 本発明の一般式〔Ｂ−３〕の化合物としては例えば次の
表２４〜３１の化合物があげられる。
【００７３】
【表２４】
【００７４】
【表２５】
【００７５】
【表２６】
【００７６】
【表２７】
【００７７】
【表２８】
【００７８】
【表２９】
【００７９】
【表３０】
【００８０】
【表３１】
【００８１】〔Ｂ−１〕〜〔Ｂ−３〕化合物は酸と塩を
形成するが、塩を形成するための酸としては、薬理学上
許容されるものであれば無機酸、有機酸のいずれでもよ
い。無機酸としては例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸な
どが好ましく、有機酸としては例えば酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石
酸、グルタル酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、プロパンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン
酸などが好ましい。
【００８２】本発明で使用するスパガリン関連化合物は
いずれも公知化合物もしくはその類縁化合物で公知の方
法もしくはそれに準じた方法で製造することができる。
【００８３】本化合物が抗マラリア剤として用いられる
場合は、単独または賦形剤あるいは担体と混合して注射
剤、経口剤、または坐剤などとして投与される。賦形剤
及び担体としては薬剤学的に許容されるものが選ばれ、
その種類及び組成は投与経路や投与方法によって決ま
る。例えば液状担体として水、アルコール類もしくは大
豆油、ピーナツ油、ゴマ油、ミネラル油等の動植物油ま
たは合成油が用いられ、固体担体として乳糖、マルトー
ス、シュクロースなどの糖類、アミノ酸類、ヒドロキシ
プロピルセルロースなどセルロース誘導体、ステアリン
酸マグネシウムなどの有機酸塩などが使用される。
【００８４】注射剤で使用する賦形剤はマンニトール、
マルトース、デキストラン、乳糖、シクロデキストリ
ン、コンドロイチン硫酸、ゼラチン、ヒト血清アルブミ
ンであるが、マルトース、乳糖、コンドロイチン硫酸、
ゼラチン、ヒト血清アルブミンが好ましい。これらの賦
形剤と共に凍結乾燥製剤とし、それを投与時に注射用の
適当な溶剤、例えば滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、
電解質溶液アミノ酸液等静脈投与用液体に溶解して投与
することもできる。
【００８５】また、本発明における製剤の組成中にｐＨ
調整等の目的で、酸やアルカリ又は適量の緩衝剤を加え
てもよい。
【００８６】製剤中における本化合物の含量は製剤によ
り種々異なるが通常０．１〜１００重量％が好ましくは
１〜９８重量％である。例えば注射液の場合には、通常
０．１〜３０重量％、好ましくは１〜１０重量％の有効
成分を含むようにすることがよい。経口投与する場合に
は、前記固体担体もしくは液状担体とともに錠剤、カプ
セル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形
態で、用いられる。カプセル、錠剤、顆粒、粉剤は一般
に５〜１００重量％、好ましくは２５〜９８重量％の有
効成分を含む。
【００８７】投与量は、患者の年齢、体重、症状、治療
目的等により決定されるが治療量は一般に、非経口投与
で１〜１００ｍｇ／Ｋｇ・日、経口投与で５〜５００ｍ
ｇ／Ｋｇ・日である。本化合物は比較的低毒性であり、
また、連続投与による毒性の蓄積性が小さいことが特徴
的である。特にＲ体は毒性が低く、医薬品として好まし
い。
【００８８】
【作 用】一般式〔Ａ−１〕、〔Ａ−２〕、〔Ａ−
３〕、〔Ｂ−１〕、〔Ｂ−２〕、及び〔Ｂ−３〕で表わ
されるスパガリン関連化合物のヒトマラリアに対する効
果について試験例１、２で示す。
【００８９】試験例１ スパガリン関連化合物（Ａ−１
−３、Ａ−２−２、Ａ−３−７）の抗ヒトマラリア作用 試験方法 健常成人よりヘパリン加血を採取、ＲＰＭＩ１６４０メ
ディウムにて遠心洗浄し、赤血球沈渣を得た。１０％ヒ
ト血清加ＲＰＭＩ１６４０にて、１０％赤血球浮遊液を
調整した。この浮遊液にヒトマラリア（Ｐｌａｓｍｏｄ
ｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｌｅｕｍ）を感染させ、感染率
が約１％の赤血球浮遊液を調整した。この感染赤血球浮
遊液２００μｌ／ｗｅｌｌを９６ｗｅｌｌ培養プレート
に加え、実験に供した。各薬剤は滅菌生理食塩液に溶解
後、ミリポアフィルターにて濾過滅菌したものを用い
た。上述の感染赤血球浮遊液に最終濃度が１０、１、
０．１μｇ／ｍｌとなるように薬剤を加えた。薬剤処置
開始日をｄａｙ０とし各日に培養液を交換し、その都度
１０、１、０．１μｇ／ｍｌ濃度で各薬剤を添加し、ｄ
ａｙ５まで観察した。対照として生理食塩水（生食）の
みを添加したものを同様にｄａｙ５まで観察した。Ｄａ
ｙ１、２、３、４、５に培養赤血球の一部を採取し、塗
抹標本を作成、ギムザ染色を実施した。顕微鏡下にて感
染赤血球を数え、感染率を算出した。結果を表３２に示
す。
【００９０】
【表３２】
【００９１】試験結果 表３２に示す如く、スパガリン関連化合物は強い抗マラ
リア作用を示した。興味深いことに、各薬剤のヒトマラ
リアに対する増殖抑制効果は、ｄａｙ３以降に著明に発
現された。即ち、本薬剤群の作用は時間依存的に発揮さ
れることが示された。本実験系はヒトマラリアを用いて
おり、この寄生虫が血液寄生虫であることを考慮する
と、人の病態をよく反映する実験系と考えられる。この
ことから、本薬剤群をヒトマラリアに対する優れた治療
薬となることが期待される。
【００９２】試験例２ スパガリン関連化合物（Ｂ−１
−１、Ｂ−１−５、Ｂ−３−６）の抗ヒトマラリア作用 試験方法 試験例１の方法と同様にして試験を行なっ
た。結果を表３３に示す。
【００９３】
【表３３】
【００９４】試験結果 表３３に示す如く、スパガリン関連化合物は強い抗マラ
リア作用を示した。興味深いことに、各薬剤のヒトマラ
リアに対する増殖抑制効果は、ｄａｙ３以降に著明に発
現された。即ち、本薬剤群の作用は時間依存的に発揮さ
れることが示された。本実験系はヒトマラリアを用いて
おり、この寄生虫が血液寄生虫であることを考慮する
と、人の病態をよく反映する実験系と考えられる。この
ことから、本薬剤群はヒトマラリアに対する優れた治療
薬となることが期待される。
【００９５】試験例３ スパガリン関連化合物（Ｂ−１
−１、Ｂ−１−３、Ｂ−１−５、Ｂ−２−１３、Ｂ−２
−１５（Ｓ体）、Ｂ−２−４７（Ｓ体）、Ｂ−２−４８
（Ｓ体）、Ｂ−２−４９（Ｒ体）、Ｂ−３−１３、Ｂ−
３−１８、Ｂ−３−３７）のｉｎ ｖｉｖｏにおける抗
マラリア作用
【００９６】試験方法 ネズミマラリアＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｂｅｒｇｈｅｉ
ＮＫ６５はメスｄｄＹマウスで継代したものを用い
た。全赤血球中の５０％以上がマラリアに感染している
ことが確認された個体より採血し、生理食塩液にて１０
％赤血球浮遊液を調整した。この浮遊液０．１ｍｌを５
週令のメスｄｄＹマウスに尾静脈内に投与した。マラリ
ア移植後２日目に各マウスの尾静脈より採血し、血液塗
抹標本を作成、メイギムザ染色を施した。顕微鏡下にて
この血液塗抹標本を観察し、実験に用いたマウスがマラ
リアに感染していることを確認した。各薬剤は滅菌生理
食塩液に溶解後、ミリポアフィルターにて濾過滅菌した
ものを用いた。マラリア移植後３日目より、各薬剤５ｍ
ｇ／ｋｇを腹腔内に１日２回、７日間連日投与した。薬
剤投与終了後４５日目までマウスの生存日数を観察し
た。
【００９７】試験結果 下記表３４に示す如く、スパガリン関連化合物はｉｎ
ｖｉｖｏにおいても強い抗マラリア作用を示した。特に
Ｂ−２−１３（Ｓ体）、Ｂ−２−４７（Ｓ体）、Ｂ−２
−４８（Ｓ体）、Ｂ−２−４９（Ｒ体）、Ｂ−２−１５
（Ｓ体）投与群においては全例が延命、生存した。即
ち、この５化合物は強い抗マラリア作用を有することが
明らかとなった。
【００９８】
【表３４】 スパガリン関連化合物のｉｎ ｖｉｖｏにおける抗マラリア作用 ──────────────────────────────────── 化合物 投与量 動物数 T/C(%) 完全延命例 ──────────────────────────────────── N-01 B-1-3 5 mg/kg, x 2/day ５ 313 0/5 N-02 B-1-1 5 mg/kg, x 2/day ５ 327 0/5 N-30 B-1-5 5 mg/kg, x 2/day ５ 393 0/5 N-05 B-1-9 5 mg/kg, x 2/day ５ 327 0/5 N-526(S) B-2-13(S) 5 mg/kg, x 2/day ５ >600 5/5 N-584(S) B-2-47(S) 5 mg/kg, x 2/day ５ >600 5/5 N-583(R) B-2-49(R) 5 mg/kg, x 2/day ５ >600 5/5 N-102 B-3-18 5 mg/kg, x 2/day ５ 353 0/5 N-204 B-3-37 5 mg/kg, x 2/day ５ 353 0/5 N-302 B-3-13 5 mg/kg, x 2/day ５ 309 0/5 N-582(S) B-2-15(S) 5 mg/kg, x 2/day ５ >600 5/5 N-585(S) B-2-48(S) 5 mg/kg, x 2/day ５ >600 5/5 ────────────────────────────────────
【００９９】試験例４ スパガリン関連化合物（Ｂ−２
−１３（Ｓ体）、Ｂ−２−４７（Ｓ体）、Ｂ−２−４９
（Ｒ体）、Ｂ−２−１５（Ｓ体）、Ｂ−２−４８（Ｓ
体））のｉｎ ｖｉｖｏにおけるクロロキン耐性マラリ
アに対する抗マラリア作用
【０１００】試験方法 クロロキン耐性ネズミマラリアとしてＰｌａｓｍｏｄｉ
ｕｍ ｙｏｅｌｉｉｎｉｇｅｒｉｅｎｓｉｓ Ｎ６７
ｓｔｒａｉｎより樹立されたＣ２５−ＣＱ−１７株（文
献）を用いた。この耐性株をメスｄｄＹマウスで継代し
たものを治療実験に用いた。全赤血球中の５０％以上が
マラリアに感染していることが確認された個体より採血
し、生理食塩液にて１０％赤血球浮遊液を調整した。こ
の浮遊液０．１ｍｌを５週令メスｄｄＹマウスの腹腔内
に投与した。マラリア移植後５日目に各マウスの尾静脈
より採血し、血液塗抹標本を作成、メイギムザ染色を施
した。顕微鏡下にてこの血液塗抹標本を観察し、全赤血
球中に占めるマラリア感染赤血球の比率を算出した。各
薬剤は滅菌生理食塩液に溶解後、ミリポアフィルターに
て濾過滅菌したものを用いた。マラリア移植１時間後よ
り、各薬剤５ｍｇ／ｋｇを１日２回（対照のクロロキン
は１００ｍｇ／ｋｇを１日１回）、４日間連日皮下投与
した。
【０１０１】試験結果 下記表３５に示す如く、スパガリン関連化合物はｉｎ
ｖｉｖｏにおいて、クロロキン耐性マラリアに対しても
強い抗マラリア作用を示した。特にＢ−２−１３、Ｂ−
２−４９、Ｂ−２−１５、Ｂ−２−４８投与群において
はまったくマラリア感染が認められなかった。またＢ−
２−４７もほとんど感染が認められなかった。即ち、こ
の５化合物はクロロキン耐性マラリアに対し、強い抗マ
ラリア作用を有することが明らかとなった。以上の事実
は、現在ヒトのマラリア治療のうえで最大の問題である
クロロキン耐性マラリアに対する本化合物の有用性を示
すものであり、スパガリン関連化合物はヒトマラリアに
対する優れた治療薬となることが期待される。
【０１０２】（文献）K. Ichimori, C.F. Curtis, and
G.A.T. Targett:The effects of chroloquine on the
infectivity of chroloquine-sensitive and -resistan
t populations of Plasmodium yoelii nigeriensis to
mosquitoes. Parasitology 100:377-381, 1990
【０１０３】
【表３５】 スパガリン関連化合物のｉｎ ｖｉｖｏにおけるクロロキン耐性マラリアに対す る抗マラリア作用 ──────────────────────────────────── 化合物 投与量 動物数 マラリア感染率(%) ──────────────────────────────────── クロロキン 100 mg/kg ，x 1/day ５ ３０．４ ──────────────────────────────────── B-2-13 5 mg/kg ，x 2/day ５ ０ B-2-47 5 mg/kg ，x 2/day ５ １ B-2-49 5 mg/kg ，x 2/day ５ ０ B-2-15 5 mg/kg ，x 2/day ５ ０ B-2-48 5 mg/kg ，x 2/day ５ ０ ──────────────────────────────────── 無投与 ── ─── ５ ６６．３ ────────────────────────────────────
【０１０４】スパガリン関連化合物Ｂ−２−１３
（Ｓ）、Ｂ−２−４７（Ｓ）、Ｂ−２−４９（Ｒ）、Ｂ
−２−１５（Ｓ）、Ｂ−２−４８（Ｓ）の毒性試験 試験方法 雄ＩＣＲマウス６週齢を実験に用いた。各薬剤は生理食
塩液に溶解後、ミリポアフィルターにて滅菌したものを
用いた。薬剤は４ｘ１０-5ｍｏｌｅ／ｋｇ／ｄａｙおよ
び２ｘ１０-5ｍｏｌｅ／ｋｇ／ｄａｙ（２０ｍｇ／ｋｇ
／ｄａｙおよび１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ換算）を腹腔内
に２１日間連日投与した。
【０１０５】試験結果 本試験結果を表３６に示した。
【表３６】 スパガリン関連化合物の毒性 ──────────────────────────────────── 化合物 4 x 10-5mole/kg/day 2 x 10-5mole/kg/day １００％死亡日 １００％死亡日 ──────────────────────────────────── N-526 B-2-13(S) day 14 day 19 N-582 B-2-15(S) day 17 −a N-583 B-2-49(R) day 20 −b N-584 B-2-47(S) day 17 day 19 N-585 B-2-48(S) day 18 −c ──────────────────────────────────── ａ：ｄａｙ２１で５例全例（１００％）生存、ｂ：ｄａ
ｙ２１で５例中４例（８０％）生存、ｃ：ｄａｙ２１で
５例中３例（８６％）生存。
【０１０６】
【実施例】以下本発明の実施例を具体的に示すが、本発
明はこれらに限定されるものではない。 実施例１ 注射剤 １０重量部、乳糖２０重量部、１Ｎ−塩酸（化合物番号
Ａ−３−７適量）及び注射用蒸留水（適量）によりｐＨ
４．０に調整した薬液５００重量部を得る。この調整し
た薬液をメンブランフィルターで除菌ろ過して後、注射
用ガラス容器に分注し、凍結乾燥する。凍結乾燥終了
後、１バイアルに化合物番号Ａ−３−７１００ｍｇを含
む凍結乾燥注射用製剤を得る。
【０１０７】実施例２ 顆粒剤 化合物番号Ａ−３−７ ５０重量部、乳糖６００部、結
晶セルロール３３０部及びヒドロキシプロピルセルロー
ス２０部をよく混和し、ロール型圧縮機（ローラーコン
パクター登録商標）を用いて圧縮し、破砕して１６メッ
シュと６０メッシュの間に入るよう篩過し、顆粒とし
た。
【０１０８】実施例３ 錠 剤 化合物番号Ａ−３−７ ３０重量部、結晶乳糖１２０
部、結晶セルロース１４７部及びステアリン酸マグネシ
ウム３部をＶ型混合機で混合後打錠し、１錠３００ｍｇ
の錠剤を得た。
【０１０９】実施例４ 化合物番号Ｂ−１−５について、実施例１〜３であげた
同様の方法によって、注射剤、顆粒剤、錠剤を得る。
【０１１０】参考例１１８−アミノ−７−（ＲＳ）−ヒドロキシ−５，１０−
ジオキソ−４，９−ジアザオクタデカン酸（化合物番号
Ａ−１−３）の合成 イ）９−ｔ−ブチルオキシカルボニル−７−（ＲＳ）−
ヒドロキシ−５−オキソ−４，９−ジアザノナン酸ベン
ジルエステルの合成 γ−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−β−（ＲＳ）−
ヒドロキシブタン酸１０．０ｇ（４５．６１ｍｍｏｌ）
とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール９．１ｇ（５９．
４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３００ｍｌに溶解し
た。この溶液を氷で冷やし、Ｎ，Ｍ´−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド１２．３ｇ（５９．６１ｍｍｏｌ）を
加え、氷冷下で１５分間反応させた。次いでこの溶液に
β−アラニンベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン
酸塩１６．０３ｇ（４５．６１ｍｍｏｌ）とトリエチル
アミン５．１ｇ（５０．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン溶液を氷冷下で加え、室温で戻し数時間反応させた。
不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。油状の残渣を酢
酸エチル４００ｍｌに溶解し、蒸留水、５％リン酸、５
％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、上清液を減圧濃
縮し、淡黄色油状物２５．０ｇを得た。得られた油状物
をシリカゲル６０（メルク社製）によるカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルムーメタノール（３０：
１、ｖ／ｖ）の混液で展開すると油状物１７．０ｇ（収
率９７．９８％）が得られた。
【０１１１】ロ）８−アミノ−７−（ＲＳ）−ヒドロキ
シ−５−オキソ−４−アザオクタン酸ベンジルエステル
・塩酸塩の合成 ９−ｔ−ブチルオキシカルボニル−７−（ＲＳ）−ヒド
ロキシ−５−オキソ−４，９−ジアザノナン酸ベンジル
エステル１７．０ｇ（４４．６８ｍｍｏｌ）をジクロロ
メタン４０ｍｌに溶解し、氷冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン
溶液４０ｍｌを加え、室温に戻し一夜反応させた。反応
液を減圧で濃縮し、得られた白色残渣をｎ−ヘキサン、
エーテルでデカンテーションした後減圧濃縮すると、白
色結晶１３．２ｇ（収率９３．３％）が得られた。
【０１１２】ハ）１９−ベンジルオキシカルボニル−７
−（ＲＳ）−ヒドロキシ−５，１０−ジオキソ−４，
９，１９−トリアザノナデカン酸ベンジルエステルの合
成 ９−ベンジルオキシカルボニルアミノノナン酸３．６ｇ
（１１．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶
解し、氷冷下Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド１．６４ｇ
（１４．２５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−ジジクロヘキシル
カルボジイミド２．９４ｇ（１４．２５ｍｍｏｌ）を加
え、室温で一夜反応させた。析出物を濾別し、濾液はそ
のまま次の反応に使用した。
【０１１３】白色結晶の８−アミノ−７−（ＲＳ）−ヒ
ドロキシ−５−オキソ−４−アザオクタン酸ベンジルエ
ステル・塩酸塩３．３ｇ（１０．４１ｍｍｏｌ）をジメ
チルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチル
アミン１．２６ｇ（１２．４５ｍｍｏｌ）を加え、次い
で上述の９−ベンジルオキシカルボニルアミノノナン酸
塩酸塩Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルのジクロ
ロメタン溶液を加え、室温で一夜反応させた。反応液を
濾別後濾液を減圧濃縮し、油状の残渣をｎ−ヘキサン１
００ｍｌで２回デカンテーションした後減圧濃縮した。
得られた油状物をシリカゲル６０（メルク社製）による
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（２０：１，ｖ／ｖ）の溶液で展開し、白色結晶
の目的物４．４ｇ（収率６６．０６％）を得た。
【０１１４】ニ）１８−アミノ−７−（ＲＳ）−ヒドロ
キシ−５，１０−ジオキソ−４，９−ジアザオクタデカ
ン酸の合成 １９−ベンジルオキシカルボニル−７−（ＲＳ）−ヒド
ロキシ−５，１０−ジオキソ−４，９，１９−トリアザ
ノナデカン酸ベンジルエステル４．４ｇ（７．７２ｍｍ
ｏｌ）をメタノール４０ｍｌに溶解し、酢酸２０ｍｌと
パラジウム黒０．５ｇを加え、５０℃常圧で４時間接触
還元を行なった。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮する
と、白色結晶物３．２ｇが得られた。
【０１１５】この白色結晶物を蒸留水４０ｍｌに溶解
し、ＣＭ−Ｓｅｐｈａｄｅｘ（）Ｃ−２５（Ｎａ+ ）３
２０ｍｌを充填したカラムに付し、蒸留水で溶出し、目
的物を含むフラクションを集め減圧乾固し、乾固物２．
３ｇを得た。少量の不純物を除去するために得られた乾
固物を蒸留水４０ｍｌに溶出し、三菱化成ＨＰ−２０
（商品名）２００ｍｌを充填したカラムに付す。蒸留水
で溶出し、目的物を含むフラクションを集め減圧濃縮し
た。得られた白色結晶物を蒸留水３０ｍｌに溶解し、不
溶物を濾別後凍結乾燥すると、目的物１．６９ｇ（収率
６３．３０％）が得られた。
【０１１６】また一般式Ａ−１で表される他の化合物も
この方法に準じて合成される。
【０１１７】参考例２ １０−｛Ｎ−（１１−グアニジノウンデカノイル）−γ
−アミノ−β−（Ｓ）−ヒドロキシブタノイル｝−１，
５，１０−トリアザデカン・３塩酸塩（化合物番号Ｂ−
２−４７）の合成
【０１１８】（イ）１０−｛Ｎ−（１１−グアニジノウ
ンデカノイル）−γ−アミノ−β−（Ｓ）−ヒドロキシ
ブタノイル｝−１，５−ジ−ベンジルオキシカルボニル
−１，５，１０−トリアザデカン・塩酸塩 １１−グアニジノウンデカン酸・塩酸塩３．３ｇ（１
１．７１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド４０ｍｌに
溶かし、氷冷下Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド１．６３
ｇ（１４．０５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド２．９２ｇ（１４．０５ｍｍｏｌ）を
加え、室温で一夜反応させる。析出物をろ別し、ろ液は
そのまま次の反応に使用する。
【０１１９】油状の１０−（γ−アミノ−β−（Ｓ）−
ヒドロキシブタノイル）−１，５−ジ−ベンジルオキシ
カルボニル−１，５，１０−トリアザデカン・塩酸塩
５．５ｇ（９．７６ｍｍｏｌ相当）をジメチルホルムア
ミド４０ｍｌに溶かし、氷冷下トリエチルアミン１．１
９ｇ（１１．７１ｍｍｏｌ）を加え、次いで上述の１１
−グアニジノウンデカン酸塩酸塩Ｎ−ヒドロキシコハク
酸イミドエステルのジメチルホルムアミド溶液を加え、
室温で一夜反応させる。反応液を減圧濃縮し、油状の残
渣をｎ−ヘキサン１００ｍｌで２回洗滌したのち減圧濃
縮する。
【０１２０】得られた油状物をシリカゲル６０（メルク
社製）によるカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロ
ホルム−メタノール１７％アンモニア水（６：２．５：
０．５ｖ／ｖ）の混液で展開すると油状物４．９ｇ（収
率６４．７２％）が得られる。
【０１２１】ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ＋Ｄ2 Ｏ、externa
（ＴＭＳ） δ＝１．２〜２．２（ｍ．２２Ｈ）、２．２〜２．８
（ｍ、４Ｈ）、３．１〜３．８（ｍ、１２Ｈ）、４．０
〜４．６（ｍ、Ｈ）、５．２５（Ｓ、２Ｈ）、５．２８
（Ｓ、２Ｈ）、７．５６（Ｓ：１０Ｈ）． ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：１７％アンモニア
水＝６：２．５：０．５％） Ｒｆ＝０．４２
【０１２２】（ロ）１０−｛Ｎ−（１１−グアニジノウ
ンデカノイル）−γ−アミノ−β−（Ｓ）−ヒドロキシ
ブタノイル｝−１，５−ジ−ベンジルオキシカルボニル
−１，５，１０−トリアザデカン・塩酸塩４．７ｇ
（６．０５ｍｍｏｌ）をメターノル６０ｍｌに溶かし、
酢酸１．３ｇとパラジウム黒０．７ｇを加えて室温、常
圧で４時間接触還元を行う。
【０１２３】反応後触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮する
と油状物４．０ｇ（収率定量的）が得られる。この油状
物を蒸留水６０ｍｌに溶かし、ＣＭ−セファデックス
（登録商標）Ｃ−２５（Ｎａ+ ) ３５０ｍｌを充填した
カラムに付し、蒸留水１８００ｍｌと０．８Ｍ塩化ナト
リウム水溶液１８００ｍｌとの間のグラジェント溶出法
で溶出し、目的物を含むフラクションを集め減圧で濃縮
乾固し、乾固物にメタノールを加えて不溶物の塩化ナト
リウムをろ別する。得られた油状物からの目的物の精製
は、次のようにして行う。
【０１２４】残存する少量の塩化ナトリウムを除去する
ために得られた油状物をメタノール２０ｍｌに溶かし、
セファデックス（登録商標）ＬＨ−２０ ２００ｍｌを
充填したカラムに付し、メターノルで溶出し、目的物を
含むフラクションを集め、減圧で濃縮する。得られた油
状物を蒸留水３５ｍｌに溶かし、不溶物をろ別後凍結乾
燥すると目的物２．６３ｇ（収率７４．９３％）が得ら
れる。
【０１２５】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ、２００ＭＨｚ） δ＝１．１８〜１．４６（ｍ、１２Ｈ）、１．４７〜
１．８３（ｍ、８Ｈ）、１．９８〜２．１９（ｍ、２
Ｈ）、２．２１〜２．５４（ｍ、４Ｈ）、３．０３〜
３．４（ｍ、１２Ｈ）、４．０３〜４．２０（ｍ、
Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ- ) ＝３３１０、３１６０、２９３０、２８５
０、１６４０、１５４５、１４５５，１４１０． 〔α〕20 D ＋１．４°（Ｃ＝１．００、Ｈ2 Ｏ）
【０１２６】参考例３ １０−｛Ｎ−（１１−グアニジノウンデカノイル）−γ
−アミノ−β−（Ｓ）−ヒドロキシブタノイル｝−１−
Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシン−１，５，１０−トリアザ
デカン・３塩酸塩（化合物番号 Ｂ−２−４８）の合成
【０１２７】（イ）１０−｛Ｎ−１１−グアニジノウン
デカノイル）−γ−アミノ−β−（Ｓ）ヒドロキシブタ
ノイル｝−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル）−１，５−１０−ト
リアザデカン・２塩酸塩の合成 １０−｛Ｎ−（１１−グアニジノウンデカノイル）−γ
−アミノ−β−（Ｓ）−ヒドロキシブタノイル｝−１，
５，１０−トリアザデカン・３塩酸塩 １．２８ｇ
（２．２２ｍｍｏｌ）をメタノール４０ｍｌに溶かし、
水冷下トリエチルアミン０．２５ｇ（２．４７ｍｍｏ
ｌ）を加える。次いで、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシンとＮ−ヒドロキ
シコハク酸イミドとのエステル０．９９ｇ（２．２４ｍ
ｍｏｌ）を加え、氷冷下で２時間反応させる。反応液を
減圧濃縮し、残渣をアセトンで２回デカンテーションし
たのち減圧濃縮すると白色結晶２．１ｇ（収率定量的）
が得られる。
【０１２８】ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ- ) ＝３２７０、２９３０、１６４５、１５４
０、１４５０、１３６０、１２４０、１１６５．
【０１２９】（ロ）１０−｛Ｎ−（１１−グアニジノウ
ンデカノイル）−γ−アミノ−β−（Ｓ）ヒドロキシブ
タノイル｝−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシン）−１，５，１０−
トリアザデカン ２．１ｇ（２．２２ｍｍｏｌ相当）を
メタノール２０ｍｌと水１０ｍｌの混合溶媒に溶かし、
氷冷下４Ｎ−塩酸−ジオキサン溶液１０ｍｌを加え、室
温で３〜５時間反応させる。反応液を減圧で濃縮し、得
られた油状物を蒸留水３０ｍｌを溶かし、ＣＭ−Saphad
ex（登録商標）Ｃ−２５（Ｎａ+ ) ２００ｍｌを充填し
たカラムに付し、蒸留水１０００ｍｌと１．０Ｍ塩化ナ
トリウム水溶液１０００ｍｌとの間のグラジェント溶出
法で溶出し、目的物を含むフラクションを集め減圧で濃
縮乾固し、乾固物にメタノールを加えて不溶物の塩化ナ
トリウムをろ別する。得られた油状物から目的物の精製
は、次のようにして行う。
【０１３０】残存する少量の塩化ナトリウムと不純物を
除去するために得られた油状物を蒸留水３０ｍｌに溶解
し、三菱化成ＨＰ−２０（登録商標）１２０ｍｌを充填
したカラムに付し、蒸留水１２０ｍｌと２０％メタノー
ル水溶液１２０ｍｌとの間のグラジェント溶出法で溶出
し、目的物を含むフラクションを集め減圧濃縮した。得
られた油状物を蒸留水１０ｍｌに溶かし、不溶物をろ別
後凍結乾燥すると、目的物０．６２２ｇ（収率 ３４．
５４％）が得られる。
【０１３１】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ、２００ＮＨａ） δ＝０．８５〜１．０４（ｍ、１２Ｈ）、１．１８〜
１．４５（ｍ、１２Ｈ）１．４６〜１．８２（ｍ、１４
Ｈ）、１．８２〜２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．２１〜
２．５３（ｍ、４Ｈ）、２．９６〜３．４１（ｍ、１２
Ｈ）、３．９１〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．２７〜
４．３９（ｍ、Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ- ) ＝３２７０、３０７０、２９３０、２８６
０、１６４５、１５４０、１４５５、１３６５．
【０１３２】
【発明の効果】本発明のスパガリン関連化合物はマラリ
ア等の原虫に対し優れた増殖阻止効果を示し、毒性も低
く安全性も高いことより、抗原虫薬の有効成分として有
用である。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式［１］ Ｇｕ−Ｘ0 −（ＣＨ2)a −ＣＯＮＨ−Ｘ1 −ＣＯ−Ｘ2 〔式中Ｇｕはグアニジノ基、Ｘ0 は−（ＣＨ2)1-5 −又
    は置換基を有してもよいフェニレン基、ａは３ないし５
    の整数を示し、Ｘ1 は−（ＣＨ2)0-2 −ＣＨ（Ｒ00）−
    （ＣＨ2)0-2 −（式中Ｒ00は−Ｈ，−ＯＨ，−ＯＣＨ3
    又は−ＣＨ2 ＯＨを示す。）、Ｘ2 は−ＮＨＲ2 （式中
    Ｒ2 は−（ＣＨ2)1-3 −ＣＯＯＨを示す。）又は−ＮＨ
    （ＣＨ2)4 Ｎ（Ｒ01) −（ＣＨ2)3 −ＮＨ−Ｒ02（式中
    Ｒ01およびＲ02はそれぞれ独立に同一又は異なってもよ
    く、水素、アミノ酸もしくはペプチドのカルボキシル基
    より水酸基を除いた残基を示す。）但し、Ｘ0 が−（Ｃ
    Ｈ2)3 −、ａが３、Ｘ1 が−ＣＨ（ＯＨ）−、Ｘ2 が−
    ＮＨ（ＣＨ2)4 −ＮＨ−（ＣＨ2)3−ＮＨ2 を表わす場
    合を除く。〕で表わされるスパガリン関連化合物及びそ
    れらの薬理学的に許容される塩、一般式［Ａ−１］ 【化１】 〔式中、Ｘは−（ＣＨ2)0-3 −又は置換基を有してもよ
    いフェニレン基を示し、ｍは０、１又は２を示し、ｎは
    １又は２を示し、Ｒ1 は水酸基又は−ＮＨ（ＣＨ2)1-4
    −ＣＯＯＨを示す。〕で表わされるスパガリン関連化合
    物及びそれらの薬理学的に許容される塩または一般式
    ［Ｂ−１］ 【化２】 （式中Ｘは−（ＣＨ2)1-5 −又は−Ｃ6 Ｈ4 −を示し、
    ｒは３〜５の整数を示し、Ｒ6 はα−アミノ酸、α−メ
    トキシグリシンのα−アミノ基から水素原子１個および
    αカルボキシル基からヒドロキシル基を除いた残基また
    はω−アミノ酸のω−アミノ基から水素原子１個および
    α−カルボキシル基からヒドロキシル基を除いた残基
    で、残基中に官能基を有していてもよいものを示す。）
    で表わされるスパガリン関連化合物および、それらの薬
    理学的に許容される塩、を有効成分として含有する抗原
    虫薬。
  2. 【請求項２】一般式［Ａ−１］ 【化３】 〔式中、Ｘは−（ＣＨ2)0-3 −又は置換基を有してもよ
    いフェニレン基を示し、ｍは０、１又は２を示し、ｎは
    １又は２を示し、Ｒ1 は水酸基又は−ＮＨ（ＣＨ2)1-4
    −ＣＯＯＨを示す。〕で表わされるスパガリン関連化合
    物及びそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とし
    て含有する請求項１の抗原虫薬。
  3. 【請求項３】一般式［Ａ−２］ 【化４】 〔式中、Ｙは−（ＣＨ2)1-5 −又は置換基を有するフェ
    ニレン基を示し、ｐは０、１又は２を示し、ｑは１又は
    ２を示し、Ｒ2 は−（ＣＨ2)1-3 −ＣＯＯＨを示す。〕
    で表わされるスパガリン関連化合物及びそれらの薬理学
    的に許容される塩を有効成分として含有する請求項１の
    抗原虫薬。
  4. 【請求項４】一般式［Ａ−３］ 【化５】 〔式中、Ｚは−（ＣＨ2)3-5 −又は−Ｃ6 Ｈ4 −を示
    し、ｕは３〜５の整数を示し、Ｒ3 は−Ｈ又は−ＣＨ2
    −ＯＨ、Ｒ4 及びＲ5 はアミノ酸もしくはペプチドのカ
    ルボキシル基より水酸基を除いた残基を示す。〕で表わ
    される新スパガリン関連化合物又はその薬理学的に許容
    される塩を有効成分として含有する請求項１の抗原虫
    薬。
  5. 【請求項５】一般式［Ｂ−１］ 【化６】 〔式中Ｘは−（ＣＨ2)1-5 −又は−Ｃ6 Ｈ4 −を示し、
    ｒは３〜５の整数を示し、Ｒ6 はα−アミノ酸、α−メ
    トキシグリシンのα−アミノ基から水素原子１個および
    α−カルボキシル基からヒドロキシル基を除いた残基ま
    たはω−アミノ酸のω−アミノ基から水素原子１個およ
    びα−カルボキシル基からヒドロキシ基を除いた残基
    で、残基中に官能基を有していてもよいものを示す。〕
    で表わされるスパガリン関連化合物および、それらの薬
    理学的に許容される塩を有効成分として含有する請求項
    １の抗原虫薬。
  6. 【請求項６】一般式［Ｂ−２］ 【化７】 〔式中、Ｙは−（ＣＨ2)1-5 −又は−Ｃ6 Ｈ4 −を示
    し、Ｗは水素原子又はアミノ酸もしくはペプチドのカル
    ボキシ基より水酸基を除いた残基を示し、またｍは０、
    １又は２を示し、ｎは１又は２を示し、Ｓは３〜５の整
    数を示す。〕で表わされるスパガリン関連化合物及びそ
    の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する請
    求項１の抗原虫薬。
  7. 【請求項７】一般式［Ｂ−２］においてＹが−（ＣＨ2)
    5 −、Ｗが水素原子、炭素数２ないし６のモノアミノモ
    ノカルボン酸又はそれらのジペプチドのカルボキシル基
    より水酸基を除いた残基（ヒドロキシル基又はフェニル
    基を置換基として有していてもよい。）、ｍ及びｎは
    １、ｓは３〜５の整数である請求項６の抗原虫薬。
  8. 【請求項８】一般式［Ｂ−２］においてＹが−（ＣＨ2)
    5 −、Ｗが水素原子又は、フェニルグリシンもしくはロ
    イシルロイシンのカルボキシル基より水酸基を除いた残
    基、ｍ及びｎは１、ｓは３または５である請求項７の抗
    原虫薬。
  9. 【請求項９】一般式［Ｂ−３］ 【化８】 〔式中、Ｕは−（ＣＨ2)3-5 −又は−Ｃ6 Ｈ4 −を示
    し、ｔは３〜５の整数を示し、Ｒ2 は−Ｈ又は−ＣＨ2
    −ＯＨ、Ｒ4 はアミノ酸もしくはペプチドのカルボキシ
    ル基より水酸基を除いた残基、ｔは３〜５の整数を示
    す。〕で表わされるスパガリン関連化合物又はその薬理
    学的に許容される塩を有効成分として含有する請求項１
    の抗原虫薬。
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