JPH0621129B2 - ５−フルオロウラシル担持ポリマーの製造法 - Google Patents
５−フルオロウラシル担持ポリマーの製造法Info
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- JPH0621129B2 JPH0621129B2 JP62217160A JP21716087A JPH0621129B2 JP H0621129 B2 JPH0621129 B2 JP H0621129B2 JP 62217160 A JP62217160 A JP 62217160A JP 21716087 A JP21716087 A JP 21716087A JP H0621129 B2 JPH0621129 B2 JP H0621129B2
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- Japan
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- polymer
- carboxylic acid
- vinyl
- acid
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は５−フルオロウラシル担持ポリマーの製造法に
関し、さらに詳しくは、５−フルオロウラシルの１位の
ヒドロキシメチル基がポリマーのカルボン酸残基とエス
テル結合で結合した５−フルオロウラシル担持ポリマー
の製造法に関する。
関し、さらに詳しくは、５−フルオロウラシルの１位の
ヒドロキシメチル基がポリマーのカルボン酸残基とエス
テル結合で結合した５−フルオロウラシル担持ポリマー
の製造法に関する。
（従来の技術） 従来、５−フルオロウラシルは核酸の生合成を著しく阻
害し、腫瘍細胞の増殖を阻止することが知られており、
肝臓癌、乳癌、胃腸癌など種々の悪性腫瘍に対する抗腫
瘍剤として広く用いられている。
害し、腫瘍細胞の増殖を阻止することが知られており、
肝臓癌、乳癌、胃腸癌など種々の悪性腫瘍に対する抗腫
瘍剤として広く用いられている。
しかしながら、その抗腫瘍活性は臨床においては必らず
しも実験腫瘍で得られたような優れたものではなく、
又、比較的少量で悪心、嘔吐、白血球減少などの重篤な
副作用を示し、毒性も強いことから、その投与に際して
は、十二分な注意が必要であり、少量ずつ多数回投与す
るなど煩雑な方法がとられている。しかしながら、この
ような投与方法だと患者に対する負担が大きくなり、ま
た、副作用や急性毒性の発現の可能性があるなどの問題
点を有していた。
しも実験腫瘍で得られたような優れたものではなく、
又、比較的少量で悪心、嘔吐、白血球減少などの重篤な
副作用を示し、毒性も強いことから、その投与に際して
は、十二分な注意が必要であり、少量ずつ多数回投与す
るなど煩雑な方法がとられている。しかしながら、この
ような投与方法だと患者に対する負担が大きくなり、ま
た、副作用や急性毒性の発現の可能性があるなどの問題
点を有していた。
これら問題点を解決すべく方法として、最近、５−フル
オロウラシルをポリマーに結合させれば、体内で徐々に
放出されてその血中濃度が一定に保たれ抗腫瘍活性の持
続性が向上し、また、そのものの体内分布が変わり、副
作用や毒性が軽減するという知見があり、それに基づ
き、５−フルオロウラシル担持ポリマーの研究が盛んに
なされている。
オロウラシルをポリマーに結合させれば、体内で徐々に
放出されてその血中濃度が一定に保たれ抗腫瘍活性の持
続性が向上し、また、そのものの体内分布が変わり、副
作用や毒性が軽減するという知見があり、それに基づ
き、５−フルオロウラシル担持ポリマーの研究が盛んに
なされている。
例えば、６位の水酸基をブロム化したアミロースと５−
フルオロウラシルのカリウム塩とを反応させた５−フル
オロウラシル担持アミロースや５−フルオロウラシルと
ポリジメチルシロキサンとが尿素結合により結合した５
−フルオロウラシル担持ポリシロキサンなどが知られて
いるが、その種類は数少なく新規な５−フルオロウラシ
ル担持ポリマーの開発が望まれている。
フルオロウラシルのカリウム塩とを反応させた５−フル
オロウラシル担持アミロースや５−フルオロウラシルと
ポリジメチルシロキサンとが尿素結合により結合した５
−フルオロウラシル担持ポリシロキサンなどが知られて
いるが、その種類は数少なく新規な５−フルオロウラシ
ル担持ポリマーの開発が望まれている。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らはかかる要望に対し鋭意研究の結果、５−フ
ルオロウラシルの１位のヒドロキシメチル基とカルボン
酸系ポリマー又はその誘導体のカルボン酸残基とを反応
させることにより、エステル結合を介して５−フルオロ
ウラシルが担持した新規なポリマーが得られることを見
い出し、この知見に基づいて本発明を完成するに到っ
た。
ルオロウラシルの１位のヒドロキシメチル基とカルボン
酸系ポリマー又はその誘導体のカルボン酸残基とを反応
させることにより、エステル結合を介して５−フルオロ
ウラシルが担持した新規なポリマーが得られることを見
い出し、この知見に基づいて本発明を完成するに到っ
た。
（問題点を解決するための手段） かくして本発明によれば、 1,3−ジヒドロキシメチル−
５−フルオロウラシルの１位のヒドロキシメチル基と、
カルボン酸系ポリマー又はその誘導体のカルボン酸残基
とを反応させることを特徴とする下記部分構造式で表わ
さる５−フルオロウラシル単位をポリマー中に少なくと
も１個以上有する５−フルオロウラシル担持ポリマーの
製造法が提供される。
５−フルオロウラシルの１位のヒドロキシメチル基と、
カルボン酸系ポリマー又はその誘導体のカルボン酸残基
とを反応させることを特徴とする下記部分構造式で表わ
さる５−フルオロウラシル単位をポリマー中に少なくと
も１個以上有する５−フルオロウラシル担持ポリマーの
製造法が提供される。
（式中、はカルボン酸系ポリマーの残基を表わす。） 本発明で使用される 1,3−ジヒドロキシ−５−フルオロ
ウラシルは、５−フルオロウラシルとホルマリンとを常
法により反応させることにより得ることができる。
ウラシルは、５−フルオロウラシルとホルマリンとを常
法により反応させることにより得ることができる。
一方、カルボン酸系ポリマー又はその誘導体は、ポリマ
ー鎖中に少なくとも１個以上のカルボン酸残基を有する
ポリマーである。カルボン酸残基としては５−フルオロ
ウラシルの１位のヒドロキシメチルと反応してエステル
結合を形成しうる残基であれば何れでもよく、その具体
例としては、例えばカルボキシル基、酸無水物基、酸ハ
ライド基などが挙げられる。
ー鎖中に少なくとも１個以上のカルボン酸残基を有する
ポリマーである。カルボン酸残基としては５−フルオロ
ウラシルの１位のヒドロキシメチルと反応してエステル
結合を形成しうる残基であれば何れでもよく、その具体
例としては、例えばカルボキシル基、酸無水物基、酸ハ
ライド基などが挙げられる。
かかるカルボン酸系ポリマーの具体例としては、不飽和
カルボン酸のポリマー、不飽和カルボン酸とビニルモノ
マーとのコポリマー、又はこれらポリマー中のカルボキ
シル基及び／又は酸無水物基をハライド化したり、半エ
ステル化又は半アミド化したものなどが例示される。
カルボン酸のポリマー、不飽和カルボン酸とビニルモノ
マーとのコポリマー、又はこれらポリマー中のカルボキ
シル基及び／又は酸無水物基をハライド化したり、半エ
ステル化又は半アミド化したものなどが例示される。
不飽和カルボン酸の具体例としては、アクリル酸、メタ
クリル酸、クロトン酸、マレイン酸、イタコン酸、フマ
ル酸、シトラコン酸、これらの無水物などが挙げられ
る。
クリル酸、クロトン酸、マレイン酸、イタコン酸、フマ
ル酸、シトラコン酸、これらの無水物などが挙げられ
る。
一方、ビニルモノマーの具体例としては、スチレン、ビ
ニルトルエン、α−メチルスチレンなどのスチレン系化
合物；エチレン、プロピレン、ブチレンなどのエチレン
性不飽和モノオレフィン；ブタジエン、イソプレン、ピ
ペリレンなどのジオレフィン；塩化ビニル、塩化ビニリ
デン、フッ化ビニルなどのハロゲン化ビニル；酢酸ビニ
ル、プロピオン酸ビニルなどのビニルエステル；ビニル
メチルエーテル、ビニルエチルエーテルなどのビニルエ
ーテル；ビニルメチルケトン、メチルイソプロペニルケ
トンなどのビニルケトン、アクリル酸メチル、アクリル
酸エチル、アクリル酸プロピル、アクリル酸ブチル、ア
クリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸メチル、メ
タクリル酸エチル、メタクリル酸プロピル、メタクリル
酸ブチル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリ
ル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ジエチルアミ
ノエチルなどの不飽和カルボン酸エステル；アクリロニ
トリル、メタクリロニトリル、α−アセトキシアクリロ
ニトリル、α−クロロアクリロニトリルなどの不飽和ニ
トリル；ビニルイミダゾール、２−ビニルピリジン、４
−ビニルピリジン、Ｎ−ビニルピロリドン等の含窒素ビ
ニル化合物などが挙げられる。
ニルトルエン、α−メチルスチレンなどのスチレン系化
合物；エチレン、プロピレン、ブチレンなどのエチレン
性不飽和モノオレフィン；ブタジエン、イソプレン、ピ
ペリレンなどのジオレフィン；塩化ビニル、塩化ビニリ
デン、フッ化ビニルなどのハロゲン化ビニル；酢酸ビニ
ル、プロピオン酸ビニルなどのビニルエステル；ビニル
メチルエーテル、ビニルエチルエーテルなどのビニルエ
ーテル；ビニルメチルケトン、メチルイソプロペニルケ
トンなどのビニルケトン、アクリル酸メチル、アクリル
酸エチル、アクリル酸プロピル、アクリル酸ブチル、ア
クリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸メチル、メ
タクリル酸エチル、メタクリル酸プロピル、メタクリル
酸ブチル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリ
ル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ジエチルアミ
ノエチルなどの不飽和カルボン酸エステル；アクリロニ
トリル、メタクリロニトリル、α−アセトキシアクリロ
ニトリル、α−クロロアクリロニトリルなどの不飽和ニ
トリル；ビニルイミダゾール、２−ビニルピリジン、４
−ビニルピリジン、Ｎ−ビニルピロリドン等の含窒素ビ
ニル化合物などが挙げられる。
カルボン酸系ポリマーの製法は特に制限されるものでは
なく、常法に従って実施される。例えば、不飽和カルボ
ン酸、又は不飽和カルボン酸とビニルモノマーとを水溶
液中や有機溶媒中でラジカル重合することにより得られ
る。
なく、常法に従って実施される。例えば、不飽和カルボ
ン酸、又は不飽和カルボン酸とビニルモノマーとを水溶
液中や有機溶媒中でラジカル重合することにより得られ
る。
ポリマーの組成は目的とするポリマーに応じて任意に選
択されるため特に限定されないが、通常は、ポリマー中
に、５−フルオロウラシルの１位のヒドロキシメチル基
とエステル結合を形成しうるカルボン酸残基を１個以
上、好ましくは２個以上含むように調製される。
択されるため特に限定されないが、通常は、ポリマー中
に、５−フルオロウラシルの１位のヒドロキシメチル基
とエステル結合を形成しうるカルボン酸残基を１個以
上、好ましくは２個以上含むように調製される。
かかるカルボン酸系ポリマーは数平均分子量1000〜１０
０万程度のポリマーである。
０万程度のポリマーである。
本発明においては、 1,3−ジヒドロキシメチル−５−フ
ルオロウラシルとカルボン酸系ポリマー又はその誘導体
とを反応させることにより、該５−フルオロウラシルの
１位のヒドロキシメチル基が該ポリマーのカルボン酸残
基とエステル結合により結合した５−フルオロウラシル
担持ポリマーを得ることができる。
ルオロウラシルとカルボン酸系ポリマー又はその誘導体
とを反応させることにより、該５−フルオロウラシルの
１位のヒドロキシメチル基が該ポリマーのカルボン酸残
基とエステル結合により結合した５−フルオロウラシル
担持ポリマーを得ることができる。
反応方法は特に限定されず、例えば、 1,3−ジヒドロキ
シメチル−５−フルオロウラシルとカルボン酸系ポリマ
ー又はその誘導体とを適当な溶媒中、縮合剤の存在下に
縮合させる方法が挙げられる。
シメチル−５−フルオロウラシルとカルボン酸系ポリマ
ー又はその誘導体とを適当な溶媒中、縮合剤の存在下に
縮合させる方法が挙げられる。
用いられる溶媒の具体例としては、例えば、アセトニト
リル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、
メタノール、エタノール、エチレングリコール、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどが挙げら
れる。
リル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、
メタノール、エタノール、エチレングリコール、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどが挙げら
れる。
縮合剤の具体例としては、例えば、ジシクロヘキシルジ
カルボジイミド、ジフェニルカルボジイミドなどが挙げ
られる。
カルボジイミド、ジフェニルカルボジイミドなどが挙げ
られる。
反応に際して、塩基を共存させても良い。塩基の具体例
としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、キノリ
ン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチル
アミン、エチルジイソプロピルアミン、アンモニア、ト
リエタノールアミンなどが挙げられる。塩基を共存させ
ることにより反応性が向上する場合がある。
としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、キノリ
ン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチル
アミン、エチルジイソプロピルアミン、アンモニア、ト
リエタノールアミンなどが挙げられる。塩基を共存させ
ることにより反応性が向上する場合がある。
1,3−ジヒドロキシメチル−５−フルオロウラシルとカ
ルボン酸系ポリマーの使用量は、所望とする５−フルオ
ロウラシル担持ポリマーの抗腫瘍活性、投与方法、投与
形態、適用部位などの点で一概には限定できないが、通
常は、ポリマー中の５−フルオロウラシル担持量が０．
０１〜５０重量％、好ましくは０．１〜３０重量％とな
る範囲で選択される。
ルボン酸系ポリマーの使用量は、所望とする５−フルオ
ロウラシル担持ポリマーの抗腫瘍活性、投与方法、投与
形態、適用部位などの点で一概には限定できないが、通
常は、ポリマー中の５−フルオロウラシル担持量が０．
０１〜５０重量％、好ましくは０．１〜３０重量％とな
る範囲で選択される。
反応条件は特に限定されないが、通常は、反応温度が０
〜３０℃、好ましくは５〜２５℃、反応時間が５〜３０
時間、好ましくは１０〜２５時間である。
〜３０℃、好ましくは５〜２５℃、反応時間が５〜３０
時間、好ましくは１０〜２５時間である。
反応終了後、例えば水や酸水溶液で洗浄することにより
未反応成分を除くことができ、高純度で目的物を得るこ
とができる。また、 1,3−ジヒドロキシメチル−５−フ
ルオロウラシルの３位のヒドロキシメチル基は、きわめ
て不安定なため反応中もしくは上記の如き後処理の段階
でホルマリンとして容易に除去される。
未反応成分を除くことができ、高純度で目的物を得るこ
とができる。また、 1,3−ジヒドロキシメチル−５−フ
ルオロウラシルの３位のヒドロキシメチル基は、きわめ
て不安定なため反応中もしくは上記の如き後処理の段階
でホルマリンとして容易に除去される。
また、ポリマー中のカルボン酸部分が酸ハライドである
場合も反応方法は特に限定されず、通常の方法が用いら
れる。
場合も反応方法は特に限定されず、通常の方法が用いら
れる。
以下に、半エステル化マレイン酸系ポリマーを使用した
場合の反応式及び５−フルオロウラシル担持ポリマーの
構造式を例示する。
場合の反応式及び５−フルオロウラシル担持ポリマーの
構造式を例示する。
かくして得られた本発明の５−フルオロ担持ポリマーは
高腫瘍活性に優れ、種々の悪性腫瘍に対する抗腫瘍剤と
して有用である。
高腫瘍活性に優れ、種々の悪性腫瘍に対する抗腫瘍剤と
して有用である。
（発明の効果） かくして本発明によれは、５−フルオロウラシルの１位
のヒドロキシメチル基とカルボン酸系ポリマー又はその
誘導体のカルボン酸残基とを反応させることにより、エ
ステル結合を介して５−フルオロウラシルが担持した、
抗腫瘍活性に優れた新規なポリマーを得ることができ
る。
のヒドロキシメチル基とカルボン酸系ポリマー又はその
誘導体のカルボン酸残基とを反応させることにより、エ
ステル結合を介して５−フルオロウラシルが担持した、
抗腫瘍活性に優れた新規なポリマーを得ることができ
る。
（実施例） 以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明す
る。
る。
実施例１ ５−フルオロウラシル２．６８mmolと３７％ホルマリン
９．０９mmolとを５０℃で６０分間加熱撹拌した後、減
圧下に水を留去し、 1,3−ジヒドロキシメチル−５−フ
ルオロウラシル２．６８mmolを得た。
９．０９mmolとを５０℃で６０分間加熱撹拌した後、減
圧下に水を留去し、 1,3−ジヒドロキシメチル−５−フ
ルオロウラシル２．６８mmolを得た。
次に、ゲル浸透クロマトグラフィーを用いて分子ふるい
にかけた半エチルエステル化したスチレンマレイン酸コ
ポリマー（分子量2500、半エステル化率＝５０％）０．
２５mmolを室温でアセトニトリル２０ｍｌに溶解し、そ
こへ 1,3−ジヒドロキシメチル−５−フルオロウラシル
２．６８mmolと４−ジメチルアミノピリジンを少量加え
た後、ジシクロヘキシルカルボジイミド２．７７mmolを
３回に分けて加え、室温で一昼夜撹拌した。
にかけた半エチルエステル化したスチレンマレイン酸コ
ポリマー（分子量2500、半エステル化率＝５０％）０．
２５mmolを室温でアセトニトリル２０ｍｌに溶解し、そ
こへ 1,3−ジヒドロキシメチル−５−フルオロウラシル
２．６８mmolと４−ジメチルアミノピリジンを少量加え
た後、ジシクロヘキシルカルボジイミド２．７７mmolを
３回に分けて加え、室温で一昼夜撹拌した。
不溶解分を濾過し、濾液に塩化メチレンを加え、１規定
HCｌで洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。濾過により無水硫酸ナトリウムを除去し、減圧下
に塩化メチレンを留去したところ、１位のヒドロキシメ
チル基がスチレンマレイン酸コポリマーのカルボキシル
基とエステル結合により結合した５−フルオロウラシル
担持ポリマー６１０mg（収率６２％）を得た。
HCｌで洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。濾過により無水硫酸ナトリウムを除去し、減圧下
に塩化メチレンを留去したところ、１位のヒドロキシメ
チル基がスチレンマレイン酸コポリマーのカルボキシル
基とエステル結合により結合した５−フルオロウラシル
担持ポリマー６１０mg（収率６２％）を得た。
以下にその物性値を示す。
・元素分析 C:67.09% H:7.50% N:5.00% ・IR（ヌジョール） ・５−フルオロウラシルの担持量：ポリマー１ｇ当た
り、０．２８ｇの５−フルオロウラシルが担持してい
た。
り、０．２８ｇの５−フルオロウラシルが担持してい
た。
実施例２ ポリマーとしてポリアクリル酸（分子量10000）０．１m
molを用いること以外は実施例１と同様に反応させて、
１位のヒドロキシメチル基がポリアクリル酸のカルボキ
シル基とエステル結合により結合した５−フルオロウラ
シル担持ポリマー９５０mgを得た。ポリマー１ｇ当たり
の５−フルオロウラシルの担持量は０．１５ｇであっ
た。
molを用いること以外は実施例１と同様に反応させて、
１位のヒドロキシメチル基がポリアクリル酸のカルボキ
シル基とエステル結合により結合した５−フルオロウラ
シル担持ポリマー９５０mgを得た。ポリマー１ｇ当たり
の５−フルオロウラシルの担持量は０．１５ｇであっ
た。
試験例１ 抗腫瘍作用 雄性ＢＤＦ１系マウス（５週令）にＬ−1210マウス白血
病細胞１×１０６個／マウスを腹腔内移植し、先の実施
例１で得られた本発明化合物の所定量を翌々日より１日
１回連続５日間腹腔内投与した。抗腫瘍活性の判定は次
式で表わされる延命率（以下ＩＬＳと略す）により行な
った。
病細胞１×１０６個／マウスを腹腔内移植し、先の実施
例１で得られた本発明化合物の所定量を翌々日より１日
１回連続５日間腹腔内投与した。抗腫瘍活性の判定は次
式で表わされる延命率（以下ＩＬＳと略す）により行な
った。
結果を第１表にまとめて示す。
Claims (1)
- 【請求項１】 1,3−ジヒドロキシメチル−５−フルオロ
ウラシルの１位のヒドロキシメチル基と、カルボン酸系
ポリマー又はその誘導体のカルボン酸残基とを反応させ
ることを特徴とする下記部分構造式で表わされる５−フ
ルオロウラシル単位をポリマー中に少なくとも１個以上
有する５−フルオロウラシル担持ポリマーの製造法。 （式中、はカルボン酸系ポリマーの残基を表わす。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62217160A JPH0621129B2 (ja) | 1987-08-31 | 1987-08-31 | ５−フルオロウラシル担持ポリマーの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62217160A JPH0621129B2 (ja) | 1987-08-31 | 1987-08-31 | ５−フルオロウラシル担持ポリマーの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6460608A JPS6460608A (en) | 1989-03-07 |
| JPH0621129B2 true JPH0621129B2 (ja) | 1994-03-23 |
Family
ID=16699796
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62217160A Expired - Lifetime JPH0621129B2 (ja) | 1987-08-31 | 1987-08-31 | ５−フルオロウラシル担持ポリマーの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0621129B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001003738A1 (fr) * | 1999-07-07 | 2001-01-18 | Hiroshi Maeda | Agents de type polymeres destines a la prevention de metastases et de la recurrence du cancer et methode de prevention de metastases et de la recurrence du cancer |
-
1987
- 1987-08-31 JP JP62217160A patent/JPH0621129B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6460608A (en) | 1989-03-07 |
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