JPH0460596B2 - - Google Patents
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- JPH0460596B2 JPH0460596B2 JP61214978A JP21497886A JPH0460596B2 JP H0460596 B2 JPH0460596 B2 JP H0460596B2 JP 61214978 A JP61214978 A JP 61214978A JP 21497886 A JP21497886 A JP 21497886A JP H0460596 B2 JPH0460596 B2 JP H0460596B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ベンズイミダゾール誘導体、その製
造方法およびその医薬への応用に関するものであ
る。 本発明は、式（）： 〔式中、ＸはCHまたはＮであり； R1は水素；非置換ベンジル；ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、（C1-4）アルキル、（C1-4）アルコ
キシ、シアノ、メチルチオ、メチルスルフイニル
またはメチルスルホニルラジカルから選ばれる３
個までの置換分で置換さているベンジル；また
は、複素環部分がピリジル、チエニルまたはフリ
ルである非置換または／あるいはそれ以上の置換
分で置換されている複素環メチルであり； R2は水素または（C1-4）アルキルであり； R3は水素またはヒドロキシであり； R4は水素または（C1-4）アルキルである〕 で示される化合物およびその互変異性体、および
それらの薬学的に許容し得る酸付加塩を提供する
ものである。 R1が複素環メチルである場合の該複素環部分
上の置換分は、ハロゲン、トリフルオロメチル、
（C1-4）アルキル、（C1-4）アルコキシ、シアノ、
メチルチオ、メチルスルフイニルおよびメチルス
ルホニルラジカルから選ばれるのが好ましい。 好適な酸付加塩は、薬学的に許容し得る有機酸
または無機酸の塩を包含する。 本発明の好ましい化合物は、ＸがCHまたはＮ
であり、R1が４−フルオロベンジルラジカルで
あり、R2，R3およびR4が前記と同意義を有する
化合物である。 ＸがCHである本発明の化合物の内、好ましい
化合物は、R1が１または２個の置換分を有する
ベンジルラジカルである化合物であり、特に４位
にフツ素あるいは塩素原子、またはメチル、メト
キシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、シアノ
あるいはメチルスルフイニルラジカルである１個
の置換分を有する化合物である。 R3がヒドロキシであり、R4が水素である場合、
これらの化合物は、 の様な数個の互変異性形態で存在し得る。本発明
は、これらの化合物の全ての互変異性形態を包含
する。 本発明は、以下の反応式１および２で示され
る、化合物（）の種々の製造方法を提供するも
のである： 以下に例を挙げて、方法Ａ，Ｂ，ＣおよびＤを
説明する。 最も一般的な方法である方法Ｃは全ての化合物
に使用されるが、方法ＤはR2が水素以外である
化合物にのみ使用することができる。方法Ａおよ
びＢはR1が水素以外である場合にのみ使用する
ことができる。 本発明の方法は、式（）で示される化合物
を、式： 〔式中、R2は水素または（C1-4）アルキルで
あり、Ｒは水素原子または（C1-4）アルコキシカ
ルボニル基または式： （式中、R3は水素またはヒドロキシであり、
R4は水素または（C1-4）アルキルである）で示
される基である〕 で示される４−〔（R2）（Ｒ）アミノ〕ピペリジン
と反応させ、Ｒが水素である時には次工程でピリ
ミジニル基を導入し、Ｒが（C1-4）アルコキシカ
ルボニル基である時には加水分解によりこの基を
除去した後にピリミジニル基を導入することから
なる。 方法Ａでは、化合物（）を〔（R2）（アルコ
キシカルボニル）アミノ〕ピペリジン（）と約
150℃で加熱することにより縮合させ、次いで、
得られた化合物（）を酢酸媒体中の臭化水素酸
で加水分解して化合物（）を得、これをＹがメ
チルチオ、またはとりわけクロロ、ブロモまたは
ヨードの如きハロゲンの様な脱離基であるピリミ
ジン（）と、溶媒の存在下または非存在下、50
〜200℃の温度で反応させる。 方法Ｂでは、アルコール溶媒中、炭酸カリウム
の存在下で化合物（）と〔（R2）アミノ〕ピペ
リジンを反応させ、得られた化合物（）を溶媒
の存在下または非存在下、50〜200℃の温度でピ
リミジン（）と縮合させる。 方法Ｃでは、化合物（）と化合物（）〔１
−ベンジル−または１−エトキシカルボニル−４
−アミノピペリジンを２−ハロ−または２−アル
キルチオピリミジン（）でアルキル化し、次に
触媒による脱ベンジルまたは加水分解を行なつ
て、１位の保護基を除去することによつて得たも
の〕を、アルコール溶媒中、還流温度で反応させ
る。 方法Ｄでは、出発物質はR1が水素である化合
物（）であり、これを（R2）（アルコキシカル
ボニル）アミノピペリジン（）と150℃で加熱
することにより縮合させ、得られた化合物（Ｘ）
をアルキルハライドとの反応によりアルキル化し
て化合物（）を得、これを加水分解し、次い
で、得られた化合物（）を方法Ａに従い、ピリ
ミジン（）と縮合させる。 式（）（式中、ＸはCHである）、（）およ
び（）で示される化合物は文献に記載されてい
るが、式（）（式中、ＸはＮである）、（）、
（）、（）および（）（式中、R3はヒドロキ
シである）で示される化合物は新規である。 本発明の化合物は、ヒスタミン拮抗活性を有し
ており、呼吸アレルギー、皮膚アレルギーおよび
眼アレルギー等種々のアレルギー症状の治療に使
用することができる。 本発明のある種の化合物はヒスタミン（H1）
受容体に非常に選択的であり、治療に用いられる
用量では抗コリン作用および抗セロトニン作用を
有していない。本発明化合物は持続作用を有して
おり、その経口投与時の利用率は非常に高い。 従つて本発明は、本発明の化合物および／また
はその塩を活性成分とし、その投与、特に経口ま
たは非経口投与に適当な賦形薬を共に含有してな
る全ゆる医薬組成物を包含するものである。 投与経路は、経口投与であつても非経口投与で
あつてもよい。 １日当たりの投与量は、１〜100mgの範囲であ
つてよい。 以下に実施例を挙げて本発明を説明する。元素
分析、およびIRおよびNMRスペクトルによつて
化合物の構造を確認した。 実施例 １ ２−｛〔１−｛１−〔（４−フルオロフエニル）メ
チル〕−1H−ベンズイミダゾール−２−イル｝−
４−ピペリジル〕メチルアミノ｝−４−ピリミジ
ノール（方法ＡおよびＢ，Ｘ＝CH，R1＝４−Ｆ
−C6H4−CH2−R2＝CH3，R3＝OH，R4＝Ｈ） 1.1.1−｛１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾール−２−イル｝−Ｎ
−メチル−４−ピペリジンアミン（方法Ａ） 1.1.1.4−ピペリジルカルバミン酸エチルエステ
ル塩酸塩19g（0.09モル）をメタノール120mlに溶
解し、5.3Nのナトリウムメチラート17.2mlで中和
する。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。次
に、蒸留残留物を２−クロロ−１−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾール
21.6g（0.083モル）と混合し、140℃で５時間加熱
する。反応物を塩化メチレンにとり、2N水酸化
ナトリウムでアルカリ性にする。有機相を水で洗
浄し、乾燥し、濾過して、蒸発させる。得られた
油状物をシリカゲルクロマトグラフイー（溶離
剤：塩化メチレン／メタノール、97.5／2.5）に
付す。〔１−｛１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾール−２−イル｝−４
ピペリジル〕カルバミン酸エチルエステルが得ら
れる。M.P.136℃。 1.1.2 上で得た化合物21.6g（0.054モル）をジ
メチルホルムアミド40mlに溶解し、水浴中で冷却
させている50％強度の水素化ナトリウム3.3g
（0.068モル）のジメチルホルムアミド40ml懸濁液
に約1/2時間で滴下する。この混合物を放置して
室温に戻し、２時間攪拌する。氷浴を使用して混
合物を再び冷却し、DMF30mlに溶解したヨウ化
メチル（ｄ＝2.28）4.7ml（0.075モル）を加える。
混合物の温度を20℃に戻し、混合物を１時間攪拌
する。反応混合物を水、ヘキサンおよびイソプロ
ピルエーテルの混液に注ぎ入れ、結晶化が始まる
まで攪拌する。沈殿を濾取し、乾燥する。〔１−
｛１−〔４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベ
ンズイミダゾール−２−イル｝−４−ピペリジル〕
−Ｎ−メチルカルバミン酸エチルエステルが得ら
れる。 M.P.125℃ 1.1.3.酢酸140mlに溶解した上で得た化合物7g
（0.017モル）および48％強度の臭化水素酸140ml
を還流温度で1.5時間加熱する。この混合物を蒸
発乾固し、残留物を水にとつて、2N水酸化ナト
リウムでアルカリ性にする。エーテルを加え、生
成物が結晶化するまで混合物を攪拌する。１−
｛１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−
ベンズイミダゾール−２−イル｝−Ｎ−メチル−
４−ピペリジンアミン・１水和物が得られる。
M.P.50℃。 1.2. １−｛１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾール−２−イル｝−Ｎ
−メチル−４−ピペリジンアミン（方法Ｂ） イソアミルアルコール250mlに入れた４−メチ
ルアミノピペリジン（酢酸塩の形態）8.7g（0.05
モル）、１−（４−フルオロベンジル）−２−クロ
ロベンズイミダゾール13g（0.05モル）および炭酸
カリウム13.8g（0.1モル）を還流温度で192時間加
熱する。 この混合物を冷却し、蒸発乾固する。残留物を
水とエーテルの混液にとり、結晶化が起こるまで
攪拌する。水和物の形で得られた化合物（）を
濾取する。この沈殿をトルエンにとり、溶解し終
わるまで攪拌し、この溶液を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過して蒸発させる。残留した油状物を
石油エーテル中で細かくする。この固型生成物を
濾取し、乾燥する。得られた化合物の融点は77〜
80℃である。 1.3. ２−｛〔１−〔（４−フルオロフエニル）メ
チル〕−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−４
−ピペリジル〕メチルアミノ｝−４−ピリミジノ
ール。 1.1.で得た化合物2.5g（0.007モル）およびメチ
ルチオウラシル1g（0.007モル）を170℃で10時間
加熱する。反応混合物を冷却した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフイー（溶離剤：塩化メチレ
ン／メタノール、97/3）に付す。 得られた化合物をエタノールから再結晶する。
M.P.217℃。 実施例 ２ １−｛１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−
1H−ベンズイミダゾール−２−イル｝−Ｎ−（２
ピリミジニル）−４−ピペリジンアミン（方法Ａ，
R1＝４−Ｆ−C6H4−CH2，R2＝R3＝R4＝Ｈ，Ｘ
＝CH） 2.1. １−｛１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾール−２−イル｝−４
−ピペリジンアミン 酢酸250mlに溶解した〔１−｛１−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾール
−２−イル｝−４−ピペリジル〕カルバミン酸エ
チルエステル14.5gおよび48％強度の臭化水素酸
250mlを還流温度で２時間加熱する。この混合物
を蒸発乾固し、残留物を水にとり、2N水酸化ナ
トリウムでアルカリ性にし、沈殿を濾取し、水で
洗浄して乾燥する。生成物は１水和物の形態で得
られる。 2.2.1−｛１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾール−２−イル｝−Ｎ
−（２−ピリミジニル）−４−ピペリジンアミン １−｛１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−
1H−ベンズイミダゾール−２−イル｝−４−ピペ
リジンアミン1.71g（0.005モル）、２−クロロピリ
ミジン0.57g（0.005モル）、重炭酸ナトリウム0.43g
（0.052モル）およびエタノール19mlの混合物を還
流温度で２日２晩、加熱する。混合物を蒸発乾固
し、水および2N水酸化ナトリウムを加える。得
られた生成物を塩化メチレンにとり、デカンテー
シヨンして、水で洗浄する。生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（溶離剤：塩化メチレ
ン／メタノール、47/3）に付す。 得られた生成物をエーテル中で結晶化させる。
M.P.190℃。 実施例 ３ ２−｛〔１−｛１−〔（４−フルオロフエニル）メ
チル〕−3H−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−
２−イル｝−４−ピペリジル〕メチルアミノ｝−４
−ピリミジノール（方法Ｃ，Ｘ＝Ｎ，R1＝４−
Ｆ−C6H4−CH2，R2＝CH3，R3＝OH，R4＝Ｈ） 3.1 ２−〔（４−ピペリジル〕（メチル）アミノ〕
−1H−ピリミジン−４−オン（化合物） 3.1.1 ２−〔（１−エトキシカニボニル−４−ピ
ペリジル）（メチル）アミノ〕−1H−ピリミジン
−４−オン 蒸気排出口が漂白洗浄系に連結されている窒素
循環系下に置かれた丸底フラスコに、Ｓ−メチル
チオウラシル27.44g（0.193モル）およびキシレン
730mlと一緒に４−メチルアミノ−１−ピペリジ
ンカルボン酸エチルエステル36g（0.193モル）を
入れ、この混合物を溶媒の還流温度で約50時間加
熱する。次に、減圧下で溶媒を蒸発させて乾固
し、得られた固形生成物を還流下で酢酸ブチルエ
ステルに溶解する。この溶液を熱時濾過し、冷却
して結晶化させた生成物の液分を除いて乾燥させ
る。この化合物の融点は177〜179℃である。 3.1.2. ２−〔（４−ピペリジル〕（メチル）アミ
ノ〕−1H−ピリミジン−４−オン 上で得た化合物19.73g（0.07モル）を48％強度
の臭化水素酸150mlと酢酸150mlに入れた溶液を還
流温度で１時間15分加熱する。酸をロータリーエ
バポレーターで蒸発させ、乾固する。残留物を少
量の水にとり、再蒸留して乾固し、この操作を３
回くり返す。 最後に残留物を冷却しながら過剰量の濃水酸化
ナトリウム溶液にとり、次いで、得られた懸濁液
を超音波浴中で攪拌し、氷中で冷却し、液体を除
去する。固形物を圧縮し、ごく少量の氷−冷水で
洗浄し、次にエーテルで十分洗浄する。白色固形
物が得られる。M.P.220〜223℃。 3.2. ２−｛〔１−｛１−〔（４−フルオロフエニ
ル）メチル〕−3H−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジン−２−イル｝−４−ピペリジル〕メチルアミ
ノ｝−４−ピリミジノール ３−メチル−１−ベタノール50mlに入れた２−
クロロ−１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕
−3H−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン1.3g（５
×10-3モル）および２−〔（４−ピペリジル）（メ
チル）アミノ〕−1H−ピリミジン−４−オン1.1g
（５×10-3モル）を還流温度で５時間加熱する。
この混合物を一夜放置し、炭酸カリウム0.7g（５
×10-3モル）を加える。混合物を再び還流温度で
５時間加熱する。混合物を冷却し、蒸発乾固す
る。蒸発残留物を水にとつて酢酸エチルで抽出
し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過して蒸発させる。生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（溶離剤：塩化メチレ
ン／メタノール、95/5）によつて精製すると、融
点185〜187℃の生成物が得られる。 実施例 ４ ２−｛〔１−｛１−〔（４−シアノフエ
ニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾール−２−
イル｝−４−ピペリジル〕メチルアミノ｝−４−ピ
リミジノール 4.1. 〔１−1H−ベンズイミダゾール−２−イ
ル）−４−ピペリジル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸
ｔ−ブチルエステル ３−メチル−１−ブタノール275mlに入れた
（４−ピペリジル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔ−
ブチルエステル32.7g（0.15モル）および２−クロ
ロ−1H−ベンズイミダゾール20.8g（0.136モル）
を還流温度で４時間30分加熱する。 溶媒を減圧留去し、残留物を熱メタノール20ml
にとる。5.3Nナトリウムメチラート28.5mlで加
え、次いで水200mlを加える。生成した沈殿から
液体を除去し、水で洗浄して乾燥させる。融点
242℃の固形物が得られる。 4.2. 〔１−｛１−〔（４−シアノフエニル）メ
チル〕−1H−ベンズイミダゾール−２−イル｝−
４−ピペリジル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔ−
ブチルエステル 上で得た生成物6.04g（0.02モル）をジメチルホ
ルムアミド30ml中50％強度のNaH1.14g（0.0237モ
ル）の懸濁液に少量ずつ加え、添加終了後、この
混合物を１時間攪拌する。混合物を０℃に冷却
し、ジメチルホルムアミド15mlに溶解した４−ブ
ロモメチルベンゾニトリル4.5g（0.023モル）を加
える。混合物を０℃で２時間攪拌し、水中に注ぎ
入れる。混合物をエーテルで抽出し、有機相を水
で洗浄し、乾燥し、濾過して蒸発させる。生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶離
剤：塩化メチレン／メタノール、98/2）によつて
精製する。融点146℃の生成物が得られる。 4.3. １−｛１−〔（４−シアノフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾール−２−イル｝−Ｎ
−メチル−４−ピペリジンアミン 3N塩酸20mlに入れた上で得た生成物4.8g
（0.0107モル）を50℃で１時間加熱する。加水分
解が終了した時点で溶液を冷却し、5N水酸化ナ
トリウムでアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出
する。融点133℃の生成物が得られる。 4.4. ２−｛〔１−｛１−〔（４−シアノフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾール−２−イル｝
−４−ピペリジル〕メチルアミノ｝−４−ピリミ
ジノール トルエン35mlに入れた上で得た生成物3.5g
（0.01モル）およびＳ−メチルチオウラシル1.4g
（0.01モル）を還流温度で168時間加熱する。この
混合物を冷却して蒸発乾固し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（溶離剤：塩化メチ
レン／メタノール、98/2、次いで、96/4）に付
す。融点198℃の生成物が得られる。 上記実施例の方法によつて製造された本発明の
化合物を以下の表１に示す。 式（）で示される新規な中間体化合物を以下
の表２に示す。 【表】 【表】 【表】 薬理学データ 本発明の化合物を主にヒスタミンに対するその
拮抗活性、およびセロトニンに対する拮抗活性を
証明する種々の薬理試験にかけた。 １−A.イン・ビトロにおける活性（摘出モルモ
ツト回腸） サヴイニ（Savini）により改良されたマグヌス
（Magnus）の方法（アーク・イント・フアーマ
コダイン（Arch.Int.Pharmacodyn.）、1957，
113，157）に従い、18時間絶食させた体重約
300gの雄性三色モルモツトを使用して試験を行
なつた。 回腸の断片を取り出し、カーボジエン（95％
O2、５％CO2）が流れている39℃のタイロード浴
に入れ、最大張力2.5gの等張センサーにつなぐ。
ユーゴ・ベイシル（Ugo Basile）微量筋力計を
使用して収縮を記録する。 種々の痙攣誘発剤で収縮を惹起し、ほゞ最大の
応答が得られるこれらの濃度を求める（ヒスタミ
ン：１〜８×10-8ｇ／ml）。 蒸留水または0.1Nメタンスルホン酸溶液に溶
解した本発明の化合物を、痙攣誘発物質の投与の
１分前に回腸に接触させる。 本発明の化合物のAC50値（ヒスタミンによつ
て惹起される収縮を50％減少させる濃度）は、
10-7〜10-8モルの範囲である。 １−B.イン・ビトロにおける活性（摘出モルモ
ツト脳組織） この薬理試験のために、モルモツトの脳を摘出
し、その皮質を剥離し、30体積の50mMリン酸緩
衝液（pH7.5）中０℃で均質化する。この均質混
合物を18000rpm（ベツクマン、JA20.0ローター）
で12分間遠心分離した後、そのペレツトを２回回
収し、それを同じ緩衝液混合物に懸濁することに
より洗浄し、再度均質化し、遠心分離する。最後
に、最終的に得たペレツトを同緩衝液中に、緩衝
液３mlあたり湿組織100mgの割合で希釈する。 この組織を、1nM濃度の［3Ｈ］メピラミンお
よび0.0001〜100μM濃度の被験化合物と共に25℃
で30分間インキユベートする。 このインキユベーシヨン媒質を減圧下で濾過
し、濾紙を洗浄し、120℃で10分間乾燥する。そ
の放射活性をトルエン中で測定する。 被験化合物の活性を評価するために、［3Ｈ］メ
ピラミンの特異的結合の阻害率（％）を、排除薬
の濃度の関数としてグラフ化する。IC50濃度、即
ち特異的結合の50％を阻害する被験化合物濃度を
グラフから決定する。 特異的結合を、100μMのジフエニルヒドラミ
ンで置換される結合と定義する。 この試験の結果を表３に示す。ただし、表中の
化合物番号は前掲の表１における化合物番号に対
応する。この表からも明らかなように、本発明の
化合物のIC50はほとんどが0.02μM〜2μMの範囲
にある。 【表】 2.イン・ビボにおける活性（ヒスタミン誘発性炎
症） ラツトの後足の１方にヒスタミン（２mg）を足
底内注射して浮腫を惹起し、注射の１時間後にユ
ーゴ・ベイシルの水銀プレチスモメーター（Ugo
Basile Mercury Plethysmometer）でこの浮腫
を測定する。 蒸留水中１％強度のツウイーン溶液に懸濁した
本発明の化合物を炎症誘発剤の注射の１時間前に
経口投与（0.5ml／100g）する。 上記の試験において、浮腫の体積を40％減少さ
せる試験化合物の用量（AD40）を測定した。そ
の結果を表４に示す。ただし、表中の化合物番号
は前掲の表１における化合物番号に対応する。 【表】 また、本発明の化合物は毒性も低く、ラツトに
経口投与した場合の急性毒性試験によるLD50は
次表のとおりである。 【表】
造方法およびその医薬への応用に関するものであ
る。 本発明は、式（）： 〔式中、ＸはCHまたはＮであり； R1は水素；非置換ベンジル；ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、（C1-4）アルキル、（C1-4）アルコ
キシ、シアノ、メチルチオ、メチルスルフイニル
またはメチルスルホニルラジカルから選ばれる３
個までの置換分で置換さているベンジル；また
は、複素環部分がピリジル、チエニルまたはフリ
ルである非置換または／あるいはそれ以上の置換
分で置換されている複素環メチルであり； R2は水素または（C1-4）アルキルであり； R3は水素またはヒドロキシであり； R4は水素または（C1-4）アルキルである〕 で示される化合物およびその互変異性体、および
それらの薬学的に許容し得る酸付加塩を提供する
ものである。 R1が複素環メチルである場合の該複素環部分
上の置換分は、ハロゲン、トリフルオロメチル、
（C1-4）アルキル、（C1-4）アルコキシ、シアノ、
メチルチオ、メチルスルフイニルおよびメチルス
ルホニルラジカルから選ばれるのが好ましい。 好適な酸付加塩は、薬学的に許容し得る有機酸
または無機酸の塩を包含する。 本発明の好ましい化合物は、ＸがCHまたはＮ
であり、R1が４−フルオロベンジルラジカルで
あり、R2，R3およびR4が前記と同意義を有する
化合物である。 ＸがCHである本発明の化合物の内、好ましい
化合物は、R1が１または２個の置換分を有する
ベンジルラジカルである化合物であり、特に４位
にフツ素あるいは塩素原子、またはメチル、メト
キシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、シアノ
あるいはメチルスルフイニルラジカルである１個
の置換分を有する化合物である。 R3がヒドロキシであり、R4が水素である場合、
これらの化合物は、 の様な数個の互変異性形態で存在し得る。本発明
は、これらの化合物の全ての互変異性形態を包含
する。 本発明は、以下の反応式１および２で示され
る、化合物（）の種々の製造方法を提供するも
のである： 以下に例を挙げて、方法Ａ，Ｂ，ＣおよびＤを
説明する。 最も一般的な方法である方法Ｃは全ての化合物
に使用されるが、方法ＤはR2が水素以外である
化合物にのみ使用することができる。方法Ａおよ
びＢはR1が水素以外である場合にのみ使用する
ことができる。 本発明の方法は、式（）で示される化合物
を、式： 〔式中、R2は水素または（C1-4）アルキルで
あり、Ｒは水素原子または（C1-4）アルコキシカ
ルボニル基または式： （式中、R3は水素またはヒドロキシであり、
R4は水素または（C1-4）アルキルである）で示
される基である〕 で示される４−〔（R2）（Ｒ）アミノ〕ピペリジン
と反応させ、Ｒが水素である時には次工程でピリ
ミジニル基を導入し、Ｒが（C1-4）アルコキシカ
ルボニル基である時には加水分解によりこの基を
除去した後にピリミジニル基を導入することから
なる。 方法Ａでは、化合物（）を〔（R2）（アルコ
キシカルボニル）アミノ〕ピペリジン（）と約
150℃で加熱することにより縮合させ、次いで、
得られた化合物（）を酢酸媒体中の臭化水素酸
で加水分解して化合物（）を得、これをＹがメ
チルチオ、またはとりわけクロロ、ブロモまたは
ヨードの如きハロゲンの様な脱離基であるピリミ
ジン（）と、溶媒の存在下または非存在下、50
〜200℃の温度で反応させる。 方法Ｂでは、アルコール溶媒中、炭酸カリウム
の存在下で化合物（）と〔（R2）アミノ〕ピペ
リジンを反応させ、得られた化合物（）を溶媒
の存在下または非存在下、50〜200℃の温度でピ
リミジン（）と縮合させる。 方法Ｃでは、化合物（）と化合物（）〔１
−ベンジル−または１−エトキシカルボニル−４
−アミノピペリジンを２−ハロ−または２−アル
キルチオピリミジン（）でアルキル化し、次に
触媒による脱ベンジルまたは加水分解を行なつ
て、１位の保護基を除去することによつて得たも
の〕を、アルコール溶媒中、還流温度で反応させ
る。 方法Ｄでは、出発物質はR1が水素である化合
物（）であり、これを（R2）（アルコキシカル
ボニル）アミノピペリジン（）と150℃で加熱
することにより縮合させ、得られた化合物（Ｘ）
をアルキルハライドとの反応によりアルキル化し
て化合物（）を得、これを加水分解し、次い
で、得られた化合物（）を方法Ａに従い、ピリ
ミジン（）と縮合させる。 式（）（式中、ＸはCHである）、（）およ
び（）で示される化合物は文献に記載されてい
るが、式（）（式中、ＸはＮである）、（）、
（）、（）および（）（式中、R3はヒドロキ
シである）で示される化合物は新規である。 本発明の化合物は、ヒスタミン拮抗活性を有し
ており、呼吸アレルギー、皮膚アレルギーおよび
眼アレルギー等種々のアレルギー症状の治療に使
用することができる。 本発明のある種の化合物はヒスタミン（H1）
受容体に非常に選択的であり、治療に用いられる
用量では抗コリン作用および抗セロトニン作用を
有していない。本発明化合物は持続作用を有して
おり、その経口投与時の利用率は非常に高い。 従つて本発明は、本発明の化合物および／また
はその塩を活性成分とし、その投与、特に経口ま
たは非経口投与に適当な賦形薬を共に含有してな
る全ゆる医薬組成物を包含するものである。 投与経路は、経口投与であつても非経口投与で
あつてもよい。 １日当たりの投与量は、１〜100mgの範囲であ
つてよい。 以下に実施例を挙げて本発明を説明する。元素
分析、およびIRおよびNMRスペクトルによつて
化合物の構造を確認した。 実施例 １ ２−｛〔１−｛１−〔（４−フルオロフエニル）メ
チル〕−1H−ベンズイミダゾール−２−イル｝−
４−ピペリジル〕メチルアミノ｝−４−ピリミジ
ノール（方法ＡおよびＢ，Ｘ＝CH，R1＝４−Ｆ
−C6H4−CH2−R2＝CH3，R3＝OH，R4＝Ｈ） 1.1.1−｛１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾール−２−イル｝−Ｎ
−メチル−４−ピペリジンアミン（方法Ａ） 1.1.1.4−ピペリジルカルバミン酸エチルエステ
ル塩酸塩19g（0.09モル）をメタノール120mlに溶
解し、5.3Nのナトリウムメチラート17.2mlで中和
する。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。次
に、蒸留残留物を２−クロロ−１−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾール
21.6g（0.083モル）と混合し、140℃で５時間加熱
する。反応物を塩化メチレンにとり、2N水酸化
ナトリウムでアルカリ性にする。有機相を水で洗
浄し、乾燥し、濾過して、蒸発させる。得られた
油状物をシリカゲルクロマトグラフイー（溶離
剤：塩化メチレン／メタノール、97.5／2.5）に
付す。〔１−｛１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾール−２−イル｝−４
ピペリジル〕カルバミン酸エチルエステルが得ら
れる。M.P.136℃。 1.1.2 上で得た化合物21.6g（0.054モル）をジ
メチルホルムアミド40mlに溶解し、水浴中で冷却
させている50％強度の水素化ナトリウム3.3g
（0.068モル）のジメチルホルムアミド40ml懸濁液
に約1/2時間で滴下する。この混合物を放置して
室温に戻し、２時間攪拌する。氷浴を使用して混
合物を再び冷却し、DMF30mlに溶解したヨウ化
メチル（ｄ＝2.28）4.7ml（0.075モル）を加える。
混合物の温度を20℃に戻し、混合物を１時間攪拌
する。反応混合物を水、ヘキサンおよびイソプロ
ピルエーテルの混液に注ぎ入れ、結晶化が始まる
まで攪拌する。沈殿を濾取し、乾燥する。〔１−
｛１−〔４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベ
ンズイミダゾール−２−イル｝−４−ピペリジル〕
−Ｎ−メチルカルバミン酸エチルエステルが得ら
れる。 M.P.125℃ 1.1.3.酢酸140mlに溶解した上で得た化合物7g
（0.017モル）および48％強度の臭化水素酸140ml
を還流温度で1.5時間加熱する。この混合物を蒸
発乾固し、残留物を水にとつて、2N水酸化ナト
リウムでアルカリ性にする。エーテルを加え、生
成物が結晶化するまで混合物を攪拌する。１−
｛１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−
ベンズイミダゾール−２−イル｝−Ｎ−メチル−
４−ピペリジンアミン・１水和物が得られる。
M.P.50℃。 1.2. １−｛１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾール−２−イル｝−Ｎ
−メチル−４−ピペリジンアミン（方法Ｂ） イソアミルアルコール250mlに入れた４−メチ
ルアミノピペリジン（酢酸塩の形態）8.7g（0.05
モル）、１−（４−フルオロベンジル）−２−クロ
ロベンズイミダゾール13g（0.05モル）および炭酸
カリウム13.8g（0.1モル）を還流温度で192時間加
熱する。 この混合物を冷却し、蒸発乾固する。残留物を
水とエーテルの混液にとり、結晶化が起こるまで
攪拌する。水和物の形で得られた化合物（）を
濾取する。この沈殿をトルエンにとり、溶解し終
わるまで攪拌し、この溶液を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過して蒸発させる。残留した油状物を
石油エーテル中で細かくする。この固型生成物を
濾取し、乾燥する。得られた化合物の融点は77〜
80℃である。 1.3. ２−｛〔１−〔（４−フルオロフエニル）メ
チル〕−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−４
−ピペリジル〕メチルアミノ｝−４−ピリミジノ
ール。 1.1.で得た化合物2.5g（0.007モル）およびメチ
ルチオウラシル1g（0.007モル）を170℃で10時間
加熱する。反応混合物を冷却した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフイー（溶離剤：塩化メチレ
ン／メタノール、97/3）に付す。 得られた化合物をエタノールから再結晶する。
M.P.217℃。 実施例 ２ １−｛１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−
1H−ベンズイミダゾール−２−イル｝−Ｎ−（２
ピリミジニル）−４−ピペリジンアミン（方法Ａ，
R1＝４−Ｆ−C6H4−CH2，R2＝R3＝R4＝Ｈ，Ｘ
＝CH） 2.1. １−｛１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾール−２−イル｝−４
−ピペリジンアミン 酢酸250mlに溶解した〔１−｛１−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾール
−２−イル｝−４−ピペリジル〕カルバミン酸エ
チルエステル14.5gおよび48％強度の臭化水素酸
250mlを還流温度で２時間加熱する。この混合物
を蒸発乾固し、残留物を水にとり、2N水酸化ナ
トリウムでアルカリ性にし、沈殿を濾取し、水で
洗浄して乾燥する。生成物は１水和物の形態で得
られる。 2.2.1−｛１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾール−２−イル｝−Ｎ
−（２−ピリミジニル）−４−ピペリジンアミン １−｛１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−
1H−ベンズイミダゾール−２−イル｝−４−ピペ
リジンアミン1.71g（0.005モル）、２−クロロピリ
ミジン0.57g（0.005モル）、重炭酸ナトリウム0.43g
（0.052モル）およびエタノール19mlの混合物を還
流温度で２日２晩、加熱する。混合物を蒸発乾固
し、水および2N水酸化ナトリウムを加える。得
られた生成物を塩化メチレンにとり、デカンテー
シヨンして、水で洗浄する。生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（溶離剤：塩化メチレ
ン／メタノール、47/3）に付す。 得られた生成物をエーテル中で結晶化させる。
M.P.190℃。 実施例 ３ ２−｛〔１−｛１−〔（４−フルオロフエニル）メ
チル〕−3H−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−
２−イル｝−４−ピペリジル〕メチルアミノ｝−４
−ピリミジノール（方法Ｃ，Ｘ＝Ｎ，R1＝４−
Ｆ−C6H4−CH2，R2＝CH3，R3＝OH，R4＝Ｈ） 3.1 ２−〔（４−ピペリジル〕（メチル）アミノ〕
−1H−ピリミジン−４−オン（化合物） 3.1.1 ２−〔（１−エトキシカニボニル−４−ピ
ペリジル）（メチル）アミノ〕−1H−ピリミジン
−４−オン 蒸気排出口が漂白洗浄系に連結されている窒素
循環系下に置かれた丸底フラスコに、Ｓ−メチル
チオウラシル27.44g（0.193モル）およびキシレン
730mlと一緒に４−メチルアミノ−１−ピペリジ
ンカルボン酸エチルエステル36g（0.193モル）を
入れ、この混合物を溶媒の還流温度で約50時間加
熱する。次に、減圧下で溶媒を蒸発させて乾固
し、得られた固形生成物を還流下で酢酸ブチルエ
ステルに溶解する。この溶液を熱時濾過し、冷却
して結晶化させた生成物の液分を除いて乾燥させ
る。この化合物の融点は177〜179℃である。 3.1.2. ２−〔（４−ピペリジル〕（メチル）アミ
ノ〕−1H−ピリミジン−４−オン 上で得た化合物19.73g（0.07モル）を48％強度
の臭化水素酸150mlと酢酸150mlに入れた溶液を還
流温度で１時間15分加熱する。酸をロータリーエ
バポレーターで蒸発させ、乾固する。残留物を少
量の水にとり、再蒸留して乾固し、この操作を３
回くり返す。 最後に残留物を冷却しながら過剰量の濃水酸化
ナトリウム溶液にとり、次いで、得られた懸濁液
を超音波浴中で攪拌し、氷中で冷却し、液体を除
去する。固形物を圧縮し、ごく少量の氷−冷水で
洗浄し、次にエーテルで十分洗浄する。白色固形
物が得られる。M.P.220〜223℃。 3.2. ２−｛〔１−｛１−〔（４−フルオロフエニ
ル）メチル〕−3H−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジン−２−イル｝−４−ピペリジル〕メチルアミ
ノ｝−４−ピリミジノール ３−メチル−１−ベタノール50mlに入れた２−
クロロ−１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕
−3H−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン1.3g（５
×10-3モル）および２−〔（４−ピペリジル）（メ
チル）アミノ〕−1H−ピリミジン−４−オン1.1g
（５×10-3モル）を還流温度で５時間加熱する。
この混合物を一夜放置し、炭酸カリウム0.7g（５
×10-3モル）を加える。混合物を再び還流温度で
５時間加熱する。混合物を冷却し、蒸発乾固す
る。蒸発残留物を水にとつて酢酸エチルで抽出
し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過して蒸発させる。生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（溶離剤：塩化メチレ
ン／メタノール、95/5）によつて精製すると、融
点185〜187℃の生成物が得られる。 実施例 ４ ２−｛〔１−｛１−〔（４−シアノフエ
ニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾール−２−
イル｝−４−ピペリジル〕メチルアミノ｝−４−ピ
リミジノール 4.1. 〔１−1H−ベンズイミダゾール−２−イ
ル）−４−ピペリジル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸
ｔ−ブチルエステル ３−メチル−１−ブタノール275mlに入れた
（４−ピペリジル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔ−
ブチルエステル32.7g（0.15モル）および２−クロ
ロ−1H−ベンズイミダゾール20.8g（0.136モル）
を還流温度で４時間30分加熱する。 溶媒を減圧留去し、残留物を熱メタノール20ml
にとる。5.3Nナトリウムメチラート28.5mlで加
え、次いで水200mlを加える。生成した沈殿から
液体を除去し、水で洗浄して乾燥させる。融点
242℃の固形物が得られる。 4.2. 〔１−｛１−〔（４−シアノフエニル）メ
チル〕−1H−ベンズイミダゾール−２−イル｝−
４−ピペリジル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔ−
ブチルエステル 上で得た生成物6.04g（0.02モル）をジメチルホ
ルムアミド30ml中50％強度のNaH1.14g（0.0237モ
ル）の懸濁液に少量ずつ加え、添加終了後、この
混合物を１時間攪拌する。混合物を０℃に冷却
し、ジメチルホルムアミド15mlに溶解した４−ブ
ロモメチルベンゾニトリル4.5g（0.023モル）を加
える。混合物を０℃で２時間攪拌し、水中に注ぎ
入れる。混合物をエーテルで抽出し、有機相を水
で洗浄し、乾燥し、濾過して蒸発させる。生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶離
剤：塩化メチレン／メタノール、98/2）によつて
精製する。融点146℃の生成物が得られる。 4.3. １−｛１−〔（４−シアノフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾール−２−イル｝−Ｎ
−メチル−４−ピペリジンアミン 3N塩酸20mlに入れた上で得た生成物4.8g
（0.0107モル）を50℃で１時間加熱する。加水分
解が終了した時点で溶液を冷却し、5N水酸化ナ
トリウムでアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出
する。融点133℃の生成物が得られる。 4.4. ２−｛〔１−｛１−〔（４−シアノフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾール−２−イル｝
−４−ピペリジル〕メチルアミノ｝−４−ピリミ
ジノール トルエン35mlに入れた上で得た生成物3.5g
（0.01モル）およびＳ−メチルチオウラシル1.4g
（0.01モル）を還流温度で168時間加熱する。この
混合物を冷却して蒸発乾固し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（溶離剤：塩化メチ
レン／メタノール、98/2、次いで、96/4）に付
す。融点198℃の生成物が得られる。 上記実施例の方法によつて製造された本発明の
化合物を以下の表１に示す。 式（）で示される新規な中間体化合物を以下
の表２に示す。 【表】 【表】 【表】 薬理学データ 本発明の化合物を主にヒスタミンに対するその
拮抗活性、およびセロトニンに対する拮抗活性を
証明する種々の薬理試験にかけた。 １−A.イン・ビトロにおける活性（摘出モルモ
ツト回腸） サヴイニ（Savini）により改良されたマグヌス
（Magnus）の方法（アーク・イント・フアーマ
コダイン（Arch.Int.Pharmacodyn.）、1957，
113，157）に従い、18時間絶食させた体重約
300gの雄性三色モルモツトを使用して試験を行
なつた。 回腸の断片を取り出し、カーボジエン（95％
O2、５％CO2）が流れている39℃のタイロード浴
に入れ、最大張力2.5gの等張センサーにつなぐ。
ユーゴ・ベイシル（Ugo Basile）微量筋力計を
使用して収縮を記録する。 種々の痙攣誘発剤で収縮を惹起し、ほゞ最大の
応答が得られるこれらの濃度を求める（ヒスタミ
ン：１〜８×10-8ｇ／ml）。 蒸留水または0.1Nメタンスルホン酸溶液に溶
解した本発明の化合物を、痙攣誘発物質の投与の
１分前に回腸に接触させる。 本発明の化合物のAC50値（ヒスタミンによつ
て惹起される収縮を50％減少させる濃度）は、
10-7〜10-8モルの範囲である。 １−B.イン・ビトロにおける活性（摘出モルモ
ツト脳組織） この薬理試験のために、モルモツトの脳を摘出
し、その皮質を剥離し、30体積の50mMリン酸緩
衝液（pH7.5）中０℃で均質化する。この均質混
合物を18000rpm（ベツクマン、JA20.0ローター）
で12分間遠心分離した後、そのペレツトを２回回
収し、それを同じ緩衝液混合物に懸濁することに
より洗浄し、再度均質化し、遠心分離する。最後
に、最終的に得たペレツトを同緩衝液中に、緩衝
液３mlあたり湿組織100mgの割合で希釈する。 この組織を、1nM濃度の［3Ｈ］メピラミンお
よび0.0001〜100μM濃度の被験化合物と共に25℃
で30分間インキユベートする。 このインキユベーシヨン媒質を減圧下で濾過
し、濾紙を洗浄し、120℃で10分間乾燥する。そ
の放射活性をトルエン中で測定する。 被験化合物の活性を評価するために、［3Ｈ］メ
ピラミンの特異的結合の阻害率（％）を、排除薬
の濃度の関数としてグラフ化する。IC50濃度、即
ち特異的結合の50％を阻害する被験化合物濃度を
グラフから決定する。 特異的結合を、100μMのジフエニルヒドラミ
ンで置換される結合と定義する。 この試験の結果を表３に示す。ただし、表中の
化合物番号は前掲の表１における化合物番号に対
応する。この表からも明らかなように、本発明の
化合物のIC50はほとんどが0.02μM〜2μMの範囲
にある。 【表】 2.イン・ビボにおける活性（ヒスタミン誘発性炎
症） ラツトの後足の１方にヒスタミン（２mg）を足
底内注射して浮腫を惹起し、注射の１時間後にユ
ーゴ・ベイシルの水銀プレチスモメーター（Ugo
Basile Mercury Plethysmometer）でこの浮腫
を測定する。 蒸留水中１％強度のツウイーン溶液に懸濁した
本発明の化合物を炎症誘発剤の注射の１時間前に
経口投与（0.5ml／100g）する。 上記の試験において、浮腫の体積を40％減少さ
せる試験化合物の用量（AD40）を測定した。そ
の結果を表４に示す。ただし、表中の化合物番号
は前掲の表１における化合物番号に対応する。 【表】 また、本発明の化合物は毒性も低く、ラツトに
経口投与した場合の急性毒性試験によるLD50は
次表のとおりである。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（）： 〔式中、ＸはCHまたはＮであり； R1は水素；非置換ベンジル；ハロゲン、トル
フルオロメチル、（C1-4）アルキル、（C1-4）アル
コキシ、シアノ、メチルチオ、メチルスルフイニ
ル、またはメチルスルホニルラジカルから選ばれ
る３個までの置換分で置換さているベンジル；ま
たは、複素環部分がピリジル、チエニルまたはフ
リルである非置換複素環メチル；または、ピリジ
ル、チエニルまたはフリルである複素環部分が、
ハロゲン、トリフルオロメチル、（C1-4）アルキ
ル、（C1-4）アルコキシ、シアノ、メチルチオ、
メチルスルフイニル、またはメチルスルホニルラ
ジカルから選択される１あるいはそれ以上の置換
分で置換されている複素環メチルであり； R2は水素または（C1-4）アルキルであり； R3は水素またはヒドロキシであり； R4は水素または（C1-4）アルキルである〕 で示される化合物およびその互変異性体、および
それらの薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２ ＸがCHである第１項に記載の化合物。 ３ R1がモノ−またはジ−置換ベンジルである
第１項または第２項に記載の化合物。 ４ R1がフツ素、塩素、メチル、メトキシ、メ
チルチオ、トリフルオロメチル、シアノまたはメ
チルスルフイニルによつて４位が置換されている
ベンジルである第１項〜第３項のいずれかに記載
の化合物。 ５ R1がフツ素、メトキシまたはメチルチオに
よつて４位が置換されているベンジルである第４
項に記載の化合物。 ６ R1が４−フルオロベンジルである第１項〜
第５項のいずれかに記載の化合物。 ７ ２−｛〔１−｛１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−3H−イミダゾ−〔４，５−ｂ〕ピリジ
ン−２−イル｝−４−ピペリジル〕メチルアミノ｝
−４−ピリミジノールである第１項に記載の化合
物。 ８ ２−｛〔１−｛１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾール−２−イル｝
−４−ピペリジル〕メチルアミノ｝−４−ピリミ
ジノールである第１項に記載の化合物。 ９ ２−｛［１−｛１−［（４−メトキシフエニル）
メチル］−1H−ベンズイミダゾール−２−イル｝
−４−ピペリジル］メチルアミノ｝−４−ピリミ
ジノールである第１項に記載の化合物。 １０ 式（）： 〔式中、ＸはCHまたはＮであり； R1は水素；非置換ベンジル；ハロゲン、トリ
フルオロメチル、（C1-4）アルキル、（C1-4）アル
コキシ、シアノ、メチルチオ、メチルスルフイニ
ルまたはメチルスルホニルラジカルから選ばれる
３個までの置換分で置換さているベンジル；また
は、複素環部分がピリジル、チエニルまたはフリ
ルである非置換複素環メチル；または、ピリジ
ル、チエニルまたはフリルである複素環部分が、
ハロゲン、トリフルオロメチル、（C1-4）アルキ
ル、（C1-4）アルコキシ、シアノ、メチルチオ、
メチルスルフイニル、またはメチルスルホニルラ
ジカルから選択される１あるいはそれ以上の置換
分で置換されている複素環メチルであり； R2は水素または（C1-4）アルキルであり； R3は水素またはヒドロキシであり； R4は水素または（C1-4）アルキルである〕 で示される化合物およびその互変異性体、または
それらの薬学的に許容し得る酸付加塩の製造方法
であつて、式（）： で示される化合物と式（）： 〔式中、Ｘ，R1，R2，R3およびR4は上述の定
義に従い、Ｙは脱離基である〕 で示される化合物を、50〜200℃の温度で縮合さ
せることからなる方法。 １１ 式（）で示される化合物と、Ｙがメチル
チオまたはハロゲンである式（）の化合物を縮
合させることからなる第１０項に記載の方法。 １２ 式（）の化合物を、式（）： 〔式中、Ｘ，R1およびR2は第１０項に記載の
とおりであり、R5は（C1-4）アルキルである〕 で示される化合物からカルボキシルエステル基を
除去して製造する第１０項または第１１項に記載
の方法。 １３ 式（）の化合物を、式（）： 〔式中、ＸおよびR1は第１０項に記載の通り
である〕 で示さいる化合物と式（）： 〔式中、R2は第１０項に記載のとおりであり、
R5は第１２項に記載のとおりである〕 で示される化合物を高められた温度で反応させて
製造する第１２項に記載の方法。 １４ 式（）の化合物を、式（）： 〔式中、ＸおよびR1は第１０項に記載のとお
りである〕 の化合物と式（）： 〔式中、R2は第１０項に記載のとおりである〕 で示される化合物を、塩基の存在下、アルコール
溶媒中で反応させて製造する第１０項または第１
１項に記載の方法。 １５ 式（）： 〔式中、ＸはCHまたはＮであり； R1は水素；非置換ベンジル；ハロゲン、トリ
フルオロメチル、（C1-4）アルキル、（C1-4）アル
コキシ、シアノ、メチルチオ、メチルスルフイニ
ルまたはメチルスルホニルラジカルから選ばれる
３個までの置換分で置換さているベンジル；また
は、複素環部分がピリジル、チエニルまたはフリ
ルである非置換複素環メチル；または、ピリジ
ル、チエニルまたはフリルである複素環部分が、
ハロゲン、トリフルオロメチル、（C1-4）アルキ
ル、（C1-4）アルコキシ、シアノ、メチルチオ、
メチルスルフイニル、またはメチルスルホニルラ
ジカルから選択される１あるいはそれ以上の置換
分で置換されている複素環メチルであり； R2は水素または（C1-4）アルキルであり； R3は水素またはヒドロキシであり； R4は水素または（C1-4）アルキルである〕 で示される化合物およびその互変異性体の製造方
法であつて、式（）： 〔式中、Ｘ，R1は上述の定義に従う〕 で示される化合物を式（）： 〔式中、R2は水素または（C1-4）アルキルで
あり、Ｒは水素、（C1-4）アルコキシカルボニル
または式（Ｘ）： 〔式中、R3は水素またはヒドロキシであり、
R4は水素または（C1-4）アルキルである）で示
される基である〕で示される４−アミノピペリジ
ンと反応させ、次いで、Ｒが水素である時には直
接、またＲが（C1-4）アルコキシカルボニル基で
ある時には加水分解によりこの基を除去した後、
式（Ｘ）のピリミジニル基を導入することから
なる方法。 １６ 式（）： 〔式中、ＸはCHまたはＮであり； R1は水素；非置換ベンジル；ハロゲン、トリ
フルオロメチル、（C1-4）アルキル、（C1-4）アル
コキシ、シアノ、メチルチオ、メチルスルフイニ
ルまたはメチルスルホニルラジカルから選ばれる
３個までの置換分で置換されているベンジル；ま
たは、複素環部分がピリジル、チエニルまたはフ
リルである非置換複素環メチル；または、ピリジ
ル、チエニルまたはフリルである複素環部分が、
ハロゲン、トリフルオロメチル、（C1-4）アルキ
ル、（C1-4）アルコキシ、シアノ、メチルチオ、
メチルスルフイニル、またはメチルスルホニルラ
ジカルから選択される１あるいはそれ以上の置換
分で置換されている複素環メチルであり； R2は水素または（C1-4）アルキルであり； R3は水素またはヒドロキシであり； R4は水素または（C1-4）アルキルである〕 で示される化合物およびその互変異性体、または
それらの薬学的に許容し得る酸付加塩を活性成分
とし、薬学的に許容し得る担体または賦形剤を共
に含有することを特徴とする抗ヒスタミン剤組成
物。 １７ 経口投与用または注射用の第１６項に記載
の組成物。 １８ 単位投与剤型の第１６項または第１７項に
記載の組成物。
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