JPH06298738A

JPH06298738A - ５−アミノピラゾール誘導体

Info

Publication number: JPH06298738A
Application number: JP5113665A
Authority: JP
Inventors: Kunihiro Niigata; 邦宏新形; Tatsuya Maruyama; 龍也丸山; Hisataka Shikama; 久隆四釜; Toshiyuki Takasu; 俊行高須; Masako Umeda; 雅子梅田; Eiko Hirasaki; 詠子平崎
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 1993-04-15
Filing date: 1993-04-15
Publication date: 1994-10-25

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（Ｉ）【化１】（式中の記号は，以下の意味を示す。Ｒ¹ ：炭素数３以上の低級アルキル基，低級アルキル基
で置換されているか又は未置換のチエニル基もしくはフ
リル基，フェニル基で置換された低級アルキル基もしく
は低級アルケニル基，下式【化２】（Ｒ² ，Ｒ³ 又はＲ⁴ ：同一又は異なって水素原子，ハ
ロゲン原子，アミノ基，又はニトロ基であるか，又はハ
ロゲン原子で置換されているか又は未置換の低級アルキ
ル基もしくは低級アルコキシ基）で示されるフェニル基
但し，Ｒ² が水素原子もしくは臭素原子である場合，Ｒ
³ 及びＲ⁴のいずれか一方は水素原子以外の基を意味す
る）で示される５−アミノピラゾール誘導体又はその
塩。【効果】メイラード反応を阻害する作用を有し，各種
糖尿病合併症，加齢による疾患の予防及び／又は治療に
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は，メイラード阻害活性を
有し，各種糖尿病合併症，加齢による疾患の予防及び／
又は治療に有用な５−アミノピラゾール誘導体又はその
塩に関する。

【０００２】近年，グルコースによる蛋白の変性が，糖
尿病合併症の発症要因の一つとして大きくクローズアッ
プされてきており，生体内で生ずるメイラード反応に起
因するものと考えられている。メイラード反応は，蛋白
のアミノ基がグルコースで非酵素的に糖化（グリコシル
化）され，初期グリコシル化生成物としてアマドリ転移
生成物が形成され，さらにグリコシル化が進行し蛋白が
架橋し変性して，褐色を呈し難溶でプロテアーゼによる
分解が困難な，進行グリコシル化最終生成物（AGE:Adva
nced GlycationEnd Products）に至ると考えられている
一連の反応である。この反応による非酵素的グリコシル
化の進行あるいはＡＧＥ蛋白の生成は，特に高血糖状態
や代謝速度が遅いかあるいは代謝されない蛋白部位で著
しく，糖尿病患者の種々の蛋白部位，例えばヘモグロビ
ン，血清アルブミン，結合組織のコラーゲンやエラスチ
ン，ミエリン，眼球レンズクリスタリンなどの蛋白の変
性，機能低下や異常をもたらし，網膜症，腎症，心臓血
管系障害，神経障害や白内障などの糖尿病の合併症を惹
き起こす原因の一つとなっていると考えられている。ま
た，生体内メイラード反応は，老化の機序の一つと考え
られており，加齢による疾患とも密接に関連するものと
推測されている。従って，メイラード反応を阻害して非
酵素的グリコシル化の亢進やＡＧＥ生成を抑制すること
は，糖尿病の各種合併症や老人性疾患などの疾患に極め
て有効であると考えられており，従来よりメイラード反
応阻害活性を有する化合物の開発研究が試みられてい
る。

【０００３】従来，メイラード反応阻害活性を有する化
合物としては，種々のものが報告されている。例えば，
当該メイラード反応阻害剤として初めて報告された特開
昭６２−１４２１１４号公報記載のアミノグアニジン，
α−ヒドラジノヒスチジン，リジンやこれらの混合物が
挙げられる。これらの薬剤は，初期グリコシル化産物で
あるアマドリ転移生成物のカルボニル部分と反応し，該
部分をブロックすることにより，二次グリコシル化を阻
害し，ひいては蛋白架橋，ＡＧＥ生成を抑制できるもの
であるとしている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは，メイラ
ード反応阻害活性化合物を種々創製した結果，従来の化
合物とは化学構造を異にする新規な５−アミノピラゾー
ル又はその塩に優れた効果を有することを見い出し，本
発明を完成させるに至った。

【０００５】

【課題を解決するための手段】すなわち，本発明は下記
一般式（Ｉ）

【０００６】

【化３】

【０００７】（式中の記号は，以下の意味を示す。Ｒ¹：炭素数３以上の低級アルキル基，低級アルキル基
で置換されているか又は未置換のチエニル基もしくはフ
リル基，フェニル基で置換された低級アルキル基もしく
は低級アルケニル基，又は下式

【０００８】

【化４】

【０００９】（Ｒ²，Ｒ³又はＲ⁴：同一又は異なって水
素原子，ハロゲン原子，アミノ基又はニトロ基である
か，又はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アル
キル基もしくは低級アルコキシ基但し，Ｒ²が水素原子もしくは臭素原子である場合，Ｒ³
及びＲ⁴のいずれか一方は水素原子以外の基を意味す
る））で示される５−アミノピラゾール誘導体又はその
塩である。

【００１０】以下，本発明化合物につき詳細に説明す
る。本明細書の一般式の定義において，特に断わらない
限り，「低級」なる用語は炭素数が１乃至６個の直鎖又
は分岐状の炭素鎖を意味する。「低級アルキル基」とし
ては，具体的には例えばメチル基，エチル基，プロピル
基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチル基，ｓｅｃ
−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペンチル基，イソペ
ンチル基，ネオペンチル基，ｔｅｒｔ−ペンチル基，１
−メチルブチル基，２−メチルブチル基，１，２−ジメ
チルプロピル基，ヘキシル基，イソヘキシル基等が挙げ
られる。

【００１１】「低級アルケニル基」としては炭素数が２
乃至６個のアルケニル基であり，具体的にはビニル基，
アリル基，１−プロペニル基，ブテニル基，ペンテニル
基，ヘキセニル基等が挙げられる。「低級アルコキシ
基」としては，メトキシ基，エトキシ基，プロポキシ
基，イソプロポキシ基，ブトキシ基，イソブトキシ基，
ｓｅｃ−ブトキシ基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基，ペンチル
オキシ（アミルオキシ）基，イソペンチルオキシ基，ｔ
ｅｒｔ−ペンチルオキシ基，ネオペンチルオキシ基，２
−メチルプロポキシ基，１，２−ジメチルプロポキシ
基，１−エチルプロポキシ基，ヘキシルオキシ基等が挙
げられる。

【００１２】Ｒ¹における「炭素数３以上の低級アルキ
ル基」としては，炭素数が３乃至６個のアルキル基が好
ましく，具体的には，プロピル基，ブチル基，ペンチル
基，ヘキシル基等であり，好適には，プロピル基，ブチ
ル基，ペンチル基である。「低級アルキル基で置換され
たチエニル基もしくはフリル基」としては，上記低級ア
ルキル基で１個置換されたチエニル基もしくはフリル基
であり，具体的には２−メチルチエニル基，２−エチル
チエニル基，２−プロピルチエニル基，２−メチルフリ
ル基，２−エチルフリル基，２−プロピルフリル基等で
ある。「フェニル基で置換された低級アルキル基もしく
は低級アルケニル基」としては，フェニル基で１個置換
された上記低級アルキル基もしくは低級アルケニル基で
あり，具体的にはベンジル基，フェネチル基，３−フェ
ニルプロピル基，２−フェニルエテニル基，３−フェニ
ルアリル基，３−フェニル−１−プロペニル基等であ
る。下式

【００１３】

【化５】

【００１４】で示されるフェニル基中Ｒ² ，Ｒ³ 又はＲ
⁴ における「ハロゲン原子」としてはフッ素原子，塩素
原子，臭素原子等が挙げられる。「ハロゲン原子で置換
された低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基」とし
ては，上記ハロゲン原子で置換された前述の低級アルキ
ル基もしくは低級アルコキシ基であり，具体的にはモノ
クロロメチル基，モノフルオロメチル基，トリフルオロ
メチル基，トリフルオロエチル基，モノクロロメトキシ
基，モノフルオロメトキシ基，トリフルオロメトキシ基
等である。

【００１５】本発明化合物（Ｉ）は，酸と塩を形成する
ことができる。かかる酸としては，塩酸，臭化水素酸，
ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸などの鉱酸との酸付
加塩，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，酪酸，シュウ酸，マ
ロン酸，コハク酸，マレイン酸，フマル酸，乳酸，リン
ゴ酸，酒石酸，炭酸，グルタミン酸，アスパラギン酸等
の有機酸との酸付加塩が挙げられる。また本発明化合物
（Ｉ）は，水和物や，エタノール等の溶媒和物や結晶多
形の物質として単離される場合もあり，本発明にはこれ
らの発明も含まれる。（製造法）本発明化合物は種々の合成法を適用して製造
することができる。以下にその代表的な製造法を例示す
る。第１製法

【００１６】

【化６】

【００１７】（式中，Ｒ¹ は前記の意味を示す。）本発
明化合物（Ｉ）は，一般式（II）で示されるアセトニト
リル化合物とアミノグアニジン塩類（III）とで環化反
応を行い製造される。本環化反応は，アセトニトリル化
合物（II）とその反応対応量のアミノグアニジン塩類
（III）とを溶媒中，加熱乃至加熱還流下で行われる。
前記溶媒としては，メタノール，エタノール，ＴＨＦ，
ＤＭＦ又は酢酸等が挙げられる。アミノグアニジンの酸
付加塩としては，塩酸塩，臭酸塩又は硝酸塩等が挙げら
れる。

【００１８】第２製法（還元法）本発明化合物中Ｒ^１がフェニル基で置換された低級ア
ルキル基である化合物もしくはＲ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ のいず
れかがアミノ基である化合物は，Ｒ¹ がフェニル基で置
換された低級アルケニル基である化合物もしくはＲ² ，
Ｒ³ ，Ｒ⁴ のいずれかがニトロ基である化合物の還元反
応を行い製造される。本還元反応は，常法に従えばよ
く，フェニル基で置換された低級アルキル基の場合は，
例えば接触水素化ではパラジウム炭素，酸化白金などの
貴金属触媒の存在下，メタノール，エタノール，酢酸エ
チル等通常使用される溶媒中で常圧乃至加圧下に行われ
る。またアミノ基の場合は，鉄，亜鉛，スズ等の金属を
用い，塩酸，酢酸，塩化アンモニウム等の存在下水又は
酢酸等の溶媒中常温下乃至加温下に行われる。

【００１９】

【発明の効果】本発明化合物（Ｉ）又はその塩は，メイ
ラード反応阻害活性を有し，種々の糖尿病合併症，例え
ば網膜症，腎症，冠動脈性心疾患や抹消循環障害や脳血
管障害などの心臓血管系障害，糖尿病性神経症，白内障
やメイラード反応が関与していると考えられている動脈
硬化，関節硬化症などの予防及び／又は治療に有用であ
る。また，蛋白の老化によって惹起すると考えられてい
るアテローム性動脈硬化症，老人性白内障や癌の予防及
び／又は治療薬としての有用性も期待される。さらに，
コラーゲンやエラスチンなどの蛋白架橋を防ぐことが可
能であるから，化粧品や皮膚外用剤とすることもでき
る。さらにまた，メイラード反応が生体内だけでなく，
飲食物や嗜好物の蛋白やアミノ酸の劣化に関連している
ことは周知であり，本発明の薬剤は前記医薬，化粧品目
的のための機能性食品としてだけでなく，蛋白やアミノ
酸を含有する飲食物や嗜好物のメイラード反応阻害薬と
しても利用しうる。

【００１９】（薬理効果）本発明のメイラード反応阻害
活性は以下の実験方法によって確認され，優れた効果を
有する。メイラード反応阻害活性試験実験方法リゾチームとリボースをアジ化ナトリウム３ｍＭを含む
０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）にそれ
ぞれ６ｍｇ／ｍｌ及び１００ｍＭの濃度となるように溶
解し，３７℃で７日間インキューベーションした後，一
定量を取り出しＳＤＳ−ＰＡＧＥを用い，電気泳動を行
なった。電気泳動後，０．０４％ Coomassie Brilliant
Blue Ｒ−２５０で染色後，デンシトメーターにより二
量体及び三量体の生成量を定量した。本発明の化合物は
インキュベーション前に１ｍＭ，３ｍＭ，１０ｍＭ又は
３０ｍＭとなるように添加し，それぞれの濃度における
二量体及び三量体生成に対する抑制効果を調べて，ＩＣ
₅₀値を求めた。

【００２０】（製剤化事項）一般式（Ｉ）で示される化
合物又は製薬学的に許容されるその塩や製薬学的に許容
される水和物などの１種又は２種以上を有効成分として
含有する医薬組成物は，通常用いられている製剤用の担
体や賦形剤，その他の添加剤を用いて，錠剤，散剤，細
粒剤，顆粒剤，カプセル剤，丸剤，液剤，注射剤，坐
剤，軟膏，貼付剤等に調製され，経口的又は非経口的に
投与される。本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は
適用される患者の症状，体重，年令や性別等を考慮して
適宜決定されるが，通常成人１日当り経口で０．１〜５
００ｍｇ，好ましくは１０〜２００ｍｇであり，これを
１回であるいは数回に分けて投与する。投与量は種々の
条件で変動するので，上記投与量範囲より少い量で十分
な場合もある。

【００２１】本発明による経口投与のための固体組成物
としては，錠剤，散剤，顆粒剤等が用いられる。このよ
うな固体組成物においては，一つ又はそれ以上の活性物
質が，少なくとも一つの不活性な希釈剤，例えば乳糖，
マンニトール，ブドウ糖，ヒドロキシプロピルセルロー
ス，微結晶セルロース，デンプン，ポリビニルピロリド
ン，メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。
組成物は，常法に従って，不活性な希釈剤以外の添加
剤，例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や
繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤，ラクト
ースのような安定化剤，グルタミン酸又はアスパラギン
酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は
丸剤は必要によりショ糖，ゼラチン，ヒドロキシプロピ
ルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで
被膜してもよい。

【００２２】経口投与のための液体組成物は，薬剤的に
許容される乳濁剤，溶液剤，懸濁剤，シロップ剤，エリ
キシル剤等を含み，一般的に用いられる不活性な希釈
剤，例えば精製水，エタノールを含む。この組成物は不
活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤，湿潤剤，懸
濁剤のような補助剤，甘味剤，風味剤，芳香剤，防腐剤
を含有していてもよい。非経口投与のための注射剤とし
ては，無菌の水性又は非水性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤
を包含する。水性の溶液剤，懸濁剤としては，例えば注
射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶
液剤，懸濁剤としては，例えばプロピレングリコール，
ポリエチレングリコール，オリーブ油のような植物油，
エタノールのようなアルコール類，ポリソルベート８０
（商品名）等がある。このような組成物は，さらに等張
化剤，防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散剤，安定化剤（例
えば，ラクトース），可溶化乃至溶解補助剤のような添
加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フ
ィルターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無
菌化される。これらは又無菌の固体組成物を製造し，使
用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用する
こともできる。なお，本発明のメイラード反応阻害化合
物を化粧品や皮膚外用剤として調製するときは，本発明
化合物（Ｉ）やその塩を製剤全体に対し０．０５〜１０
重量部含有するように配合する。化粧品や皮膚外用剤は
一般的な化粧品基剤や外用基剤を用いて常法により調製
することができる。また，本発明のメイラード反応阻害
化合物は常法により飲食物，嗜好物，機能性食品などと
して調製することもできる。

【００２３】

【実施例】以下，実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが，本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。実施例１ピバロイルアセトニトリル１．２６ｇとアミノグアニジ
ン塩酸塩１．３７ｇのメタノール１５ｍｌと酢酸１５ｍ
ｌの溶液を５時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し，
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出
液；クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製した
後，エタノール−エーテルより再結晶して，５−アミノ
−３−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール
−１−カルボキサミジン塩酸塩０．７４ｇを得た。

【００２４】理化学的性状核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．２２（９Ｈ，ｓ），５．５９（１Ｈ，ｓ），
８．７９（４Ｈ，ｂｒ）実施例１と同様にして以下の実施例２乃至１８の化合物
を得た。

【００２５】実施例２５−アミノ−３−（２−フェニルエテニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩原料化合物：シンナモイルアセトニトリル理化学的性状核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ：５．９９（１Ｈ，ｓ），６．８７−７．６８（７
Ｈ，ｍ），９．０１（４Ｈ，ｂｒ）

【００２６】実施例３５−アミノ−３−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール
−１−カルボキサミジン塩酸塩原料化合物：２−チエノイルアセトニトリル理化学的性状核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ：５．９８（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．１９（１
Ｈ，ｍ），７．５４−７．６６（２Ｈ，ｍ），８．９５
（４Ｈ，ｂｒ）

【００２７】実施例４５−アミノ−３−（２−フリル）−１Ｈ−ピラゾール−
１−カルボキサミジン塩酸塩原料化合物：２−フロイルアセトニトリル理化学的性状核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ：５．９２（１Ｈ，ｓ），６．６０−６．６５（１
Ｈ，ｍ），６．９４−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．８１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），９．２１（４Ｈ，ｂｒ）

【００２８】実施例５５−アミノ−３−（２−メチル−３−フリル）−１Ｈ−
ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩原料化合物：（２−メチル−３−フロイル）アセトニト
リル理化学的性状核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．５２（３Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｓ），
６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．０２（４Ｈ，ｂｒ）

【００２９】実施例６５−アミノ−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩原料化合物：（４−メチルベンゾイル）アセトニトリル理化学的性状核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｓ），
７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．８８（４Ｈ，ｂｒ）

【００３０】実施例７５−アミノ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩原料化合物：（３−トリフルオロメチルベンゾイル）ア
セトニトリル理化学的性状核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ：６．２３（１Ｈ，ｓ），７．６１−７．７７（２
Ｈ，ｍ），８．１３−８．２６（２Ｈ，ｍ），９．１７
（４Ｈ，ｂｒ）

【００３１】実施例８５−アミノ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩原料化合物：（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ア
セトニトリル理化学的性状核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ：６．１８（２Ｈ，ｓ），６．４４（２Ｈ，ｂｒ），
７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．２９（４Ｈ，ｂｒｓ）

【００３２】実施例９５−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩原料化合物：（４−メトキシベンゾイル）アセトニトリ
ル理化学的性状核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ：３．８０（３Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｓ），
７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），９．０２（４Ｈ，ｂｒ）

【００３３】実施例１０５−アミノ−３−（４−トリフルオロメトキシフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩原料化合物：（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）
アセトニトリル理化学的性状核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ：６．１３（１Ｈ，ｓ），６．４３（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．２７（４Ｈ，ｂｒ）

【００３４】実施例１１５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩原料化合物：（４−フルオロベンゾイル）アセトニトリ
ル理化学的性状核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ：６．０９（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．４０（２
Ｈ，ｍ），７．８５−８．０２（２Ｈ，ｍ），９．０５
（４Ｈ，ｂｒ）

【００３５】実施例１２５−アミノ−３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩原料化合物：（３−クロロベンゾイル）アセトニトリル理化学的性状核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ：６．１６（１Ｈ，ｓ），６．４２（２Ｈ，ｂｒ），
７．４９−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．８４
（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），９．２５（４
Ｈ，ｂｒ）

【００３６】実施例１３５−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩原料化合物：（４−クロロベンゾイル）アセトニトリル理化学的性状核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ：６．１１（１Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），９．２１（４Ｈ，ｂｒ）

【００３７】実施例１４５−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩原料化合物：（４−ニトロベンゾイル）アセトニトリル理化学的性状核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ：６．２２（１Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），９．３１（４Ｈ，ｂｒ）

【００３８】実施例１５５−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１
Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩原料化合物：（３，４−ジメトキシベンゾイル）アセト
ニトリル理化学的性状核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ：３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），
６．０８（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４８
（１Ｈ，ｓ），９．０７（４Ｈ，ｂｒ）

【００３９】実施例１６５−アミノ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩原料化合物：（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）
アセトニトリル理化学的性状核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ：３．６８（３Ｈ，ｓ），３．８３（６Ｈ，ｓ），
６．３１（１Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｓ），７．９
８（４Ｈ，ｂｒ）

【００４０】実施例１７５−アミノ−３−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩原料化合物：（３−メチルベンゾイル）アセトニトリル理化学的性状核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｓ），
７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３３−
７．３６（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），９．１８（４Ｈ，ｂ
ｒ）

【００４１】実施例１８５−アミノ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カ
ルボキサミジン塩酸塩原料化合物：ブタノイルアセトニ
トリル理化学的性状核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５４
−１．６３（２Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．１５（２Ｈ，ｂｒｓ），８．９８（４Ｈ，ｂｒｓ）

【００４２】実施例１９５−アミノ−３−（２−フェニルエテニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩０．６ｇのメタ
ノール４０ｍｌの溶液に１０％パラジウム−炭素０．１
ｇを加え，常圧水素雰囲気下，室温下，３０分間撹拌し
た。反応液を濾過し不溶物を除去した後，溶媒を減圧留
去した。得られた残渣をエタノール−エーテルより再結
晶して，５−アミノ−３−（２−フェニルエチル）−１
Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩０．３８
ｇを得た。理化学的性状核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．６４−３．０４（４Ｈ，ｍ），５．５５（１
Ｈ，ｓ），７．０９−７．３９（５Ｈ，ｍ），８．８８
（４Ｈ，ｂｒ），

【００４３】実施例２０５−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩０．２４ｇのメタ
ノール４０ｍｌの溶液に触媒量の１０％パラジウム−炭
素を加え，常圧水素雰囲気下，室温下，３０分間撹拌し
た。反応液を濾過して不溶物を除去した後，４Ｎ塩酸−
ジオキサン溶液０．５ｍｌを加えた。溶媒を減圧留去
し，得られた残渣をエタノール−エーテルより再結晶し
て，５−アミノ−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−
ピラゾール−１−カルボキサミジン２塩酸塩０．１６ｇ
を得た。理化学的性状核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：６．０６（１Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），
９．１４（４Ｈ，ｂｒ）

【００４４】

【表１】

【００４５】

【表２】

【００４６】

【表３】

【００４７】

【表４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＤＰ 7431−4Ｃ (72)発明者高須俊行茨城県つくば市二の宮２−５−９ルーミー筑波229号 (72)発明者梅田雅子茨城県つくば市二の宮１−14−２ボヌールつくば308号 (72)発明者平崎詠子茨城県つくば市二の宮１−14−２ボヌールつくば311号

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（式中の記号は，以下の意味を示す。Ｒ¹ ：炭素数３以上の低級アルキル基，低級アルキル基
で置換されているか又は未置換のチエニル基もしくはフ
リル基，フェニル基で置換された低級アルキル基もしく
は低級アルケニル基，又は下式【化２】（Ｒ² ，Ｒ³ 又はＲ⁴ ：同一又は異なって水素原子，ハ
ロゲン原子，アミノ基又はニトロ基であるか，又はハロ
ゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基もしく
は低級アルコキシ基）で示されるフェニル基但し，Ｒ²
が水素原子もしくは臭素原子である場合，Ｒ³ 及びＲ⁴
のいずれか一方は水素原子以外の基を意味する）で示さ
れる５−アミノピラゾール誘導体又はその塩。