JPH06298737A - ピラゾール誘導体 - Google Patents

ピラゾール誘導体

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JPH06298737A
JPH06298737A JP5110956A JP11095693A JPH06298737A JP H06298737 A JPH06298737 A JP H06298737A JP 5110956 A JP5110956 A JP 5110956A JP 11095693 A JP11095693 A JP 11095693A JP H06298737 A JPH06298737 A JP H06298737A
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JP
Japan
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group
pyrazole
substituted
dimethyl
lower alkyl
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Pending
Application number
JP5110956A
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English (en)
Inventor
Kunihiro Niigata
邦宏 新形
Tatsuya Maruyama
龍也 丸山
Satoshi Hayashibe
敏 林辺
Hisataka Shikama
久隆 四釜
Toshiyuki Takasu
俊行 高須
Masako Umeda
雅子 梅田
Eiko Hirasaki
詠子 平崎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Priority to US08/178,395 priority patent/US5453514A/en
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式（Ｉ） 〔式中、Ｒ1 は低級アルキル基、Ｒ2 は低級アルキル
基、Ｒ3 はフッ素原子、ニトロ基、炭素数３以上の未置
換低級アルキル基、低級アルカノイル基又は低級アルコ
キシカルボニル基で置換されてもよいアミノ基などを示
す〕で示されるピラゾール誘導体又はその塩。 【効果】 メイラード反応を阻害する作用を有し、各種
糖尿病合併症、加齢による疾患の予防及び／又は治療に
有用である。また、化粧品、皮膚外用剤、飲食物、嗜好
物、機能性食品用のメイラード反応阻害剤としても有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、メイラード阻害活性を
有し、各種糖尿病合併症、加齢による疾患の予防及び／
又は治療に有用なピラゾール誘導体又はその塩に関す
る。
【０００２】近年、グルコースによる蛋白の変性が、糖
尿病合併症の発症要因の一つとして大きくクローズアッ
プされてきており、生体内で生ずるメイラード反応に起
因するものと考えられている。メイラード反応は、蛋白
のアミノ基がグルコースで非酵素的に糖化（グリコシル
化）され、初期グリコシル化生成物としてアマドリ転移
生成物が形成され、さらにグリコシル化が進行し蛋白が
架橋し変性して、褐色を呈し難溶でプロテアーゼによる
分解が困難な、進行グリコシル化最終生成物（ＡＧＥ：
Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｇｌｙｃａｔｉｏｎ Ｅｎｄ Ｐｒ
ｏｄｕｃｔｓ）に至ると考えられている一連の反応であ
る。この反応による非酵素的グリコシル化の進行あるい
はＡＧＥ蛋白の生成は、特に高血糖状態や代謝速度が遅
いかあるいは代謝されない蛋白部位で著しく、糖尿病患
者の種々の蛋白部位、例えばヘモグロビン、血清アルブ
ミン、結合組織のコラーゲンやエラスチン、ミエリン、
眼球レンズクリスタリンなどの蛋白の変性、機能低下や
異常をもたらし、網膜症、腎症、心臓血管系障害、神経
障害や白内障などの糖尿病の合併症を惹き起こす原因の
一つとなっていると考えられている。また、生体内メイ
ラード反応は、老化の機序の一つと考えられており、加
齢による疾患とも密接に関連するものと推測されてい
る。従って、メイラード反応を阻害して非酵素的グリコ
シル化の亢進やＡＧＥ生成を抑制することは、糖尿病の
各種合併症や老人性疾患などの疾患に極めて有効である
と考えられており、従来よりメイラード反応阻害活性を
有する化合物の開発研究が試みられている。
【０００３】従来、メイラード阻害活性を有する化合物
としては、種々のものが報告されている。例えば、メイ
ラード反応阻害剤として初めて報告された特開昭６２−
１４２１１４号公報記載のアミノグアニジン、α−ヒド
ラジノヒスチジン、リジンやこれらの混合物が挙げられ
る。これらの薬剤は、初期グリコシル化産物であるアマ
ドリ転移生成物のカルボニル部分と反応し、該部分をブ
ロックすることにより、二次グリコシル化を阻害し、ひ
いては蛋白架橋、ＡＧＥ生成を抑制できるものであると
している。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、従来の
メイラード反応阻害活性化合物とは化学構造を全く異に
し、メイラード反応阻害薬としての優れた効果を有する
ピラゾール誘導体を創製して本発明を完成させるに至っ
た。
【０００５】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、一
般式（Ｉ）
【０００６】
【化３】
【０００７】（式中の記号は、以下の意味を示す。 Ｒ1 ：低級アルキル基 Ｒ2 ：低級アルキル基 Ｒ3 ：（ｉ）フッ素原子、ニトロ基、炭素数３以上の未
置換の低級アルキル基、又は低級アルカノイル基もしく
は低級アルコキシカルボニル基で置換されてもよいアミ
ノ基、又は（ii）ハロゲン原子、低級アルカノイル基、
低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基及び式
【０００８】
【化４】
【０００９】（Ｒ4 、Ｒ5 又はＲ6 ：同一又は異なって
水素原子、アミノ基、ニトロ基、水酸基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基又
はアラルキルオキシ基。更に、Ｒ5 、Ｒ6 が一体となっ
て低級アルキレンジオキシ基を形成してもよい。）で示
されるフェニル基の何れかで置換された低級アルキル
基、 又は（iii ）水酸基、低級アルキル基、アラルキ
ルオキシ基、低級アルキル基で置換されてもよいアミノ
基及び低級アルコキシ基で置換されてもよい低級アルコ
キシ基の何れかで置換されたカルボニル基。更に、Ｒ2
とＲ3 とが一体となって炭素数３以上の低級アルキレン
基を形成してもよい。）で示されるピラゾール誘導体又
はその塩である。
【００１０】以下、本発明につき詳細に説明する。本明
細書の一般式の定義において、特に断わらない限り「低
級」なる用語は炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状の
炭素鎖を意味する。「低級アルキル基」としては、具体
的には例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル
基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチ
ルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプ
ロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられ
る。
【００１１】「低級アルカノイル基」としては、ホルミ
ル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソ
ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル
基、ヘキサノイル基等が挙げられる。「低級アルコキシ
カルボニル基」としては、メトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロ
ポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブト
キシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチル（アミル）オ
キシカルボニル基、イソペンチル（アミル）オキシカル
ボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシル
オキシカルボニル基等が挙げられる。「低級アルコキシ
基」としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、
ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチル
オキシ（アミルオキシ）基、イソペンチルオキシ基、ｔ
ｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、２
−メチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ
基、１−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙
げられる。
【００１２】「アラルキルオキシ基」としては、好まし
くはフェニル低級アルコキシ基であり、具体的にはベン
ジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロポキ
シ基、フェニルブトキシ基、フェニルペンチルオキシ
基、フェニルヘキシルオキシ基等であり、好適にはベン
ジルオキシ基である。「低級アルキレンジオキシ基」と
しては、低級アルキレンの両末端にオキソ基が結合した
基であり、メチレンジオキシ基（−ＯＣＨ2 Ｏ−）、エ
チレンジオキシ基（−Ｏ（ＣＨ2 ）2 Ｏ−）、プロピレ
ンジオキシ基等が挙げられる。「炭素数３以上の低級ア
ルキレン基」としては、炭素数が３乃至６個のアルキレ
ン基が好ましく、具体的には、プロピレン基、テトラメ
チレン基、１−メチルトリメチレン基、２−メチルトリ
メチレン基、３−メチルトリメチレン基、エチルエチレ
ン基、ジメチルエチレン基、ペンタメチレン基、メチル
テトラメチレン基、ジメチルトリメチレン基、ペンタメ
チレン基、ヘキサメチレン基等であり、好適には、プロ
ピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基であ
る。
【００１３】「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子などが好適である。Ｒ3 において（ｉ）
「炭素数３以上の未置換の低級アルキル基」としては、
前記低級アルキル基のうち炭素数が３乃至６個のアルキ
ル基であり、具体的にはプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、ペンチル基、ヘキシル基である。「低級アルカ
ノイル基もしくは低級アルコキシカルボニル基で置換さ
れてもよいアミノ基」としては、アミノ基の他に前記低
級アルカノイル基又は低級アルコキシカルボニル基が１
個置換されたアミノ基を意味し、具体的にはアセチルア
ミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、メ
トキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ
基、プロポキシカルボニルアミノ基等である。 （ii）置換された低級アルキル基の「低級アルキル基」
としては、メチル基、エチル基、プロピル基が好適であ
る。またその置換基は前記の通りであり、具体的には
「低級アルカノイル基」としてはアセチル基、プロピオ
ニル基が、「低級アルコキシ基」としてはメトキシ基、
エトキシ基が、「低級アルコキシカルボニル基」として
は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基が好
適である。下式
【００１４】
【化５】
【００１５】で示されるフェニル基中Ｒ4 、Ｒ5 又はＲ
6 の「低級アルキル基」、「低級アルコキシ基」、「低
級アルコキシカルボニル基」又は「アラルキルオキシ
基」としては前記の通りである。 （iii ）置換されたカルボニル基の置換基のうち「低級
アルキル基で置換されてもよいアミノ基」としては、ア
ミノ基の他に前記低級アルキル基が１個置換されたアミ
ノ基を意味し、具体的には、メチルアミノ基、エチルア
ミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチル
アミノ基である。「低級アルコキシ基で置換されてもよ
い低級アルコキシ基」としては、前記低級アルコキシ基
の他に、低級アルコキシ基の任意の位置に低級アルコキ
シ基が置換された基を意味し、メトキシエトキシ基、エ
トキシエトキシ基が好適である。本発明化合物（Ｉ）
は、酸と塩を形成する。かかる酸との塩としては塩酸、
臭化水素酸、ヨウ素水素酸、硫酸、硝酸、リン酸との鉱
酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン
酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ
酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸等の有機酸と
の酸付加塩を挙げることができる。さらに本発明化合物
（Ｉ）は、水和物や、エタノール等の溶媒和物や結晶多
形の物質として単離される場合もあり、本発明にはこれ
らの発明も含まれる。 （製造法）本発明化合物は種々の合成法を適用して製造
することができる。以下に、その代表的な製造法を例示
する。 第一製法
【００１６】
【化６】
【００１７】（式中の記号Ｒ1 ，Ｒ2 又はＲ3 は前記の
通りである。Ｘは、ハロゲンを意味する。）Ｘにおける
ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子等が挙げら
れる。本発明化合物（Ｉ）は、一般式（II）で示される
ピラゾール化合物と一般式（III ）で示されるハロゲノ
ホルムアミジン塩類又はシアナミド（IV）とでＮ−アミ
ジノ化反応を行い製造される。本反応は、ピラゾール化
合物（II）とその反応対応量のハロゲノホルムアミジン
塩類（III ）又はシアナミド（IV）とを溶媒中加温下乃
至加熱還流下で行なわれる。溶媒としては例えばベンゼ
ン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、クロロホルム、酢
酸エチル、トルエン、１，４−ジオキサン等が挙げられ
る。シアナミドを使用する場合、ピラゾール化合物（I
I）は塩酸、臭酸又は硝酸等の酸付加塩を使用すること
が好ましい。 第二製法
【００１８】
【化７】 （式中の記号Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 は前記の意味を示す。）
本発明化合物（Ｉ）は一般式（Ｖ）で示されるジケトン
化合物とアミノグアニジン塩類（VI）とで閉環反応を行
い製造される。本反応は、ジケトン化合物（Ｖ）とその
反応対応量のアミノグアニジン塩類（VI）とを溶媒中室
温下乃至加温下で行われる。溶媒としては例えば水、メ
タノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、１，４−ジオキサン等が挙げられる。アミノグア
ニジンの酸付加塩としては、塩酸塩、臭酸塩又は硝酸塩
等が挙げられる。 第三製法（ニトロ化反応） 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうちＲ3 がニト
ロ基であるものは、常法のニトロ化反応により製造され
る。例えば、Ｒ3 が水素原子である本発明化合物とその
反応対応量もしくは過剰量のニトロ化試薬とを不活性溶
媒中氷冷下乃至室温下撹拌し、Ｒ3 がニトロ基である化
合物を得ることができる。不活性溶媒としては、アセト
ニトリル、酢酸等が好ましい。 第四製法（還元反応） 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうちＲ3 がアミ
ノ基であるものは、Ｒ3 がニトロ基である化合物を還元
することにより製造される。本還元反応は、常法に従え
ばよく、例えば接触還元ではパラジウム炭素、酸化白金
などの貴金属触媒の存在下、メタノール、エタノール、
酢酸エチル等通常接触還元に使用される溶媒中で常圧乃
至加圧下に行われる。 第五製法 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうちＲ3 がカル
ボン酸であるものは、ベンジルエステル化合物のベンジ
ル基を除去することにより製造される。ベンジル基の除
去法は、前述の第四製法に従えばよく、水素添加で、パ
ラジウム炭素、酸化白金などの貴金属触媒の存在下、メ
タノール、エタノール、酢酸エチル等通常の水素添加法
で処理することにより容易に除去される。
【００１９】
【発明の効果】本発明化合物（Ｉ）又はその塩は、メイ
ラード反応阻害活性を有し、種々の糖尿病合併症、例え
ば網膜症、腎症、冠動脈性心疾患や抹消循環障害や脳血
管障害などの心臓血管系障害、糖尿病性神経症、白内障
やメイラード反応が関与していると考えられている動脈
硬化、関節硬化症などの予防及び／又は治療に有用であ
る。また、蛋白の老化によって惹起すると考えられてい
るアテローム性動脈硬化症、老人性白内障や癌の予防及
び／又は治療薬としての有用性も期待される。さらに、
コラーゲンやエラスチンなどの蛋白架橋を防ぐことも可
能であるから、化粧品や皮膚外用剤とすることもでき
る。さらにまた、メイラード反応が生体内だけでなく、
飲食物や嗜好物の蛋白やアミノ酸の劣化に関連している
ことは周知であり、本発明化合物は前記医薬、化粧品目
的のための機能性食品としてだけでなく、蛋白やアミノ
酸を含有する飲食物や嗜好物のメイラード反応阻害薬と
しても利用しうる。
【００２０】（薬理効果）本発明化合物のメイラード反
応阻害活性は以下の実験方法によって確認され、優れた
効果を有する。 メイラード反応阻害活性試験 実験方法 リゾチームとリボースをアジ化ナトリウム３ｍＭを含む
０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）にそれ
ぞれ６ｍｇ／ｍｌ及び１００ｍＭの濃度となるように溶
解し、３７℃で７日間インキューベーションした後、一
定量を取り出しＳＤＳ−ＰＡＧＥを用い、電気泳動を行
なった。電気泳動後、０．０４％Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ
Ｂｒｉｉｉｉａｎｔ Ｂｌｕｅ Ｒ−２５０で染色後、
デンシトメーターにより二量体及び三量体の生成量を定
量した。本発明の化合物はインキュベーション前に１ｍ
Ｍ、３ｍＭ、１０ｍＭ又は３０ｍＭとなるように添加
し、それぞれの濃度における二量体及び三量体生成に対
する抑制効果を調べて、ＩＣ50値を求めた。
【００２１】（製剤化事項）一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物又は製薬学的に許容されるその塩や製薬学的
に許容される水和物などの１種又は２種以上を有効成分
として含有する医薬組成物は、通常用いられている製剤
用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散
剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射
剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的又は非経
口的に投与される。本発明化合物のヒトに対する臨床投
与量は適用される患者の症状、体重、年令や性別等を考
慮して適宜決定されるが、通常成人１日当り経口で０．
１〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜２００ｍｇであり、
これを１回であるいは数回に分けて投与する。投与量は
種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少い量
で十分な場合もある。本発明による経口投与のための固
体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられ
る。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以
上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例
えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニ
ルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混
合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以
外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような
潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊
剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はア
スパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよ
い。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質
のフィルムで被膜してもよい。
【００２２】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不
活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤、湿潤剤、懸
濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤
を含有していてもよい。非経口投与のための注射剤とし
ては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤
を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注
射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶
液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、
ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、
エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０
（商品名）等がある。このような組成物は、さらに等張
化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例
えば、ラクトース）、可溶化乃至溶解補助剤のような添
加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フ
ィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無
菌化される。これらは又無菌の固体組成物を製造し、使
用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用する
こともできる。なお、本発明のメイラード反応阻害薬を
化粧品や皮膚外用剤として調製するときは、本発明化合
物（Ｉ）又はその塩を製剤全体に対し０．０５〜１０重
量部含有するように配合する。化粧品や皮膚外用剤は一
般的な化粧品基剤や外用基剤を用いて常法により調製す
ることができる。また、本発明のメイラード反応阻害薬
は常法により飲食物、嗜好物、機能性食品などとして調
製することもできる。
【００２３】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。また実施例で得られた本発明化合物は、下表に
その化学構造式を示す。
【００２４】実施例１ アミノグアニジン塩酸塩１．５６ｇの水５ｍｌ、メタノ
ール３０ｍｌ、濃塩酸１ｍｌの溶液に、３−プロピル−
２，４−ペンタンジオン２．０６ｇのメタノール１０ｍ
ｌの溶液を少しずつ加え、室温下、一晩撹拌した。溶媒
を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（溶出液：クロロホルム：メタノール＝５：
１）で精製した後、エタノール−エーテルより再結晶し
て、３，５−ジメチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾー
ル−１−カルボキサミジン塩酸塩１．７０ｇを得た。
【００２５】理化学的性状 元素分析値（Ｃ9 Ｈ17Ｎ4 Ｃｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ４９．８８ ７．９１ ２５．８５ １６．３６ 実験値 ４９．８８ ７．９２ ２５．９７ １６．２６ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２５−
１．６５（２Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２
６−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），
９．３０（４Ｈ，ｂｒｓ） 実施例１と同様にして以下の実施例２乃至２４の化合物
を得た。
【００２５】実施例２ ４−ブチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１
−カルボキサミジン塩酸塩 原料化合物 ３−ブチル−２，４−ペンタンジオン 理化学的性状 元素分析値（Ｃ10Ｈ19Ｎ4 Ｃｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ５２．０５ ８．３０ ２４．２８ １５．３６ 実験値 ５１．８８ ８．３１ ２４．２９ １５．５５ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：０．８０−１．００（３Ｈ，ｍ），１．１７−１．
６０（４Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２８−
２．４９（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），９．３
１（４Ｈ，ｂｒｓ）
【００２６】実施例３ ３，５−ジメチル−４−（２−メチルプロピル）−１Ｈ
−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩 原料化合物 ３−イソブチル−２，４−ペンタンジオン 理化学的性状 元素分析値（Ｃ10Ｈ19Ｎ4 Ｃｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ５２．０５ ８．３０ ２４．２８ １５．３６ 実験値 ５１．９１ ８．２４ ２４．３０ １５．２１ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５０
−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．
２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，
ｓ），９．２６（４Ｈ，ｂｒｓ）
【００２７】実施例４ ３，５−ジメチル−４−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−
１−カルボキサミジン塩酸塩 原料化合物 ３−ペンチル−２，４−ペンタンジオン 理化学的性状 元素分析値（Ｃ11Ｈ21Ｎ4 Ｃｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ５３．９８ ８．６５ ２２．８９ １４．４８ 実験値 ５３．８２ ８．４５ ２２．９１ １４．３７ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：０．７９−０．９３（３Ｈ，ｍ），１．１５−１．
６０（６Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２８−
２．４８（２Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），９．２
６（４Ｈ，ｂｒｓ）
【００２８】実施例５ ４−ベンジル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−
１−カルボキサミジン塩酸塩 原料化合物 ３−ベンジル−２，４−ペンタンジオン 理化学的性状 元素分析値（Ｃ13Ｈ17Ｎ4 Ｃｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ５８．９８ ６．４７ ２１．１６ １３．３９ 実験値 ５８．８４ ６．４４ ２１．２１ １３．４８ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．１１（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），
３．７９（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．３１（５Ｈ，
ｍ），９．３１（４Ｈ，ｂｒｓ）
【００２９】実施例６ ３，５−ジメチル−４−（３−オキソブチル）−１Ｈ−
ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩 原料化合物 ３−アセチル−２，６−ヘプタンジオン 理化学的性状 元素分析値（Ｃ10Ｈ17Ｎ4 ＯＣｌ・０．３Ｈ2 Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ４８．０２ ７．０９ ２２．４０ １４．１７ 実験値 ４７．８７ ７．１６ ２２．５８ １４．３３ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．０８（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），
２．４３（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．６９（４Ｈ，
ｍ），９．２３（４Ｈ，ｂｒｓ）
【００３０】実施例７ １−アミジノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−
４−プロピオン酸メチル塩酸塩 原料化合物 ４−アセチル−５−オキソヘキサン酸メチル 理化学的性状 元素分析値（Ｃ10Ｈ17Ｎ4 Ｏ2 Ｃｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ４６．０７ ６．５７ ２１．４９ １３．６０ 実験値 ４５．８８ ６．５３ ２１．５１ １３．７２ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），
２．４４−２．７７（４Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，
ｓ），９．２５（４Ｈ，ｂｒｓ）
【００３１】実施例８ ３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イ
ンダゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩 原料化合物 ２−アセチルシクロヘキサノン 理化学的性状 元素分析値（Ｃ9 Ｈ15Ｎ4 Ｃｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ５０．３５ ７．０４ ２６．１０ １６．５１ 実験値 ５０．２７ ７．１４ ２６．０６ １６．２９ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．６７−１．７４（４Ｈ，ｍ），２．１８（３
Ｈ，ｓ），２．３７−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．８８
−２．９１（２Ｈ，ｍ），９．１６（４Ｈ，ｂｒｓ）
【００３２】実施例９ １−アミジノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボン酸メチル塩酸塩 原料化合物 ２−アセチルアセト酢酸メチル 理化学的性状 元素分析値（Ｃ8 Ｈ13Ｎ4 Ｏ2 Ｃｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ４１．３０ ５．６３ ２４．０８ １５．２４ 実験値 ４０．９０ ５．５７ ２４．０７ １５．１６ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．４０（３Ｈ，ｓ），２．７２（３Ｈ，ｓ），
３．８２（３Ｈ，ｓ），９．７７（４Ｈ，ｂｒｓ）
【００３３】実施例１０ １−アミジノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−
４−酢酸メチル塩酸塩原料化合物 ３−アセチル−４−オキソペンタン酸メチル 理化学的性状 元素分析値（Ｃ9 Ｈ15Ｎ4 Ｏ2 Ｃｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ４３．８２ ６．１３ ２２．７１ １４．３７ 実験値 ４３．７５ ６．０５ ２２．８０ １４．１１ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．１８（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），
３．５７（２Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ），９．３
５（４Ｈ，ｂｒｓ）
【００３４】実施例１１ ３，５−ジメチル−４−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ
−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩 原料化合物 ３−（４−ニトロベンジル）−２，４−ペンタンジオン 理化学的性状 元素分析値（Ｃ13Ｈ16Ｎ5 Ｏ2 Ｃｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ５０．４１ ５．２１ ２２．６１ １１．４５ 実験値 ５０．０７ ４．８６ ２２．７０ １１．４５ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．１２（３Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），
３．９８（２Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），
９．３２（４Ｈ，ｂｒｓ）
【００３５】実施例１２ ３，５−ジメチル−４−（４−メトキシベンジル）−１
Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩 原料化合物 ３−（４−メトキシベンジル）−２，４−ペンタンジオ
ン 理化学的性状 元素分析値（Ｃ14Ｈ19Ｎ4 ＯＣｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ５７．０４ ６．５０ １９．０１ １２．０３ 実験値 ５６．８０ ６．４８ １９．０２ １２．０２ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．１０（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），
３．７１（５Ｈ，ｓ），６．７８−７．１２（４Ｈ，
ｍ），９．２４（４Ｈ，ｂｒｓ）
【００３６】実施例１３ １−アミジノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボン酸エチル塩酸塩 原料化合物 ２−アセチルアセト酢酸エチル 理化学的性状 元素分析値（Ｃ9 Ｈ15Ｎ4 Ｏ2 Ｃｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ４３．８２ ６．１３ ２２．７１ １４．３７ 実験値 ４３．７９ ６．０６ ２２．８７ １４．５０ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４０（３
Ｈ，ｓ），２．７２（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），９．７４（４Ｈ，ｂｒｓ）
【００３７】実施例１４ １−アミジノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボン酸プロピル塩酸塩 原料化合物 ２−アセチルアセト酢酸プロピル 理化学的性状 元素分析値（Ｃ10Ｈ17Ｎ4 Ｏ2 Ｃｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ４６．０７ ６．５７ ２１．４９ １３．６０ 実験値 ４５．８３ ６．８５ ２１．５９ １３．５５ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６９−
１．７３（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．７
２（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），９．７８（４Ｈ，ｂｒｓ）
【００３８】実施例１５ １−アミジノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボン酸ブチル塩酸塩 原料化合物 ２−アセチルアセト酢酸ブチル 理化学的性状 元素分析値（Ｃ11Ｈ19Ｎ4 Ｏ2 Ｃｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ４８．０９ ６．９７ ２０．３９ １２．９０ 実験値 ４７．９１ ６．９５ ２０．４１ １２．９２ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３７−
１．４５（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．７０（２Ｈ，
ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．７０（３Ｈ，ｓ），
４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），９．６９（４
Ｈ，ｂｒｓ）
【００３９】実施例１６ １−アミジノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボン酸ベンジル塩酸塩 原料化合物 ２−アセチルアセト酢酸ベンジル 理化学的性状 元素分析値（Ｃ14Ｈ17Ｎ4 Ｏ2 Ｃｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ５４．４６ ５．５５ １８．１５ １１．４８ 実験値 ５４．３０ ５．４５ １８．２８ １１．４３ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．３９（３Ｈ，ｓ），２．７１（３Ｈ，ｓ），
５．３２（２Ｈ，ｓ），７．３５−７．４７（５Ｈ，
ｍ），９．７６（４Ｈ，ｂｒｓ）
【００４０】実施例１７ ３，５−ジメチル−４−（３，４−メチレンジオキシベ
ンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩
酸塩 原料化合物 ３−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２，４−
ペンタンジオン 理化学的性状 元素分析値（Ｃ14Ｈ17Ｎ4 Ｏ2 Ｃｌ・０．１Ｈ2 Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ５４．１４ ５．５８ １８．０４ 実験値 ５３．９９ ５．５７ １７．７６ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．１１（３Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），
３．６９（２Ｈ，ｓ），５．９６（２Ｈ，ｓ），６．６
１−６．８３（３Ｈ，ｍ），９．１１（４Ｈ，ｂｒｓ）
【００４１】実施例１８ ４−（４−ベンジルオキシベンジル）−３，５−ジメチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩 原料化合物 ３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２，４−ペンタ
ンジオン 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．１０（３Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），
３．７１（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．９
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３０−７．４３（５Ｈ，
ｍ），９．１７（４Ｈ，ｂｒｓ）
【００４２】実施例１９ ３，５−ジメチル−４−（４−メトキシカルボニルベン
ジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸
塩 原料化合物 ３−（４−メトキシカルボニルベンジル）−２，４−ペ
ンタンジオン 理化学的性状 元素分析値（Ｃ15Ｈ19Ｎ4 Ｏ2 Ｃｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ５５．８１ ５．９３ １７．３６ １０．９８ 実験値 ５５．７１ ５．８６ １７．４４ １１．００ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．１０（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），
３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｓ），７．３
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），９．３２（４Ｈ，ｂｒｓ）
【００４３】実施例２０ ３，５−ジメチル−４−（４−ヒドロキシベンジル）−
１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩 原料化合物 ３−（４−ヒドロキシベンジル）−２，４−ペンタンジ
オン 理化学的性状 元素分析値（Ｃ13Ｈ17Ｎ4 ＯＣｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ５５．６１ ６．１０ １９．９６ １２．６３ 実験値 ５５．４１ ６．１１ １９．８９ １２．７１ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．０９（３Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），
３．６５（２Ｈ，ｓ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
９．２５（４Ｈ，ｂｒｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ）
【００４４】実施例２１ ３，５−ジメチル−４−（３，５−ジメチル−４−ヒド
ロキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサ
ミジン塩酸塩 原料化合物 ３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンジル）−
２，４−ペンタンジオン 理化学的性状 元素分析値（Ｃ15Ｈ21Ｎ4 ＯＣｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ５８．３４ ６．８５ １８．１４ １１．４８ 実験値 ５８．１２ ６．８２ １８．２９ １１．４７ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．０９（３Ｈ，ｓ），２．１０（６Ｈ，ｓ），
２．４７（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），６．６
６（２Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），９．２４（４
Ｈ，ｂｒｓ）
【００４５】実施例２２ ４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１
−カルボキサミジン塩酸塩 原料化合物 ３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンジル）−２，４−ペンタンジオン 理化学的性状 元素分析値（Ｃ21Ｈ33Ｎ4 ＯＣｌ・０．２Ｈ2 Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ６３．６０ ８．４９ １４．１３ ８．９４ 実験値 ６３．３２ ８．３８ １４．１２ ９．１６ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．３４（１８Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），
２．４９（３Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），６．８
０（１Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｓ），９．１９（４
Ｈ，ｂｒｓ）
【００４６】実施例２３ １−アミジノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−
１−カルボン酸 ２−メトキシエチル塩酸塩 原料化合物 ２−アセチルアセト酢酸 ２−メトキシエチルエステル 理化学的性状 元素分析値（Ｃ10Ｈ17Ｎ4 Ｏ3 Ｃｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ４３．４０ ６．１９ ２０．２５ １２．８１ 実験値 ４３．１１ ６．０６ ２０．２３ １３．０２ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．４０（３Ｈ，ｓ），２．７１（３Ｈ，ｓ），
３．３０（３Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．
６Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），
９．７１（４Ｈ，ｂｒｓ）
【００４７】実施例２４ １−アミジノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−
１−カルボン酸 ２−エトキシエチル塩酸塩 原料化合物 ２−アセチルアセト酢酸 ２−エトキシエチルエステル 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４０（３
Ｈ，ｓ），２．７２（３Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），９．７
３（４Ｈ，ｂｒｓ）
【００４８】実施例２５ （１）トリアセチルメタン３．０ｇとメタノール３０ｍ
ｌの溶液にアミノグアニジン塩酸塩１．８６ｇを−１０
℃に冷却下加え、反応混合物を氷冷下、一日撹拌した。
溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶出液：クロロホルム：メタノール＝
５：１）で精製した後、エーテル−クロロホルムより再
結晶し、４−アセチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−カルボキサミジン４８４ｍｇを得た。
【００４９】核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，
ＴＭＳ内部標準） δ：２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），
２．７６（３Ｈ，ｓ），６．５４（３Ｈ，ｂｒｓ）
【００５０】（２）４−アセチル−３，５−ジメチル−
１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン４８４ｍｇの
エタノール１ｍｌとエーテル５ｍｌの溶液に、４Ｎ塩酸
−１，４−ジオキサン溶液０．７ｍｌを滴下した。析出
した結晶をろ取し、４−アセチル−３，５−ジメチル−
１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩４８８
ｍｇを得た。
【００５１】理化学的性状
【００５２】実施例２６ ３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサ
ミジン硝酸塩２．０１ｇの無水アセトニトリル１５０ｍ
ｌの懸濁液に、氷冷、アルゴン雰囲気下ニトロニウムテ
トラフルオロポレート２ｇを少しづつ加え、反応混合物
を氷冷下３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を
クロロホルムで洗浄し、３，５−ジメチル−４−ニトロ
−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン硝酸塩２．
４３ｇを得た。
【００５３】核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，
ＴＭＳ内部標準） δ：２．５１（３Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），
９．８３（４Ｈ，ｂｒｓ）
【００５４】実施例２７ ３，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１
−カルボキサミジン硝酸塩９８４ｍｇのメタノール２０
ｍｌの溶液に１０％パラジウム炭素５００ｍｇを加え、
常圧水素雰囲気下、氷冷下、４５分間撹拌した。反応溶
液を濾過し不溶物を除去した後、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣を水５ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム１
６０ｍｇを加え、クロロホルムで抽出した。
【００５５】有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノール５ｍｌと
４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン溶液２ｍｌに溶解した
後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノール−
エーテル−クロロホルムから再結晶し、４−アミノ−
３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサ
ミジン２塩酸塩８１０ｍｇを得た。
【００５６】理化学的性状 元素分析値（Ｃ6 Ｈ13Ｎ5 Ｃｌ2 ・０．５Ｈ2 Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ３０．６５ ６．００ ２９．７９ 実験値 ３０．７４ ５．９７ ３０．１０ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），
９．５８（７Ｈ，ｂｒｓ）
【００５７】実施例２８ 実施例２７と同様にして以下の化合物を得た。 ４−（４−アミノベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ
−ピラゾール−１−カルボキサミジン２塩酸塩 原料化合物 ３，５−ジメチル−４−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ
−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩 理化学的性状 元素分析値（Ｃ13Ｈ19Ｎ5 Ｃｌ2 ・０．２Ｈ2 Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ４８．８２ ６．１１ ２１．９０ ２２．１７ 実験値 ４８．７５ ６．１２ ２１．６６ ２２．１６ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．１２（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），
３．５４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），
７．２４−７．３０（４Ｈ，ｍ），９．２５（３Ｈ，ｂ
ｒｓ），１０．３１（２Ｈ，ｂｒｓ）
【００５８】実施例２９ ４−（３−クロロプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ
−ピラゾール塩酸塩０．４６ｇのエタノール５ｍｌの溶
液に、シアナミド０．１７ｇの水０．３ｍｌの溶液を加
え、反応混合物を８０℃で１日撹拌した。溶媒を減圧留
去し、得られた残渣をイソプロパノ−ル−ジイソプルエ
ーテルより再結晶して、４−（３−クロロプロピル）−
３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサ
ミジン塩酸塩０．１３ｇを得た。
【００５９】核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，
ＴＭＳ内部標準） δ：１．６９−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．２２（３
Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．６０
（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．１１（２Ｈ，ｍ），９．
２７（４Ｈ，ｂｒｓ）
【００６０】実施例３０ 実施例２９と同様にして以下の化合物を得た。 ３，５−ジメチル−４−（３−メトキシプロピル）−１
Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩 原料化合物 ３，５−ジメチル−４−（３−メトキシプロピル）−１
Ｈ−ピラゾール塩酸塩理化学的性状 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．４８−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．２０（３
Ｈ，ｓ），２．３３−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．４２
（３Ｈ，ｓ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．２１−３．
３５（２Ｈ，ｍ），９．２２（４Ｈ，ｂｒｓ）
【００６１】実施例３１ １−アミジノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボン酸ベンジル塩酸塩１．７４ｇのメタノール
４０ｍｌの溶液に、触媒量の１０％パラジウム炭素を加
え、常圧水素雰囲気下、室温で１５分間撹拌した。反応
溶液をろ過して不溶物を除去後、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣をエタノール−エーテルより再結晶して、
１−アミジノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボン酸塩酸塩１．１１ｇを得た。
【００６２】理化学的性状 元素分析値（Ｃ7 Ｈ11Ｎ4 Ｏ2 Ｃｌ・０．１Ｈ2 Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ３８．１４ ５．１２ ２５．４２ １６．０８ 実験値 ３８．０５ ５．０１ ２５．７０ １６．３５ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．３９（３Ｈ，ｓ），２．７２（３Ｈ，ｓ），
９．７６（４Ｈ，ｂｒｓ）
【００６３】実施例３２ Ｎ−ブチル ３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−カルボキサミド０．８２ｇのジオキサン３０ｍｌの溶
液に、クロルアミジン塩酸塩０．４９ｇを加え、反応混
合物を１００℃で４時間加熱した。室温まで冷却後、生
成物をろ取した。得られた粗結晶をエタノール−ジエチ
ルエーテルより再結晶して、Ｎ−ブチル１−アミジノ−
３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサ
ミド塩酸塩０．５４ｇを得た。
【００６４】理化学的性状 元素分析値（Ｃ11Ｈ20Ｎ5 ＯＣｌ・０．１Ｈ2 Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ４７．９５ ７．３９ ２５．４１ １２．８７ 実験値 ４７．９３ ７．３１ ２５．６１ １２．９８ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０
−１．３６（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．５２（２Ｈ，
ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），
３．１９−３．２４（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．５０（４Ｈ，ｂｒｓ）
【００６５】実施例３３ 実施例３２と同様にして以下の化合物を得た。 ３，５−ジメチル−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−
１−カルボキサミジン塩酸塩 原料化合物 ３，５−ジメチル−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．２６（３Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ），９．４２（４Ｈ，ｂｒｓ）
【００６６】実施例３４ ４−アミノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１
−カルボキサミジン２塩酸塩０．８６ｇのジメチルホル
ムアミド２０ｍｌの溶液に、氷冷下、ピリジン５ｍｌを
加え、続いて、塩化バレリル０．５ｍｌを滴下した。反
応混合物を４℃で一晩撹拌した後、メタノール２ｍｌを
加えた。溶液を減圧留去後、得られた残渣を１Ｎ水酸化
ナトリウム溶液で希釈して、クロロホルムで抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
した。
【００６７】得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝５：１）で
精製した後、塩酸塩とし、エタノール−ジエチルエーテ
ルより再結晶して、３，５−ジメチル−４−ペンタナミ
ド−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩
０．５３ｇを得た。
【００６８】理化学的性状 元素分析値（Ｃ11Ｈ20Ｎ5 ＯＣｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ４８．２６ ７．３６ ２５．５８ １２．９５ 実験値 ４８．００ ７．２７ ２５．７１ １３．２１ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２９
−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．６１（２Ｈ，
ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），９．３１（４
Ｈ，ｂｒｓ），９．５２（１Ｈ，ｓ）
【００６９】実施例３５ 実施例３４と同様にして以下の化合物を得た。 ３，５−ジメチル−４−エトキシカルボニルアミノ−１
Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩 原料化合物 クロルギ酸エチル 理化学的性状 元素分析値（Ｃ9 Ｈ16Ｎ5 Ｏ2 Ｃｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ４１．３０ ６．１６ ２６．７６ １３．５５ 実験値 ４１．０７ ６．０６ ２６．７５ １３．５６ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．２０−１．２６（３Ｈ，ｍ），２．１４（３
Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），４．０８−４．１３
（２Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３４
（４Ｈ，ｂｒｓ）
【００７０】
【表１】
【００７１】
【表２】
【００７２】
【表３】
【００７３】
【表４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 231/56 405/06 ２３１ 7602−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 7/00 Ｄ 9051−4Ｃ 31/415 ＡＤＰ 7431−4Ｃ (72)発明者 四釜 久隆 東京都板橋区加賀２−３−１ 加賀ガーデ ンハイツ420 (72)発明者 高須 俊行 茨城県つくば市二の宮２−５−９ ルーミ ー筑波229号 (72)発明者 梅田 雅子 茨城県つくば市二の宮１−14−２ ボヌー ルつくば308号 (72)発明者 平崎 詠子 茨城県つくば市二の宮１−14−２ ボヌー ルつくば311号

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中の記号は、以下の意味を示す。 Ｒ1 ：低級アルキル基 Ｒ2 ：低級アルキル基 Ｒ3 ：（ｉ）フッ素原子、ニトロ基、炭素数３以上の未
    置換の低級アルキル基、又は低級アルカノイル基もしく
    は低級アルコキシカルボニル基で置換されてもよいアミ
    ノ基、 又は（ii）ハロゲン原子、低級アルカノイル基、低級ア
    ルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基及び式 【化２】 （Ｒ4 、Ｒ5 又はＲ6 ：同一又は異なって水素原子、ア
    ミノ基、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、低級アル
    コキシ基、低級アルコキシカルボニル基又はアラルキル
    オキシ基。更に、Ｒ5 、Ｒ6 が一体となって低級アルキ
    レンジオキシ基を形成してもよい。）で示されるフェニ
    ル基の何れかで置換された低級アルキル基、 又は（ii
    i ）水酸基、低級アルキル基、アラルキルオキシ基、低
    級アルキル基で置換されてもよいアミノ基及び低級アル
    コキシ基で置換されてもよい低級アルコキシ基の何れか
    で置換されたカルボニル基。更に、Ｒ2 とＲ3 とが一体
    となって炭素数３以上の低級アルキレン基を形成しても
    よい。）で示されるピラゾール誘導体又はその塩。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997030017A1 (en) * 1996-02-19 1997-08-21 Japan Tobacco Inc. Therapeutic agent for diabetes
US6919326B1 (en) 1998-08-24 2005-07-19 Toshio Miyata Carbonyl-stress improving agent and peritoneal dialysate

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US7297689B2 (en) 1998-08-24 2007-11-20 Kiyoshi Kurokawa Method for preparing peritoneal dialysate
EP2070535A1 (en) 1998-08-24 2009-06-17 Kurokawa, Kiyoshi Drugs for relieving carbonyl stress and peritoneal dialysates
US7745613B2 (en) 1998-08-24 2010-06-29 Toshio Miyata Method for preparing peritoneal dialysate

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