JPH06192131A - Ｘ線診断用組成物、その製造方法、及びそれによる診断方法 - Google Patents

Ｘ線診断用組成物、その製造方法、及びそれによる診断方法

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JPH06192131A
JPH06192131A JP5280891A JP28089193A JPH06192131A JP H06192131 A JPH06192131 A JP H06192131A JP 5280891 A JP5280891 A JP 5280891A JP 28089193 A JP28089193 A JP 28089193A JP H06192131 A JPH06192131 A JP H06192131A
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George C Na
シー．ナ ジョージ
Natarajan Rajagopalan
ラジャゴパラン ナタラジャン
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 Ｘ線診断用造影剤組成物とその製造方法、及
び該組成物を用いた診断方法を提供する。 【構成】 該組成物は、高分子量界面活性剤が表面改質
剤として表面に吸着しており且つ曇点調節剤が組み合わ
されている、Ｘ線診断用化合物を含有するナノ粒子から
構成されている。該組成物の製造方法は、（１）Ｘ線診
断用化合物を含有するナノ粒子と非イオン性界面活性剤
とを接触させる工程、並びに（２）工程（１）で得られ
た表面改質剤が表面に吸着しているナノ粒子と曇点調節
剤とを接触させる工程、から構成されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、界面活性剤が吸着して
いるＸ線画像化用組成物と、その製造方法及び使用方法
とに関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】Ｘ線画
像形成は、人体における様々な疾患の状態を早期に検出
及び診断するためのよく知られている非常に貴重な手段
である。医療用Ｘ線画像化処置では画像を増強するため
に造影剤を使用することが広く行われている。医療用の
画像形成における造影剤の背景については、Ｄ．Ｐ．Ｓ
ｗａｎｓｏｎらのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｉ
ｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ（１９９０， Ｍ
ａｃＭｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａ
ｎｙ）に詳しく記載されている。
【０００３】簡単に述べると、Ｘ線画像形成法では、透
過した輻射線を利用して、全体の組織の減衰特性に基づ
く放射線写真を得る。Ｘ線は、様々な組織を透過し、そ
して散乱、すなわち反射もしくは屈折またはエネルギー
吸収によって減衰する。しかしながら、ある種の体内器
官、導管及び解剖組織部位が示すＸ線の吸収量は非常に
少なく、これらの体部分の放射線写真を得るのは困難で
ある。この問題を解決するため、放射線学者は、決まっ
てこのような体内器官、導管及び解剖組織部位の中へ、
造影剤を含有するＸ線吸収剤を導入している。
【０００４】大血管の最大増強は、いわゆる造影剤速度
論の血管フェーズの際に起こるが、これは造影剤の血管
内注入またはボーラス注射後のはじめの約２分以内に起
こる。この理由は、血管内混合や、循環系から間隙空間
への造影剤のトランスキャピラリー拡散、及び腎臓排泄
の結果、血管内の造影剤の血漿中濃度が急速に低下する
ためである。結果的に、血管の画像形成は、典型的に
は、Ｘ線造影剤の注入または注射後２〜３分以内といっ
た限られた時間内に行う必要がある。
【０００５】血管、解剖組織部位及び体内器官、例えば
肝臓及び脾臓を画像化するための改善されたＸ線造影剤
組成物を提供することが望まれている。その上、長期間
にわたり血液プールを有効に画像化する静脈内投与され
るＸ線造影剤組成物を提供することが非常に望まれる。
【０００６】水不溶性Ｘ線造影剤の表面改質結晶性ナノ
粒子は、例外的な解像度を示す画像を提供し、特異的な
組織または液体部位、例えば血液プール、肝臓、腎臓、
骨髄、リンパ節及び脾臓への運搬を向上させるために配
合することができる。その上、静脈内投与時の好ましい
Ｘ線造影剤は、血管系内部の血液プールを著しく長時間
にわたり有効に画像化する。
【０００７】ナノ粒子については、米国特許第５，１４
５，６８４号明細書に最初に記載されている。これらの
粒子は、表面改質剤が粒子表面に吸着している平均粒径
が約４００ｎｍ未満の結晶性薬物から成る。
【０００８】Ｔｅｔｒｏｎｉｃ界面活性剤Ｔ−９０８の
みで分散させたナノ粒子状のヨウ素含有剤は、血液プー
ル中に数時間にわたり残留し、十分な画像形成結果を得
ることができる。
【０００９】しかしながら、懸濁液をオートクレーブ滅
菌するためには、ジオクチルスルホスクシネート（ＤＯ
ＳＳ）のようなアニオン性界面活性剤またはジミリスト
イルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）のような
アニオン性リン脂質がしばしば必要である。しかしなが
ら、イオン性の界面活性剤／リン脂質によって付与され
る電荷は、薬物の排泄を早め、また画像形成を不十分に
してしまう。
【００１０】静脈注射されたナノ粒子の血液滞留時間
は、ナノ分散体のゼータ電位に反比例する。ゼータ電位
が高いナノ粒子は、より迅速に血液から除去されやすい
が、これはおそらく細網内皮系（ＲＥＳ：ｒｅｔｉｃｕ
ｌｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｓｙｓｔｅｍ）によるため
である。
【００１１】この電荷効果を克服するため、Ｔｅｔｒｏ
ｎｉｃ系列をはじめとする各種の界面活性剤によって分
散させたナノ粒子のゼータ電位が測定されている。ＤＯ
ＳＳまたはＤＭＰＧの存在下でＴｅｔｒｏｎｉｃ系列の
界面活性剤によって分散させたナノ粒子のゼータ電位
は、その界面活性剤の分子量に反比例すること、すなわ
ち界面活性剤の分子量が高いほどゼータ電位（絶対値）
は低くなり、こうして粒子表面の電荷を遮蔽する能力が
高くなることが認められている。
【００１２】これらの結果は、配合物に添加されるイオ
ン性種が付与する電荷効果を克服するためには、より高
分子量の界面活性剤を使用するという概念を導き出し
た。エチル３，５−ジアセトアミド−２，４，６−トリ
ヨードベンゾエート（ＷＩＮ−８８８３）で試験した場
合、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ系列の最高分子量の界面活性剤で
あるＴ−１５０８が、ＤＯＳＳまたはＤＭＰＧのいずれ
かの存在下で、ゼータ電位が最低のナノ粒子を与えた。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明は、高分子量界面
活性剤が表面改質剤として表面に吸着しており且つ曇点
調節剤が組み合わされている、Ｘ線診断用化合物を含有
するナノ粒子から構成されている組成物に関する。
【００１４】好ましいＸ線診断用化合物は、エチル３，
５−ジアセトアミド−２，４，６−トリヨードベンゾエ
ート（ＷＩＮ−８８８３）である。
【００１５】好ましい非イオン性ポロクサマー界面活性
剤はポロクサミンである。特に好ましいポロクサミンは
Ｔｅｔｒｏｎｉｃ−Ｔ１５０８である。
【００１６】好ましい非イオン性曇点調節剤には、ポリ
エチレングリコール、プロピレングリコール、エタノー
ル及びシクロデキストリンが含まれる。好ましいイオン
性曇点調節剤には、イオン性界面活性剤、例えばドデシ
ル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシネート及び
セトリミド（ｃｅｔｒｉｍｉｄｅ）、並びに荷電リン脂
質、例えばジミリストイルホスファチジルグリセロー
ル、カルジオリピン及びジミリストイルホスファチジル
セリンが含まれる。
【００１７】本発明は、高分子量界面活性剤が表面改質
剤として表面に吸着しており且つ曇点調節剤が組み合わ
されている、Ｘ線診断用化合物を含有するナノ粒子を製
造する方法にも関する。該方法は、（１）Ｘ線診断用化
合物を含有するナノ粒子と高分子量界面活性剤とを、表
面改質剤が表面に吸着しているナノ粒子を形成させるに
十分な時間及び条件下で接触させる工程、並びに（２）
工程（１）で得られたナノ粒子と曇点調節剤とを、高分
子量界面活性剤が表面改質剤として表面に吸着しており
且つ曇点調節剤が組み合わされている、Ｘ線診断用化合
物を含有するナノ粒子を形成させるに十分な時間及び条
件下で接触させる工程、から構成されている。
【００１８】本発明の別の実施態様では、高分子量非イ
オン性界面活性剤、例えば分子量が約３０，０００以上
であるポロクサミン界面活性剤が表面改質剤として表面
に吸着している、Ｘ線診断用化合物を含有するナノ粒子
を製造する方法であって、Ｘ線診断用化合物を含有する
ナノ粒子と高分子量非イオン性界面活性剤とを、表面改
質剤が表面に吸着しているナノ粒子を形成させるに十分
な時間及び条件下で接触させる工程から構成されている
方法が提供される。
【００１９】さらに本発明は、高分子量界面活性剤が表
面改質剤として表面に吸着しており且つ曇点調節剤が組
み合わされている、Ｘ線診断用化合物を含有するナノ粒
子から構成されている組成物を、コントラストを発生さ
せるのに有効な量で、Ｘ線を必要とする被検体の体内へ
投与することを含む医療処置用の診断用画像形成法にも
関する。
【００２０】本発明は、有効平均粒径を４００ｎｍ未満
に維持するのに十分な量で高分子量の表面改質剤が表面
に吸着しており且つ曇点調節剤が組み合わされている、
非放射性の結晶性有機Ｘ線造影剤から本質的に成る粒子
を含むＸ線造影剤組成物に関する。
【００２１】本発明のＸ線造影剤組成物は、有効平均粒
径を４００ｎｍ未満に維持するのに十分な量で表面改質
剤が表面に吸着している有機Ｘ線造影剤の粒子を含む。
【００２２】本発明の実施において有用なＸ線造影剤
は、非放射性であり、且つ離散した、結晶相の有機物質
として存在する。結晶相は、米国特許第４，８２６，６
８９号明細書に記載のような溶剤析出法から得られるア
モルファスまたは非晶相とは異なる。有機物質は、適当
な一つ以上の結晶相で存在することができる。本発明
は、広範囲の結晶性の、非放射性Ｘ線造影剤によって実
施することができる。しかしながら、Ｘ線造影剤は、少
なくとも１種の液状媒体において溶解性が不十分であり
且つ分散性でなければならない。本明細書で用いる「溶
解性が不十分」とは、液体分散媒、例えば水、における
造影剤の溶解度が約１０ｍｇ／ｍｌ未満、好ましくは約
１ｍｇ／ｍｌ未満であることを意味する。好ましい液体
分散媒は水である。さらに、本発明は、選定したＸ線造
影剤の溶解性が不十分であり且つ該造影剤が分散可能で
あるその他の液状媒体によっても実施することができ、
そのような液状媒体の例として、リン酸緩衝化サリン
（ＰＢＳ）のようなサリン水溶液、血漿、水とアルコー
ルのような水溶液と非水溶液との混合溶液、及び適当な
非水性溶剤、例えばアルコール、グリセロール、等が挙
げられる。
【００２３】特に好ましいＸ線造影剤は、エチル３，５
−ジアセトアミド−２，４，６−トリヨードベンゾエー
ト（ＷＩＮ−８８８３）である。
【００２４】本発明の実施に有用な粒子は表面改質剤を
含む。本発明に有用な表面改質剤は、Ｘ線造影剤の表面
に物理的に吸着するが、造影剤またはそれ自身と化学的
には反応しない。表面改質剤の個々に吸着した分子は、
分子間架橋を本質的に含まない。本明細書で用いる用語
「高分子量非イオン性界面活性剤」とは、分子量が約４
０００よりも高いすべての界面活性剤を意味する。好ま
しい高分子量表面改質剤（界面活性剤）は、親水性セグ
メントとしてポリエチレンオキシド（ＰＥＧ）鎖を有す
る非イオン性である。特に好ましい界面活性剤は、ＰＥ
Ｇ鎖の分子量が４０００よりも高い分子の親水性セグメ
ントを構成する一つ以上のポリエチレングリコール（Ｐ
ＥＧ）鎖を含有する。界面活性剤の疎水性セグメント
は、アルキル基、アシル基、アルキルフェノール基、ポ
リプロピレンオキシド基またはジアシルホスファチジル
基であることができる。ポリプロピレンオキシドセグメ
ントを有する界面活性剤には、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ ９０
８及びＴｅｔｒｏｎｉｃ １５０８（Ｐｏｌｏｘａｍｉ
ｎｅ ９０８及びＰｏｌｏｘａｍｉｎｅ １５０８とし
ても知られている）のようなポロクサミンが含まれる
が、これらは、酸化プロピレンと酸化エチレンとをエチ
レンジアミンへ逐次付加して得られた、ＢＡＳＦから市
販されている四官能性ブロックコポリマーである。疎水
基としてアルキルフェノールを有する界面活性剤には、
ＢＡＳＦから市販されているＮＰ−１００及びＮＰ−７
０が含まれる。疎水基としてジアシルホスファチジル基
を有する界面活性剤には、Ａｖａｎｔｉから市販されて
いるジアパルミチルホスファチジルエタノールアミンポ
リエチレンオキシド−５０００が含まれる。好ましい界
面活性剤は４０００よりも高い分子量を有する。最も好
ましい界面活性剤は５０００よりも高い分子量を有す
る。例えば、好ましい界面活性剤は、分子量が４０００
よりも高い、より好ましくは５０００よりも高いポリエ
チレンオキシド鎖を一つ以上含有することができる。好
ましい表面改質剤は、酸化プロピレンと酸化エチレンと
をエチレンジアミンへ逐次付加して得られた、ＢＡＳＦ
から市販されている四官能性ブロックコポリマーである
Ｔｅｔｒｏｎｉｃ ９０８（Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ ９
０８としても知られている）またはＴｅｔｒｏｎｉｃ
１５０８（Ｔ−１５０８）のようなポロクサミンをはじ
めとする、既知の非イオン性界面活性剤の中から選定す
ることができる。
【００２５】表面改質剤は、市販されており、また／あ
るいは当該技術分野で知られている技法によって調製す
ることができる。２種以上の表面改質剤を組み合わせて
使用してもよい。
【００２６】本発明のＸ線造影剤組成物は、上記の粒子
とそれ用のキャリヤーとを含む。例えば、Ｘ線造影剤用
のキャリヤーとして働く水性液体中に粒子を分散させる
ことができる。その他の適当なキャリヤーには、液体キ
ャリヤー、例えば水とアルコールのような水性溶剤と非
水性溶剤との混合溶剤や、アルコールのような適当な非
水性溶剤、ゲル、空気のような気体、及び粉末が含まれ
る。Ｘ線造影剤組成物は、その約１〜９９．９重量％、
好ましくは２〜４５重量％、そしてより好ましくは１０
〜２５重量％を上記の粒子から構成し、その残部をキャ
リヤー、添加剤、等から構成することができる。該組成
物が凍結乾燥状態にある場合には、約１００重量％以下
の粒子で構成された組成物が考えられる。
【００２７】本発明の実施において有用なナノ粒子は、
米国特許第５，１４５，６８４号明細書（本明細書では
その開示を参照することによって取り入れる）に従って
調製することができる。本発明の実施において有用な粒
子を調製する一般手順は以下のとおりである。選定する
診断用薬は、従来の粗い形態において、上記のように当
該技術分野で知られている技法によって調製するか、ま
た／あるいは市販されている。選定した粗大診断用物質
の粒径が篩分け試験で測定して約１００ｍ未満であるこ
とが本質的ではないが好ましい。該試薬の粗い粒径が約
１００ｍよりも大きい場合には、診断用薬の粗い粒径
を、エアジェットや破砕ミリングのような従来の微粉砕
法によって１００ｍ未満の寸法へ低下させることが好ま
しい。
【００２８】次いで、選定した粗大診断用薬を、それが
本質的に不溶性である液状媒体へ添加して、予備混合物
を形成する。液状媒体中の診断用薬の濃度は、約０．１
〜６０％（ｗ／ｗ）、好ましくは５〜３０％（ｗ／ｗ）
の範囲をとることができる。予備混合物中に表面改質剤
を存在させることは、本質的ではないが好ましい。表面
改質剤の濃度は、薬剤物質と表面改質剤との合計重量に
対して、約０．１〜９０重量％、好ましくは１〜７５重
量％、より好ましくは１０〜６０重量％、最も好ましく
は１０〜３０重量％の範囲をとることができる。予備混
合物懸濁液の見掛けの粘度は、約１０００センチポイズ
よりも低いことが好ましい。
【００２９】この予備混合物を湿式磨砕によって直接使
用して、分散体における平均粒径を４００ｎｍ未満に低
下させることができる。磨砕にボールミルを使用する場
合には、予備混合物を直接使用することが好ましい。別
法として、診断用薬及び任意ではあるが表面改質剤を、
適当な攪拌手段、例えばローラーミルやＣｏｗｌｅｓ型
ミキサーによって、肉眼では大きな凝集体が見えない均
質分散液が得られるまで、液状媒体中で分散させてもよ
い。磨砕に循環媒体ミルを使用する場合には、予備混合
物にこのような予備微粉砕分散工程を施すことが好まし
い。
【００３０】湿式磨砕は、例えばボールミル、アトリッ
ターミル、振動ミル及びサンドミルやビーズミルのよう
な媒体ミルをはじめとする適当ないずれの分散ミルにお
いて行ってもよい。所期の結果、すなわち所望の粒径低
減を得るのに要する微粉砕時間が比較的短いので、媒体
ミルが好ましい。媒体ミル粉砕では、予備混合物の見掛
けの粘度は約１００〜約１０００センチポイズである。
ボールミル粉砕では、予備混合物の見掛けの粘度は約１
〜約１００センチポイズである。このような範囲は、効
率的な粒子破砕と媒体浸食との最適バランスを提供しや
すい。
【００３１】粒径低減工程用の磨砕媒体は、平均粒径が
約３ｍｍ未満、好ましくは約１ｍｍ未満の好ましくは球
形または粒状の硬質媒体から選択することができる。こ
のような媒体は、より短時間の処理時間で本発明の粒子
を提供でき、しかも微粉砕装置に与える摩擦が少ないこ
とが望ましい。磨砕媒体用の物質を選択することは重要
ではないと考えられる。しかしながら、好ましい媒体
は、約３ｇ／ｃｍ3 よりも高い密度を有する。酸化ジル
コニウム、例えばマグネシアで安定化した９５％Ｚｒ
Ｏ、ジルコニウムシリケート及びガラス磨砕媒体は、診
断用組成物の調製物として許容できると考えられるレベ
ルの汚染を含む粒子を提供する。しかしながら、その他
の媒体、例えばステンレススチール、チタニア、アルミ
ナ及び（イットリウムで安定化した）９５％ＺｒＯも有
用であると考えられる。
【００３２】磨砕時間は、幅広く変化しうり、主に選定
した特定の湿式磨砕ミルに依存する。ボールミルには、
５日間またはそれ以上長期の処理時間が必要となる場合
がある。一方で、高剪断力の媒体ミルを使用すると、１
日未満の処理時間（滞留時間は約１分〜数時間）で所望
の結果が得られる。
【００３３】診断用薬を著しく劣化させることのない温
度で粒子の粒径を低減しなければならない。通常は、約
３０〜４０℃未満の処理温度が好ましい。所望であれ
ば、処理装置を従来の冷却装置によって冷却してもよ
い。この方法は、従来より、微粉砕処理に有効で且つ安
全な処理圧及び周囲温度の条件下で実施されている。例
えば、ボールミル、アトリッターミル及び振動ミルでは
周囲処理圧が典型的である。媒体ミルでは約２０ｐｓｉ
（１．４ｋｇ／ｃｍ2 ）以下の処理圧が典型的である。
【００３４】表面改質剤及び曇点調節剤は、予備混合物
中に存在させない場合には、予備混合物について記載し
た量で磨砕後の分散液に添加することができる。その
後、その分散液を、例えば激しく振る方法によって、混
合することができる。任意ではあるが、例えば超音波電
源を用いて音波処理を分散液に施してもよい。例えば、
分散液に、周波数２０〜８０ｋＨｚの超音波エネルギー
を約１〜１２０秒間施すことができる。
【００３５】診断用薬と表面改質剤との相対量は、幅広
く変化しうり、また表面改質剤の最適量は、例えば、選
定した特定の診断用薬及び表面改質剤に、ミセルを形成
する場合には表面改質剤の臨界ミセル濃度に、安定剤の
親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）に、安定剤の融点
に、その水溶性に、安定剤水溶液の表面張力に、等に依
存しうる。表面改質剤は、診断用薬の表面積１平方メー
トル当たり約０．１〜１０ｍｇの量で存在することが好
ましい。表面改質剤は、乾燥粒子の全重量に対して、
０．１〜９０重量％、好ましくは１〜７５重量％、より
好ましくは１０〜６０重量％、最も好ましくは１０〜３
０重量％の量で存在することができる。
【００３６】曇点調節剤は、約０．０１〜２０％、好ま
しくは０．０５〜１０％、最も好ましくは０．１〜１０
％の量で存在することができる。
【００３７】本発明の組成物に有用な診断用薬は、米国
特許第５，１４５，６８４号明細書（本明細書ではその
開示を参照することによって取り入れる）及び欧州特許
出願第４９８，４９２号明細書に記載されている診断用
薬を含む。好ましい診断用薬は、Ｘ線造影剤のＷＩＮ−
８８８３（エチル３，５−ジアセトアミド−２，４，６
−トリヨードベンゾエート）である。
【００３８】本明細書で用いられているように、粒径と
は、当業者にはよく知られている従来の粒径測定技法、
例えば沈降場流動分画法、光子相関分光光度法またはデ
ィスク遠心分離法によって測定した平均粒径をさす。本
明細書で用いられている用語「約４００ｎｍ未満の有効
平均粒径」とは、上記の技法によって測定した場合に粒
子の９０％以上が約４００ｎｍ未満の粒径を示すことを
意味する。本発明の好ましい実施態様では、有効平均粒
径は約３００ｎｍ未満であり、またより好ましくは約２
５０ｎｍ未満である。本発明の実施態様の一部では、約
２００ｎｍ未満の有効平均粒径が実現している。有効平
均粒径に関しては、好ましくは少なくとも９５％、また
より好ましくは少なくとも９９％の粒子が有効平均粒
径、例えば４００ｎｍ未満の粒径を示す。特に好ましい
実施態様では、本質的にすべての粒子が４００ｎｍ未満
の粒径を示す。一部の実施態様では、本質的にすべての
粒子が２５０ｎｍ未満の粒径を示す。
【００３９】本発明によるナノ粒子組成物の製造方法に
は、診断用薬、液状媒体、磨砕媒体及び任意に表面改質
剤を磨砕容器へ導入する工程と、診断用薬の粒径を約４
００ｎｍ未満へ低減させるための湿式磨砕工程と、粒子
及び任意に液状媒体を磨砕容器及び磨砕媒体から、例え
ば吸引、濾過または蒸発によって分離する工程とが含ま
れる。湿式磨砕工程中に表面改質剤を存在させない場合
には、それを該工程後に粒子と混合することができる。
液状媒体は、たいていは水であるが、医薬品的に許容で
きるキャリヤーとして役立つことができる。この方法
は、無菌条件下で実施することが好ましい。その後、好
ましくはナノ粒子組成物に滅菌処理を施す。
【００４０】滅菌処理は、ジオクチルスルホスクシネー
ト（ＤＯＳＳ）のようなアニオン性界面活性剤またはジ
ミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）
のようなアニオン性リン脂質の存在下で実施することが
できる。
【００４１】曇点は、上記のように表面改質剤（界面活
性剤）が溶液から析出する温度である。アニオン性界面
活性剤及びアニオン性リン脂質は曇点調節剤として作用
する。本明細書で用いられている用語「曇点調節剤」と
は、表面改質剤の曇点に影響を及ぼす化合物を意味す
る。詳細には、本発明に有用な曇点調節剤は、ナノ粒子
表面に吸着している表面改質剤の曇点を上昇させる。こ
のように、表面改質剤は、オートクレーブ滅菌に用いら
れる温度ではナノ粒子の表面から解離しない。それゆ
え、こうして改質されたナノ粒子は滅菌工程の際に凝集
しないので、滅菌後にもその約４００ｎｍ未満の有効平
均粒径が保持される。
【００４２】投与すべき造影剤の量は、当業者には知ら
れている技法によって、十分な造影増強効果が得られる
ように選定することができる。多くの画像形成用途に対
する典型的な投与量は、被検体の体重１キログラム当た
りヨウ素５０〜３５０ｍｇの範囲をとることができる。
用途によっては、例えばリンパ造影検査では、より少な
い投与量、例えば０．５〜２０ｍｇＩ／ｋｇで有効な場
合もある。
【００４３】Ｘ線造影剤組成物は、Ｘ線造影剤の特性を
制御及び／または増強するために、１種以上の従来の添
加剤を含有することができる。例えば、デキスランやヒ
ト血清アルブミンのような増粘剤、緩衝液、粘度調節
剤、沈殿防止剤、解こう剤、抗凝固剤、混合剤、及びそ
の他の薬剤、等を添加することができる。ある種の特別
な添加剤の一部として、ガム、デキストランのような糖
類、ヒト血清アルブミン、ゼラチン、アルギン酸ナトリ
ウム、寒天、デキストリン、ペクチン及びナトリウムカ
ルボキシメチルセルロースが挙げられる。このような添
加剤、界面活性剤、防腐剤、等を本発明の組成物中に導
入することができる。
【００４４】本発明による医療処置において使用するた
めの診断用画像形成法は、Ｘ線が必要な被検体の体内
に、有効なコントラストを発生させる量の上記のＸ線造
影剤組成物を投与する工程を含む。ヒトの患者の他に、
被検体には、哺乳動物種、例えばウサギ、イヌ、ネコ、
サル、ヒツジ、ブタ、ウマ、ウシ、等の動物が含まれて
もよい。投与後、投与された造影剤を含有する体の少な
くとも一部にＸ線を照射して、造影剤の存在に対応する
Ｘ線画像パターンを得る。そうすると、その画像パター
ンを可視化することができる。例えば、何らかのＸ線可
視化技法、好ましくはコンピュータ断層撮影法のような
高コントラスト技法を従来の方法で適用することができ
る。別法として、Ｘ線感受性蛍燐光体スクリーン−ハロ
ゲン化銀写真フィルム複合体によって画像パターンを直
接観察してもよい。
【００４５】本発明の組成物は、検査する組織の解剖学
的位置や処置の種類に依存して、各種の経路によって投
与することができる。適当な投与経路には、カテーテル
による脈管内（動脈または静脈）投与、静脈注射、直腸
投与、皮下投与、筋内投与、病巣内投与、鞘内投与、槽
内投与、経口投与、吸入投与、体腔中への直接投与、例
えば関節造影法、等が含まれる。上記の好ましい用途、
すなわち、血液プール、肝臓、脾臓、リンパ節の画像形
成用途に加えて、本発明のＸ線造影剤組成物は、血管撮
影用造影剤、尿路撮影用造影剤、脊髄撮影用造影剤、胃
腸撮影用造影剤、胆嚢撮影用及び胆道撮影用造影剤、関
節撮影用造影剤、子宮卵管撮影用造影剤、経口撮影用造
影剤並びに気管支撮影用造影剤として有用であることも
期待される。
【００４６】
【実施例】以下の実施例で本発明をさらに説明する。
【００４７】荷電したリン脂質ＤＭＰＧによって付与さ
れるナノ粒子の電荷（ゼータ電位）を遮蔽する各種分子
量のＴｅｔｒｏｎｉｃ界面活性剤の効果を調べた。ナノ
粒子懸濁液は、１５％ＷＩＮ−８８８３及び０．２％Ｄ
ＭＰＧを含有した。０．５ｍＬの懸濁液に０．０７５ｍ
Ｌの試験用界面活性剤の２０％原液を添加した。界面活
性剤の最終濃度は３％とした。
【００４８】 界面活性剤 ＭＷ ゼータ電位（ｍＶ） なし − −５１ Ｔ−７０７ １２２００ −２０ Ｔ−９０８ ２５０００ −１８ Ｔ−９０９ ３００００ −１１ Ｔ−１１０７ １５０００ −２５ Ｔ−１１０７ １５０００ −２２ Ｔ−１３０７ １８０００ −１４ Ｔ−１５０７ ３００００ −６
【００４９】アニオン性界面活性剤のジオクチルスルホ
スクシネート（ＤＯＳＳ）によって付与されるナノ粒子
の電荷（ゼータ電位）を遮蔽する各種分子量のＴｅｔｒ
ｏｎｉｃ界面活性剤の効果を調べた。ナノ粒子懸濁液
は、１５％ＷＩＮ−８８８３及び０．２％ＤＯＳＳを含
有した。０．５ｍＬの懸濁液に０．０７５ｍＬの試験用
界面活性剤の２０％原液を添加した。界面活性剤の最終
濃度は３％とした。
【００５０】 界面活性剤 ＭＷ ゼータ電位（ｍＶ） なし − −６ Ｔ−７０７ １２２００ −０．５ −０．４ Ｔ−９０８ ２５０００ −０．４ −１．４ Ｔ−９０９ ３００００ −０．６ Ｔ−１１０７ １５０００ −０．９ Ｔ−１３０７ １８０００ −０．８ Ｔ−１５０７ ３００００ ０．２
【００５１】荷電したリン脂質（ＤＭＰＧ）によって付
与されるナノ粒子の電荷（ゼータ電位）を遮蔽する各種
分子量のアルキルフェノールポリエトキシレート界面活
性剤の効果を調べた。ナノ粒子懸濁液は、１５％ＷＩＮ
−８８８３及び０．２％ＤＯＳＳを含有した。０．５ｍ
Ｌの懸濁液に０．０７５ｍＬの試験用界面活性剤の２０
％原液を添加した。界面活性剤の最終濃度は３％とし
た。
【００５２】 界面活性剤 ＭＷ ゼータ電位（ｍＶ） ＯＰ−１０ ５５０ −４５．８１ ＯＰ−３０ １５３０ −３７．４０ ＯＰ−４０ ２０００ −３４．９３ ＮＰ−５０ ２５００ −２７．６６ ＮＰ−７０ ３３００ −２５．５０
【００５３】特別な実施態様及び実施例を含む上記の明
細書は、本発明を例示するためのものであって、これを
限定するものと解釈すべきではない。本発明の真正な精
神及び範囲を逸脱することなく、他の数多くの変形や改
質を行うことは可能である。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 高分子量界面活性剤が表面改質剤として
    表面に吸着しており且つ曇点調節剤が組み合わされてい
    る、Ｘ線診断用化合物を含有するナノ粒子から構成され
    ている組成物。
  2. 【請求項２】 Ｘ線診断用化合物がエチル３，５−ジア
    セトアミド−２，４，６−トリヨードベンゾエートであ
    る、請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 高分子量非イオン性界面活性剤がポロク
    サミンである、請求項１記載の組成物。
  4. 【請求項４】 ポロクサミンが、酸化プロピレンと酸化
    エチレンとをエチレンジアミンへ逐次付加して得られた
    四官能性ブロックコポリマーである、請求項３記載の組
    成物。
  5. 【請求項５】 曇点調節剤がリン脂質である、請求項１
    記載の組成物。
  6. 【請求項６】 リン脂質がジミリストイルホスファチジ
    ルグリセロールである、請求項５記載の組成物。
  7. 【請求項７】 曇点調節剤がアニオン性界面活性剤であ
    る、請求項１記載の組成物。
  8. 【請求項８】 曇点調節剤がジオクチルスルホスクシネ
    ートである、請求項７記載の組成物。
  9. 【請求項９】 曇点調節剤が、ポリエチレングリコー
    ル、プロピレングリコール、エタノール、シクロデキス
    トリン、ドデシル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホス
    クシネート、セトリミド、ジミリストイルホスファチジ
    ルグリセロール、カルジオリピン及びジミリストイルホ
    スファチジルセリンから成る群より選択された、請求項
    １記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 医薬品的に許容できるキャリヤーをさ
    らに含む、請求項１記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 高分子量非イオン性界面活性剤が表面
    改質剤として表面に吸着しており且つ曇点調節剤が組み
    合わされている、Ｘ線診断用化合物を含有するナノ粒子
    を製造する方法であって、（１）Ｘ線診断用化合物を含
    有するナノ粒子と非イオン性界面活性剤とを、表面改質
    剤が表面に吸着しているナノ粒子を形成させるに十分な
    時間及び条件下で接触させる工程、並びに（２）表面改
    質剤が表面に吸着しているナノ粒子と曇点調節剤とを、
    非イオン性界面活性剤が表面改質剤として表面に吸着し
    ており且つ曇点調節剤が組み合わされている、Ｘ線診断
    用化合物を含有するナノ粒子を形成させるに十分な時間
    及び条件下で接触させる工程、から構成されている前記
    方法。
  12. 【請求項１２】 分子量が約３０，０００以上である非
    イオン性ポロクサミン界面活性剤が表面改質剤として表
    面に吸着している、Ｘ線診断用化合物を含有するナノ粒
    子を製造する方法であって、Ｘ線診断用化合物を含有す
    るナノ粒子と非イオン性ポロクサミン界面活性剤とを、
    表面改質剤が表面に吸着しているナノ粒子を形成させる
    に十分な時間及び条件下で接触させる工程から構成され
    ている前記方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１記載の組成物を、有効なコン
    トラストを生ぜしめる量で、Ｘ線を必要とする被検体へ
    投与する工程を含む、医療処置に用いるための診断用画
    像形成法。
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