JPH06199680A

JPH06199680A - 抗インフルエンザウイルス剤

Info

Publication number: JPH06199680A
Application number: JP43A
Authority: JP
Inventors: Fujio Suzuki; 富士夫鈴木; Makiko Kobayashi; 真紀子小林
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1992-12-28
Filing date: 1992-12-28
Publication date: 1994-07-19

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明は、実際に感冒に有効かつ安全な医薬を
提供することを目的とする。【構成】本発明は、桂枝二越婢一湯を有効成分として含
有する抗インフルエンザウイルス剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗インフルエンザウイ
ルス剤に関するものであり、更に詳しくは桂枝二越婢一
湯を有効成分として含有する抗インフルエンザウイルス
剤に関する。

【０００２】

【従来の技術および課題】細菌性疾患に対する医薬に対
して、ウイルス性疾患に対する医薬として優れたものは
多くない。

【０００３】感冒の流行は、毎年、都市部、地方を問わ
ず発生している。しかし、感冒の主たる原因であるイン
フルエンザウイルスの感染の予防は、ワクチンに頼らざ
るをえず、その場合には、流行ウイルス種の把握なしに
それを行うことは難しい。又、発症後の治療に際しても
インフルエンザウイルスによる感冒に有効かつ安全な薬
剤は未だ提供されておらず、解熱消炎鎮痛剤による対症
療法、抗生物質による二次感染の治療のみが行われてい
る現状である。

【０００４】従って、実際に感冒に有効かつ安全な医薬
の開発が望まれていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記の課
題を解決すべく、種々の漢方処方について、鋭意研究を
重ねた結果、桂枝二越婢一湯に優れた抗インフルエンザ
ウイルス活性を有することを見い出し本発明を完成する
に至った。

【０００６】すなわち、本発明は桂枝二越婢一湯（以
下、本発明の有効成分という。）を有効成分として含有
する抗インフルエンザウイルス剤である。

【０００７】本発明の有効成分である桂枝二越婢一湯
は、漢方処方の古典（金匱要略等）に記載されており、
若干の差異があるが生薬の配合範囲は一般に次の通りで
ある。

【０００８】［桂枝二越婢一湯］桂枝０．７５〜３．０生姜０．５〜３．
５芍薬０．７５〜３．０大棗１．０〜４．
０甘草０．７５〜３．０石膏１．０〜５．
０麻黄０．７５〜３．０

【０００９】また、桂枝二越婢一湯が、抗インフルエン
ザウイルス活性を有することは、従来全く知られていな
かったことである。

【００１０】本発明の有効成分は、上記配合の桂枝二越
婢一湯をそのまま、もしくはその抽出物を有効成分と
し、これを公知の医薬用担体と組合せ製剤化すればよ
い。

【００１１】抽出物としては各種水系溶剤抽出物が挙げ
られるが、水抽出物を用いることが好ましい。具体的
な、抽出物の調整例としては上記配合の桂枝二越婢一湯
を１０倍量の熱水で抽出し、得られた抽出液を濾過する
方法が挙げられる。この抽出物は必要に応じて乾燥さ
せ、乾燥粉末として用いることができる。

【００１２】本発明の有効成分の具体例を示して、詳細
に説明する。

【００１３】具体例１桂枝２．５ｇ、生姜１．０ｇ、芍薬２．５ｇ、大棗
３．０ｇ、甘草２．５ｇ、石膏３．０ｇ及び麻黄２．５
ｇの混合生薬（桂枝二越婢一湯：１７．０ｇ）に１７０
ｇの精製水を加え、１００°Ｃで１時間加熱抽出した。
得られた抽出液を濾過後、スプレードライして４．６８
ｇの乾燥エキス粉末を得た。

【００１４】具体例２桂枝２５０ｇ、生姜１００ｇ、芍薬２５０ｇ、大棗３
００ｇ、甘草２５０ｇ、石膏３００ｇ及び麻黄２５０ｇ
の混合生薬（桂枝二越婢一湯：１．７ｋｇ）に１７ｌの
精製水を加え、加熱し、１００°Ｃになってから１時間
抽出した。得られた抽出液を遠心分離機にかけ、残渣を
分離して溶液を得た。

【００１５】この溶液を０．３μｍのメンブランフィル
ター（東洋濾紙社製）により無菌清澄濾過した。得られ
た濾液をダイアフィルターＧ−１０Ｔ（バイオエンジニ
アリング社製：分画分子量１００００）を用いて限外濾
過した。この限外濾過は、内容積２．０ｌの容器の下面
に直径１５２ｍｍの膜をセットし、圧力３ｋｇ／ｃｍ²
で行い、容器内の液が濃縮されるにつれ精製水約２ｌを
添加するというように実施した。この結果、限外濾過液
１５ｌを得た。

【００１６】次に、実験例を示して、本発明の有効成分
が抗インフルエンザウイルス活性を有することについて
説明する。

【００１７】本発明者等は、インフルエンザ感染による
死亡率、ウイルスの肺内増殖及び先に報告したインフル
エンザ感染によるマウスの死に最も密接に関連する肺内
コンソリデーションを指標に、本発明の有効成分の作用
を検討した。

【００１８】実験例１マウスのインフルエンザ感染におよぼす効果感染は、バポネフリン型ガラスネブライザーを用い、
ＢＡＬＢ／ｃマウスにインフルエンザＡ₂ウイルス（Ｈ₂
Ｎ₂株）を３０分間噴霧することにより行なわれた。用
いたウイルスは、使用前に１回発育鶏卵に接種し、増殖
させた漿尿液で、本噴霧条件でマウス１匹当り１／５０
０ｍｌのウイルス液が肺内に吸入された。本発明の有効
成分（７０ｍｇ／ｋｇ）は、感染１日前及び１日、４日
後に胃ゾンデを用いて経口投与された。本発明の有効成
分の抗ウイルス作用は、感染３週間後の対照マウスと比
した生存率及び平均生存日数により評価した。尚、本発
明の有効成分の代わりに生理食塩水を経口投与されたマ
ウスを対照群とした。結果を図１〜３に示す。

【００１９】図１インフルエンザＡ₂ウイルス（５Ｌ
Ｄ₅₀相当量）

【００２０】図２インフルエンザＡ₂ウイルス（１０
ＬＤ₅₀相当量）

【００２１】図３インフルエンザＡ₂ウイルス（２０
ＬＤ₅₀相当量）

【００２２】図１〜３の結果より、本発明の有効成分が
インフルエンザ感染による死亡率を低下させる作用を有
することが確認された。

【００２３】ウイルスの肺内増殖におよぼす効果本発明の有効成分（７０ｍｇ／ｋｇ）は、感染１日前及
び１日、４日後に胃ゾンデを用いて経口投与された。イ
ンフルエンザ感染後、経日的に肺を摘出し、ホモジナイ
ズし、１０％の濃度で血清無添加培地に懸濁させ、３０
００回転で１０分間遠心分離し、ウイルス被検液とし
た。被検液を同培地にて段階的に１０倍希釈し、各々の
希釈液０．２ｍｌを発育鶏卵に接種し、３６°Ｃ、７２
時間培養し、漿尿液を得た。漿尿液中のウイルス価は、
同様の発育鶏卵を用いたＥＩＤ₅₀法［アメリカン・ジェ
ーナル・オブ・ハイゼニクス（ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏ
ｒｎａｌｏｆＨｙｇｉｅｎｉｃｓ）２７４９３
（１９３８）］により算出し、本発明の有効成分のウ
イルス増殖におよぼす作用を対照群と比較した。結果を
図４に示す。

【００２４】図４

【００２５】図４の結果より、本発明の有効成分がイン
フルエンザウイルスの肺内増殖を抑制する作用を有する
ことが確認された。

【００２６】肺のコンソリデーション（肺病変）にお
よぼす効果本発明の有効成分（７０ｍｇ／ｋｇ）は、感染１日前及
び１日、４日後に胃ゾンデを用いて経口投与された。イ
ンフルエンザ感染後、経日的に肺を摘出し、ホースファ
ールの方法［ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・
メデイシン（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅ
ｎｔａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ）９５１３５（１９５
２）］に従いコンソリデーションを下記に記述したスコ
アーにより判定した。［肺のコンゾリデーション］４：１００％あるいは死亡３：７５〜９９％２：５０〜７４％１：２５〜４９％０：２５％未満結果を図５に示す。

【００２７】図５

【００２８】図５の結果より、本発明の有効成分がマウ
スのインフルエンザ感染の特有な肺内のコンソリデーシ
ョンの進展を抑制していることが確認された。

【００２９】上記の結果より明らかなように、本発明の
有効成分は、優れた抗インフルエンザウイルス効果を有
することが確認された。従って、本発明の有効成分であ
る桂枝二越婢一湯は、抗インフルエンザウイルス剤とし
て有用である。

【００３０】尚、本発明の有効成分である桂枝二越婢一
湯は、漢方薬として長い歴史を有し、安全性が確認され
たものであるので安心して使用することができる。例え
ば、マウス及びラットに対し、限界投与である１５ｇ／
ｋｇの経口投与で死亡例が認められないことから明らか
なように極めて安全性の高いものである。

【００３１】次に、本発明の有効成分の製剤化について
説明する。

【００３２】本発明の有効成分の投与形態としては、特
に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用され、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤、坐
剤、注射剤等の非経口剤として用いることができる。

【００３３】所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本発
明の有効成分の重量として３〜１５ｇを、１日数回に分
けての服用が適当と思われる。

【００３４】本発明の有効成分は、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤等の経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マ
ンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスター
チ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。

【００３５】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、活沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
それぞれの具体例は以下に示すごとくである。

【００３６】［結合剤］デンプン、デキストリン、アラ
ビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロー
ス、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロ
ゴール。

【００３７】［崩壊剤］デンプン、ヒドロキシプロピル
スターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチ
ルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。

【００３８】［界面活性剤］ラウリル硫酸ナトリウム、
大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート
８０。

【００３９】［滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。

【００４０】［流動性促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水
酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ
酸マグネシウム。

【００４１】また、本発明の有効成分は、懸濁液、エマ
ルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与す
ることができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着
色剤を含有してもよい。

【００４２】一方、非経口剤は常法に従って製造され、
希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ
糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイ
ズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール等を用いることができる。さらに必要
に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。ま
た、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填
後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使
用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防
腐剤、無痛化剤等を加えても良い。

【００４３】次に本発明の有効成分の製剤の実施例を示
して、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれ
により何ら制限されるものではない。

【００４４】実施例１コーンスターチ２１ｇ結晶セルロース１０ｇカルボキシメチルセルロースカルシウム７ｇ軽質無水ケイ酸１ｇステアリン酸マグネシウム１ｇ具体例１で得られた桂枝二越婢一湯１６０ｇ計２００ｇ上記の処方に従って〜を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤一
錠には、具体例１でえられた四逆湯１６０ｍｇが含有さ
れており、成人１日２０〜８０錠を数回にわけて服用す
る。

【００４５】実施例２コーンスターチ２９ｇステアリン酸マグネシウム２ｇカルボキシメチルセルロースカルシウム８ｇ軽質無水ケイ酸１ｇ具体例１で得られた桂枝二越婢一湯１６０ｇ計２００ｇ上記の処方に従って〜を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。この顆粒剤１ｇには、具体例２で得られた桂枝
加桂湯８００ｍｇが含有されており、成人１日４〜１８
ｇを数回にわけて服用する。

【００４６】実施例３コーンスターチ１９ｇ軽質無水ケイ酸１ｇ具体例１で得られた桂枝二越婢一湯１８０ｇ計２００ｇ上記の処方に従って〜を均一に混合し、２００ｍｇ
を２号カプセルに充填した。このカプセル剤１カプセル
には、具体例３で得られた甘草附子湯２０ｍｇが含有さ
れており、成人１日２０〜８０カプセルを数回にわけて
服用する。

【００４７】実施例４具体例２で得られた桂枝二越婢一湯２０ｌにアラニン
（発熱物質不含）３００ｇを添加、溶解し、凍結乾燥す
る。この凍結乾燥物を９００本のバイアル瓶に分注して
注射剤を得た。この注射剤１バイアルには、凍結乾燥物
４０６ｍｇが含まれており、１０ｍｌの精製水に容易に
溶解した。また、溶解後の注射液は、９２％（５５０ｎ
ｍ）の透過度を有しており、日本薬局方の発熱性物質試
験法に合格していた。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】桂枝二越婢一湯を有効成分として含有する
抗インフルエンザウイルス剤。