JPH0687738A - 抗真菌剤 - Google Patents

抗真菌剤

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JPH0687738A
JPH0687738A JP4265644A JP26564492A JPH0687738A JP H0687738 A JPH0687738 A JP H0687738A JP 4265644 A JP4265644 A JP 4265644A JP 26564492 A JP26564492 A JP 26564492A JP H0687738 A JPH0687738 A JP H0687738A
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JP4265644A
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Kayo Aoyanagi
加代 青柳
Fuminori Abe
史紀 安部
Tsugio Tomiyoshi
次男 冨吉
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Nippon Kayaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Kayaku Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【目 的】新規な抗真菌剤を提供する。 【構 成】下記式等で示されるスパガリン関連化合物の
有効成分とする抗真菌剤に関する。 Ｇｕ−Ｘ0 −（ＣＨ2)a −ＣＯＮＨ−Ｘ1 −ＣＯ−Ｘ2 〔１〕 〔式中Ｇｕはグアニジノ基、Ｘ0 はフェニレン基等、ａ
は３ないし５の整数、Ｘ1 は−（ＣＨ2)0-2 −ＣＨ2 −
（ＣＨ2)0-2 −等、Ｘ2 は−ＮＨ（ＣＨ2)1-3 −ＣＯＯ
Ｈ等を示す。〕 Ｈ2 Ｎ−Ｘ−（ＣＨ2)1-5 −ＣＯＮＨ（ＣＨ2)n −ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2)m −ＣＯＲ1 〔Ａ−１〕 〔式中Ｘはフェニレン基など、ｎ，ｍは０〜２の整数、
Ｒ1 は−ＮＨ（ＣＨ2)1-4 −ＣＯＯＨ又は水酸基〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はスパガリン関連化合物を
有効成分とする抗真菌剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】現在、抗真菌剤としては、アンホテリシ
ンＢ、５−フルオロシトシン、フルコナゾール等が代表
的薬剤としてあげられる。また、スパガリン関連化合物
はバチルス属の生産菌より単離されたスパガリンの誘導
体で誘導体の種類により抗腫瘍活性、免疫増強活性、免
疫抑制活性のあることが知られている。（特開昭５８年
第６２１５２号、特開昭６１年第１２９１１９号）例え
ば、一般式［Ａ−２］で示される化合物はＥＰ−Ａ１−
０３４７８２０に、［Ａ−３］で示される化合物は特開
昭６４年第９０１６４号に開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】現在用いられている抗
真菌剤は、毒性が強く場合によっては後遺症の恐れがあ
り、新規な安全性の高い抗真菌剤の開発が切望されてい
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、新しいタ
イプの抗真菌剤、開発の為、鋭意研究を行い、スパガリ
ン関連化合物が真菌症に対する治療効果を有することを
見いだし本発明を完成した。
【０００５】即ち本発明は一般式［１］ Ｇｕ−Ｘ0 −（ＣＨ2)a −ＣＯＮＨ−Ｘ1 −ＣＯ−Ｘ2 〔１〕
【０００６】〔式中Ｇｕはグアニジノ基、Ｘ0 は−（Ｃ
Ｈ2)1-5 −又は置換基を有してもよいフェニレン基、ａ
は３ないし５の整数、 Ｘ1 は−（ＣＨ2)0-2 −ＣＨ（Ｒ00) −（ＣＨ2)0-2 − 〔式中Ｒ00は−Ｈ，−ＯＨ又は−ＣＨ2 ＯＨを示
す。〕、Ｘ2 は−ＮＨＲ2(式中Ｒ2 は−（ＣＨ2)1-3 −
ＣＯＯＨを示す。〕又は −ＮＨ（ＣＨ2)4 Ｎ（Ｒ01) −ＮＨ−Ｒ02（式中Ｒ01お
よびＲ02はそれぞれ独立に、同一又は異なってもよく、
アミノ酸もしくはペプチドのカルボキシル基より水素基
を除いた残基を示す。）で表わされるスパガリン関連化
合物及びそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分と
して含有する抗真菌剤、
【０００７】一般式［Ａ−１］
【化５】
【０００８】〔式中、Ｘは−（ＣＨ2)0-3 −又は置換基
を有していてもよいフェニレン基を示し、ｍは０、１又
は２を示し、ｎは１又は２を示し、Ｒ1 は水酸基又は−
ＮＨ（ＣＨ2)1-4 −ＣＯＯＨを示す。〕で表わされるス
パガリン関連化合物及びそれらの薬理学的に許容される
塩を有効成分として含有する抗真菌剤に関するものであ
る。
【０００９】上記一般式［Ｉ］に含まれる化合物として
は例えば一般式［Ａ−２］
【化６】
【００１０】〔式中、Ｘは−（ＣＨ2)1■5 −又は置換
基を有するフェニレン基を示し、ｐは１又は２を示し、
ｑは０、１又は２を示し、Ｒ2 は−（ＣＨ2)1■3 −Ｃ
ＯＯＨを示す。〕で表わされるスパガリン関連化合物、
【００１１】一般式［Ａ−３］
【化７】
【００１２】〔式中Ｚは−（ＣＨ2)3■5 −又は−Ｃ6
Ｈ4 −を示し、Ｕは３〜５の整数を示し、Ｒ3 は−Ｈ又
は−ＣＨ2 −ＯＨ、Ｒ4 及びＲ5 はアミノ酸もしくはペ
プチドのカルボキシル基より水酸基を除いた残基を示
す。〕で表わされるスパガリン関連化合物などがあげら
れる。
【００１３】一般式〔Ａ−１〕のＸがフェニレン基を表
わす場合には、そのフェニレン基は置換基を有していて
もよく、置換基としては、塩素、フッ素、臭素などのハ
ロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、
ペンチルなどの低級アルキル基；メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどの低級アル
コキシ基等が挙げられる。Ｘが−（ＣＨ2)0-3 −を表わ
す場合には−ＣＨ2 −又は−（ＣＨ2)3 −が好ましい。
一般式〔Ａ−１〕における−（ＣＨ2)1-5 −としては−
（ＣＨ2)5 −が好ましい。ｍとしては０又は１、ｎとし
ては１が好ましい。Ｒ1 としては−（ＣＨ2)2 −ＣＯＯ
Ｈ又は−（ＣＨ2)3 −ＣＯＯＨが好ましい。
【００１４】一般式〔Ａ−１〕で表わされる化合物は、
酸と塩を形成してもよいが、塩を形成するための酸とし
て非毒性であれば無機酸、有機酸のいずれでもよい。無
機酸としては特に制限はないが、塩酸、硫酸、硝酸等が
好ましい。有機酸も特に制限はないが、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸等が好まし
い。
【００１５】本発明の一般式〔Ａ−１〕において、水酸
基が結合する炭素原子の立体配置はＳ、ＲあるいはＲＳ
型を示す。本発明の化合物の主なものは以下の表１〜９
に示す通りである。
【００１６】
【表１】
【００１７】
【表２】
【００１８】
【表３】
【００１９】
【表４】
【００２０】
【表５】
【００２１】
【表６】
【００２２】
【表７】
【００２３】
【表８】
【００２４】
【表９】
【００２５】一般式〔Ａ−２〕で表わされる化合物も酸
と塩を形成し、塩を形成するための酸としては、一般式
〔Ａ−１〕の化合物の場合と同様なものが使用できる。
本発明の一般式〔Ａ−２〕において、水酸基が結合する
炭酸原子の立体配置はＳ、ＲあるいはＲＳ型を示す。そ
の主なものは以下の表１０〜１３に示す通りである。
【００２６】
【表１０】
【００２７】
【表１１】
【００２８】
【表１２】
【００２９】
【表１３】
【００３０】本発明の一般式〔Ａ−３〕において、Ｒ4
及びＲ5 としては下記アミノ酸もしくは下記ペプチドの
カルボキシル基より水酸基を除いた残基があげられる。
なおアミノ酸残基の立体配置はグリシン、β−アラニン
およびγ−アミノ酪酸を除き、Ｌ、ＤあるいはＤＬ型を
示す。
【００３１】（１） アミノ酸 アラニン、アルギニン、オルニチン、アスパラギン酸、
アスパラギン、システイン、シスチン、グルタミン酸、
グルタミン、ピログルタミン酸、グリシン、ヒスチジ
ン、リジン、プロリン、ヒドロキシプロリン、イソロイ
シン、ロイシン、メチオニン、フエニルアラニン、フエ
ニル置換フエニルアラニン、セリン、スレオニン、トリ
プトフアン、ホモセリン、チロシン、バリン、フエニル
グリシン、パラヒドロキシフエニルグリシン、４−ヒド
ロキシメチル−３−ヒドロキシフエニルグリシン、β−
アラニン、γ−アミノ酪酸、３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フエニル酪酸等
【００３２】（２） ペプチド 上記（１）のアミノ酸が単独あるいは組みあわさって２
〜３個のアミノ酸が縮合したジあるいはトリペプチドな
どが好ましい。例えばアラニルアラニン、ロイシルロイ
シン、バリルバリン、フエニルアラニルフエニルアラニ
ン、チロシルチロシン、フエニルグリシルフエニルグリ
シン、グリシルグリシン、イソロイシルイソロイシン、
ロイシルフエニルアラニン、フエニルアラニルロイシ
ン、ロイシルフエニルグリシン、フエニルグリシルロイ
シン、グリシルグリシルグリシン、フエニルグリシルフ
エニルグリシルフエニルグリシン、フエニルアラニルフ
エニルアラニルフエニルアラニンおよびロイシルロイシ
ルロイシン等があげられる。
【００３３】好ましいアミノ酸もしくはペプチドとして
はフエニルグリシン、フエニルアラニン、ロイシン、ア
スパラギン酸、トリプトフアン、アラニン及びこれらの
アミノ酸が２〜３個縮合したペプチド等である。
【００３４】Ｒ4 およびＲ5 の代表的な基を示すと下記
の通りである。 式 Ｘ1 、Ｘ2 −Ｃ6 Ｈ4 −（ＣＨ2)r −ＣＨ（ＮＨ2)ＣＯ
− 〔式中ｒは０又は１、Ｘ1 は−Ｈ又は−ＯＨ、Ｘ2 は−
Ｈ又は−ＣＨ2 ＯＨを示す。〕で示される基。
【００３５】 式 Ｘ3 −（ＣＨ2)s −ＣＨ（Ｘ4)ＣＯ− 〔式中Ｓは０〜４の整数、Ｘ3 は−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−
ＯＨ、−ＮＨ2 又は−ＣＯＮＨ2 、Ｘ4 は−Ｈ又は−Ｎ
Ｈ2 を示し、少なくともＸ3 及びＸ4 のいずれか一方は
−ＮＨ2 を示す。〕で示される基。
【００３６】 式 Ｈ−（Ａ）y −（式中ｙは１又は２、Ａは−ＮＨＣＨ
（ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3)2)又は−ＮＣ4 Ｈ7 −ＣＯ−を示
し、ｙ＝２のとき、両者はペプチド結合しているものと
する。但し、−ＮＣ4 Ｈ7 −は１、２−ピロリジニレン
基を示す。）で示される基または、
【００３７】 式 Ｃ6 Ｈ5 −ＣＨ2 ＣＨ（ＮＨ2)−ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ− で示される基などである。
【００３８】一般式〔Ａ−３〕の化合物の中で好ましい
化合物としては、一般式〔Ａ−３〕におけるＺが−Ｃ6
Ｈ4 −、Ｒ3 が−ＣＨ2 ＯＨ、Ｒ4 およびＲ5 がそれぞ
れ同一もしくは異なってもよく、下記 （Ｌ）Ｃ6 Ｈ5 −ＣＨ2 ＣＨ（ＮＨ2)ＣＯ−、（Ｌ）ｐ
−ＨＯ−Ｃ6 Ｈ5 −ＣＨ2 ＣＨ（ＮＨ2)ＣＯ−、（Ｌ）
ＣＨ3 ＣＨ（ＮＨ2)ＣＯ−、（Ｌ）（ＣＨ3)2 ＣＨＣＨ
2 ＣＨＮＨ2または（Ｌ、Ｌ）（ＣＨ3)2 ＣＨＣＨ2 Ｃ
Ｈ（ＮＨ2)ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3)2)ＣＯ−
で表わされる基である化合物又はその薬理学的に許容さ
れる塩、などがあげられる。
【００３９】一般式〔Ａ−３〕で表わされるスパガリン
関連化合物も酸と塩を形成し、塩を形成するための酸と
しては前記一般式〔Ａ−１〕の化合物の場合と同様なも
のが使用できる。
【００４０】一般式〔Ａ−３〕の化合物の例示 本発明の一般式〔Ａ−３〕の化合物としては例えば次の
表１４〜１９の化合物があげられる。
【００４１】
【表１４】
【００４２】
【表１５】
【００４３】
【表１６】
【００４４】
【表１７】
【００４５】
【表１８】
【００４６】
【表１９】
【００４７】本発明で使用するスパガリン関連化合物は
いずれも公知化合物もしくはその類縁化合物で公知の方
法もしくはそれに準じた方法で製造することができる。
【００４８】本化合物が抗真菌剤として用いられる場合
は、単独または賦形剤あるいは担体と混合して注射剤、
経口剤、または坐剤などとして投与される。賦形剤及び
担体としては薬剤学的に許容されるものが選ばれ、その
種類及び組成は投与経路や投与方法によって決まる。例
えば液状担体として水、アルコール類もしくは大豆油、
ピーナツ油、ゴマ油、ミネラル油等の動植物油または合
成油が用いられ、固体担体として乳糖、マルトース、シ
ュクロースなどの糖類、アミノ酸類、ヒドロキシプロピ
ルセルロースなどセルロース誘導体、ステアリン酸マグ
ネシウムなどの有機酸塩などが使用される。
【００４９】注射剤で使用する賦形剤はマンニトール、
マルトース、デキストラン、乳糖、シクロデキストリ
ン、コンドロイチン硫酸、ゼラチン、ヒト血清アルブミ
ンであるが、マルトース、乳糖、コンドロイチン硫酸、
ゼラチン、ヒト血清アルブミンが好ましい。これらの賦
形剤と共に凍結乾燥製剤とし、それを投与時に注射用の
適当な溶剤、例えば滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、
電解質溶液アミノ酸液等静脈投与用液体に溶解して投与
することもできる。
【００５０】また、本発明における製剤の組成中にｐＨ
調整等の目的で、酸やアルカリ又は適量の緩衝剤を加え
てもよい。
【００５１】製剤中における本化合物の含量は製剤によ
り種々異なるが通常０．１〜１００重量％が好ましくは
１〜９８重量％である。例えば注射液の場合には、通常
０．１〜３０重量％、好ましくは１〜１０重量％の有効
成分を含むようにすることがよい。経口投与する場合に
は、前記固体担体もしくは液状担体とともに錠剤、カプ
セル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形
態で、用いられる。カプセル、錠剤、顆粒、粉剤は一般
に５〜１００重量％、好ましくは２５〜９８重量％の有
効成分を含む。
【００５２】投与量は、患者の年齢、体重、症状、治療
目的等により決定されるが治療量は一般に、非経口投与
で１〜１００mg／Kg・日、経口投与で５〜５００mg／Kg
・日である。本化合物は比較的低毒性であり、また、連
続投与による毒性の蓄積性が小さいことが特徴的であ
る。
【００５３】
【作 用】一般式〔Ａ−１〕、〔Ａ−２〕、〔Ａ−
３〕、で表わされるスパガリン関連化合物の真菌の全身
感染に対する効果について試験例で示す。
【００５４】試験例 マウスにおける真菌の全身感染モデルに対する感染防御
効果実験方法 試験方法 正常ＩＣＲマウス（４週齢、雌性）及び、感染４日前に
サイクロホスファミド２００ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与
し、免疫を抑制したマウスに、スパガリン関連化合物な
いしは対照として生理食塩水、を感染３日前より、３回
連日腹腔内投与した。感染は、Candida albicansを、正
常マウスには１×１０6cells／mouse 、免疫抑制マウス
には４×１０4 cells ／mouse 、尾静脈より接種するこ
とによって行った。感染後２１日間マウスの生存を観察
した。結果を表２０に示す。
【００５５】
【表２０】 化合物番号 投与量 正常マウス 免疫抑制マウス ｍｇ 生存匹数 （ＭＳＴ） 生存匹数（ＭＳＴ） ｋｇ 使用数 使用数 ──────────────────────────────────── Ａ−２−２ ０ ０／１３（１０．７） ３／３６（６．２） ３ ５／９++（１３．８**） １０ ４／１０（１５．５* ）１３／２８++（１３．２**） ３０ ８／２８（８．６） ９０ ２／１０（８．９） ──────────────────────────────────── ＭＳＴ；平均生存日数（日） ＋＋；Ｐ＜０．０１ ｂｙ χ2 −test ＊ ；Ｐ＜０．０５ ｂｙ Student's t-test ＊＊；Ｐ＜０．０１ ｂｙ Student's t-test
【００５６】結果 表２０に示す如く、正常マウスにおいて、化合物Ａ−２
−２の１０ｍｇ／ｋｇ投与による有意な平均生存日数の
延長が認められた。また、免疫抑制マウスにおいても、
化合物１０２の３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ投与によ
る、有意な生存率の上昇、及び平均生存日数の延長が認
められた。
【００５７】
【発明の効果】本発明のスパガリン関連化合物は真菌感
染に対し優れた治療効果を示し、毒性も低く安全性も高
いことより、抗真菌剤の有効成分として有用である。
【００５８】
【実施例】以下本発明の実施例を具体的に示すが、本発
明はこれらに限定されるものではない。 実施例１ 注射剤 １０重量部、乳糖２０重量部、１Ｎ−塩酸（化合物番号
Ａ−２−２適量）及び注射用蒸留水（適量）によりｐＨ
４．０に調整した薬液５００重量部を得る。この調整し
た薬液をメンブランフィルターで除菌ろ過して後、注射
用ガラス容器に分注し、凍結乾燥する。凍結乾燥終了
後、１バイアルに化合物番号Ａ−２−２１００mgを含む
凍結乾燥注射用製剤を得る。
【００５９】実施例２ 顆粒剤 化合物番号Ａ−１−３ ５０重量部、乳糖６００部、結
晶セルロール３３０部及びヒドロキシプロピルセルロー
ス２０部をよく混和し、ロール型圧縮機（ローラーコン
パクター登録商標）を用いて圧縮し、破砕して１６メッ
シュと６０メッシュの間に入るよう篩過し、顆粒とし
た。
【００６０】実施例３ 錠 剤 化合物番号Ａ−１−６ ３０重量部、結晶乳糖１２０
部、結晶セルロース１４７部及びステアリン酸マグネシ
ウム３部をＶ型混合機で混合後打錠し、１錠３００mgの
錠剤を得た。
【００６１】参考例１１８−アミノ−７−（ＲＳ）−ヒドロキシ−５，１０−
ジオキソ−４，９−ジアザオクタデカン酸（化合物番号
Ａ−１−３）の合成 イ）9 −ｔ−ブチルオキシカルボニル−７−（ＲＳ）−
ヒドロキシ−５−オキソ−４，９−ジアザノナン酸ベン
ジルエステルの合成 γ−アミノ−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−β−
（ＲＳ）−ヒドロキシブタン酸１０．０ｇ（４５．６１
mmol）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール９．１ｇ
（５９．４２mmol）をジクロロメタン３００mlに溶解し
た。この溶液を氷で冷やし、Ｎ，Ｍ´−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド１２．３ｇ（５９．６１mmol）を加
え、氷冷下で１５分間反応させた。次いでこの溶液にβ
−アラニンベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸
塩１６．０３ｇ（４５．６１mmol）とトリエチルアミン
５．１ｇ（５０．３９mmol）のジクロロメタン溶液を氷
冷下で加え、室温に戻し数時間反応させた。不溶物を濾
別し、濾液を減圧濃縮した。油状の残渣を酢酸エチル４
００mlに溶解し、蒸留水、５％リン酸、５％炭酸ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、上清液を減圧濃縮し、淡黄色
油状物２５．０ｇを得た。得られた油状物をシリカゲル
６０（メルク社製）によるカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルムーメタノール（３０：１、ｖ／ｖ）
の混液で展開すると油状物１７．０ｇ（収率９７．９８
％）が得られた。
【００６２】ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ） δ＝１．４７（ｓ，９Ｈ），２．１〜２．５（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．４〜２．８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６
Ｈｚ），２．９〜３．３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．２〜３．７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８〜
４．３（ｑ，Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．１５（ｓ，２
Ｈ），７．３７（ｓ，５Ｈ）． ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１，ｖ／
ｖ） Ｒｆ＝０．４５
【００６３】ロ）８−アミノ−７−（ＲＳ）−ヒドロキ
シ−５−オキソ−４−アザオクタン酸ベンジステル・塩
酸塩の合成 9 −ｔ−ブチルオキシカルボニル−７−（ＲＳ）−ヒド
ロキシ−５−オキソ−４，９−ジアザノナン酸ベンジル
エステル１７．０ｇ（４４．６８mmol) をジクロロメタ
ン４０ｍｌに溶解し、氷冷下４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液
４０ｍｌを加え、室温に戻し一夜反応させた。反応液を
減圧で濃縮し、得られた白色残渣をｎ−ヘキサン、エー
テルでデカンテーションした後減圧濃縮すると、白色結
晶１３．２ｇ（収率９３．３％）が得られた。
【００６４】ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：１７
％アンモニア水＝６：２．５：０．５，ｖ／ｖ） Ｒｆ＝０．３５
【００６５】ハ）１９−ベンジルオキシカルボニル−７
−（ＲＳ）−ヒドロキシ−５，１０−ジオキソ−４，
９，１９−トリアザノナデカン酸ベンジルエステルの合
成 ９−ベンジルオキシカルボニルアミノノナン酸３．６ｇ
（１１．７１mmol) をジクロロメタン５０ｍｌに溶解
し、氷冷下Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド１．６４ｇ
（１４．２５mmol) とＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシカルボ
ジイミド２．９４ｇ（１４．２５mmol) を加え、室温で
一夜反応させた。析出物を濾別し、濾液はそのまま次の
反応に使用した。
【００６６】白色結晶の８−アミノ−7 （ＲＳ）−ヒ
ドロキシ−５−オキソ−４−アザオクタン酸ベンジステ
ル・塩酸塩３．３ｇ（１０．４１mmol) をジメチルホル
ムアミド５０ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン
１．２６ｇ（１２．４５mmol)を加え、次いで上述の9
−ベンジルオキシカルボニルアミノノナン酸塩酸塩Ｎ−
ヒドロキシコハク酸イミドエステルのジクロロメタン溶
液を加え、室温で一夜反応させた。反応液を濾別後濾液
を減圧濃縮し、油状の残渣をｎ−ヘキサン１００ｍｌで
２回デカンテーションした後減圧濃縮した。得られた油
状物をシリカゲル６０（メルク社製）によるカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（２
０：１，ｖ／ｖ）の溶液で展開し、白色結晶の目的物
４．４ｇ（収率６６．０６％）を得た。
【００６７】ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ＴＭ
Ｓ） δ＝１．１４〜１．７３（ｍ，１２Ｈ），２．１２〜
２．３４（ｍ，４Ｈ），２．５２〜２．６４（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．０８〜３．６０（ｍ，６
Ｈ），３．９３〜４．１２（ｍ，Ｈ），４．６０〜４．
７２（ｄ，Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．７８〜４．９４
（ｂ，Ｈ），５．０９３（ｓ，２Ｈ），５．１３５
（ｓ，２Ｈ），６．１２〜６．２６（ｂ，Ｈ），６．５
６〜６．７８（ｂ，Ｈ），７．３５（ｓ，５Ｈ），７．
３６（ｓ，５Ｈ）． ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１，ｖ／
ｖ） Ｒｆ＝０．４４
【００６８】ニ）１８−アミノ−７−（ＲＳ）ヒドロキ
シ−５，１０−ジオキソ−４，９−ジアザオクタデカン
酸の合成 １９−ベンジルオキシカルボニル−７−（ＲＳ）−ヒド
ロキシ−５，１０−ジオキソ−４，９，９，１９−トリ
アザノナデカン酸ベンジルエステル４．４ｇ（７．７２
mmol) をメタノール４０ｍｌに溶解し、酢酸２０ｍｌと
パラジウム黒０．５ｇを加え、５０℃常圧で４時間接触
還元を行なった。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮する
と、白色結晶物３．２ｇを得られた。
【００６９】この白色結晶物を蒸留水４０ｍｌに溶解
し、ＣＭ−ＳｅｐｈａｄｅｘTM Ｃ−２５（Ｎａ+ ）３
２０ｍｌを充填したカラムに付し、蒸留水で溶出し、目
的物を含むフラクションを集め減圧乾固し、乾固物２．
３ｇを得た。少量の不純物を除去するために得られた乾
固物を蒸留水４０ｍｌに溶解し、三菱化成ＨＰ−２０TM
２００ｍｌを充填したカラムに付す。蒸留水で溶出し、
目的物を含むフラクションを集め減圧濃縮した。得られ
た白色結晶物を蒸留水３０ｍｌに溶解し、不溶物を濾別
後凍結乾燥すると、目的物１．６９ｇ（収率６３．３０
％）が得られた。
【００７０】ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ，ＴＳＰ） δ＝１．１６〜１．４４（ｍ，８Ｈ），１．４４〜１．
８０（ｍ，４Ｈ），２．１９〜２．４７（ｍ，６Ｈ），
２．９０〜３．０７（ｔ．２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
３．１６〜３．５２（ｍ，４Ｈ），４．０２〜４．２２
（ｍ，Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ） ｖ（ｃｍ-1）＝３２８０，３０７０，２９３０，２８４
０，１６３５，１６００，１５４０，１４５５，１３９
５，１３００，１１８０，１０６０
【００７１】参考例２１２−アミノ−３−（ＲＳ）−ヒドロキシ−６−オキソ
−５−アザドデカン酸（化合物番号Ａ−１−６）の合成 イ）１３−ベンジルオキシカルボニル−３−（ＲＳ）−
ヒドロキシ−６−オキソ−５，１３−ジアザトリデカン
酸メチルエステルの合成 ７−ベンジルオキシカルボニルアミノヘプタン酸２．５
５ｇ（９．１２mmol)をジクロロメタン５０ｍｌに溶解
し、氷冷下Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド１．２６ｇ
（１０．９５mmol) とＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド２．２６ｇ（１０．９５mmol) を加え、室温
で一夜反応させた。析出物を濾別し、濾液はそのまま次
の反応に使用した。
【００７２】白色結晶のγ−アミノ−β−（ＲＳ）−ヒ
ドロキシブタン酸メチルエステル・酢酸塩１．６０ｇ
（８．２８mmol）をジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶
解し、氷冷下トリエチルアミン０．９２ｇ（９．０９mm
ol) を加え、次いで上述の７−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノヘプタン酸塩酸塩Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステルのジクロロメタン溶液を加え、室温で一夜反
応させた。反応液を濾別後濾液を減圧濃縮した。得られ
た油状物をシリカゲル６０（メルク社製）によるカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
（２０：１．ｖ／ｖ）の溶液で展開し、白色結晶の目的
物３．０ｇ（収率９１．７４％）を得た。
【００７３】ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，ｅｘｔｅｒｎａｌ
ＴＭＳ） δ＝１．１〜２．０（ｍ，８Ｈ），２．１〜２．７
（ｍ，４Ｈ），２．９〜３．６（ｍ，４Ｈ），３．７４
（ｓ，３Ｈ），３．９〜４．４（ｍ，Ｈ），５．１２
（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｓ，５Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ） ｖ（ｃｍ-1）＝３３３０，２９５０，２８７０，１７３
０，１６８０，１６３５，１５３０，１４４０，１３４
０，１２５５，１２００，１１７０． ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１，ｖ／
ｖ） Ｒｆ＝０．４８
【００７４】ロ）１３−ベンジルオキシカルボニル−３
−（ＲＳ）−ヒドロキシ−６−オキソ−５，１３−ジア
ザトリデカン酸ナトリウム塩の合成 １３−ベンジルオキシカルボニル−３−（ＲＳ）−ヒド
ロキシ−６−オキソ−５，１３−ジアザトリデカン酸メ
チルエステル３．０ｇ（７．６０mmol) をメタノール５
０ｍｌに溶かし、１規定水酸化ナトリウム溶液８．４ｍ
ｌを加え、室温で一夜反応させた。反応液を濃縮して残
渣にアセトンを加え濾別すると、白色結晶の目的物２．
４４ｇ（収率７９．７４％）が得られた。
【００７５】ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：酢酸
９：１：０．５，ｖ／ｖ） Ｒｆ＝０．３４
【００７６】ハ）１２−アミノ−３−（ＲＳ）−ヒドロ
キシ−６−オキソ−５−アザドデカンの合成 １３−ベンジルオキシカルボニル−３−（ＲＳ）−ヒド
ロキシ−６−オキソ−５，１３−ジアザトリデカン酸ナ
トリウム塩２．４４ｇ（６．０６mmol) をメタノール４
０ｍｌと水１０ｍｌに溶解し、次いで酢酸１０ｍｌとパ
ラジウム黒０．４ｇを加え、室温で４時間接触還元を行
なった。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮すると、白色結
晶物２．７ｇが得られた。
【００７７】この白色結晶物を蒸留水４０ｍｌに溶解
し、ＣＭ−ＳｅｐｈａｄｅｘTM Ｃ−２５（Ｎａ+ ）２
１０ｍｌを充填したカラムに付し、蒸留水で溶出し、目
的物を含むフラクションを集め減圧乾固し、乾固物２．
１ｇを得た。少量の不純物を除去するために得られた乾
固物を蒸溜水３０ｍｌに溶解し、三菱化成ＨＰ−２０TM
１２０ｍｌを充填したカラムに付す。蒸溜水で溶出し、
目的物を含むフラクションを集め減圧濃縮した。得られ
た白色結晶物を蒸留水３０ｍｌに溶解し、不溶物を濾別
後凍結乾燥すると、目的物０．９６ｇ（収率６０．８１
％）が得られた。
【００７８】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，ｅｘｔｅｒｎａｌ ＴＭ
Ｓ） δ＝１．５〜２．５（ｍ，８Ｈ），２．５〜３．１
（ｍ，４Ｈ），３．２〜３．６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ），３．６〜３．９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），４．２〜４．８（ｑ，Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ） Ｖ（ｃｍ-1）＝３３００，３２００，２８７０，１６４
０，１６１０，１５５０，１４６０，１４１０，１３８
０，１３３０，１２１０，１１７５，１１００，１０４
５．
【００７９】また、一般式Ａ−１で表わされる他の化合
物も実施例１または２の方法に準じて合成される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 279/18 7188−4Ｈ Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｚ 8930−4Ｈ

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式［１］ Ｇｕ−Ｘ0 −（ＣＨ2)a −ＣＯＮＨ−Ｘ1 −ＣＯ−Ｘ2 〔Ｉ〕 〔式中Ｇｕはグアニジノ基、Ｘ0 は−（ＣＨ2)1-5 −又
    は置換基を有してもよいフェニレン基、ａは３ないし５
    の整数を示し、Ｘ1 は−（ＣＨ2)0-2 −ＣＨ（Ｒ00）−
    （ＣＨ2)0-2 −（式中Ｒ00は−Ｈ，−ＯＨ又は−ＣＨ2
    ＯＨを示す。）、Ｘ2 は−ＮＨＲ2 （式中Ｒ2 は−（Ｃ
    Ｈ2)1-3 −ＣＯＯＨを示す。）又は−ＮＨ（ＣＨ2)4 Ｎ
    （Ｒ01) −（ＣＨ2)3 −ＮＨ−Ｒ02（式中Ｒ01およびＲ
    02はそれぞれ独立に同一又は異なってもよく、水素、ア
    ミノ酸もしくはペプチドのカルボキシル基より水素基を
    除いた残基を示す。）〕で表わされるスパガリン関連化
    合物及びそれらの薬理学的に許容される塩または、一般
    式［Ａ−１］ 【化１】 〔式中、Ｘは−（ＣＨ2)0-3 −又は置換基を有してもよ
    いフェニレン基を示し、ｍは０、１又は２を示し、ｎは
    １又は２を示し、Ｒ1 は水酸基又は−ＮＨ（ＣＨ2)1-4
    −ＣＯＯＨを示す。〕で表わされるスパガリン関連化合
    物及びそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とし
    て含有する抗真菌剤。
  2. 【請求項２】一般式［Ａ−１］ 【化２】 〔式中、Ｘは−（ＣＨ2)0-3 −又は置換基を有してもよ
    いフェニレン基を示し、ｍは０、１又は２を示し、ｎは
    １又は２を示し、Ｒ1 は水酸基又は−ＮＨ（ＣＨ2)1-4
    −ＣＯＯＨを示す。〕で表わされるスパガリン関連化合
    物及びそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とし
    て含有する請求項１の抗真菌剤。
  3. 【請求項３】一般式［Ａ−２］ 【化３】 〔式中、Ｙは−（ＣＨ2)1-5 −又は置換基を有するフェ
    ニレン基を示し、ｐは１又は２を示し、ｑは０，１又は
    ２を示し、Ｒ2 は−（ＣＨ2)1-3 −ＣＯＯＨを示す。〕
    で表わされるスパガリン関連化合物及びそれらの薬理学
    的に許容される塩を有効成分として含有する請求項１の
    抗真菌剤。
  4. 【請求項４】一般式［Ａ−３］ 【化４】 〔式中、Ｚは−（ＣＨ2)3-5 −又は−Ｃ6 Ｈ4 −を示
    し、ｕは３〜５の整数を示し、Ｒ3 は−Ｈ又は−ＣＨ2
    −ＯＨ、Ｒ4 及びＲ5 はアミノ酸もしくはペプチドのカ
    ルボキシル基より水酸基を除いた残基を示す。〕で表わ
    される新スパガリン関連化合物又はその薬理学的に許容
    される塩を有効成分として含有する請求項１の抗真菌
    剤。
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