JPH0621070B2 - ジアゼピン含有医薬組成物 - Google Patents

ジアゼピン含有医薬組成物

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JPH0621070B2
JPH0621070B2 JP60217776A JP21777685A JPH0621070B2 JP H0621070 B2 JPH0621070 B2 JP H0621070B2 JP 60217776 A JP60217776 A JP 60217776A JP 21777685 A JP21777685 A JP 21777685A JP H0621070 B2 JPH0621070 B2 JP H0621070B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ジアゼピンを含有し、PAF拮抗活性を有する
医薬組成物に関する。ジアゼピン類の多くは公知である
が、新規な化合物も含まれている。
PAF（血小板活性化因子）は、式 で示されるアセチルグリセリルエステル−ホスホリルコ
リン（AGEPC）である。
この化合物は、動物およびヒト前炎症細胞により放出さ
れる強力な脂質メデイエイターとして知られている。こ
れらの細胞の中には、主として、炎症反応に関与する好
塩基球および好中球、マクロフアージ（血液または組織
由来）ならびに血小板が見出される。
薬理実験において、PAFは以下の活性を示す。
(a)ヒスタミンよりも約１００倍強力な気管支収縮 (b)多分、直接的末梢拡張によるものと思われる血圧降
下 (c)血小板凝集の誘発（in vitroおよびin vivoで認めら
れる） (d)好中球の粘着または凝集、ついでテイソゾーム酵素
の放出およびアラキドン酸代謝の活性化による前炎症活
性（in vitro試験） これらの実験的に証明されたPAFの活性は、アナフイラ
キシー、気管支喘息の病理生理および炎症においてこの
メデイエイターが直接的または間接的に機能している可
能性を示すものである。
PAF拮抗剤は、一方では、ヒトおよび動物におけるこの
メデイエイターの病理生理的機能をさらに明瞭にするた
め、他方では、PAFが関与する病的状態および疾患の治
療のために必要である。
PAF拮抗剤の適応例には、気管気管支樹枝状構造の炎
症、気管支喘息、アナフラキシー状態、アレルギー、お
よび粘膜、皮膚の炎症が包含される。
PAF拮抗活性をもつ物質はすでに知られている。たとえ
ば、 (1)構造がPAFに類似する物質（ヨーロツパ特許出願第９
４５８６号、米国特許第4 329 302号、特願昭５７−１
６５３９４号、特願昭５８−３５１１６号、特願昭５８
−１５４５１２号参照） (2)１１−オキソピリドキナゾリン類（ヨーロツパ特許
出願第９４０８０号参照） である。
さらに、以下の範囲の適応症をもつ化合物について、PA
F拮抗活性が検討されている。
カルシウム拮抗剤 抗アレルギー剤 抗炎症剤 α−アドレナリン作動薬 本発明は、驚くべきことに、これまでまつたく考慮され
たことのない一群の化合物中の多くの物質、すなわちジ
アゼピン類に、強力なPAF拮抗活性があることを発見
し、完成されたものである。
この２０年間に何千にも及ぶジアゼピン誘導体が合成さ
れ、薬理的に、生化学的に、また一部は臨床的にも検討
されてきた。大部分のジアゼピン、とくにその１，４系
列は、抗けいれん活性、抗不安活性、筋弛緩活性、また
多かれ少なかれ鎮静活性をもつている〔ガラテイニ（Ga
rratini，Ｓ．）ほか：「ベンゾジアゼピン（The Benzo
diazepines）、レイブン・プレス（Reven Press）、ニ
ユーヨーク（New York）、１９８３年刊参照〕。様々な
構造の化合物の中には、その活性像が異なる例外的なも
のもある。たとえば、ビルハルツ住血吸虫に対して有効
なものや〔ドラツグズ・オブ・ザ・フユーチヤー（Drug
s of the future）：第５巻、４３頁（１９８０）〕、
高血圧に対し効果を示すもの（ヨーロツパ特許出願第８
７８５０号）も知られている。また、鎮痛作用や〔レー
マー（Rmer，Ｄ．）ほか：ネイチヤー（Nature）、第
２９８巻、７５９頁（１９８２）〕、ドーパミン受容体
と親和性を示す〔ルーランドほか（Ruhland and Liepma
nn）；シーアイエヌピー・コングレス（C.I.N.P.Congre
ss）、ニユールンベルク（Nrnberg）、１９８３〕ジ
アゼピンも見出されている。しかしながら、ジアゼピン
のPAF拮抗作用については、これまでまつたく知られて
いない。
したがつて、本発明は一般式 で示される化合物またはその酸付加塩の１種または２種
以上を活性物質として含有する、PAF拮抗活性をもつ医
薬組成物に関する。
これらの式中、Ａは次式 で示される縮合環であり、 Ｂは次式 で示される縮合環であり、 Ｒ1およびＲ2は、たがいに同種でも異種でもよく、水
素；１個から８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝鎖アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基（こ
れらの基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボ
ニル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルスル
ホニル、アルキルスルフイニル、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキル
オキシカルボニルまたは酸アミド基でさらにモノまたは
ポリ置換されていてもいい）；シクロアルキルである
か、または両者でそれらが結合した環に縮合する飽和炭
素環もしくは異項環（ヘテロ原子として酸素、イオウま
たは窒素原子を含有してもよく、窒素含有環の場合は窒
素原子にアルキル基をもつていてもよい）を表すか；ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、置換さ
れていてもよいアミノ、アルキルメルカプト、アルキル
カルボニル、アルコキシ、アルキルオキシカルボニル、
ヒドロキシカルボニルまたは酸アミド基であり、 Ｒ3およびＲ4は、たがいに同種でも異種でもよく、水
素、１個から８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝鎖アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基（こ
れらの基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アル
キルメルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニ
ルまたは酸アミド基でさらにモノまたはポリ置換されて
いてもいい）であり、 Ｒ5は、水素；１個から８個までの炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルケニルもしくはアルキ
ニル基（これらの基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコ
キシ、アルキルメルカプト、アミノ、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルオキ
シカルボニルまたは酸アミド基でさらにモノまたはポリ
置換されていてもいい）；ヒドロキシまたはアルキルカ
ルボニルオキシ基であり、 Ｒ6は、フエニル（フエニル環は、好ましくは２位で、
メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオ
ロメチルによつて置換されていてもいい）、 Ｒ7は、水素、または１個から８個までの炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基（これらの基は、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルメルカプ
ト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アル
キルカルボニル、アルキルオキシカルボニルまたは酸ア
ミド基でさらにモノまたはポリ置換されていてもいい）
である。
一般式ＩおよびIIにおいて好ましい化合物は、Ａが一般
式 で示される縮合環であり、 Ｂは一般式 で示される縮合環であり、 Ｒ1およびＲ2は、たがいに同種でも異種でもよく、水
素；１個から８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝鎖アルキルまたはアルケニル基（これらの基は、ハ
ロゲン、とくにＦ、Cl、Br、ヒドロキシ、アルキルオキ
シ、アルキルメルカプト、アルキルスルホニル、アルキ
ルスルフイニル、ジアルキルアミノ、アルキルオキシカ
ルボニル、ヒドロキシカルボニルまたは酸アミド基でさ
らにモノまたはポリ置換されていてもいい）；シクロア
ルキルであるか；両者でそれらが結合した環に縮合する
飽和炭素環もしくは異項環（この環はヘテロ原子として
酸素、イオウまたは窒素を含有してもよく、窒素原子含
有環の場合は窒素原子にアルキル基をもつていてもい
い）を表すか；アルキルカルボニル、ハロゲン、ニト
ロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカル
ボニル、ヒドロキシカルボニルまたは酸アミド基であ
り、 Ｒ3およびＲ4は、たがいに同種でも異種でもよく、水
素、または１個から８個までの炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝鎖アルキル基であり、 Ｒ5は、水素、１個から８個までの炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝鎖アルキル基、ヒドロキシ基またはアル
キルカルボニルオキシ基であり、 Ｒ6は、フエニル（フエニル環は、好ましくは２位でハ
ロゲン、メトキシまたはメチル基によつて置換されてい
てもいい）であり、 Ｒ7は、水素、または１個から８個までの炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基（この基はヒロドキ
シ基で置換されていてもいい）の化合物である。
基Ｒ1〜R7の上記定義中、とくに指定がない場合、ハロ
ゲンは、ハロゲン原子、フツ素、塩素、臭素またはヨウ
素の中の１種を表し、アルキルは、炭素原子１個から８
個までを有する直鎖または分子鎖アルキル基を表す。
「酸アミド基」の語は、その窒素がアルキルでモノまた
はジ置換されたアミノカルボニル基を意味し、この定義
にはその窒素原子を含めて５または６員環を形成して閉
環しているアミノカルボニル基も包含される。このヘテ
ロ環は、さらにヘテロ原子、酸素、窒素またはイオウ原
子を含んでいてもよく、また環内にさらに窒素原子があ
る場合にはそれがアルキル基を置換基としてもつていて
もよい。
上述の一般式(I)および(II)の化合物は公知であるか、
または、たとえばワツトヘイ（Jeffrey W.H.Watthey）
ほか著：ヘテロサイクリツク・コンパウンズ（Heterocy
clic Compounds）、第43巻（１９８４）、アゼピン類−
II、ジヨン・ウイレー・アンド・サンズ・インコーポレ
ーシヨン（John Wiley & Sons Inc.）刊およびスターン
バツハ（L.H.Sternbach）著：プログレス・イン・ドラ
ツグ・リサーチ（Progress in Drug Research）、第２
２巻（１９７８）、２２９〜２６３頁、ビルクホイゼル
・フエルラーク（Birkhuser Verlag）、バーゼル（Ba
sel）刊、に記載されているような公知方法によつて得
ることができる。一般式ＩおよびIIに包含される化合物
の一部は、無機または有機酸と酸付加塩を形成すること
ができる。一般式ＩおよびIIの化合物において、カルボ
ン酸官能基をもつ化合物は、水溶性のアルカリまたはア
ルカリ土類金属塩として得ることができる。
薬理試験結果 一般式ＩおよびIIの化合物のPAF拮抗活性は、in vitro
における血小板凝集阻害作用および麻酔モルモツトにお
けるPAF誘発気管支収縮に対する拮抗作用で検討した。
(1)in vitroにおける血小板凝集阻害 in vitroにおけるPAF誘発ヒト血小板凝集を試験物質のP
AF拮抗活性の測定に用いた。多血小板血漿（TRP）を得
るには、３．８％クエン酸ナトリウム溶液含有プラスチ
ツクシリンジを用い、うつ血させていない静脈から血液
を採取する。クエン酸ナトリウム溶液と血液の割合は
１：９とする。注意深く混合したのち、クエン酸塩加血
液を150ｇ（１２００rpm）で２０分間遠心分離する。血
小板凝集は、TRPを一定速度で撹拌しながら凝集開始剤
（PAF）を添加し、ボーンとクロスの方法〔ボーンほか
（G.V.R. Born and M.J. Cross：ジヤーナル・オブ・フ
イジオロジー（J.Physiol。）、第１６８巻、１７８頁
（１９６３）〕に従つて測定する。
試験物質は、凝集開始剤の添加２〜３分前に、容量１０
μとして加える。溶媒としては、蒸留水、エタノール
および／またはジメチルスルホキシド（それぞれ適当な
濃度で）を使用できる。
対照混合物には、これらの溶媒の相当量を含有させる。
初期吸収を記録したのち（２〜３分）、PAF（５×１０
-8Ｍ）で凝集を誘発する。
最初の凝集波の最大値を試験物質の効果の評価に用い
る。PAF誘発最大吸収率（＝最大凝集×１００％）を平
行混合物（＝２チヤンネル凝集計の一方のチヤンネル中
の対照混合物）で、各試験混合物（第二のチヤンネル）
と同時に試験し、１００％値として用いる。
試験物質の影響下に得られた凝集値は対照値の百分率と
して与えられる。すなわち、凝集阻害の場合は１００％
より小さい値として、増強の場合は１００％を越える値
となる。
各試験物質は、PAF誘発血小板凝集に対する阻害作用
を、１０-3〜１０-8Ｍの濃度において、ｎ＝４のランダ
ムサンプリングにより調べる。３種の濃度での結果を用
いて濃度−活性曲線を引き、IC50（凝集の５０％阻害を
与える濃度）を求める。
(2)麻酔モルモツトにおけるPAF誘発気管支収縮に対する
拮抗 自発呼吸させた体重３００〜４５０ｇの雄性モルモツト
を、PAF（３０mg／kg×分）の静脈注入１時間前に、試
験物質または対照ビークルで経口前処置する。ついで試
験動物をウレタン２mg／kgの腹腔内投与によつて麻酔し
たのち、頚静脈、頚動脈および気管にカニユーレを挿入
する。対照動物では、PAFの注入により、強力で、長時
間持続する気管支収縮が誘発される。これを気道の容
量、屈従および抵抗、ならびに血圧の降下によつて測定
する。約７〜１０分後に死が起こる。呼吸および血圧に
対するこれらの影響、ならびに死の発現は、PAF拮抗剤
によつて阻止される。それに必要な用量は、経口で１〜
５０mg／kg、静注で０．１〜１．０mg／kgの間を変動す
る。
以下の表に一般式ＩおよびIIの多数の化合物のIC50を示
す。
新しい適応症に使用できる一般式(I)および(II)の化合
物は、温血動物に、局所的に、経口的に、非経口的に、
または吸入によつて、投与できる。この化合物は、慣用
の医薬用製剤中の活性成分として、たとえば主として不
活性医薬用ビークルと活性物質の有効量とからなる組成
物、すなわち錠剤、コート錠、カプセル、ローゼンジ、
粉末剤、溶液剤、懸濁剤、吸入用エアゾル、軟膏、乳化
剤、シロツプ、坐剤等の形で投与できる。本発明におけ
る化合物の有効量は、経口投与の場合、１回、１０〜５
００mg、好ましくは２５〜１００mg、静脈内または筋肉
内投与の場合、１回、０．０１〜１００mg、好ましくは
０．１〜５０mgである。活性物質０．０１〜１．０％、
好ましくは０．１〜０．５％を含む溶液を吸入に使用で
きる。
一般式(I)および(II)の化合物を活性成分として用いた
医薬組成物のいくつかの例を以下に示す。部は、とくに
指示のない限り、重量部である。
例１ 錠剤 錠剤の成分： 式ＩまたはIIの活性成分 0.050部 ステアリン酸 0.010部 デキストロース 1.890部 計1.950部 製造方法： 上記物質をたがいに公知方法で混合し、混合物を圧縮し
て、１錠重量１．９５ｇ、活性物質含量１０〜５０mgの
錠剤に圧縮する、 例２ 軟膏 軟膏の成分： 式ＩまたはIIの活性成分 2.000部 ピロ亜硫酸ナトリウム 0.050部セチルアルコ -ル:ステアリルアルコ-ル １：１混合物 20.000部 白色ワセリン 5.000部 合成ベルガモツト油 0.075部 蒸留水 全量100.000部 とする 製造方法： 上記成分を公知方法で緊密に混合し、１００ｇ中の活性
物質含量２．０ｇの軟膏とする。
例３ 吸入用エアゾル エアゾルの成分： 式ＩまたはIIの活性成分 1.00部 大豆レシチン 0.20部 噴射ガス混合物 （Frigen １１、１２および１４） 全量100.00部 とする 製造方法： 上記成分をそれ自体公知の方法で混合し、混合物を計量
バルブ付きエアゾル容量に充填する。１回の噴射で活性
物質１〜２０mgが放出される。
例４ 注射用溶液 溶液の成分： 式ＩまたはIIの活性成分 5.0部 ポリエチレングリコール 400.0部 ベンジルアルコール 15.0部 エチルアルコール（９５％） 100.0部 安息香酸ナトリウム 50.0部 安息香酸 1.2部 再蒸留水 全量1000.0部 とする 製造方法： 活性物質をベンジルアルコールに溶かし、ついでポリエ
チレングリコールおよびアルコールを加える。安息香酸
ナトリウムおよび安息香酸を水２５０mlに溶かし、上記
溶液と合し、水で1,000mlとする。得られた溶液をろ過
してパイロジエンを除去し、ろ液を無菌条件下に１mlア
ンプルに充填し、滅菌し、融閉する。１アンプル中の活
性物質含量は１〜５mgである。
例５ 坐剤 坐剤１個中の成分： 式ＩまたはIIの活性成分 1.0部 ココア脂（融点３６〜３７℃） 1200.0部 カルナバ蝋 5.0部 製造方法： ココア脂およびカルナバ蝋を混合し熔融させる。この混
合物を適当なサイズの型に注ぎ、得られた坐剤を適宜充
填する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 495/14 9165−4Ｃ 495/22 9165−4Ｃ 513/14 8415−4Ｃ (72)発明者 ゲルハルト ヴアルサー ドイツ連邦共和国ビンゲン アム ライ ン，フアーラー‐ヘベレル‐ストラーセ 37 (72)発明者 アルブレヒト ハレウス ドイツ連邦共和国インゲルハイム アム ライン，サントストラーセ １ (72)発明者 ゴユコ ムアセビツク ドイツ連邦共和国インゲルハイム アム ライン，イン デル ドールヴイーゼ 13

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 〔式中、Ａは次式 で示される縮合環であり、 Ｂは、次式 で示される縮合環であり、 Ｒ１およびＲ２は、たがいに同種でも異種でもよく、水
    素、１個から８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは
    分枝鎖アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基（こ
    れらの基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボ
    ニル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルスル
    ホニル、アルキルスルフィニル、アミノ、アルキルアミ
    ノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキル
    オキシカルボニルまたは酸アミド基でさらにモノまたは
    ポリ置換されていてもいい）；シクロアルキルである
    か、または両者でそれらが結合した環に縮合する飽和炭
    素環もしくは異項環（ヘテロ原子として酸素、イオウま
    たは窒素原子を含有してもよく、窒素含有環の場合は窒
    素原子にアルキル基をもっていてもよい）を表すか；ハ
    ロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、置換さ
    れていてもよいアミノ、アルキルメルカプト、アルキル
    カルボニル、アルコキシ、アルキルオキシカルボニル、
    ヒドロキシカルボニルまたは酸アミド基であり、 Ｒ３およびＲ４は、たがいに同種でも異種でもよく、水
    素、１個から８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは
    分枝鎖アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基（こ
    れらの基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アル
    キルメルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
    アミノ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニ
    ルまたは酸アミド基でさらにモノまたはポリ置換されて
    いてもいい）であり、 Ｒ５は、水素；１個から８個までの炭素原子を有する直
    鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルケニルもしくはアルキ
    ニル基（これらの基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコ
    キシ、アルキルメルカプト、アミノ、アルキルアミノ、
    ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルオキ
    シカルボニルまたは酸アミド基でさらにモノまたはポリ
    置換されていてもいい）；ヒドロキシまたはアルキルカ
    ルボニルオキシ基であり、 Ｒ６は、フェニル（フェニル環は、メチル、メトキシ、
    ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルによって置
    換されていてもいい）、 Ｒ７は、水素、または１個から８個までの炭素原子を有
    する直鎖もしくは分枝鎖アルキル（これらの基は、ハロ
    ゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルメルカプト、
    アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル
    カルボニル、アルキルオキシカルボニルまたは酸アミド
    基でさらにモノまたはポリ置換されていてもいい）であ
    る〕 で示される化合物またはその酸付加塩を含有するＰＡＦ
    拮抗活性をもつ医薬組成物。
  2. 【請求項２】Ａは一般式、 で示される縮合環であり、 Ｂは一般式 で示される縮合環であり、 Ｒ１およびＲ２は、たがいに同種でも異種でもよく、水
    素；１個から８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは
    分枝鎖アルキルまたはアルケニル基（これらの基は、ハ
    ロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルメルカ
    プト、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ジ
    アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキ
    シカルボニルまたは酸アミド基でさらにモノまたはポリ
    置換されていてもいい）；シクロアルキルであるか；両
    者でそれらが結合した環に縮合する飽和炭素環もしくは
    異項環（この環はヘテロ原子として酸素、イオウまたは
    窒素を含有してもよく、窒素原子含有環の場合は窒素原
    子にアルキル基をもっていてもいい）を表すか；アルキ
    ルカルボニル、ハロゲン、ニトロ、アルコキシ、アルコ
    キシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシカル
    ボニルまたは酸アミド基であり、 Ｒ３およびＲ４は、たがいに同種でも異種でもよく、水
    素、または１個から８個までの炭素原子を有する直鎖も
    しくは分枝鎖アルキル基であり、 Ｒ５は、水素、１個から８個までの炭素原子を有する直
    鎖もしくは分枝鎖アルキル基、ヒドロキシ基またはアル
    キルカルボニルオキシ基であり、 Ｒ６は、フェニル（フェニル環は、ハロゲン、メトキシ
    またはメチル基によって置換されていてもいい）であ
    り、 Ｒ７は、水素、または１個から８個までの炭素原子を有
    する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基（この基はヒドロキ
    シ基で置換されていてもいい）である 一般式Ｉの化合物またはその酸付加塩を含有する特許請
    求の範囲第１項記載のＰＡＦ拮抗活性をもつ医薬組成
    物。
  3. 【請求項３】Ｂが以下の一般式からなる群より選ばれる
    縮合環である、特許請求の範囲第１項記載のＰＡＦ拮抗
    活性をもつ医薬組成物。
  4. 【請求項４】以下の化合物を含有する特許請求の範囲第
    １項記載のＰＡＦ拮抗活性をもつ医薬組成物。
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