JPH0820533A - 細菌性ショック治療剤 - Google Patents

細菌性ショック治療剤

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JPH0820533A
JPH0820533A JP17771794A JP17771794A JPH0820533A JP H0820533 A JPH0820533 A JP H0820533A JP 17771794 A JP17771794 A JP 17771794A JP 17771794 A JP17771794 A JP 17771794A JP H0820533 A JPH0820533 A JP H0820533A
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JP
Japan
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group
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acid
active ingredient
spagarin
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JP17771794A
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English (en)
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Kyuichi Nemoto
久一 根本
Takako Mae
貴子 前
Tsugio Tomiyoshi
次男 冨吉
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Nippon Kayaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Kayaku Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】新規な細菌性ショック治療剤を提供する。 【構成】一般式〔１〕で表されるスパガリン関連化合物
およびそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とし
て含有する細菌性ショック治療剤。 〔式中Ｘ0 は−（ＣＨ2)1-5 −または置換基を有しても
よいフェニレン基，ａは３ないし７の整数を示し、Ｘ1
は−（ＣＨ2)0-2 −ＣＨ（Ｒ00）−（ＣＨ2)0-2−（式
中Ｒ00は−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3 、−ＯＣＨ2 ＣＨ3
または−ＣＨ2 ＯＨを示す。）、Ｘ2 は−ＮＨ（ＣＨ2)
4 ＮＨ−（ＣＨ2)3 −ＮＨ−Ｒ02（式中Ｒ02は水素、ア
ミノ酸もしくはペプチドのカルボキシル基より水酸基を
除いた残基を示す。）〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、スパガリン関連化合物
を有効成分とする細菌性ショック治療剤に関するもので
ある。
【０００２】
【従来の技術】細菌性ショックに対する治療として、感
染源である細菌の除去を目的とした抗生物質の投与が行
われる。また、ショック時の全身管理のために副腎皮質
ホルモン剤、抗凝固剤、利尿剤、ブドウ糖、インスリ
ン、カリウム、ジギタリスなどの投与や輸液療法が実施
される。スパガリン関連化合物はバチルス属の生産菌よ
り単離されたスパガリンの誘導体で、誘導体の種類によ
り抗腫瘍活性、免疫増強活性、免疫抑制活性のあること
が知られている（特開昭５８年第６２１５２号、特開昭
６１年第１２９１１９号、特開昭６４年第９０１６４
号）。後記一般式〔１〕の化合物の多くはこれらの公報
に開示され、更に〔Ｂ−１〕で示される化合物の多くは
特開昭５９年第４２３５６号に、〔Ｂ−２〕で示される
化合物の多くは特開平２年第１３１４５８号に、〔Ｂ−
３〕で示される化合物の多くは特開昭６３年第４５２４
７号に開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】現在の細菌性ショック
に対する治療法は不十分で、新規な安全性の高い薬剤の
開発が切望されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らはス
パガリン関連化合物もしくはその塩がエンドトキシンシ
ョックによる症状を改善することを発見し、細菌性ショ
ックに対する優れた治療剤として有望であることを見出
した。
【０００５】すなわち、本発明は一般式〔１〕 Ｇｕ−Ｘ0 −（ＣＨ2)a −ＣＯＮＨ−Ｘ1 −ＣＯ−Ｘ2
【０００６】〔式中Ｇｕはグアニジノ基、Ｘ0 は−（Ｃ
Ｈ2)1-5 −または置換基を有してもよいフェニレン基、
ａは３ないし７の整数を示し、Ｘ1 は−（ＣＨ2)0-2 −
ＣＨ（Ｒ00) −（ＣＨ2)0-2 −（式中Ｒ00は−Ｈ、−Ｏ
Ｈ、−ＯＣＨ3 、−ＯＣＨ2 ＣＨ3 または−ＣＨ2 ＯＨ
を示す。）、Ｘ2 は−ＮＨ（ＣＨ2)4 ＮＨ−（ＣＨ2)3
−ＮＨ−Ｒ02（式中Ｒ02は水素、アミノ酸もしくはペプ
チドのカルボキシル基より水酸基を除いた残基を示
す。）〕で表されるスパガリン関連化合物およびそれら
の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細
菌性ショック治療剤に関する。
【０００７】上記一般式〔１〕に含まれる化合物として
は、たとえば、一般式〔Ｂ−１〕
【化５】
【０００８】〔式中Ｘは−（ＣＨ2)1-5 −または−Ｃ6
Ｈ4 −を示し、ｒは３〜７の整数を示し、Ｒ6 はα−ア
ミノ酸のα−アミノ基から水素原子１個およびα−カル
ボキシル基からヒドロキシル基を除いた残基またはω−
アミノ酸のω−アミノ基から水素原子１個およびα−カ
ルボキシル基からヒドロキシル基を除いた残基で、残基
中に官能基を有しいてもよいものを示す。〕で表される
スパガリン関連化合物、一般式〔Ｂ−２〕
【化６】
【０００９】〔式中Ｙは−（ＣＨ2)1-5 −または−Ｃ6
Ｈ4 −を示し、Ｗは水素原子またはアミノ酸もしくはペ
プチドのカルボキシル基より水酸基を除いた残基を示
し、またｍは０、１または２を示し、ｎは１または２、
ｓは３〜７の整数を示す。〕で表されるスパガリン関連
化合物および
【００１０】一般式〔Ｂ−３〕
【化７】
【００１１】〔式中Ｕは−（ＣＨ2)1-3 −または−Ｃ6
Ｈ4 −を示し、Ｒ2 は−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3 、−Ｏ
ＣＨ2 ＣＨ3 または−ＣＨ2 ＯＨを示し、Ｒ4 は水素原
子またはアミノ酸もしくはペプチドのカルボキシル基よ
り水酸基を除いた残基、ｔは３〜７の整数を示す。〕で
表されるスパガリン関連化合物などがあげられる。
【００１２】一般式〔１〕のＸ0 がフェニレン基を表す
場合には、そのフェニレン基は置換基を有していてもよ
い。置換基としては、塩素、フッ素、臭素などのハロゲ
ン原子、そして、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチ
ル、ペンチルなどのＣ1-5 の低級アルキル基やメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ
などのＣ1-5 の低級アルコキシ基などが挙げられる。
【００１３】Ｘ0 の−（ＣＨ2)1-5 −としては、−（Ｃ
Ｈ2)3 −または−（ＣＨ2)5 −が好ましい。一般式
〔１〕で表される化合物は、酸と塩を形成してもよい
が、塩を形成するための酸として非毒性であれば無機
酸、有機酸のいずれでもよい。無機酸としては特に制限
はないが、塩酸、硫酸、硝酸などが好ましい。有機酸も
特に制限はないが、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、プロパンスルホン酸などが好ましい。
【００１４】次に、一般式〔Ｂ−１〕のスパガリン関連
化合物において、Ｒ6 はα−アミノ酸のα−アミノ基か
ら水素原子１個およびα−カルボキシル基からヒドロキ
シル基を除いた残基またはω−アミノ酸のω−アミノ基
から水素原子１個およびα−カルボキシル基からヒドロ
キシル基を除いた残基で、残基中に官能基を有しいても
よいものであり、公知のα−またはω−アミノ酸から誘
導される残基であれば特に制限はない。
【００１５】また、α−またはω−アミノ酸から誘導さ
れる残基において、光学活性炭素を有するものは、Ｌ
−、Ｄ−及びＤＬ−型のいずれでも使用することができ
る。
【００１６】Ｒ6 の代表的な具体例としては、グリシ
ン、アラニン、α−アミノ酪酸、プロリン、バリン、ノ
ルバリン、イソロイシン、アロイソロイシン、ロイシ
ン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、スレオニン、
アロスレオニン、ｏ−メチルセリン、ｏ−エチルセリ
ン、ｏ−メチルホモセリン、ｏ−エチルホモセリン、ｏ
−メチルスレオニン、ｏ−エチルスレオニン、ｏ−メチ
ルアロスレオニン、ｏ−エチルアロスレオニン、オルニ
チン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパ
ラギン、グルタミン、アルギニン、フェニルアラニン、
チロシン、ヒスチジン、トリプトファン、システイン、
ホモシステイン、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エチルシ
ステイン、メチオニン、エチオニンなどのα−アミノ酸
のα−アミノ基から水素原子１個およびα−カルボキシ
ル基からヒドロキシル基を除いた残基およびβ−アラニ
ン、γ−アミノ酪酸、δ−アミノ吉草酸、ε−アミノカ
プロン酸などのアミノ酸のω−アミノ基から水素原子１
個およびα−カルボキシル基からヒドロキシル基を除い
た残基などが挙げられる。
【００１７】一般式〔Ｂ−１〕のスパガリン関連化合物
の代表的な具体例を表１に列挙する。なお、一般式〔Ｂ
−１〕のＲ6 が不斉炭素原子を有する場合、その立体配
置はＳ、ＲまたはＳＲのいずれでもよい。
【００１８】
【表１】
【００１９】本発明の一般式〔Ｂ−２〕において、Ｗと
しては例えば水素原子または下記アミノ酸もしくは下記
ペプチドのカルボキシル基から水酸基を除いた残基など
が挙げられる。なお、アミノ酸残基の立体配置はグリシ
ン、β−アラニンおよびγ−アミノ酪酸を除き、Ｓ、Ｒ
またはＳＲ型を示す。
【００２０】（１）アミノ酸 アラニン、アルギニン、オルニチン、アスパラギン酸、
アスパラギン、システイン、シスチン、グルタミン酸、
グルタミン、ピログルタミン酸、ヒスチジン、リジン、
グリシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、イソロイシ
ン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、フェニ
ル置換フェニルアラニン、セリン、ホモセリン、スレオ
ニン、チロシン、トリプトファン、バリン、フェニルグ
リシン、パラヒドロキシフェニルグリシン、４−ヒドロ
キシメチル−３−ヒドロキシフェニルグリシン、β−ア
ラニン、γ−アミノ酪酸、α−アミノ酪酸、３−アミノ
−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸など
【００２１】（２）ペプチド 上記（１）のアミノ酸が単独あるいは組み合った２〜３
個のアミノ酸が縮合したジあるいはトリペプチドなどが
望ましい。
【００２２】例えばアラニルアラニン、ロイシルロイシ
ン、バリルバリン、フェニルアラニルフェニルアラニ
ン、チロシルチロシン、フェニルグリシルフェニルグリ
シン、グリシルグリシン、イソロイシルイソロイシン、
ロイシルフェニルアラニン、フェニルアラニルロイシ
ン、ロイシルフェニルグリシン、フェニルグリシルロイ
シン、グリシルグリシルグリシン、フェニルグリシルフ
ェニルグリシルフェニルグリシン、フェニルアラニルフ
ェニルアラニルフェニルアラニンおよびロイシルロイシ
ルロイシンなどが挙げられる。
【００２３】好ましいアミノ酸もしくはペプチドとして
は、フェニルグリシン、フェニルアラニン、ロイシン、
アスパラギン酸、トリプトファン、アラニンおよびこれ
らのアミノ酸が２〜３個縮合したペプチドなどである。
より好ましいものとしては、フェニルグリシン、ロイシ
ルロイシンなどである。
【００２４】本発明の一般式〔Ｂ−２〕の代表的化合物
としては、例えば以下の表２〜４に示した化合物が挙げ
られる。一般式〔Ｂ−２〕において＊印を付した炭素原
子の立体配置はＳ、ＲまたはＳＲのいずれでもよい。
【００２５】
【表２】
【００２６】
【表３】
【００２７】
【表４】
【００２８】但し、表中のｐｈＧはＣ6 Ｈ5 −ＣＨ（Ｎ
Ｈ2)ＣＯ−を、Ｌｅｕ−Ｌｅｕは（ＣＨ3)2 ＣＨＣＨ2
ＣＨ（ＮＨ2)ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3)2)ＣＯ
−を示す。
【００２９】本発明の一般式〔Ｂ−３〕におけるＲ4 と
しては水素原子または前記一般式〔Ｂ−２〕のところで
挙げたアミノ酸もしくはペプチドのカルボキシル基より
水酸基を除いた残基が挙げられる。
【００３０】以下にＲ4 の代表的な基を示す。 式 Ｘ1 、Ｘ2 −Ｃ6 Ｈ4 −（ＣＨ2)r −ＣＨ（Ｎ
Ｈ2)ＣＯ− 〔式中のｒは０または１、Ｘ1 およびＸ2 はフェニル基
上の置換基を示し、Ｘ1は−Ｈまたは−ＯＨ、Ｘ2 は−
Ｈまたは−ＣＨ2 ＯＨを示す。〕で示される基、
【００３１】式 Ｘ3 −（ＣＨ2)b −ＣＨ（Ｘ4)ＣＯ
− 〔式中のｂは０〜４の整数、Ｘ3 は−Ｈ、−ＣＯＯＨ、
−ＯＨ、−ＮＨ2 または−ＣＯＮＨ2 、Ｘ4 は−Ｈまた
は−ＮＨ2 を示し、少なくともＸ3 およびＸ4 のいずれ
か一方は−ＮＨ2 を示す。〕で示される基、
【００３２】式 Ｈ−（Ａ) y − 〔式中のｙは１または２、Ａは−ＮＨＣＨ（ＣＨ2 ＣＨ
（ＣＨ3)2)−ＣＯ−または−ＮＣ4 Ｈ7 −ＣＯ−を示
し、ｙ＝２のとき、両者はペプチド結合をしているもの
とする。ただし、−ＮＣ4 Ｈ7 −は１，２−ピロリジニ
レン基を示す。〕で示される基または、
【００３３】式 Ｃ6 Ｈ5 −ＣＨ2 ＣＨ（ＮＨ2)−Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＯ− で示される基などである。
【００３４】一般式〔Ｂ−３〕の化合物の中で好ましい
化合物としては、一般式〔Ｂ−３〕におけるＵが−Ｃ6
Ｈ4 −、Ｒ2 が−ＣＨ2 ＯＨ、Ｒ4 が（ＬまたはＤ）Ｃ
6 Ｈ5 −ＣＨ（ＮＨ2)ＣＯ−、（Ｌ）Ｃ6 Ｈ5 −ＣＨ2
ＣＨ（ＮＨ2)ＣＯ−、（Ｌ）ｐ−ＨＯ−Ｃ6 Ｈ4 −ＣＨ
2 ＣＨ（ＮＨ2)ＣＯ−、（Ｌ）ＣＨ3 ＣＨ（ＮＨ2)ＣＯ
−、（Ｌ）（ＣＨ3)2 ＣＨＣＨ2 ＣＨ（ＮＨ2)ＣＯ−ま
たは（Ｌ，Ｌ）（ＣＨ3)2 ＣＨＣＨ2 ＣＨ（ＮＨ2)ＣＯ
ＮＨＣＨ（ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3)2)ＣＯ−である化合物ま
たはその薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００３５】一般式〔Ｂ−３〕の化合物の例示 本発明の一般式〔Ｂ−３〕の化合物としては、例えば表
５〜１０の化合物が挙げられる。
【００３６】
【表５】
【００３７】
【表６】
【００３８】
【表７】
【００３９】
【表８】
【００４０】
【表９】
【００４１】
【表１０】
【００４２】〔Ｂ−１〕〜〔Ｂ−３〕の化合物は酸と塩
を形成し、そして、塩を形成するための酸は薬理学的に
許容されるものであれば無機酸、有機酸のどちらでもよ
い。無機酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、燐酸な
どが好ましい。有機酸としては、例えば酢酸、プロピオ
ン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒
石酸、グルタル酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、プロパンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン
酸などが好ましい。
【００４３】本発明で使用するスパガリン関連化合物は
いずれも公知化合物あるいはその類縁化合物で公知の方
法もしくはそれに準じた方法で製造することができる。
【００４４】上記〔Ｂ−１〕〜〔Ｂ−３〕の化合物の中
で好ましい化合物としては、一般式〔１〕において、Ｘ
0 が−（ＣＨ2)3-5 −またはフェニレン基、ａは３ない
し７の整数、Ｘ1 が−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ
3)−、−ＣＨ2 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 −または−ＣＨ（Ｃ
Ｈ2 ＯＨ）−、Ｘ2 が−ＮＨ（ＣＨ2)4 ＮＨ（ＣＨ2)3
ＮＨ2 または−ＮＨ（ＣＨ2)4 ＮＨ（ＣＨ2)3 ＮＨ−Ｌ
ｅｕであるスパガリン関連化合物が挙げられる。
【００４５】これらの化合物の中で、より活性の高いも
のとしては下記化合物およびそれらの薬理学的に許容さ
れる塩があげられる。 Ｇｕ−（ＣＨ2)6 −ＣＯＮＨＣＨ（ＯＨ）ＣＯＮＨ（Ｃ
Ｈ2)4 ＮＨ（ＣＨ2)3 −ＮＨ2 （化合物Ｎｏ．Ｂ−３−
３７） Ｇｕ−Ｃ6 Ｈ4 −（ＣＨ2)3 −ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ2 Ｏ
Ｈ）ＣＯＮＨ（ＣＨ2)4−ＮＨ（ＣＨ2)3 ＮＨ2 （化合
物Ｎｏ．Ｂ−１−５） Ｇｕ−Ｃ6 Ｈ4 −（ＣＨ2)3 −ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ2 Ｏ
Ｈ）ＣＯＮＨ（ＣＨ2)4−ＮＨ（ＣＨ2)3 ＮＨ−Ｌｅｕ
（化合物Ｎｏ．Ｂ−３−２） 〔式中Ｇｕはグアニジノ残基（Ｈ2 ＮＣ（ＮＨ）ＮＨ
−）、Ｌｅｕはロイシル残基（（ＣＨ3)2 ＣＨＣＨ2 Ｃ
Ｈ（ＮＨ2)ＣＯ−）を表す。）
【００４６】本化合物が細菌性ショック治療剤として使
用される場合は単独または賦形剤あるいは担体と混合し
て注射剤、経口剤または座剤などとして投与される。賦
形剤および担体としては、薬剤学的に許容されるものが
選ばれ、その種類および組成は投与経路や投与方法によ
って決まる。例えば液状担体として水、アルコール類も
しくは大豆油、ピーナッツ油、ゴマ油、ミネラル油など
の動植物油または合成油が用いられる。固体担体として
は、乳糖、マルトース、シュクロースなどの糖類、アミ
ノ酸類、ヒドロキシセルロースなどのセルロース誘導
体、ステアリン酸マグネシウムなどの有機酸塩などが使
用される。
【００４７】注射剤で用いる賦形剤としては、マンニト
ール、マルトース、デキストラン、乳糖、シクロデキス
トリン、コンドロイチン硫酸、ゼラチン、ヒト血清アル
ブミンが挙げられ、その中で、マルトース、乳糖、コン
ドロイチン硫酸、ゼラチン、ヒト血清アルブミンが好ま
しい。これらの賦形剤と共に凍結乾燥製剤とし、それを
投与時に注射用の適当な溶剤、例えば滅菌水、生理食塩
水、ブドウ糖液、電解質液、アミノ酸液などの静脈投与
用液体に溶解して投与することもできる。
【００４８】また、本発明における製剤の組成中にｐＨ
調製等の目的で、酸やアルカリまたは適量の緩衝剤を加
えてもよい。
【００４９】製剤中における本化合物の含量は製剤によ
り種々異なるが、通常０．１〜１００重量％、好ましく
は１〜９８重量％である。例えば注射液では、通常０．
１〜３０重量％、好ましくは１〜１０重量％の有効成分
を含むようにする。経口投与する場合には、前記固体担
体もしくは液状担体と共に錠剤、カプセル剤、粉剤、顆
粒剤、液剤、ドライシロップ剤などの形態で用いられ
る。一般に、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤は５〜１
００重量％、好ましくは２５〜９８重量％の有効成分を
含む。
【００５０】投与量は患者の年齢、体重、症状、治療目
的などにより決定されるが、治療量は一般的に、非経口
投与で１〜１００ｍｇ／ｋｇ・日、経口投与で５〜５０
０ｍｇ／ｋｇ・日である。本化合物は比較的低毒性で、
しかも、連続投与による重症な臓器障害がないことが特
徴である。
【００５１】
【作用】一般式〔Ｂ−１〕、〔Ｂ−２〕および〔Ｂ−
３〕で表されるスパガリン関連化合物が細菌性ショック
を改善する効果について実験例で示す。
【００５２】実験例 マウスにおけるエンドトキシンシ
ョック時の低血糖に対するスパガリン関連化合物の作用 実験方法 雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスにリポ多糖（ＬＰＳ）、１２．
５μｇを腹腔内注射し、その６時間後に採血した。血漿
中のブドウ糖量（ｍｇ／ｄｌ）は富士ドライケムアナラ
イザーで測定した。スパガリン関連化合物は１０ｍｇ／
ｋｇ・日の用量でＬＰＳ注射の前日まで７日間連日腹腔
内投与された。実験結果は、ＬＰＳ注射前後の血糖値の
割合で示した（１群７〜８匹、平均値±標準偏差）。
【００５３】
【表１１】 マウスにおけるエンドトキシンショック時の低血糖に対する スパガリン関連化合物の作用 ─────────────────────────────────── 化合物番号 低下血糖値の正常血糖値に対する割合（％） （対照群に対する割合） ─────────────────────────────────── 実験１ 対照群 ４９．６±１０．１ （１００） Ｂ−３−３７ ６６．９±５．４＊＊ （１３５） 実験２ 対照群 ４８．４±１１．２ （１００） Ｂ−２−４０ ５４．８±１２．３ （１１３） Ｂ−１−５ ５８．９±７．１＊ （１２２） Ｂ−３−２ ６１．６±１１．５＊ （１２７） 実験３ 対照群 ４４．２±８．８ （１００） Ｂ−３−３８ ５１．１±９．７ （１１６） Ｂ−１−１ ４６．６±６．１ （１０５） Ｂ−１−２ ４９．４±９．８ （１１２） ─────────────────────────────────── ＊ｐ＜０．０５，＊＊ｐ＜０．０１（ｔ−検定）
【００５４】
【実施例】以下に本発明の実施例を具体的に示すが、本
発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１ 注射剤 化合物番号Ｂ−３−３７ １０重量部、乳糖２０重量
部、１Ｎ−塩酸および注射用蒸留水（適量）によりｐＨ
４．０に調製した薬液５００重量部を得る。この調製し
た薬液をメンブランフィルターで除菌ろ過した後、注射
用ガラス容器に分注し、凍結乾燥する。凍結乾燥終了
後、１バイアルに化合物番号Ｂ−３−３７１００ｍｇを
含む凍結乾燥注射用製剤を得る。
【００５５】実施例２ 顆粒剤 化合物番号Ｂ−３−３７ ５０重量部、乳糖６００重量
部、結晶セルロース３３０重量部およびヒドロキシプロ
ピルセルロース２０重量部をよく混和し、ロール型圧縮
機（ローラーコンパクター登録商標）を用いて圧縮し、
破砕して、１６メッシュと６０メッシュの間に入るよう
に篩過し、顆粒とした。
【００５６】実施例３ 錠剤 化合物番号Ｂ−３−３７ ３０重量部、結晶乳糖１２０
重量部、結晶セルロース１４７重量部およびステアリン
酸マグネシウム３重量部をＶ型混合機で混合した後、打
錠し、１錠３００ｍｇの錠剤を得た。
【００５７】参考例１ １０−｛Ｎ−（１１−グアニジノウンデカノイル）−γ
−アミノ−β−（Ｓ）−ヒドロキシブタノイル｝−１，
５，１０−トリアザデカン・３塩酸塩（化合物番号Ｂ−
２−４０）の合成
【００５８】（イ）１０−｛Ｎ−（１１−グアニジノウ
ンデカノイル）−γ−アミノ−β−（Ｓ）−ヒドロキシ
ブタノイル｝−１，５−ジ−ベンジルオキシカルボニル
−１，５，１０−トリアザデカン・塩酸塩 １１−グアニジノウンデカン酸・塩酸塩３．３ｇ（１
１．７１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド４０ｍｌに
溶かし、氷冷下Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド１．６３
ｇ（１４．０５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド２．９２ｇ（１４．０５ｍｍｏｌ）を
加え、室温で一夜反応される。析出物をろ別し、ろ液は
そのまま次の反応に使用する。
【００５９】油状の１０−（γ−アミノ−β−（Ｓ）−
ヒドロキシブタノイル）−１，５−ジ−ベンジルオキシ
カルボニル−１，５，１０−トリアザデカン・塩酸塩
５．５ｇ（９．７６ｍｍｏｌ相当）をジメチルホルムア
ミド４０ｍｌに溶かし、氷冷下トリエチルアミン１．１
９ｇ（１１．７１ｍｍｏｌ）を加え、次いで上述の１１
−グアニジノウンデカン酸塩酸塩Ｎ−ヒドロキシコハク
酸イミドエステルのジメチルホルムアミド溶液を加え、
室温で一夜反応させる。反応液を減圧濃縮し、油状の残
渣をｎ−ヘキサン１００ｍｌで２回洗滌したのち減圧濃
縮する。
【００６０】得られた油状物をシリカゲル６０（メルク
社製）によるカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール１７％アンモニア水（６：２．５：
０．５ｖ／ｖ）の混液で展開すると油状物４．９ｇ（収
率６４．７２％）が得られる。
【００６１】ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ＋Ｄ2 Ｏ、ｅｘｔｅｒ
ｎａ（ＴＭＳ） δ＝１．２〜２．２（ｍ、２２Ｈ）、２．２〜２．８
（ｍ、４Ｈ）、３．１〜３．８（ｍ、１２Ｈ）、４．０
〜４．６（ｍ、Ｈ）、５．２５（Ｓ、２Ｈ）、５．２８
（Ｓ、２Ｈ）、７．５６（Ｓ：１０Ｈ）． ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：１７％アンモニア
水＝６：２．５：０．５％） Ｒｆ＝０．４２
【００６２】（ロ）１０−｛Ｎ−（１１−グアニジノウ
ンデカノイル）−γ−アミノ−β−（Ｓ）−ヒドロキシ
ブタノイル｝−１，５−ジ−ベンジルオキシカルボニル
−１，５，１０−トリアザデカン・塩酸塩４．７ｇ
（６．０５ｍｍｏｌ）をメタノール６０ｍｌに溶かし、
酢酸１．３ｇとパラジウム黒０．７ｇを加えて室温、常
圧で４時間接触還元を行う。
【００６３】反応後触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮する
と油状物４．０ｇ（収率定量的）が得られる。この油状
物を蒸留水６０ｍｌに溶かし、ＣＭ−セファデックス
（登録商標）Ｃ−２５（Ｎａ+ ）３５０ｍｌを充填した
カラムに付し、蒸留水１８００ｍｌと０．８Ｍ塩化ナト
リウム水溶液１８００ｍｌとの間のグラジェント溶出法
で溶出し、目的物を含むフラクションを集め減圧で濃縮
乾固し、乾固物にメタノールを加えて不溶物の塩化ナト
リウムをろ別する。得られた油状物からの目的物の精製
は、次のようにして行う。
【００６４】残存する少量の塩化ナトリウムを除去する
ために得られた油状物をメタノール２０ｍｌに溶かし、
セファデックス（登録商標）ＬＨ−２０ ２００ｍｌを
充填したカラムに付し、メタノールで溶出し、目的物を
含むフラクションを集め、減圧で濃縮する。得られた油
状物を蒸留水３５ｍｌに溶かし、不溶物をろ別後凍結乾
燥すると目的物２．６３ｇ（収率７４．９３％）が得ら
れる。
【００６５】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ、２００ＭＨｚ） δ＝１．１８〜１．４６（ｍ、１２Ｈ）、１．４７〜
１．８３（ｍ、８Ｈ）、１．９８〜２．１９（ｍ、２
Ｈ）、２．２１〜２．５４（ｍ、４Ｈ）、３．０３〜
３．４（ｍ、１２Ｈ）、４．０３〜４．２０（ｍ、
Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ） υ（ｃｍ- ）＝３３１０、３１６０、２９３０、２８５
０、１６４０、１５４５、１４５５、１４１０． 〔α〕20 D ＋１．４°（Ｃ＝１．００、Ｈ2 Ｏ）
【００６６】参考例２ １０−｛Ｎ−（１１−グアニジノウンデカノイル）−γ
−アミノ−β−（Ｓ）−ヒドロキシブタノイル｝−１−
Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−１，５，１０−トリアザ
デカン・３塩酸塩（化合物番号Ｂ−２−３９）の合成
【００６７】（イ）１０−｛Ｎ−（１１−グアニジノウ
ンデカノイル）−γ−アミノ−β−（Ｓ）−ヒドロキシ
ブタノイル｝−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル）−１，５−１０
−トリアザデカン・２塩酸塩の合成 １０−｛Ｎ−（１１−グアニジノウンデカノイル）−γ
−アミノ−β−（Ｓ）−ヒドロキシブタノイル｝−１，
５−１０−トリアザデカン・３塩酸塩 １．２８ｇ
（２．２２ｍｍｏｌ）をメタノール４０ｍｌに溶かし、
氷冷下トリエチルアミン０．２５ｇ（２．４７ｍｍｏ
ｌ）を加える。次いで、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシルとＮ−ヒドロキ
シコハク酸イミドとのエステル０．９９ｇ（２．２４ｍ
ｍｏｌ）を加え、氷冷下で２時間反応させる。反応液を
減圧濃縮し、残渣をアセトンで２回デカンテーションし
たのち減圧濃縮すると白色結晶２．１ｇ（収率定量的）
が得られる。
【００６８】ＩＲ（ＫＢｒ） υ（ｃｍ- ）＝３２７０、２９３０、１６４５、１５４
０、１４５０、１３６０、１２４０、１１６５．
【００６９】（ロ）１０−｛Ｎ−（１１−グアニジノウ
ンデカノイル）−γ−アミノ−β−（Ｓ）ヒドロキシブ
タノイル｝−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル）−１，５，１０−
トリアザデカン ２．１ｇ（２．２２ｍｍｏｌ相当）を
メタノール１０ｍｌと水１０ｍｌの混合溶媒に溶かし、
氷冷下４Ｎ−塩酸−ジオキサン溶液１０ｍｌを加え、室
温で３〜５時間反応させる。反応液を減圧で濃縮し、得
られた油状物を蒸留水３０ｍｌに溶かし、ＣＭ−Ｓｅｐ
ｈａｄｅｘ（登録商標）Ｃ−２５（Ｎａ+ ）２００ｍｌ
を充填したカラムに付し、蒸留水１０００ｍｌと１．０
Ｍ塩化ナトリウム水溶液１０００ｍｌとの間のグラジェ
ント溶出法で溶出し、目的物を含むフラクションを集め
減圧で濃縮乾固し、乾固物にメタノールを加えて不溶物
の塩化ナトリウムをろ別する。得られた油状物から目的
物の精製は、次のようにして行う。
【００７０】残存する少量の塩化ナトリウムと不純物を
除去するために得られた油状物を蒸留水３０ｍｌに溶解
し、三菱化成ＨＰ−２０（登録商標）１２０ｍｌを充填
したカラムに付し、蒸留水１２０ｍｌと２０％メタノー
ル水溶液１２０ｍｌとの間のグラジェント溶出法で溶出
し、目的物を含むフラクションを集め減圧濃縮した。得
られた油状物を蒸留水１０ｍｌに溶かし、不溶物をろ別
後凍結乾燥すると、目的物０．６２２ｇ（収率３４．５
４％）が得られる。
【００７１】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ、２００ＮＨａ） δ＝０．８５〜１．０４（ｍ、１２Ｈ）、１．１８〜
１．４５（ｍ、１２Ｈ）、１．４６〜１．８２（ｍ、１
４Ｈ）、１．８２〜２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．２１〜
２．５３（ｍ、４Ｈ）、２．９６〜３．４１（ｍ、１２
Ｈ）、３．９１〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．２７〜
４．３９（ｍ、Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ） υ（ｃｍ- ）＝３２７０、３０７０、２９３０、２８６
０、１６４５、１５４０、１４５５、１３６５．
【００７２】
【発明の効果】本発明のスパガリン関連化合物を有効成
分とする細菌性ショック治療剤はエンドトキシンショッ
ク時の低血糖に対して優れた改善効果を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 5/062 8318−4Ｈ

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式〔１〕 【化1 】 〔式中Ｘ0 は−（ＣＨ2)1-5 −または置換基を有しても
    よいフェニレン基、ａは３ないし７の整数を示し、Ｘ1
    は−（ＣＨ2)0-2 −ＣＨ（Ｒ00) −（ＣＨ2 )0-2−（式
    中Ｒ00は−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3 、−ＯＣＨ2 ＣＨ3
    または−ＣＨ2 ＯＨを示す。）、Ｘ2 は−ＮＨ（ＣＨ2)
    4 ＮＨ−（ＣＨ2)3 −ＮＨ−Ｒ02（式中Ｒ02は水素、ア
    ミノ酸もしくはペプチドのカルボキシル基より水酸基を
    除いた残基を示す。）〕で表されるスパガリン関連化合
    物およびそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分と
    して含有する細菌性ショック治療剤
  2. 【請求項２】一般式〔Ｂ−１〕 【化２】 〔式中Ｘは−（ＣＨ2)1-5 −または−Ｃ6 Ｈ4 −を示
    し、ｒは３〜７の整数を示し、Ｒ6 はα−アミノ酸のα
    −アミノ基から水素原子１個およびα−カルボキシル基
    からヒドロキシル基を除いた残基またはω−アミノ酸の
    ω−アミノ基から水素原子１個およびα−カルボキシル
    基からヒドロキシル基を除いた残基で、残基中に官能基
    を有しいてもよいものを示す。）で表されるスパガリン
    関連化合物およびそれらの薬理学的に許容される塩を有
    効成分として含有する請求項１の細菌性ショック治療
    剤。
  3. 【請求項３】一般式〔Ｂ−２〕 【化３】 〔式中Ｙは−（ＣＨ2)1-5 −または−Ｃ6 Ｈ4 −を示
    し、Ｗは水素原子またはアミノ酸もしくはペプチドのカ
    ルボキシル基より水酸基を除いた残基を示し、またｍは
    ０、１または２を示し、ｎは１または２、ｓは３〜７の
    整数を示す。〕で表されるスパガリン関連化合物およ
    び、それらの薬理学的に許容される塩を有効成分として
    含有する請求項１の細菌性ショック治療剤。
  4. 【請求項４】一般式〔Ｂ−３〕 【化４】 〔式中Ｕは−（ＣＨ2)1-5 −または−Ｃ6 Ｈ4 −を示
    し、Ｒ2 は−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3 、−ＯＣＨ2 ＣＨ
    3 または−ＣＨ2 ＯＨを示し、Ｒ4 は水素原子またはア
    ミノ酸もしくはペプチドのカルボキシル基より水酸基を
    除いた残基、ｔは３〜７の整数を示す。〕で表されるス
    パガリン関連化合物およびそれらの薬理学的に許容され
    る塩を有効成分として含有する請求項１の細菌性ショッ
    ク治療剤。
  5. 【請求項５】一般式〔１〕において、Ｘ0 が−（ＣＨ2)
    3-5 −またはフェニレン基、ａは３ないし７の整数、Ｘ
    1 が−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ3)−、−ＣＨ2
    ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 −または−ＣＨ（ＣＨ2 ＯＨ）−、
    Ｘ2 が−ＮＨ（ＣＨ2)4 ＮＨ（ＣＨ2)3 ＮＨ2 または、
    −ＮＨ（ＣＨ2)4 ＮＨ（ＣＨ2)3 ＮＨ−Ｌｅｕであるス
    パガリン関連化合物またはそれらの薬理学的に許容され
    る塩を有効成分として含有する請求項１の細菌性ショッ
    ク治療剤。
  6. 【請求項６】式 Ｇｕ−（ＣＨ2)6 −ＣＯＮＨＣＨ（ＯＨ）ＣＯＮＨ（Ｃ
    Ｈ2)4 ＮＨ（ＣＨ2)3 −ＮＨ2 〔式中Ｇｕはグアニジノ基を示す。〕で表されるスパガ
    リン関連化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩
    を有効成分として含有する細菌性ショック治療剤。
  7. 【請求項７】式 Ｇｕ−Ｃ6 Ｈ4 −（ＣＨ2)3 −ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ2 Ｏ
    Ｈ）ＣＯＮＨ（ＣＨ2)4−ＮＨ（ＣＨ2)3 ＮＨ2 〔式中Ｇｕはグアニジノ基を示す。〕で表されるスパガ
    リン関連化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩
    を有効成分として含有する細菌性ショック治療剤。
  8. 【請求項８】式 Ｇｕ−Ｃ6 Ｈ4 −（ＣＨ2)3 −ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ2 Ｏ
    Ｈ）ＣＯＮＨ（ＣＨ2)4−ＮＨ（ＣＨ2)3 −ＮＨ−Ｌｅ
    ｕ 〔式中Ｇｕはグアニジノ残基、Ｌｅｕはロイシル残基を
    示す。〕で表されるスパガリン関連化合物またはそれら
    の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細
    菌性ショック治療剤。
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