JPH06287179A

JPH06287179A - ５−ヒドロキシピラゾリン誘導体

Info

Publication number: JPH06287179A
Application number: JP10033093A
Authority: JP
Inventors: Kunihiro Niigata; 邦宏新形; Tatsuya Maruyama; 龍也丸山; Hisataka Shikama; 久隆四釜; Toshiyuki Takasu; 俊行高須; Masako Umeda; 雅子梅田; Eiko Hirasaki; 詠子平崎
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-04-02
Filing date: 1993-04-02
Publication date: 1994-10-11

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（Ｉ）【化１】（式中の記号は、以下の意味を示す。Ｒ¹，Ｒ²：同一又は異なってハロゲン原子で置換され
ているか又は未置換の低級アルキル基但し、一方がメチル基の場合は、他方はそれ以外の基で
ある。Ｒ³：水素原子さらにＲ²とＲ³は一体となって低級アルキレン基を形
成してもよい。）で示される５−ヒドロキシピラゾリン
誘導体又はその塩。【効果】メイラード反応を阻害する作用を有し、各種
糖尿病合併症、加齢による疾患の予防及び／又は治療に
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、メイラード阻害活性を
有し、各種糖尿病合併症、加齢による疾患の予防及び／
又は治療に有用な５−ヒドロキシピラゾリン誘導体又は
その塩に関する。

【０００２】近年、グルコースによる蛋白の変性が、糖
尿病合併症の発症要因の一つとして大きくクローズアッ
プされてきており、生体内で生ずるメイラード反応に起
因するものと考えられている。メイラード反応は、蛋白
のアミノ基がグルコースで非酵素的に糖化（グリコシル
化）され、初期グリコシル化生成物としてアマドリ転移
生成物が形成され、さらにグリコシル化が進行し蛋白が
架橋し変性して、褐色を呈し難溶でプロテアーゼによる
分解が困難な、進行グリコシル化最終生成物（ＡＧＥ：
ＡｄｖａｎｃｅｄＧｌｙｃａｔｉｏｎＥｎｄＰｒ
ｏｄｕｃｔｓ）に至ると考えられている一連の反応であ
る。この反応による非酵素的グリコシル化の進行あるい
はＡＧＥ蛋白の生成は、特に高血糖状態や代謝速度が遅
いかあるいは代謝されない蛋白部位で著しく、糖尿病患
者の種々の蛋白部位、例えばヘモグロビン、血清アルブ
ミン、結合組織のコラーゲンやエラスチン、ミエリン、
眼球レンズクリスタリンなどの蛋白の変性、機能低下や
異常をもたらし、網膜症、腎症、心臓血管系障害、神経
障害や白内障などの糖尿病の合併症を惹き起こす原因の
一つとなっていると考えられている。また、生体内メイ
ラード反応は、老化の機序の一つと考えられており、加
齢による疾患とも密接に関連するものと推測されてい
る。従って、メイラード反応を阻害して非酵素的グリコ
シル化の亢進やＡＧＥ生成を抑制することは、糖尿病の
各種合併症や老人性疾患などの疾患に極めて有効である
と考えられており、従来よりメイラード反応阻害活性を
有する化合物の開発研究が試みられている。

【０００３】従来、メイラード阻害活性を有する化合物
としては、種々のものが報告されている。例えば、当該
メイラード反応阻害剤として初めて報告された特開昭６
２−１４２１１４号公報記載のアミノグアニジン、α−
ヒドラジノヒスチジン、リジンやこれらの混合物が挙げ
られる。これらの薬剤は、初期グリコシル化産物である
アマドリ転移生成物のカルボニル部分と反応し、該部分
をブロックすることにより、二次グリコシル化を阻害
し、ひいては蛋白架橋、ＡＧＥ生成を抑制できるもので
あるとしている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、メイラ
ード反応阻害活性化合物を種々創製した結果、従来の化
合物とは化学構造を異にする新規な５−ヒドロキシピラ
ゾリン又はその塩に優れた効果を有することを見い出
し、本発明を完成させるに至った。

【０００５】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は下記
一般式（Ｉ）

【０００６】

【化２】（式中の記号は、以下の意味を示す。Ｒ¹，Ｒ²：同一又は異なってハロゲン原子で置換され
ているか又は未置換の低級アルキル基但し、一方がメチル基の場合は、他方はそれ以外の基で
ある。Ｒ³：水素原子さらにＲ²とＲ³は一体となって低級アルキレン基を形
成してもよい。）で示される５−ヒドロキシピラゾリン
誘導体又はその塩である。

【０００７】以下、本発明化合物につき詳細に説明す
る。本明細書の一般式の定義において、特に断わらない
限り、「低級」なる用語は炭素数が１乃至６個の直鎖又
は分岐状の炭素鎖を意味する。Ｒ¹，Ｒ²において「ハ
ロゲン原子で置換されているか又は未置換の低級アルキ
ル基」のうち、「未置換の低級アルキル基」としては、
具体的には例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル
基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチ
ルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプ
ロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられ
る。また、上記「ハロゲン原子」としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
「ハロゲン原子で置換されている低級アルキル基」とし
ては具体的に例えば好ましくはモノフルオロメチル基，
ジフルオロメチル基，トリフルオロメチル基，モノフル
オロエチル基，モノフルオロプロピル基である。特にＲ
¹，Ｒ²において一方がメチル基の場合は他方はそれ以
外の基である。Ｒ²，Ｒ³が一体となって「低級アルキ
レン基」としては、メチレン基、エチレン基、プロピレ
ン基、ブチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン
基等が挙げられる。

【０００８】本発明化合物（Ｉ）は、酸と塩を形成する
ことができる。かかる酸としては、塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付
加塩、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マ
ロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、リン
ゴ酸、酒石酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等
の有機酸との酸付加塩が挙げられる。本発明化合物
（Ｉ）は２個の不斉炭素原子を有するため、これに基づ
く光学異性体や光学活性体の混合物や単離されたものが
含まれる。また本発明化合物（Ｉ）は、水和物や、エタ
ノール等の溶媒和物や結晶多形の物質として単離される
場合もあり、本発明にはこれらの発明も含まれる。（製造法）本発明化合物は種々の合成法を適用して製造
することができる。以下にその代表的な製造法を例示す
る。

【０００９】

【化３】

【００１０】（式中の記号、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³は前記の
意味を示す。）本発明化合物（Ｉ）は、一般式（II）で
示されるジケトン化合物とアミジノグアニジン（III)又
はその塩類とで環化反応を行い製造される。本環化反応
は、ジケトン化合物（II）とその反応対応量のアミジノ
グアニジン（III)又はその塩類とを不活性溶媒中、室温
乃至加温下で攪拌しながら行われる。前記不活性溶媒と
しては、水、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ
等が挙げられる。

【００１１】

【発明の効果】本発明化合物（Ｉ）又はその塩は、メイ
ラード反応阻害活性を有し、種々の糖尿病合併症、例え
ば網膜症、腎症、冠動脈性心疾患や抹消循環障害や脳血
管障害などの心臓血管系障害、糖尿病性神経症、白内障
やメイラード反応が関与していると考えられている動脈
硬化、関節硬化症などの予防及び／又は治療に有用であ
る。また、蛋白の老化によって惹起すると考えられてい
るアテローム性動脈硬化症、老人性白内障や癌の予防及
び／又は治療薬としての有用性も期待される。さらに、
コラーゲンやエラスチンなどの蛋白架橋を防ぐことが可
能であるから、化粧品や皮膚外用剤とすることもでき
る。さらにまた、メイラード反応が生体内だけでなく、
飲食物や嗜好物の蛋白やアミノ酸の劣化に関連している
ことは周知であり、本発明の薬剤は前記医薬、化粧品目
的のための機能性食品としてだけでなく、蛋白やアミノ
酸を含有する飲食物や嗜好物のメイラード反応阻害薬と
しても利用しうる。

【００１１】（薬理効果）本発明のメイラード反応阻害
活性は以下の実験方法によって確認され、優れた効果を
有する。メイラード反応阻害活性試験実験方法リゾチームとリボースをアジ化ナトリウム３ｍＭを含む
０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）にそれ
ぞれ６ｍｇ／ｍｌ及び１００ｍＭの濃度となるように溶
解し、３７℃で７日間インキューベーションした後、一
定量を取り出しＳＤＳ−ＰＡＧＥを用い、電気泳動を行
なった。電気泳動後、０．０４％Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ
ＢｒｉｌｌｉａｎｔＢｌｕｅＲ−２５０で染色後、
デンシトメーターにより二量体及び三量体の生成量を定
量した。本発明の化合物はインキュベーション前に１ｍ
Ｍ、３ｍＭ、１０ｍＭ又は３０ｍＭとなるように添加
し、それぞれの濃度における二量体及び三量体生成に対
する抑制効果を調べて、ＩＣ₅₀値を求めた。

【００１２】（製剤化事項）一般式（Ｉ）で示される化
合物又は製薬学的に許容されるその塩や製薬学的に許容
される水和物などの１種又は２種以上を有効成分として
含有する医薬組成物は、通常用いられている製剤用の担
体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細
粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐
剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的又は非経口的に
投与される。本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は
適用される患者の症状、体重、年令や性別等を考慮して
適宜決定されるが、通常成人１日当り経口で０．１〜５
００ｍｇ、好ましくは１０〜２００ｍｇであり、これを
１回であるいは数回に分けて投与する。投与量は種々の
条件で変動するので、上記投与量範囲より少い量で十分
な場合もある。本発明による経口投与のための固体組成
物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。この
ような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性
物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳
糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル
ロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロ
リドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合され
る。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添
加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラク
トースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギ
ン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又
は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルム
で被膜してもよい。

【００１３】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不
活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤、湿潤剤、懸
濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤
を含有していてもよい。非経口投与のための注射剤とし
ては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤
を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注
射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶
液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、
ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、
エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０
（商品名）等がある。このような組成物は、さらに等張
化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例
えば、ラクトース）、可溶化乃至溶解補助剤のような添
加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フ
ィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無
菌化される。これらは又無菌の固体組成物を製造し、使
用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用する
こともできる。なお、本発明のメイラード反応阻害化合
物を化粧品や皮膚外用剤として調製するときは、本発明
化合物（Ｉ）やその塩を製剤全体に対し０．０５〜１０
重量部含有するように配合する。化粧品や皮膚外用剤は
一般的な化粧品基剤や外用基剤を用いて常法により調製
することができる。また、本発明のメイラード反応阻害
化合物は常法により飲食物、嗜好物、機能性食品などと
して調製することもできる。

【００１４】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。実施例１

【００１５】

【化４】

【００１６】アミノグアニジン塩酸塩１．６１ｇの水５
ｍｌ、メタノール４０ｍｌ、濃塩酸１ｍｌの溶液に、
１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−２，４−ペ
ンタンジオン３．０６ｇのメタノール１０ｍｌの溶液を
少しずつ加え、室温下、一晩攪拌した。

【００１７】溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メ
タノール＝５：１）で精製した後、エタノール−エーテ
ルより再結晶して、３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）−５−ヒドロキシ−２−ピラゾリン−１−カルボキ
サミジン塩酸塩２．６６ｇを得た。

【００１８】融点１８２−１８７℃ 元素分析値（Ｃ₆Ｈ₇Ｎ₄ＯＦ₆Ｃｌとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｆ（％）Ｃｌ（％）理論値２３．９７２．３５１８．６４３７．９２１１．７９実験値２３．８６２．３５１８．８８３８．２８１１．９９核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆・ＴＭＳ内部標
準） δ：4.03(2H,s),8.37(4H,brs),10.63(1H,brs) 実施例２実施例１と同様にして以下の実施例２の化合物を得た。

【００１９】

【化５】

【００２０】目的化合物：５−ヒドロキシ−３−メチル
−５−トリフルオロメチル−２−ピラゾリン−１−カル
ボキシミダミド塩酸塩原料化合物：１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペン
タンジオン融点１９０−１９６℃ 元素分析値（Ｃ₆Ｈ₁₀Ｎ₄ＯＦ₃Ｃｌ・０．５Ｈ₂Ｏとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値２８．１９４．３４２１．９２実験値２７．９４３．９６２１．７７核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆・ＴＭＳ内部標
準） δ：2.07(3H,s),3.64(2H,ABq,J=19.5Hz),7.94(4H,br),
9.99(1H,s) 実施例３実施例１と同様にして以下の実施例３の化合物を得た。

【００２１】

【化６】

【００２２】目的化合物：１，３ａ，４，５，６，６ａ
−ヘキサヒドロ−６ａ−ヒドロキシ−３−メチル−（１
Ｈ）−シクロペンタピラゾール−１−カルボキシミダミ
ド塩酸塩原料化合物：２−アセチルシクロペンタノン融点１５５−１５８℃ 元素分析値（Ｃ₈Ｈ₁₅Ｎ₄ＯＣｌとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｃｌ（％）理論値４３．９４６．９１２５．６２１６．２１実験値４３．６５６．９６２５．６６１６．１４核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆・ＴＭＳ内部標
準） δ：１．２８−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．
７５（２Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０３−
２．１３（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．２６（１Ｈ，
ｍ），３．３６−３．３９（１Ｈ，ｍ），７．４０−
７．９０（５Ｈ，ｍ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＤＰ 7431−4Ｃ (72)発明者高須俊行茨城県つくば市二の宮２−５−９ルーミー筑波229号 (72)発明者梅田雅子茨城県つくば市二の宮１−14−２ボヌールつくば308号 (72)発明者平崎詠子茨城県つくば市二の宮１−14−２ボヌールつくば311号

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（式中の記号は、以下の意味を示す。Ｒ¹，Ｒ²：同一又は異なってハロゲン原子で置換され
ているか又は未置換の低級アルキル基但し、一方がメチル基の場合は、他方はそれ以外の基で
ある。Ｒ³：水素原子さらにＲ²とＲ³は一体となって低級アルキレン基を形
成してもよい。）で示される５−ヒドロキシピラゾリン
誘導体又はその塩。