JPH0639497B2 - ５−フルオロウラシル系ポリマーの製造法 - Google Patents
５−フルオロウラシル系ポリマーの製造法Info
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- JPH0639497B2 JPH0639497B2 JP62217159A JP21715987A JPH0639497B2 JP H0639497 B2 JPH0639497 B2 JP H0639497B2 JP 62217159 A JP62217159 A JP 62217159A JP 21715987 A JP21715987 A JP 21715987A JP H0639497 B2 JPH0639497 B2 JP H0639497B2
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- acid
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は５−フルオロウラシル系ポリマーの製造法に関
し、更に詳しくは、５−フルオロウラシル誘導体、また
は該誘導体とビニル基含有化合物とを重合することを特
徴とする５−フルオロウラシル系ポリマーの製造法に関
する。
し、更に詳しくは、５−フルオロウラシル誘導体、また
は該誘導体とビニル基含有化合物とを重合することを特
徴とする５−フルオロウラシル系ポリマーの製造法に関
する。
（従来の技術） 従来、５−フルオロウラシルは核酸の生合成を著しく阻
害し、腫瘍細胞の増殖を阻止することが知られており、
肝臓癌、乳癌、胃腸癌など種々の悪性腫瘍に対する抗腫
瘍剤として広く用いられている。
害し、腫瘍細胞の増殖を阻止することが知られており、
肝臓癌、乳癌、胃腸癌など種々の悪性腫瘍に対する抗腫
瘍剤として広く用いられている。
しかしながら、その抗腫瘍活性は臨床においては必ずし
も実験腫瘍で得られたような優れたものではなく、又、
比較的少量で悪心、嘔吐、白血球減少などの重篤な副作
用を示し、毒性も強いことから、その投与に際しては、
十二分な注意が必要であり、少量ずつ多数回投与するな
ど煩雑な方法がとられている。しかしながら、このよう
な投与方法だと患者に対する負担が大きくなり、また、
副作用や急性毒性の発現の可能性があるなどの問題点を
有していた。
も実験腫瘍で得られたような優れたものではなく、又、
比較的少量で悪心、嘔吐、白血球減少などの重篤な副作
用を示し、毒性も強いことから、その投与に際しては、
十二分な注意が必要であり、少量ずつ多数回投与するな
ど煩雑な方法がとられている。しかしながら、このよう
な投与方法だと患者に対する負担が大きくなり、また、
副作用や急性毒性の発現の可能性があるなどの問題点を
有していた。
これら問題点を解決すべく方法として、最近、５−フル
オロウラシルを高分子化すれば、体内で徐々に放出され
てその血中濃度が一定に保たれ抗腫瘍活性の持続性は向
上し、また、そのものの体内分布が変わり、副作用や毒
性が軽減するという知見があり、それに基づき５−フル
オロウラシルの高分子化の研究が盛んになされている。
例えば、アクリル酸残基が結合した糖フラノース環やＮ
−〔３−（ジメチルビニルシリル）プロピル〕アミド基
を有する５−フルオロウラシルとアクリルアミドとのコ
ポリマーなどが知られているが、その種類は数少なく、
また、前者のジメチルシリコンタイプのものは構造がバ
ルキーなためホモポリマーが得られにくいなどの点で、
重合活性の高いモノマーを使用した新規なポリマーの開
発が望まれている。
オロウラシルを高分子化すれば、体内で徐々に放出され
てその血中濃度が一定に保たれ抗腫瘍活性の持続性は向
上し、また、そのものの体内分布が変わり、副作用や毒
性が軽減するという知見があり、それに基づき５−フル
オロウラシルの高分子化の研究が盛んになされている。
例えば、アクリル酸残基が結合した糖フラノース環やＮ
−〔３−（ジメチルビニルシリル）プロピル〕アミド基
を有する５−フルオロウラシルとアクリルアミドとのコ
ポリマーなどが知られているが、その種類は数少なく、
また、前者のジメチルシリコンタイプのものは構造がバ
ルキーなためホモポリマーが得られにくいなどの点で、
重合活性の高いモノマーを使用した新規なポリマーの開
発が望まれている。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らはかかる要望に対し鋭意研究の結果、１位に
（メタ）アクリロイルオキシメチル基を有する５−フル
オロウラシルが高い重合活性を持ち、それ単独、あるい
はビニル基含有化合物と容易に重合してポリマーを形成
しうること、またそのポリマーが抗腫瘍活性に優れてい
ることを見い出し、この知見に基づいて本発明を完成す
るに到った。
（メタ）アクリロイルオキシメチル基を有する５−フル
オロウラシルが高い重合活性を持ち、それ単独、あるい
はビニル基含有化合物と容易に重合してポリマーを形成
しうること、またそのポリマーが抗腫瘍活性に優れてい
ることを見い出し、この知見に基づいて本発明を完成す
るに到った。
（問題点を解決するための手段） かくして本発明によれば、下記式（Ｉ）で示される５−
フルオロウラシル誘導体、または該誘導体とビニル基含
有化合物とを重合開始剤の存在下に重合せしめることを
特徴とする５−フルオロウラシル系ポリマーの製造法が
提供される。
フルオロウラシル誘導体、または該誘導体とビニル基含
有化合物とを重合開始剤の存在下に重合せしめることを
特徴とする５−フルオロウラシル系ポリマーの製造法が
提供される。
（式中、Ｒは水素原子又はメチル基を示す。） 本発明において使用されるモノマーはまず、前記式
（Ｉ）で示される１位に（メタ）アクリロイルオキシメ
チル基が結合した５−フルオロウラシル誘導体である。
かかる５−フルオロウラシル誘導体は、新規化合物であ
り、例えば以下のごとき反応式に従い得ることができ
る。
（Ｉ）で示される１位に（メタ）アクリロイルオキシメ
チル基が結合した５−フルオロウラシル誘導体である。
かかる５−フルオロウラシル誘導体は、新規化合物であ
り、例えば以下のごとき反応式に従い得ることができ
る。
（式中、Ｒは水素原子又はメチル基を示す。） まず、５−フルオロウラシルとホルマリンとを常法によ
り反応させ前記式（II）で示される１，３−ジヒドロキ
シメチル−５−フルオロウラシルを得る。
り反応させ前記式（II）で示される１，３−ジヒドロキ
シメチル−５−フルオロウラシルを得る。
別に（メタ）アクリル酸とチオフェノールとを適当な溶
媒中で反応させ、前記式（III）で示される３−フェニ
ルチオカルボン酸を得る。
媒中で反応させ、前記式（III）で示される３−フェニ
ルチオカルボン酸を得る。
次に、得られた１，３−ジヒドロキシメチル−５−フル
オロウラシルと３−フェニルチオカルボン酸とを適当な
溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下に縮合させ前記式（I
V）で示される１−（３−フェニルチオカルボキシメチ
ル）−５−フルオロウラシルを得る。
オロウラシルと３−フェニルチオカルボン酸とを適当な
溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下に縮合させ前記式（I
V）で示される１−（３−フェニルチオカルボキシメチ
ル）−５−フルオロウラシルを得る。
かかる反応において３−フェニルチオカルボン酸の大半
は１，３−ジヒドロキシメチル−５−フルオロウラシル
の１位と反応し、３位のヒドロキシメチル基がホルマリ
ンとしてはずれる。この際、３位又は１，３位に３−フ
ェニルチオカルボン酸が反応したものが若干生成する
が、これらはカラムクロマトグラフィーの如き通常の手
段により容易に分離することができる。
は１，３−ジヒドロキシメチル−５−フルオロウラシル
の１位と反応し、３位のヒドロキシメチル基がホルマリ
ンとしてはずれる。この際、３位又は１，３位に３−フ
ェニルチオカルボン酸が反応したものが若干生成する
が、これらはカラムクロマトグラフィーの如き通常の手
段により容易に分離することができる。
溶媒の具体例としては、アセトニトリル、プロピオニト
リル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジエチルホルムアミド、メタノール、エタノ
ール、エチレングリコール、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、ジクロロエタンなどが挙げられる。
リル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジエチルホルムアミド、メタノール、エタノ
ール、エチレングリコール、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、ジクロロエタンなどが挙げられる。
縮合剤の具体例としては、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、ジフェニルカルボジイミド、ヘキサメチレンカル
ボジイミドなどが挙げられる。
ミド、ジフェニルカルボジイミド、ヘキサメチレンカル
ボジイミドなどが挙げられる。
塩基の具体例としては、ピリジン、キノリン、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチ
ルジイソプロピルアミンなどが挙げられる。
ルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチ
ルジイソプロピルアミンなどが挙げられる。
反応条件は特に限定されないが、通常、反応温度が０〜
３０℃、好ましくは５〜２５℃、反応時間が５〜３０時
間、好ましくは１０〜２５時間である。
３０℃、好ましくは５〜２５℃、反応時間が５〜３０時
間、好ましくは１０〜２５時間である。
そして、１−（３−フェニルチオカルボキシメチル）−
５−フルオロウラシルを適当な溶媒中、酸化剤を用いて
スルホキシドとした後、加熱することにより、前記式
（Ｉ）で示される５−フルオロウラシル誘導体を得るこ
とができる。
５−フルオロウラシルを適当な溶媒中、酸化剤を用いて
スルホキシドとした後、加熱することにより、前記式
（Ｉ）で示される５−フルオロウラシル誘導体を得るこ
とができる。
溶媒の具体例としては、メタノール、エタノール、プロ
パノール、tert−ブタノール、エチレングリコールなど
が挙げられる。
パノール、tert−ブタノール、エチレングリコールなど
が挙げられる。
酸化剤の具体例としては、過沃素酸ナトリウム、過酸化
水素、過酢酸、硫酸アシル、クロム酸、ヒドロペルオキ
シド、ｍ−クロロ過安息香酸などが挙げられる。
水素、過酢酸、硫酸アシル、クロム酸、ヒドロペルオキ
シド、ｍ−クロロ過安息香酸などが挙げられる。
また、該５−フルオロウラシル誘導体は、（メタ）アク
リル酸ハライドと、１，３−ジヒドロキシメチル−５−
フルオロウラシルとを常法により、反応させることによ
っても得ることができる。
リル酸ハライドと、１，３−ジヒドロキシメチル−５−
フルオロウラシルとを常法により、反応させることによ
っても得ることができる。
本発明において得られるポリマーは、前記５−フルオロ
ウラシル誘導体のみを重合させたホモポリマー、又は、
該誘導体とビニル基含有化合物とを共重合させたコポリ
マーである。
ウラシル誘導体のみを重合させたホモポリマー、又は、
該誘導体とビニル基含有化合物とを共重合させたコポリ
マーである。
コモノマーとして使用されるビニル基含有化合物として
は前記５−フルオロウラシル誘導体と共重合可能なもの
であれば何れでも良く、その具体例としては、例えば、
アクリロニトリル、メタクリロニトリル、α−アセトキ
シアクリロニトリル、α−クロロアクリロニトリルなど
の不飽和ニトリル；アクリル酸、メタクリル酸、クロト
ン酸、イタコン酸、マレイン酸、フマル酸、シトラコン
酸などの不飽和カルボン酸；ビニルイミダゾール、２−
ビニルピリジン、４−ビニルピリジン、Ｎ−ビニルピロ
リドン等の含窒素ビニル化合物；アクリル酸メチル、ア
クリル酸エチル、アクリル酸プロピル、アクリル酸ブチ
ル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸メチ
ル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸プロピル、メタ
クリル酸ブチル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メ
タクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ジエチ
ルアミノエチルなどの不飽和カルボン酸エステル；スチ
レン、ビニルトルエン、α−メチルスチレンなどのスチ
レン系化合物；エチレン、プロピレン、ブチレンなどの
エチレン性不飽和モノオレフィン；ブタジエン、イソプ
レン、ピペリレンなどのジオレフィン；塩化ビニル、塩
化ビニリデン、フッ化ビニルなどのハロゲン化ビニル；
酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルなどのビニルエステ
ル；ビニルメチルエーテル、ビニルエチルエーテルなど
のビニルエーテル；ビニルメチルケトン、メチルイソプ
ロペニルケトンなどのビニルケトンなどが挙げられる。
は前記５−フルオロウラシル誘導体と共重合可能なもの
であれば何れでも良く、その具体例としては、例えば、
アクリロニトリル、メタクリロニトリル、α−アセトキ
シアクリロニトリル、α−クロロアクリロニトリルなど
の不飽和ニトリル；アクリル酸、メタクリル酸、クロト
ン酸、イタコン酸、マレイン酸、フマル酸、シトラコン
酸などの不飽和カルボン酸；ビニルイミダゾール、２−
ビニルピリジン、４−ビニルピリジン、Ｎ−ビニルピロ
リドン等の含窒素ビニル化合物；アクリル酸メチル、ア
クリル酸エチル、アクリル酸プロピル、アクリル酸ブチ
ル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸メチ
ル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸プロピル、メタ
クリル酸ブチル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メ
タクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ジエチ
ルアミノエチルなどの不飽和カルボン酸エステル；スチ
レン、ビニルトルエン、α−メチルスチレンなどのスチ
レン系化合物；エチレン、プロピレン、ブチレンなどの
エチレン性不飽和モノオレフィン；ブタジエン、イソプ
レン、ピペリレンなどのジオレフィン；塩化ビニル、塩
化ビニリデン、フッ化ビニルなどのハロゲン化ビニル；
酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルなどのビニルエステ
ル；ビニルメチルエーテル、ビニルエチルエーテルなど
のビニルエーテル；ビニルメチルケトン、メチルイソプ
ロペニルケトンなどのビニルケトンなどが挙げられる。
用いられるモノマーの仕込み比率は、目的とするポリマ
ーの抗腫瘍活性、投与方法、投与形態、適用部位などに
応じて任意に選択されるが、通常は、５−フルオロウラ
シル誘導体１〜１００モル％、ビニル基含有化合物９９
〜０モル％、好ましくは、５−フルオロウラシル誘導体
２〜１００モル％、ビニル基含有化合物９８〜０モル％
である。
ーの抗腫瘍活性、投与方法、投与形態、適用部位などに
応じて任意に選択されるが、通常は、５−フルオロウラ
シル誘導体１〜１００モル％、ビニル基含有化合物９９
〜０モル％、好ましくは、５−フルオロウラシル誘導体
２〜１００モル％、ビニル基含有化合物９８〜０モル％
である。
重合は５−フルオロウラシル、またはそれと他のビニル
基含有化合物とを適当な溶媒中、重合開始剤の存在下に
常法に従って実施される。用いられる溶媒の具体例とし
ては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ｐ−ジク
ロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルム
アミド、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニ
トリル、ベンゾニトリルなどが挙げられる。
基含有化合物とを適当な溶媒中、重合開始剤の存在下に
常法に従って実施される。用いられる溶媒の具体例とし
ては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ｐ−ジク
ロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルム
アミド、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニ
トリル、ベンゾニトリルなどが挙げられる。
重合開始剤の具体例としては、α・α′−アゾビスイソ
ブチロニトリル、α・α′−アゾ−α−エチルブチロニ
トリルなどのごときアゾビス化合物、キユメンヒドロパ
ーオキサイド、ｔ−ブチルヒドロパーオキサイド、ベン
ゾイルパーオキサイド、ジイソプロピルパーオキシジカ
ルボネート、ｔ−ブチルパーオキシビバレートなどのご
とき有機過酸化物、レドックス系触媒などのごときラジ
カル重合開始剤が例示され、その他にもブチルリチウム
のごときアニオン重合開始剤が挙げられる。かかる重合
開始剤の使用量は、通常、モノマー成分１００重量部当
たり０．０５〜１０重量部であり、好ましくは０．１〜
５重量部である。
ブチロニトリル、α・α′−アゾ−α−エチルブチロニ
トリルなどのごときアゾビス化合物、キユメンヒドロパ
ーオキサイド、ｔ−ブチルヒドロパーオキサイド、ベン
ゾイルパーオキサイド、ジイソプロピルパーオキシジカ
ルボネート、ｔ−ブチルパーオキシビバレートなどのご
とき有機過酸化物、レドックス系触媒などのごときラジ
カル重合開始剤が例示され、その他にもブチルリチウム
のごときアニオン重合開始剤が挙げられる。かかる重合
開始剤の使用量は、通常、モノマー成分１００重量部当
たり０．０５〜１０重量部であり、好ましくは０．１〜
５重量部である。
重合温度は通常−４０〜２００℃、好ましくは３０〜１
００℃であり、時間は１〜１００時間、好ましくは１０
〜４０時間である。
００℃であり、時間は１〜１００時間、好ましくは１０
〜４０時間である。
このようにして得られたホモポリマーまたはコポリマー
は数平均分子量１０００〜数１０万程度のポリマーであ
る。
は数平均分子量１０００〜数１０万程度のポリマーであ
る。
上記のごとく得られた本発明のポリマーは抗腫瘍活性に
優れ、種々の悪性腫瘍に対する抗腫瘍剤として有用であ
る。
優れ、種々の悪性腫瘍に対する抗腫瘍剤として有用であ
る。
（発明の効果） かくして本発明によれば、重合活性の高い５−フルオロ
ウラシル誘導体を用いることによりホモポリマーあるい
はビニル基含有化合物とのコポリマーを容易に得ること
ができる。
ウラシル誘導体を用いることによりホモポリマーあるい
はビニル基含有化合物とのコポリマーを容易に得ること
ができる。
（実施例） 以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明す
る。
る。
参考例１ (1)１，３−ジヒドロキシメチル−５−フルオロウラシ
ルの合成 ５−フルオロウラシル１００mmolと３５％ホルマリン２
２０mmolとを６０℃で３０分間攪拌した後、減圧下に水
を留去し油状の１，３−ジヒドロキシメル−５−フルオ
ロウラシル１００mmol（収率１００％）を得た。
ルの合成 ５−フルオロウラシル１００mmolと３５％ホルマリン２
２０mmolとを６０℃で３０分間攪拌した後、減圧下に水
を留去し油状の１，３−ジヒドロキシメル−５−フルオ
ロウラシル１００mmol（収率１００％）を得た。
(2)３−フェニルチオプロピオン酸の合成 アクリル酸１５０mmol及びチオフェノール１１５mmolを
クロロホルム１００mlに加え、氷浴中でトリエチルアミ
ン１３０mmolを滴下し、１時間攪拌した後、室温で一昼
夜攪拌した。そこに新らたにクロロホルムを加え、１Ｎ
塩酸で２回及び飽和食塩水で１回洗浄した後、クロロホ
ルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過後、減圧下
にクロロホルムを留去して３−フェニルチオプロピオン
酸１００mmol（収率６７％）を得た。
クロロホルム１００mlに加え、氷浴中でトリエチルアミ
ン１３０mmolを滴下し、１時間攪拌した後、室温で一昼
夜攪拌した。そこに新らたにクロロホルムを加え、１Ｎ
塩酸で２回及び飽和食塩水で１回洗浄した後、クロロホ
ルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過後、減圧下
にクロロホルムを留去して３−フェニルチオプロピオン
酸１００mmol（収率６７％）を得た。
(3)１−（３−フェニルチオプロピオニルオキシメル）
−５−フルオロウラシルの合成 ３−フェニルチオプロピオン酸１１５mmolをジメチルホ
ルムアミド１５０mlに溶解し、１，３−ジヒドロキシメ
チル−５−フルオロウラシル１００mmol、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド１１０mmol及び４−ジメチルアミノ
ピリジン１mmolを加え、室温で一昼夜攪拌した。不溶解
物を過し、液に塩化メチレンを加え、１Ｎ塩酸で２
回及び飽和食塩水で１回洗浄した後、塩化メチレン層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過後、減圧下に塩化メ
チレンを留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に供し、
塩化メチレン−ヘキサンで再結晶をしたところ１−（３
−フェニルチオプロピオニルオキシメチル）−５−フル
オロウラシル３２mmol（収率３３％）を得た。
−５−フルオロウラシルの合成 ３−フェニルチオプロピオン酸１１５mmolをジメチルホ
ルムアミド１５０mlに溶解し、１，３−ジヒドロキシメ
チル−５−フルオロウラシル１００mmol、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド１１０mmol及び４−ジメチルアミノ
ピリジン１mmolを加え、室温で一昼夜攪拌した。不溶解
物を過し、液に塩化メチレンを加え、１Ｎ塩酸で２
回及び飽和食塩水で１回洗浄した後、塩化メチレン層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過後、減圧下に塩化メ
チレンを留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に供し、
塩化メチレン−ヘキサンで再結晶をしたところ１−（３
−フェニルチオプロピオニルオキシメチル）−５−フル
オロウラシル３２mmol（収率３３％）を得た。
(4)１−〔３−（ベンゼンスルホニル）プロピオニルオ
キシメチル〕−５−フルオロウラシルの合成 １−（３−フェニルチオプロピオニルオキシメチル）−
５−フルオロウラシル３２．７mmolをメタノール７０ml
に溶解し、氷浴中で過沃素酸ナトリウム４０．４mmolを
加えた後、室温で一昼夜攪拌し、塩化メチレンを加え、
２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、塩化
メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。過後、
減圧下に塩化メチレンを留去し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝
２０：１）に供したところアモルファス状の１−〔３−
（ベンゼンスルホニル）プロピオニルオキシメチル〕−
５−フルオロウラシル３１mmol（収率９６％）が得られ
た。
キシメチル〕−５−フルオロウラシルの合成 １−（３−フェニルチオプロピオニルオキシメチル）−
５−フルオロウラシル３２．７mmolをメタノール７０ml
に溶解し、氷浴中で過沃素酸ナトリウム４０．４mmolを
加えた後、室温で一昼夜攪拌し、塩化メチレンを加え、
２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、塩化
メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。過後、
減圧下に塩化メチレンを留去し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝
２０：１）に供したところアモルファス状の１−〔３−
（ベンゼンスルホニル）プロピオニルオキシメチル〕−
５−フルオロウラシル３１mmol（収率９６％）が得られ
た。
(5)１−アクリロイルオキシメチル−５−フルオロウラ
シルの合成及び物性値 １−〔３−（ベンゼンスルホニル）プロピオニルオキシ
メチル〕−５−フルオロウラシル３１mmolをアセトニト
リル１００ml中、２６時間加熱還流した後、減圧下にア
セトニトリルを留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）でＲｆ値＝
０．３５部分を分取し、更に塩化メチレン−ヘキサンで
再結晶をしたところ、１−アクリロイルオキシメチル−
５−フルオロウラシル１６mmol（収率５２％）が得られ
た。
シルの合成及び物性値 １−〔３−（ベンゼンスルホニル）プロピオニルオキシ
メチル〕−５−フルオロウラシル３１mmolをアセトニト
リル１００ml中、２６時間加熱還流した後、減圧下にア
セトニトリルを留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）でＲｆ値＝
０．３５部分を分取し、更に塩化メチレン−ヘキサンで
再結晶をしたところ、１−アクリロイルオキシメチル−
５−フルオロウラシル１６mmol（収率５２％）が得られ
た。
以下にその物性値を示す。
ｍ．ｐ．１０７〜１０９℃ ＮＭＲ(DMSO,CDCl3,CCl4)：δ(ppm) 5.71(s,2H,d,e) 5.90-6.15(m,2H,a,b) 5.50(dd,1H,Jbc＝15Hz,Jac＝4Hz,c) 7.74(d,1H,J＝7Hz,f) 11.74(b,1H,g) ＩＲ（ヌジョール）（cm-1） 参考例２ １，３−ジヒドロキシメチル−５−フルオロウラシル
０．５２３mmolをアセトニトリル１mlに溶かし、アクリ
ル酸クロライド０．５７５mmolを加え、エチルジイソプ
ロピルアミン０．６２７mmolを滴下した。その後、３５
℃で８時間攪拌し、１Ｎ塩酸と塩化メチレン５mlずつ加
えて分液し、水層を除いた後、再び１Ｎ塩酸５mlを加え
て分液し、塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。過後、減圧下で塩化メチレンを留去し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：１）でＲｆ値＝０．３５部分を分取
し、塩化メチレン−ヘキサンで再結晶をしたところ、１
−アクリロイルオキシメチル−５−フルオロウラシル
０．１４８mmol（収率２８．３％）が得られた。
０．５２３mmolをアセトニトリル１mlに溶かし、アクリ
ル酸クロライド０．５７５mmolを加え、エチルジイソプ
ロピルアミン０．６２７mmolを滴下した。その後、３５
℃で８時間攪拌し、１Ｎ塩酸と塩化メチレン５mlずつ加
えて分液し、水層を除いた後、再び１Ｎ塩酸５mlを加え
て分液し、塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。過後、減圧下で塩化メチレンを留去し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：１）でＲｆ値＝０．３５部分を分取
し、塩化メチレン−ヘキサンで再結晶をしたところ、１
−アクリロイルオキシメチル−５−フルオロウラシル
０．１４８mmol（収率２８．３％）が得られた。
参考例３ １，３−ジヒドロキシメチル−５−フルオロウラシル５
０mmolとメタクリル酸クロライド５０mmolをアセトニト
リル７０mlに溶かし、ハイドロキノンの存在下にエチル
ジイソプロピルアミン１００mmolを滴下し、３５℃で一
昼夜攪拌した後、実施例２と同様に操作しシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）でＲｆ値＝０．４０部分を分取し、塩化メチレン−
ヘキサンで再結晶をしたところ、１−メタアクリロイル
オキシメチル−５−フルオロウラシル２０mmol（収率３
９％）が得られた。
０mmolとメタクリル酸クロライド５０mmolをアセトニト
リル７０mlに溶かし、ハイドロキノンの存在下にエチル
ジイソプロピルアミン１００mmolを滴下し、３５℃で一
昼夜攪拌した後、実施例２と同様に操作しシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）でＲｆ値＝０．４０部分を分取し、塩化メチレン−
ヘキサンで再結晶をしたところ、１−メタアクリロイル
オキシメチル−５−フルオロウラシル２０mmol（収率３
９％）が得られた。
以下にその物性値を示す。
ｍ．ｐ．１１６〜１１７℃ ＮＭＲ(CDCl3,CCl4)：δ(ppm) 1.96(s,3H,c) 5.72(s,3H,a,d,e) 6.22(s,1H,b) 7.69(d,J＝7Hz,1H,f) 9.59(b,1H,g) ＩＲ（ヌジョール）（cm-1） 実施例１ １−アクリロイルオキシメチル−５−フルオロウラシル
１．６６mmol及びアゾビスイソブチロニトリル０．０８
３mmolをベンゼン５３mlに加えた後、ドライアイス−ア
セトンで凍結脱気を３回行なった。次に、窒素雰囲気
下、２時間加熱還流を行なった後、沈殿物を過し塩化
メチレンで洗浄したところポリ−１−アクリロイルオキ
シメチル−５−フルオロウラシル２５８mg（収率７２
％）が得られた。
１．６６mmol及びアゾビスイソブチロニトリル０．０８
３mmolをベンゼン５３mlに加えた後、ドライアイス−ア
セトンで凍結脱気を３回行なった。次に、窒素雰囲気
下、２時間加熱還流を行なった後、沈殿物を過し塩化
メチレンで洗浄したところポリ−１−アクリロイルオキ
シメチル−５−フルオロウラシル２５８mg（収率７２
％）が得られた。
以下にその物性値を示す。
・２３℃、ジメチルスルホキシド溶液における極限粘度
〔η〕＝０．３１５ ・ＩＲ(KBr)１６６０cm-1 １７２０cm-1 実施例２ 第１表に示す所定量の１−アクリロイルオキシメチル−
５−フルオロウラシル及びアクリロニトリル、アゾビス
イブチロニトリルを全モノマー成分１mmol当たり６×１
０-4mmolをベンゼン３mlに加えた後ドライアイス−アセ
トンで凍結脱気を５回行なった。次に窒素雰囲気下で所
定の時間加熱還流を行なった後、沈殿物を過し塩化メ
チレンで洗浄したところ、１−アクリロイルオキシメチ
ル−５−フルオロウラシルとアクリロニトリルとのコポ
リマーが得られた。
〔η〕＝０．３１５ ・ＩＲ(KBr)１６６０cm-1 １７２０cm-1 実施例２ 第１表に示す所定量の１−アクリロイルオキシメチル−
５−フルオロウラシル及びアクリロニトリル、アゾビス
イブチロニトリルを全モノマー成分１mmol当たり６×１
０-4mmolをベンゼン３mlに加えた後ドライアイス−アセ
トンで凍結脱気を５回行なった。次に窒素雰囲気下で所
定の時間加熱還流を行なった後、沈殿物を過し塩化メ
チレンで洗浄したところ、１−アクリロイルオキシメチ
ル−５−フルオロウラシルとアクリロニトリルとのコポ
リマーが得られた。
以下にその物性値を示す。
実施例３ 第２表に示す所定量の１−アクリロイルオキシメチル−
５−フルオロウラシル及びアクリル酸、アゾビスイソブ
チロニトリルを全モノマー成分１mmol当たり８×１０-3
mmolをベンゼン３mlに加えた後ドライアイス−アセトン
で凍結脱気を５回行なった。次に窒素雰囲気下で所定の
時間加熱還流を行なった後、沈殿物を過し塩化メチレ
ンで洗浄したところ、１−アクリロイルオキシメチル−
５−フルオロウラシルとアクリル酸とのコポリマーが得
られた。
５−フルオロウラシル及びアクリル酸、アゾビスイソブ
チロニトリルを全モノマー成分１mmol当たり８×１０-3
mmolをベンゼン３mlに加えた後ドライアイス−アセトン
で凍結脱気を５回行なった。次に窒素雰囲気下で所定の
時間加熱還流を行なった後、沈殿物を過し塩化メチレ
ンで洗浄したところ、１−アクリロイルオキシメチル−
５−フルオロウラシルとアクリル酸とのコポリマーが得
られた。
以下にその物性値を示す。
実施例４ 第３表に示す所定量の１−アクリロイルオキシメチル−
５−フルオロウラシル及ビニルイミダゾール、アゾビス
イソブチロニトリルを全モノマー成分１mmol当たり８×
１０-3mmolをベンゼン３mlに加えた後ドライアイス−ア
セトンで凍結脱気を５回行なった。次に窒素雰囲気下で
所定の時間加熱還流を行なった後、沈殿物を過し塩化
メチレンで洗浄したところ、１−アクリロイルオキシメ
チル−５−フルオロウラシルとビニルイミダゾールとの
コポリマーが得られた。
５−フルオロウラシル及ビニルイミダゾール、アゾビス
イソブチロニトリルを全モノマー成分１mmol当たり８×
１０-3mmolをベンゼン３mlに加えた後ドライアイス−ア
セトンで凍結脱気を５回行なった。次に窒素雰囲気下で
所定の時間加熱還流を行なった後、沈殿物を過し塩化
メチレンで洗浄したところ、１−アクリロイルオキシメ
チル−５−フルオロウラシルとビニルイミダゾールとの
コポリマーが得られた。
以下にその物性値を示す。
試験例１ 抗腫瘍作用 雄性ＢＤＦ１系マウス（５週令）にＬ−１２１０マウス
白血病細胞１×１０６個／マウスを腹腔内移殖し、先の
実施例で得られた本発明化合物を１００mg／kgを翌々日
より１日１回連続５日間腹腔内投与した。抗腫瘍活性の
判定は次式で表わされる延命率（以下ＩＬＳと略す）に
より行なった。
白血病細胞１×１０６個／マウスを腹腔内移殖し、先の
実施例で得られた本発明化合物を１００mg／kgを翌々日
より１日１回連続５日間腹腔内投与した。抗腫瘍活性の
判定は次式で表わされる延命率（以下ＩＬＳと略す）に
より行なった。
結果を第４表にまとめて示す。
Claims (1)
- 【請求項１】下記式（Ｉ）で示される５−フルオロウラ
シル誘導体、または該誘導体とビニル基含有化合物とを
重合開始剤の存在下に重合せしめることを特徴とする５
−フルオロウラシル系ポリマーの製造法。 （式中、Ｒは水素原子又はメチル基を示す。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62217159A JPH0639497B2 (ja) | 1987-08-31 | 1987-08-31 | ５−フルオロウラシル系ポリマーの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62217159A JPH0639497B2 (ja) | 1987-08-31 | 1987-08-31 | ５−フルオロウラシル系ポリマーの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6460615A JPS6460615A (en) | 1989-03-07 |
| JPH0639497B2 true JPH0639497B2 (ja) | 1994-05-25 |
Family
ID=16699779
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62217159A Expired - Lifetime JPH0639497B2 (ja) | 1987-08-31 | 1987-08-31 | ５−フルオロウラシル系ポリマーの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0639497B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3180106B2 (ja) * | 1990-10-24 | 2001-06-25 | 株式会社三和化学研究所 | 有機高分子化合物の製造方法 |
| JP2861852B2 (ja) * | 1995-03-02 | 1999-02-24 | 王子製紙株式会社 | 法面緑化工法 |
-
1987
- 1987-08-31 JP JP62217159A patent/JPH0639497B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6460615A (en) | 1989-03-07 |
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