JPH0730043B2 - ５−フルオロウラシル誘導体 - Google Patents
５−フルオロウラシル誘導体Info
- Publication number
- JPH0730043B2 JPH0730043B2 JP62217158A JP21715887A JPH0730043B2 JP H0730043 B2 JPH0730043 B2 JP H0730043B2 JP 62217158 A JP62217158 A JP 62217158A JP 21715887 A JP21715887 A JP 21715887A JP H0730043 B2 JPH0730043 B2 JP H0730043B2
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- JP
- Japan
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- fluorouracil
- mmol
- acid
- methylene chloride
- vinyl
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規な５−フルオロウチシル誘導体に関し、さ
らに詳しくは、抗腫瘍活性及び重合活性に優れた５−フ
ルオロウラシル誘導体に関する。
らに詳しくは、抗腫瘍活性及び重合活性に優れた５−フ
ルオロウラシル誘導体に関する。
（従来の技術） 従来、５−フルオロウラシルは核酸の生合成を著しく阻
害し、腫瘍細胞の増殖を阻止することが知られており、
肝臓癌、乳癌、胃腸癌など種々の悪性腫瘍に対する抗腫
瘍剤として広く用いられている。
害し、腫瘍細胞の増殖を阻止することが知られており、
肝臓癌、乳癌、胃腸癌など種々の悪性腫瘍に対する抗腫
瘍剤として広く用いられている。
しかしながら、その抗腫瘍活性は臨床においては必ずし
も実験腫瘍で得られたような優れたものではなく、又、
比較的少量で悪心、嘔吐、白血球減少などの重篤な副作
用を示し、毒性も強いことから有効投与量の幅が狭いと
いった問題点があった。また、消化管より吸収が不確実
であるため、投与方法に限界があり、通常は静脈内投与
で行なわれていた。
も実験腫瘍で得られたような優れたものではなく、又、
比較的少量で悪心、嘔吐、白血球減少などの重篤な副作
用を示し、毒性も強いことから有効投与量の幅が狭いと
いった問題点があった。また、消化管より吸収が不確実
であるため、投与方法に限界があり、通常は静脈内投与
で行なわれていた。
これら問題点を解決すべく５−フルオロウラシル誘導体
の研究が行なわれてきた。例えば、１位にヘテロサイク
リック環やメタクロイルオキシエチル基を有するものが
知られているが、これら誘導体は抗腫瘍活性が充分でな
く、また一過性であるため投与回数が多くなり患者に対
する負担や副作用、急性毒性の発現などの点で充分なも
のではなかった。
の研究が行なわれてきた。例えば、１位にヘテロサイク
リック環やメタクロイルオキシエチル基を有するものが
知られているが、これら誘導体は抗腫瘍活性が充分でな
く、また一過性であるため投与回数が多くなり患者に対
する負担や副作用、急性毒性の発現などの点で充分なも
のではなかった。
そこで、最近、抗腫瘍活性及びその持続性向上と副作
用、毒性の軽減などの目的から５−フルオロウラシルの
高分子化の研究が盛んに行なわれている。例えば、アク
リル酸残基が結合した糖フラノース環やＮ−〔３−（ジ
メチルビニルシリル）プロピル〕アミド基を有する５−
フルオロウラシルとアクリルアミドとのコポリマーなど
が知られているが、そのモノマーの種類は数少なく、ま
た、後者のジメチルシリコンタイプのものは構造がバル
キーなためホモポリマー化しにくい等の点で、重合活性
の高い新規モノマーの開発が望まれている。
用、毒性の軽減などの目的から５−フルオロウラシルの
高分子化の研究が盛んに行なわれている。例えば、アク
リル酸残基が結合した糖フラノース環やＮ−〔３−（ジ
メチルビニルシリル）プロピル〕アミド基を有する５−
フルオロウラシルとアクリルアミドとのコポリマーなど
が知られているが、そのモノマーの種類は数少なく、ま
た、後者のジメチルシリコンタイプのものは構造がバル
キーなためホモポリマー化しにくい等の点で、重合活性
の高い新規モノマーの開発が望まれている。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らはかかる要望に対し鋭意研究の結果、１位に
（メタ）アクリロイルオキシメチル基を有する新規な５
−フルオロウラシルが高い重合活性を持ち、ホモポリマ
ーあるいは他のビニル基含有化合物とのコポリマーを合
成するのに適していること、また、それ自身でもあるい
はポリルーにした場合でも抗腫瘍活性に優れていること
を見い出し、この知見に基づいて本発明を完成するに到
った。
（メタ）アクリロイルオキシメチル基を有する新規な５
−フルオロウラシルが高い重合活性を持ち、ホモポリマ
ーあるいは他のビニル基含有化合物とのコポリマーを合
成するのに適していること、また、それ自身でもあるい
はポリルーにした場合でも抗腫瘍活性に優れていること
を見い出し、この知見に基づいて本発明を完成するに到
った。
（問題点を解決するための手段） かくして本発明によれば、下記式（Ｉ）で示される５−
フルオロウラシル誘導体が提供される。
フルオロウラシル誘導体が提供される。
（式中、Ｒは水素原子又はメチル基を示す。） 本発明の５−フルオロウラシル誘導体は例えば以下のご
とき反応式に従い得ることができる。
とき反応式に従い得ることができる。
（式中、Ｒは水素原子又はメチル基を示す。） まず、５−フルオロウラシルとホルマリンとを常法によ
り反応させ前記式（II）で示される1,3−ジヒドロキシ
メチル−５−フルオロウラシルを得る。
り反応させ前記式（II）で示される1,3−ジヒドロキシ
メチル−５−フルオロウラシルを得る。
別に（メタ）アクリル酸とチオフェノールとを適当な溶
媒中で反応させ、前記式（III）で示される３−フェニ
ルチオカルボン酸を得る。
媒中で反応させ、前記式（III）で示される３−フェニ
ルチオカルボン酸を得る。
次に、得られた1,3−ジヒドロキシメチル−５−フルオ
ロウラシルと３−フェニルチオカルボン酸とを適当な溶
媒中、縮合剤及び塩基の存在下に縮合させ前記式（IV）
で示される１−（３−フェニルチオカルボキシメチル）
−５−フルオロウラシルを得る。
ロウラシルと３−フェニルチオカルボン酸とを適当な溶
媒中、縮合剤及び塩基の存在下に縮合させ前記式（IV）
で示される１−（３−フェニルチオカルボキシメチル）
−５−フルオロウラシルを得る。
かかる反応において３−フェニルチオカルボン酸の大半
は1,3−ジヒドロキシメチル−５−フルオロウラシルの
１位と反応し、３位のヒドロキシメチル基がホルマリン
としてはずれる。この際、３位又は1,3位に３−フェニ
ルチオウルボン酸が反応したものが若干生成するが、こ
れらはカラムクロマトグラフィーの如き通常の手段によ
り容易に分離することができる。
は1,3−ジヒドロキシメチル−５−フルオロウラシルの
１位と反応し、３位のヒドロキシメチル基がホルマリン
としてはずれる。この際、３位又は1,3位に３−フェニ
ルチオウルボン酸が反応したものが若干生成するが、こ
れらはカラムクロマトグラフィーの如き通常の手段によ
り容易に分離することができる。
溶媒の具体例としては、アセトニトリル、プロピオニト
リル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジエチルホルムアミド、メタノール、エタノ
ール、エチレングリコール、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、ジクロロエタンなどが挙げられる。
リル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジエチルホルムアミド、メタノール、エタノ
ール、エチレングリコール、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、ジクロロエタンなどが挙げられる。
縮合剤の具体例としては、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、ジフェニルカルボジイミド、ヘキサメチレンカル
ボジイミドなどが挙げられる。
ミド、ジフェニルカルボジイミド、ヘキサメチレンカル
ボジイミドなどが挙げられる。
塩基の具体例としては、ピリジン、キノリン、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチ
ルジイソプロピルアミンなどが挙げられる。
ルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチ
ルジイソプロピルアミンなどが挙げられる。
反応条件は特に限定されないが、通常、反応温度が０〜
30℃、好ましくは５〜25℃、反応時間が５〜30時間、好
ましくは10〜25時間である。
30℃、好ましくは５〜25℃、反応時間が５〜30時間、好
ましくは10〜25時間である。
そして、１−（３−フェニルチオカルボキシメチル）−
５−フルオロウラシルを適当な溶媒中、酸化剤を用いて
スルホキシドとした後、加熱することにより、前記式
（Ｉ）で示される５−フルオロウラシル誘導体を得るこ
とができる。溶媒の具体例としては、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、tert−ブタノール、エチレング
リコールなどが挙げられる。酸化剤の具体例としては、
過沃素酸ナトリウム、過酸化水素、過酢酸、硫酸アシ
ル、クロム酸、ヒドロペルオキシド、ｍ−クロロ過安息
香酸などが挙げられる。
５−フルオロウラシルを適当な溶媒中、酸化剤を用いて
スルホキシドとした後、加熱することにより、前記式
（Ｉ）で示される５−フルオロウラシル誘導体を得るこ
とができる。溶媒の具体例としては、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、tert−ブタノール、エチレング
リコールなどが挙げられる。酸化剤の具体例としては、
過沃素酸ナトリウム、過酸化水素、過酢酸、硫酸アシ
ル、クロム酸、ヒドロペルオキシド、ｍ−クロロ過安息
香酸などが挙げられる。
また、本発明の５−フルオロウラシル誘導体は、（メ
タ）アクリル酸ハライドと、1,3−ジヒドロキシメチル
−５−フルオロウラシルとを常法により、反応させるこ
とによっても得ることができる。
タ）アクリル酸ハライドと、1,3−ジヒドロキシメチル
−５−フルオロウラシルとを常法により、反応させるこ
とによっても得ることができる。
かくして得られた本発明の５−フルオロウラシル誘導体
は高い重合活性を持ち、ホモポリマーまたは他のビニル
基含有化合物との付加コポリマーを形成するモノマーと
して好適である。コモノマーとしてのビニル基含有化合
物の具体例としては、例えば、アクリロニトリル、メタ
クリロニトリル、α−アセトキシアクリロニトリル、α
−クロロアクリロニトリルなどの不飽和ニトリル；アク
リル酸、メタクリル酸、クロトン酸、イタコン酸、マレ
イン酸、フマル酸、シトラコン酸などの不飽和カルボン
酸；ビニルイミダゾール、２−ビニルピリジン、４−ビ
ニルピリジン、Ｎ−ビニルピロリドン等の含窒素ビニル
化合物；アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリ
ル酸プロピル、アクリル酸ブチル、アクリル酸２−エチ
ルヘキシル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチ
ル、メタクリル酸プロピル、メタクリル酸ブチル、メタ
クリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸ジメチルア
ミノエチル、メタクリル酸ジエチルアミノエチルなどの
不飽和カルボン酸エステル；スチレン、ビニルトルエ
ン、α−メチルスチレンなどのスチレン系化合物；エチ
レン、プロピレン、ブチレンなどのエチレン性不飽和モ
ノオレフィン；ブタジエン、イソプレン、ピペリレンな
どのジオレフィン；塩化ビニル、塩化ビニリデン、フッ
化ビニルなどのハロゲン化ビニル；酢酸ビニル、プロピ
オン酸ビニルなどのビニルエステル；ビニルメチルエー
テル、ビニルエチルエーテルなどのビニルエーテル；ビ
ニルメチルケトン、メチルイソプロペニルケトンなどの
ビニルケトンなどが挙げられる。
は高い重合活性を持ち、ホモポリマーまたは他のビニル
基含有化合物との付加コポリマーを形成するモノマーと
して好適である。コモノマーとしてのビニル基含有化合
物の具体例としては、例えば、アクリロニトリル、メタ
クリロニトリル、α−アセトキシアクリロニトリル、α
−クロロアクリロニトリルなどの不飽和ニトリル；アク
リル酸、メタクリル酸、クロトン酸、イタコン酸、マレ
イン酸、フマル酸、シトラコン酸などの不飽和カルボン
酸；ビニルイミダゾール、２−ビニルピリジン、４−ビ
ニルピリジン、Ｎ−ビニルピロリドン等の含窒素ビニル
化合物；アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリ
ル酸プロピル、アクリル酸ブチル、アクリル酸２−エチ
ルヘキシル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチ
ル、メタクリル酸プロピル、メタクリル酸ブチル、メタ
クリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸ジメチルア
ミノエチル、メタクリル酸ジエチルアミノエチルなどの
不飽和カルボン酸エステル；スチレン、ビニルトルエ
ン、α−メチルスチレンなどのスチレン系化合物；エチ
レン、プロピレン、ブチレンなどのエチレン性不飽和モ
ノオレフィン；ブタジエン、イソプレン、ピペリレンな
どのジオレフィン；塩化ビニル、塩化ビニリデン、フッ
化ビニルなどのハロゲン化ビニル；酢酸ビニル、プロピ
オン酸ビニルなどのビニルエステル；ビニルメチルエー
テル、ビニルエチルエーテルなどのビニルエーテル；ビ
ニルメチルケトン、メチルイソプロペニルケトンなどの
ビニルケトンなどが挙げられる。
用いられるモノマーの仕込み比率は、目的とするポリマ
ーの抗腫瘍活性、投与方法、投与形態、適用部位などに
応じて任意に選択されるが、通常は、５−フルオロウラ
シル誘導体１〜100モル％、ビニル基含有化合物99〜０
モル％、好ましくは、５−フルオロウラシル誘導体２〜
100モル％、ビニル基含有化合物98〜０モル％である。
ーの抗腫瘍活性、投与方法、投与形態、適用部位などに
応じて任意に選択されるが、通常は、５−フルオロウラ
シル誘導体１〜100モル％、ビニル基含有化合物99〜０
モル％、好ましくは、５−フルオロウラシル誘導体２〜
100モル％、ビニル基含有化合物98〜０モル％である。
重合は５−フルオロウラシル、またはそれと他のビニル
基含有化合物とを適当な溶媒中、重合開始剤の存在下に
常法に従って実施される。
基含有化合物とを適当な溶媒中、重合開始剤の存在下に
常法に従って実施される。
用いられる溶媒の具体例としては、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ｐ−ジクロロベンゼン、ジメチルホ
ルムアミド、ジエチルホルムアミド、アセトニトリル、
プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリルな
どが挙げられる。
ルエン、キシレン、ｐ−ジクロロベンゼン、ジメチルホ
ルムアミド、ジエチルホルムアミド、アセトニトリル、
プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリルな
どが挙げられる。
重合開始剤の具体例としては、α・α′−アゾビスイソ
ブチロニトリル、α・α′−アゾ−α−エチルブチロニ
トリルなどのごときアゾビス化合物、キユメンヒドロパ
ーオキサイド、ｔ−ブチルヒドロパーオキサイド、ベン
ゾイルパーオキサイド、ジイソプロピルパーオキシジカ
ルボネート、ｔ−ブチルパーオキシビバレートなどのご
とき有機過酸化物、レドックス系触媒などのごときラジ
カル重合開始剤が例示され、その他にもブチルリチウム
のごときアニオン重合開始剤が挙げられる。かかる重合
開始剤の使用量は、通常、モノマー成分100重量部当た
り0.05〜10重量部であり、好ましくは0.1〜５重量部で
ある。
ブチロニトリル、α・α′−アゾ−α−エチルブチロニ
トリルなどのごときアゾビス化合物、キユメンヒドロパ
ーオキサイド、ｔ−ブチルヒドロパーオキサイド、ベン
ゾイルパーオキサイド、ジイソプロピルパーオキシジカ
ルボネート、ｔ−ブチルパーオキシビバレートなどのご
とき有機過酸化物、レドックス系触媒などのごときラジ
カル重合開始剤が例示され、その他にもブチルリチウム
のごときアニオン重合開始剤が挙げられる。かかる重合
開始剤の使用量は、通常、モノマー成分100重量部当た
り0.05〜10重量部であり、好ましくは0.1〜５重量部で
ある。
重合温度は通常−40〜200℃、好ましくは30〜100℃であ
り、時間は１〜100時間、好ましくは10〜40時間であ
る。
り、時間は１〜100時間、好ましくは10〜40時間であ
る。
このようにして得られたホモポリマーまたはコポリマー
は数平均分子量1000〜数10万程度の重合体である。
は数平均分子量1000〜数10万程度の重合体である。
本発明の５−フルオロウラシル誘導体は前述の如く重合
活性に優れているばかりか、それ自身でもあるいはポリ
マーにした場合でも抗腫瘍活性に優れている。
活性に優れているばかりか、それ自身でもあるいはポリ
マーにした場合でも抗腫瘍活性に優れている。
（実施例） 以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明す
る。
る。
実施例１ （１）1,3−ジヒドロキシメチル−５−フルオロウラシ
ルの合成 ５−フルオロウラシル100mmolと35％ホルマリン220mmol
とを60℃で30分間攪拌した後、減圧下に水を留去し油状
の1,3−ジヒドロキシメチル−５−フルオロウラシル100
mmol（収率100％）を得た。
ルの合成 ５−フルオロウラシル100mmolと35％ホルマリン220mmol
とを60℃で30分間攪拌した後、減圧下に水を留去し油状
の1,3−ジヒドロキシメチル−５−フルオロウラシル100
mmol（収率100％）を得た。
（２）３−フェニルチオプロピオン酸の合成 アクリル酸150mmol及びチオフェノール115mmolをクロロ
ホルム100mlに加え、氷浴中でトリエチルアミン130mmol
を滴下し、１時間攪拌した後、室温で一昼夜攪拌した。
そこに新らたにクロロホルムを加え、1N塩酸で２回及び
飽和食塩水で１回洗浄した後、クロロホルム層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、過後、減圧下にクロロホルム
を留去して３−フェニルチオプロピオン酸100mmol（収
率67％）を得た。
ホルム100mlに加え、氷浴中でトリエチルアミン130mmol
を滴下し、１時間攪拌した後、室温で一昼夜攪拌した。
そこに新らたにクロロホルムを加え、1N塩酸で２回及び
飽和食塩水で１回洗浄した後、クロロホルム層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、過後、減圧下にクロロホルム
を留去して３−フェニルチオプロピオン酸100mmol（収
率67％）を得た。
（３）１−（３−フェニルチオプロピオニルオキシメ
ル）−５−フルオロウラシルの合成 ３−フェニルチオプロピオン酸115mmolをジメチルホル
ムアミド150mlに溶解し、1,3−ジヒドロキシメチル−５
−フルオロウラシル100mmol、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド110mmol及び４−ジメチルアミノピリジン1mmol
を加え、室温で一昼夜攪拌した。不溶解物を過し、
液に塩化メチレンを加え、1N塩酸で２回及び飽和食塩水
で１回洗浄した後、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、過後、減圧下に塩化メチレンを留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝1:1）に供し、塩化メチレン−ヘ
キサンで再結晶をしたところ１−（３−フェニルチオプ
ロピオニルオキシメチル）−５−フルオロウラシル32mm
ol（収率33％）を得た。
ル）−５−フルオロウラシルの合成 ３−フェニルチオプロピオン酸115mmolをジメチルホル
ムアミド150mlに溶解し、1,3−ジヒドロキシメチル−５
−フルオロウラシル100mmol、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド110mmol及び４−ジメチルアミノピリジン1mmol
を加え、室温で一昼夜攪拌した。不溶解物を過し、
液に塩化メチレンを加え、1N塩酸で２回及び飽和食塩水
で１回洗浄した後、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、過後、減圧下に塩化メチレンを留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝1:1）に供し、塩化メチレン−ヘ
キサンで再結晶をしたところ１−（３−フェニルチオプ
ロピオニルオキシメチル）−５−フルオロウラシル32mm
ol（収率33％）を得た。
（４）１−〔３−（ベンゼンスルホニル）プロピオニル
オキシメチル〕−５−フルオロウラシルの合成 １−（３−フェニルチオプロピオニルオキシメチル）−
５−フルオロウラシル32.7mmolをメタノール70mlに溶解
し、氷浴中で過沃素酸ナトリウム40.4mmolを加えた後、
室温で一昼夜攪拌し、塩化メチレンを加え、20％亜硫酸
水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、塩化メチレン層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。過後、減圧下に塩化
メチレンを留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（塩化メチレン：メタノール＝20:1）に供し
たところアモルファス状の１−〔３−（ベンゼンスルホ
ニル）プロピオニルオキシメチル〕−５−フルオロウラ
シル31mmol（収率96％）が得られた。
オキシメチル〕−５−フルオロウラシルの合成 １−（３−フェニルチオプロピオニルオキシメチル）−
５−フルオロウラシル32.7mmolをメタノール70mlに溶解
し、氷浴中で過沃素酸ナトリウム40.4mmolを加えた後、
室温で一昼夜攪拌し、塩化メチレンを加え、20％亜硫酸
水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、塩化メチレン層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。過後、減圧下に塩化
メチレンを留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（塩化メチレン：メタノール＝20:1）に供し
たところアモルファス状の１−〔３−（ベンゼンスルホ
ニル）プロピオニルオキシメチル〕−５−フルオロウラ
シル31mmol（収率96％）が得られた。
（５）１−アクリロイルオキシメチル−５−フルオロウ
ラシルの合成及び物性値 １−〔３−（ベンゼンスルホニル）プロピオニルオキシ
メチル〕−５−フルオロウラシル31mmolをアセトニトリ
ル100ml中、26時間加熱還流した後、減圧下にアセトニ
トリルを留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝1:1）でRf値＝0.35部分を分
取し、更に塩化メチレン−ヘキサンで再結晶をしたとこ
ろ、１−アクリロイルオキシメチル−５−フルオロウラ
シル16mmol（収率52％）が得られた。
ラシルの合成及び物性値 １−〔３−（ベンゼンスルホニル）プロピオニルオキシ
メチル〕−５−フルオロウラシル31mmolをアセトニトリ
ル100ml中、26時間加熱還流した後、減圧下にアセトニ
トリルを留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝1:1）でRf値＝0.35部分を分
取し、更に塩化メチレン−ヘキサンで再結晶をしたとこ
ろ、１−アクリロイルオキシメチル−５−フルオロウラ
シル16mmol（収率52％）が得られた。
以下にその物性値を示す。
m.p.107〜109℃ NMR（DMSO,CDCl3，CCl4：δ（ppm） 5.71（s,2H,d,e） 5.90-6.15（m,2H,a,b） 5.50（dd,1H,Jbc＝15Hz,Jac＝4Hz,c） 7.74（d,1H,J＝7Hz,f） 11.74（b,1H,g） IR（ヌジョール）（cm-1） 実施例２ 1,3−ジヒドロキシメチル−５−フルオロウラシル0.523
mmolをアセトニトリル1mlに溶かし、アクリル酸クロラ
イド0.575mmolを加え、エチルジイソプロピルアミン0.6
27mmolを滴下した。その後、35℃で８時間攪拌し、1N塩
酸と塩化メチレン5mlずつ加えて分液し、水層を除いた
後、再び1N塩酸5mlを加えて分液し、塩化メチレン層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。過後、減圧下で塩
化メチレンを留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:1）でRf値＝
0.35部分を分取し、塩化メチレン−ヘキサンで再結晶を
したところ、１−アクリロイルオキシメチル−５−フル
オロウラシル0.148mmol（収率28.3％）が得られた。
mmolをアセトニトリル1mlに溶かし、アクリル酸クロラ
イド0.575mmolを加え、エチルジイソプロピルアミン0.6
27mmolを滴下した。その後、35℃で８時間攪拌し、1N塩
酸と塩化メチレン5mlずつ加えて分液し、水層を除いた
後、再び1N塩酸5mlを加えて分液し、塩化メチレン層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。過後、減圧下で塩
化メチレンを留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:1）でRf値＝
0.35部分を分取し、塩化メチレン−ヘキサンで再結晶を
したところ、１−アクリロイルオキシメチル−５−フル
オロウラシル0.148mmol（収率28.3％）が得られた。
実施例３ 1,3−ジヒドロキシメチル−５−フルオロウラシル50mmo
lとメタクリル酸クロライド50mmolをアセトニトリル70m
lに溶かし、ハイドロキノンの存在下にエチルジイソプ
ロピルアミン100mmolを滴下し、35℃で一昼夜攪拌した
後、実施例２と同様に操作しシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:1）でRf値＝0.4
0部分を分取し、塩化メチレン−ヘキサンで再結晶をし
たところ、１−メタアクリロイルオキシメチル−５−フ
ルオロウラシル20mmol（収率39％）が得られた。
lとメタクリル酸クロライド50mmolをアセトニトリル70m
lに溶かし、ハイドロキノンの存在下にエチルジイソプ
ロピルアミン100mmolを滴下し、35℃で一昼夜攪拌した
後、実施例２と同様に操作しシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:1）でRf値＝0.4
0部分を分取し、塩化メチレン−ヘキサンで再結晶をし
たところ、１−メタアクリロイルオキシメチル−５−フ
ルオロウラシル20mmol（収率39％）が得られた。
以下にその物性値を示す。
m.p.116〜117℃ NMR（CDCl3，CCl4）：δ（ppm） 1.96（s,3H,c） 5.72（s,3H,a,d,e） 6.22（s,1H,b） 7.69（d,J＝7Hz,1H,f） 9.59（b,1H,g） IR（ヌジョール）（cm-1） 参考例１ １−アクリロイルオキシメチル−５−フルオロウラシル
1.66mmol及びアゾビスイソブチロニトリル0.083mmolを
ベンゼン53mlに加えた後、ドライアイス−アセトンで凍
結脱気を３回行なった。次に、窒素雰囲気下、２時間加
熱還流を行なった後、沈澱物を過し塩化メチレンで洗
浄したところポリ−１−アクリロイルオキシメチル−５
−フルオロウラシル258mg（収率72％）が得られた。
1.66mmol及びアゾビスイソブチロニトリル0.083mmolを
ベンゼン53mlに加えた後、ドライアイス−アセトンで凍
結脱気を３回行なった。次に、窒素雰囲気下、２時間加
熱還流を行なった後、沈澱物を過し塩化メチレンで洗
浄したところポリ−１−アクリロイルオキシメチル−５
−フルオロウラシル258mg（収率72％）が得られた。
以下にその物性値を示す。
.23℃、ジメチルスルホキシド溶液における極限粘度
〔η〕＝0.315 参考例２ 第１表に示す所定量の１−アクリロイルオキシメチル−
５−フルオロウラシル及びアクリロニトリル、アゾビス
イブチロニトリルを全モノマー成分1mmol当たり６×10
-4mmolをベンゼン3mlに加えた後ドライアイス−アセト
ンで凍結脱気を５回行なった。次に窒素雰囲気下で所定
の時間加熱還流を行なった後、沈澱物を過し塩化メチ
レンで洗浄したところ、１−アクリロイルオキシメチル
−５−フルオロウラシルとアクリロニトリルとのコポリ
マーが得られた。
〔η〕＝0.315 参考例２ 第１表に示す所定量の１−アクリロイルオキシメチル−
５−フルオロウラシル及びアクリロニトリル、アゾビス
イブチロニトリルを全モノマー成分1mmol当たり６×10
-4mmolをベンゼン3mlに加えた後ドライアイス−アセト
ンで凍結脱気を５回行なった。次に窒素雰囲気下で所定
の時間加熱還流を行なった後、沈澱物を過し塩化メチ
レンで洗浄したところ、１−アクリロイルオキシメチル
−５−フルオロウラシルとアクリロニトリルとのコポリ
マーが得られた。
以下にその物性値を示す。
参考例３ 第２表に示す所定量の１−アクリロイルオキシメチル−
５−フルオロウラシル及びアクリル酸、アゾビスイソブ
チロニトリルを全モノマー成分1mmol当たり８×10-3mmo
lをベンゼン3mlに加えた後ドライアイス−アセトンで凍
結脱気を５回行なった。次に窒素雰囲気下で所定の時間
加熱還流を行なった後、沈澱物を過し塩化メチレンで
洗浄したところ、１−アクリロイルオキシメチル−５−
フルオロウラシルとアクリル酸とのコポリマーが得られ
た。
５−フルオロウラシル及びアクリル酸、アゾビスイソブ
チロニトリルを全モノマー成分1mmol当たり８×10-3mmo
lをベンゼン3mlに加えた後ドライアイス−アセトンで凍
結脱気を５回行なった。次に窒素雰囲気下で所定の時間
加熱還流を行なった後、沈澱物を過し塩化メチレンで
洗浄したところ、１−アクリロイルオキシメチル−５−
フルオロウラシルとアクリル酸とのコポリマーが得られ
た。
以下にその物性値を示す。
参考例４ 第３表に示す所定量の１−アクリロイルオキシメチル−
５−フルオロウラシル及びビニルイミダゾール、アゾビ
スイソブチロニトリルを全モノマー成分1mmol当たり８
×10-3mmolをベンゼン3mlに加えた後ドライアイス−ア
セトンで凍結脱気を５回行なった。次に窒素雰囲気下で
所定の時間加熱還流を行なった後、沈澱物を過し塩化
メチレンで洗浄したところ、１−アクリロイルオキシメ
チル−５−フルオロウラシルとビニルイミダゾールとの
コポリマーが得られた。
５−フルオロウラシル及びビニルイミダゾール、アゾビ
スイソブチロニトリルを全モノマー成分1mmol当たり８
×10-3mmolをベンゼン3mlに加えた後ドライアイス−ア
セトンで凍結脱気を５回行なった。次に窒素雰囲気下で
所定の時間加熱還流を行なった後、沈澱物を過し塩化
メチレンで洗浄したところ、１−アクリロイルオキシメ
チル−５−フルオロウラシルとビニルイミダゾールとの
コポリマーが得られた。
以下にその物性値を示す。
試験例１ 抗腫瘍作用 雄性BDF1系マウス（５週令）にＬ−1210マウス白血病細
胞１×106個／マウスを腹腔内移植し、先の参考令で得
られた本発明化合物を100mg/kgを翌々日より１日１回連
続５日間腹腔内投与した。抗腫瘍活性の判定は次式で表
わされる延命率（以下ILSと略す）により行なった。
胞１×106個／マウスを腹腔内移植し、先の参考令で得
られた本発明化合物を100mg/kgを翌々日より１日１回連
続５日間腹腔内投与した。抗腫瘍活性の判定は次式で表
わされる延命率（以下ILSと略す）により行なった。
結果を第４表にまとめて示す。
Claims (1)
- 【請求項１】下記式（Ｉ）で示される５−フルオロウラ
シル誘導体。 （式中、Ｒは水素原子又はメチル基を示す。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62217158A JPH0730043B2 (ja) | 1987-08-31 | 1987-08-31 | ５−フルオロウラシル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62217158A JPH0730043B2 (ja) | 1987-08-31 | 1987-08-31 | ５−フルオロウラシル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6461467A JPS6461467A (en) | 1989-03-08 |
| JPH0730043B2 true JPH0730043B2 (ja) | 1995-04-05 |
Family
ID=16699762
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62217158A Expired - Lifetime JPH0730043B2 (ja) | 1987-08-31 | 1987-08-31 | ５−フルオロウラシル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0730043B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6352188B2 (ja) | 2012-08-20 | 2018-07-04 | 大塚製薬株式会社 | 糖代謝能の測定方法及びそれに使用する組成物 |
-
1987
- 1987-08-31 JP JP62217158A patent/JPH0730043B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6461467A (en) | 1989-03-08 |
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