JPH06211857A - （６ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸の製造方法 - Google Patents
（６ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸の製造方法Info
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- JPH06211857A JPH06211857A JP5301646A JP30164693A JPH06211857A JP H06211857 A JPH06211857 A JP H06211857A JP 5301646 A JP5301646 A JP 5301646A JP 30164693 A JP30164693 A JP 30164693A JP H06211857 A JPH06211857 A JP H06211857A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
- C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】直接的、選択的な（６Ｓ）−ＴＨＦの結晶化の
方法を提供することを目的とする。 【構成】５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸のアルカリ
金属塩の（６ＲＳ）−ジアステレオマー混合物の水溶液
に、５℃〜８０℃で少量の酸を添加し、ｐＨが４．８か
ら５．３の範囲で安定するまでの間に選択的に結晶さ
せ、生成された（６Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒド
ロ葉酸を分離することを特徴とする下記式（Ｉ）で表さ
れ、少なくとも７５％のジアステレオマー純度を有する
（６Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸の製造方
法。 【化１】
方法を提供することを目的とする。 【構成】５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸のアルカリ
金属塩の（６ＲＳ）−ジアステレオマー混合物の水溶液
に、５℃〜８０℃で少量の酸を添加し、ｐＨが４．８か
ら５．３の範囲で安定するまでの間に選択的に結晶さ
せ、生成された（６Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒド
ロ葉酸を分離することを特徴とする下記式（Ｉ）で表さ
れ、少なくとも７５％のジアステレオマー純度を有する
（６Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸の製造方
法。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、（６Ｓ）−５，６，
７，８−テトラヒドロ葉酸の製造方法に関する。５，
６，７，８−テトラヒドロ葉酸は、ここで、しばしばＴ
ＨＦと略記される。
７，８−テトラヒドロ葉酸の製造方法に関する。５，
６，７，８−テトラヒドロ葉酸は、ここで、しばしばＴ
ＨＦと略記される。
【０００２】
【従来の技術】純粋なジアステレオマーの還元葉酸の合
成は、製薬の分野における重要性と同様に、ヨーロッパ
特許出願番号Ｎｏ．９１ ９０５ ８３１．３−２１０
１、公開番号Ｎｏ．０ ４７１ ８２０に記載されてい
る。この公報に含まれる陳述もまた、この文献とともに
本明細書中に開示されたものとみなすものである。ヨー
ロッパ特許出願番号Ｎｏ．９１ １２１ ３２６．２、
公開番号Ｎｏ．０４９５ ２０４ Ａ１は、他の方法と
ともに、硫酸またはスルホン酸とのそれぞれに対応する
酸付加塩の分別結晶化（分別晶出法）を用いて（６Ｓ）
−および（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸（ＴＨＦ）を製造
する方法を記載している。
成は、製薬の分野における重要性と同様に、ヨーロッパ
特許出願番号Ｎｏ．９１ ９０５ ８３１．３−２１０
１、公開番号Ｎｏ．０ ４７１ ８２０に記載されてい
る。この公報に含まれる陳述もまた、この文献とともに
本明細書中に開示されたものとみなすものである。ヨー
ロッパ特許出願番号Ｎｏ．９１ １２１ ３２６．２、
公開番号Ｎｏ．０４９５ ２０４ Ａ１は、他の方法と
ともに、硫酸またはスルホン酸とのそれぞれに対応する
酸付加塩の分別結晶化（分別晶出法）を用いて（６Ｓ）
−および（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸（ＴＨＦ）を製造
する方法を記載している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】この公報においては、
遊離酸の形で（６Ｓ）−ＴＨＦを直接、選択的に結晶化
することについてはまったく言及されていない。ＥＰ
０ ４９５ ２０４ Ａ１に記載された製造方法は、酸
付加塩をつくり、それらを遊離酸に変換するという不要
な工程を含んでいる。この出願の実施例に記載された実
施態様によれば、この酸付加塩の分別結晶化（分別晶
出）は、常に、メルカプトエタノール等の抗酸化剤の存
在下で行わなければならないことが明らかである。この
製造方法では、少なくとも、酸付加塩から酸が遊離する
間に少なくとも一当量のスルホン酸塩または硫酸塩が副
産物として生成され、これらを処理する必要があるため
に、経済的でないばかりでなく、環境に対しても悪影響
を及ぼすという問題点があった。遊離酸の形での、直接
的、選択的な（６Ｓ）−ＴＨＦの結晶化は未だ開示され
ていない。
遊離酸の形で（６Ｓ）−ＴＨＦを直接、選択的に結晶化
することについてはまったく言及されていない。ＥＰ
０ ４９５ ２０４ Ａ１に記載された製造方法は、酸
付加塩をつくり、それらを遊離酸に変換するという不要
な工程を含んでいる。この出願の実施例に記載された実
施態様によれば、この酸付加塩の分別結晶化（分別晶
出）は、常に、メルカプトエタノール等の抗酸化剤の存
在下で行わなければならないことが明らかである。この
製造方法では、少なくとも、酸付加塩から酸が遊離する
間に少なくとも一当量のスルホン酸塩または硫酸塩が副
産物として生成され、これらを処理する必要があるため
に、経済的でないばかりでなく、環境に対しても悪影響
を及ぼすという問題点があった。遊離酸の形での、直接
的、選択的な（６Ｓ）−ＴＨＦの結晶化は未だ開示され
ていない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、遊離酸
の形で（６Ｓ）−ＴＨＦを直接的、選択的に結晶化する
方法を提供することにある。驚くべきことに、ｐＨと温
度範囲を限定することにより、（６Ｓ）−ＴＨＦが選択
的に結晶されることが発見された。本発明の第一の態様
は、少なくとも７５％のジアステレオマー（距離異性
体）純度を有する、下記式（Ｉ）で表され、（６Ｓ）−
ＴＨＦと略記される（６Ｓ）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ葉酸の製造方法である。
の形で（６Ｓ）−ＴＨＦを直接的、選択的に結晶化する
方法を提供することにある。驚くべきことに、ｐＨと温
度範囲を限定することにより、（６Ｓ）−ＴＨＦが選択
的に結晶されることが発見された。本発明の第一の態様
は、少なくとも７５％のジアステレオマー（距離異性
体）純度を有する、下記式（Ｉ）で表され、（６Ｓ）−
ＴＨＦと略記される（６Ｓ）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ葉酸の製造方法である。
【０００５】
【化２】 ・・・・・式（Ｉ）
【０００６】すなわち、下記一般式（ＩＩ）に示す５，
６，７，８−テトラヒドロ葉酸のアルカリ金属塩の（６
ＲＳ）−ジアステレオマー混合物水溶液に、５℃〜８０
℃の温度で、選択的に晶出させるために、少量の酸を、
ｐＨが４．８から５．３の範囲で安定するように（安定
させて）添加し、生成された（６Ｓ）−５，６，７，８
−テトラヒドロ葉酸〔（６Ｓ）−ＴＨＦと略記される〕
を分離することを特徴とする（６Ｓ）−５，６，７，８
−テトラヒドロ葉酸の製造方法である。
６，７，８−テトラヒドロ葉酸のアルカリ金属塩の（６
ＲＳ）−ジアステレオマー混合物水溶液に、５℃〜８０
℃の温度で、選択的に晶出させるために、少量の酸を、
ｐＨが４．８から５．３の範囲で安定するように（安定
させて）添加し、生成された（６Ｓ）−５，６，７，８
−テトラヒドロ葉酸〔（６Ｓ）−ＴＨＦと略記される〕
を分離することを特徴とする（６Ｓ）−５，６，７，８
−テトラヒドロ葉酸の製造方法である。
【０００７】
【化３】 ・・・・・式（ＩＩ） ここで、Ｍはアルカリ金属である。また、上記５，６，
７，８−テトラヒドロ葉酸のアルカリ金属塩の（６Ｒ
Ｓ）−ジアステレオマー混合物は、ＥＤＴＡと略記され
るエチレンジアミン四酢酸、その塩、およびその水和
物、ニトリロ三酢酸、１，２−ジアミノシクロヘキサン
−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸からなる群から選ばれる
少なくとも１つの重金属用錯生成剤を含むことが好まし
い。特に、ＥＤＴＡの二ナトリウム塩であることが好ま
しい。
７，８−テトラヒドロ葉酸のアルカリ金属塩の（６Ｒ
Ｓ）−ジアステレオマー混合物は、ＥＤＴＡと略記され
るエチレンジアミン四酢酸、その塩、およびその水和
物、ニトリロ三酢酸、１，２−ジアミノシクロヘキサン
−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸からなる群から選ばれる
少なくとも１つの重金属用錯生成剤を含むことが好まし
い。特に、ＥＤＴＡの二ナトリウム塩であることが好ま
しい。
【０００８】本発明の製造方法は、酸を添加し同時に選
択的結晶化を生じさせる工程が４０℃から５０℃の温度
で行われることを特徴とする。特に、４５℃で添加する
ことが好ましい。ここで添加する酸は、塩酸などのハロ
ゲン化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、
トリフロロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸から選ばれる酸であることが好ましく、ハロゲン
化水素酸のなかでは特に塩酸が好ましい。さらに、これ
らの酸が水溶液であることが好ましい。
択的結晶化を生じさせる工程が４０℃から５０℃の温度
で行われることを特徴とする。特に、４５℃で添加する
ことが好ましい。ここで添加する酸は、塩酸などのハロ
ゲン化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、
トリフロロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸から選ばれる酸であることが好ましく、ハロゲン
化水素酸のなかでは特に塩酸が好ましい。さらに、これ
らの酸が水溶液であることが好ましい。
【０００９】これらの酸を添加した水溶液のｐＨは、好
ましくは、４．９〜５．２に安定化され、さらに、５．
０で安定化することが好ましい。（６Ｓ）−５，６，
７，８−テトラヒドロ葉酸の製造方法の全反応は、不活
性ガス雰囲気の下で行われるのが好ましい。
ましくは、４．９〜５．２に安定化され、さらに、５．
０で安定化することが好ましい。（６Ｓ）−５，６，
７，８−テトラヒドロ葉酸の製造方法の全反応は、不活
性ガス雰囲気の下で行われるのが好ましい。
【００１０】本発明の第２の態様は、（６Ｓ）−Ｎ
（５）−ホルミル−ＴＨＦ、（６Ｓ）−Ｎ（５）−メチ
ル−ＴＨＦおよび（６Ｒ）−Ｎ（５），Ｎ（１０）−メ
チレン−ＴＨＦの製造のための、（６Ｓ）−５，６，
７，８−テトラヒドロ葉酸の使用である。
（５）−ホルミル−ＴＨＦ、（６Ｓ）−Ｎ（５）−メチ
ル−ＴＨＦおよび（６Ｒ）−Ｎ（５），Ｎ（１０）−メ
チレン−ＴＨＦの製造のための、（６Ｓ）−５，６，
７，８−テトラヒドロ葉酸の使用である。
【００１１】
【好適態様の詳述】本発明の好ましい態様は、従属クレ
ームで定義される。以下に、本発明を詳細に説明する。
ームで定義される。以下に、本発明を詳細に説明する。
【００１２】本発明の製造方法で使用される出発原料
は、（６ＲＳ）−ＴＨＦのアルカリ金属塩であり、例え
ば、（６ＲＳ）−ＴＨＦの二ナトリウム塩は、Ｅ．Ｋｈ
ａｌｉｆａら、Ｈｅｌｖ．（１９８０）、６３巻、２５
５４頁の方法で製造できる。また、遊離酸形の（６Ｒ
Ｓ）−ＴＨＦを出発原料として使用してもよい。この原
料物質はまた、ＴＨＦの（６ＲＳ）−ジアステレオマー
混合物であってもよく、好ましくはエチレンジアミン四
酢酸（ＥＤＴＡ）の二ナトリウム塩の存在下で、不活性
ガス雰囲気下に約３５℃で水に懸濁し、水酸化ナトリウ
ム水溶液を均一な溶液が得られるまでの間の長時間滴下
して（６ＲＳ）−ＴＨＦのアルカリ金属塩とする。この
溶液のｐＨは通常、約６．５とする。
は、（６ＲＳ）−ＴＨＦのアルカリ金属塩であり、例え
ば、（６ＲＳ）−ＴＨＦの二ナトリウム塩は、Ｅ．Ｋｈ
ａｌｉｆａら、Ｈｅｌｖ．（１９８０）、６３巻、２５
５４頁の方法で製造できる。また、遊離酸形の（６Ｒ
Ｓ）−ＴＨＦを出発原料として使用してもよい。この原
料物質はまた、ＴＨＦの（６ＲＳ）−ジアステレオマー
混合物であってもよく、好ましくはエチレンジアミン四
酢酸（ＥＤＴＡ）の二ナトリウム塩の存在下で、不活性
ガス雰囲気下に約３５℃で水に懸濁し、水酸化ナトリウ
ム水溶液を均一な溶液が得られるまでの間の長時間滴下
して（６ＲＳ）−ＴＨＦのアルカリ金属塩とする。この
溶液のｐＨは通常、約６．５とする。
【００１３】安定性を向上させるために、ハロゲン化水
素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフロ
ロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸か
ら選ばれる酸の一つを添加することによって、この溶液
のｐＨを調製してもよい。ハロゲン化水素酸のなかでは
特に塩酸が好ましい。この溶液のｐＨは、５．５〜５．
０に調製するのが好ましい。
素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフロ
ロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸か
ら選ばれる酸の一つを添加することによって、この溶液
のｐＨを調製してもよい。ハロゲン化水素酸のなかでは
特に塩酸が好ましい。この溶液のｐＨは、５．５〜５．
０に調製するのが好ましい。
【００１４】その後、この溶液を、５℃〜８０℃の温度
範囲内、好ましくは４０℃〜５０℃、特に好ましくは４
５℃に加温しこの温度で維持する。その後、（６Ｓ）−
ＴＨＦを選択的に結晶化させるために、ｐＨが４．８〜
５．３、好ましくは４．９〜５．２、特に好ましくは
５．０で安定するように、ハロゲン化水素酸、硫酸、リ
ン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフロロ酢酸、メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる酸の
一つを滴下する。好ましくは、ハロゲン化水素酸、特に
塩酸が好ましい。この酸の添加の間に、結晶の生成が観
察される。濾過または遠心によって結晶を分離し、定法
にて洗い、乾燥する。（６ＲＳ）−ＴＨＦの二ナトリウ
ム塩を出発原料として用いて、上記の方法によって異な
る温度およびｐＨで（６Ｓ）−ＴＨＦの結晶化を行い、
生成される（６Ｓ）／（６Ｒ）−ＴＨＦの割合と収率と
を調べた。結果を表１に示す。
範囲内、好ましくは４０℃〜５０℃、特に好ましくは４
５℃に加温しこの温度で維持する。その後、（６Ｓ）−
ＴＨＦを選択的に結晶化させるために、ｐＨが４．８〜
５．３、好ましくは４．９〜５．２、特に好ましくは
５．０で安定するように、ハロゲン化水素酸、硫酸、リ
ン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフロロ酢酸、メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる酸の
一つを滴下する。好ましくは、ハロゲン化水素酸、特に
塩酸が好ましい。この酸の添加の間に、結晶の生成が観
察される。濾過または遠心によって結晶を分離し、定法
にて洗い、乾燥する。（６ＲＳ）−ＴＨＦの二ナトリウ
ム塩を出発原料として用いて、上記の方法によって異な
る温度およびｐＨで（６Ｓ）−ＴＨＦの結晶化を行い、
生成される（６Ｓ）／（６Ｒ）−ＴＨＦの割合と収率と
を調べた。結果を表１に示す。
【００１５】 表 １ ─────────────────────────────────── ｐＨ 温度（℃） （６Ｓ）／（６Ｒ）−ＴＨＦの割合 収率％ ─────────────────────────────────── ５．２ ３５ ８０ ： ２０ ４５ ５．０ ２５（１４時間） ７７ ： ２３ ５４ ４．８ ４０ ７５ ： ２５ ５４ ４．５ ４５ ６７ ： ３３ ６７ ５．０ ５０ ８０ ： ２０ ４８ ４．５ ７０ ６４ ： ３６ ５５ ５．０ ４５ ８０．５：１９．５ ４８ ───────────────────────────────────
【００１６】表１に示すように、一般的に、相対的に低
いｐＨ、例えば４．５では、（６Ｓ）対（６Ｒ）の比、
すなわち選択性が悪いが、収率は相対的に高かった。ま
た、高いｐＨ、例えば５．０では、結晶化の選択性は高
かったが、収率は低かった。選択的な結晶化は、通常、
最長でも１時間後に終了するが、純粋なジアステレオマ
ーの（６Ｓ）−ＴＨＦを得るために、本発明の製造方法
を何度か繰り返した方がよい。８０％（６Ｓ）−ＴＨＦ
と２０％（６Ｒ）−ＴＨＦのジアステレオマーの混合物
を用いたときに生成される、異なる温度とｐＨ値での
（６Ｓ）／（６Ｒ）−ＴＨＦの割合と収率を調べて、結
果を表２に示した。
いｐＨ、例えば４．５では、（６Ｓ）対（６Ｒ）の比、
すなわち選択性が悪いが、収率は相対的に高かった。ま
た、高いｐＨ、例えば５．０では、結晶化の選択性は高
かったが、収率は低かった。選択的な結晶化は、通常、
最長でも１時間後に終了するが、純粋なジアステレオマ
ーの（６Ｓ）−ＴＨＦを得るために、本発明の製造方法
を何度か繰り返した方がよい。８０％（６Ｓ）−ＴＨＦ
と２０％（６Ｒ）−ＴＨＦのジアステレオマーの混合物
を用いたときに生成される、異なる温度とｐＨ値での
（６Ｓ）／（６Ｒ）−ＴＨＦの割合と収率を調べて、結
果を表２に示した。
【００１７】 表 ２ ─────────────────────────────────── ｐＨ 温度（℃） （６Ｓ）／（６Ｒ）−ＴＨＦの割合 収率％ ─────────────────────────────────── ５．０ ５０ ８９ ： １１ ８６ ５．６ ２５ ９４ ： ６ ６６ ５．２ ４５ ９２ ： ８ ７５ ───────────────────────────────────
【００１８】（６Ｒ）−ＴＨＦは、所望により母液から
得ることができ、その方法としては、例えば、ＴＨＦの
残存量によるが、一当量の塩化カルシウム、臭化カルシ
ウム等のハロゲン化カルシウム、酢酸カルシウム等のカ
ルシウム塩を、母液に固体のまま添加し、その後、水酸
化ナトリウム水溶液等の塩基を母液のｐＨが約６．０に
なるまで添加し、濃縮液中のＴＨＦ濃度が１０％濃度に
なるよう溶液を一部濃縮し、この濃縮した溶液を、約２
時間静置すると（６Ｒ）−ＴＨＦのカルシウム塩の形で
結晶が得られる。
得ることができ、その方法としては、例えば、ＴＨＦの
残存量によるが、一当量の塩化カルシウム、臭化カルシ
ウム等のハロゲン化カルシウム、酢酸カルシウム等のカ
ルシウム塩を、母液に固体のまま添加し、その後、水酸
化ナトリウム水溶液等の塩基を母液のｐＨが約６．０に
なるまで添加し、濃縮液中のＴＨＦ濃度が１０％濃度に
なるよう溶液を一部濃縮し、この濃縮した溶液を、約２
時間静置すると（６Ｒ）−ＴＨＦのカルシウム塩の形で
結晶が得られる。
【００１９】上記のように生成された（６Ｓ）−５，
６，７，８−テトラヒドロ葉酸は、（６Ｓ）−Ｎ（５）
−ホルミル−ＴＨＦ、（６Ｓ）−Ｎ（５）−メチル−Ｔ
ＨＦ、または（６Ｒ）−Ｎ（５），Ｎ（１０）−メチレ
ン−ＴＨＦの製造の原料として使用することができる。
５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸は、周知のように、
生体内においてホルミル基、メテニル基、メチレン基、
メチル基、ホルムイミノ基等の各種のＣ1 単位の転移反
応に関与する酵素の補酵素となっており、プリン、ピリ
ミジンの代謝、グリシン、セリン、ヒスチジン、メチオ
ニン等のアミノ酸代謝等に関与している。５，６，７，
８−テトラヒドロ葉酸、Ｎ（５）−ホルミル−ＴＨＦ、
Ｎ（５）−メチル−ＴＨＦ、またはＮ（５），Ｎ（１
０）−メチレン−ＴＨＦは、上記の様々な代謝系におい
て相互に関連しつつ重要な役割を果たしている。
６，７，８−テトラヒドロ葉酸は、（６Ｓ）−Ｎ（５）
−ホルミル−ＴＨＦ、（６Ｓ）−Ｎ（５）−メチル−Ｔ
ＨＦ、または（６Ｒ）−Ｎ（５），Ｎ（１０）−メチレ
ン−ＴＨＦの製造の原料として使用することができる。
５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸は、周知のように、
生体内においてホルミル基、メテニル基、メチレン基、
メチル基、ホルムイミノ基等の各種のＣ1 単位の転移反
応に関与する酵素の補酵素となっており、プリン、ピリ
ミジンの代謝、グリシン、セリン、ヒスチジン、メチオ
ニン等のアミノ酸代謝等に関与している。５，６，７，
８−テトラヒドロ葉酸、Ｎ（５）−ホルミル−ＴＨＦ、
Ｎ（５）−メチル−ＴＨＦ、またはＮ（５），Ｎ（１
０）−メチレン−ＴＨＦは、上記の様々な代謝系におい
て相互に関連しつつ重要な役割を果たしている。
【００２０】本発明の方法で得られた（６Ｓ）−５，
６，７，８−テトラヒドロ葉酸は、例えば、本出願人に
よる特願平０２−１９１８５４号、特願平０３−０８０
０９１号、特願平０４−２６６２３４号、および特願平
０４−３４０７６６号に記載の方法で、（６Ｓ）−Ｎ
（５）−ホルミル−ＴＨＦ、（６Ｓ）−Ｎ（５）−メチ
ル−ＴＨＦ、（６Ｒ）−Ｎ（５），Ｎ（１０）−メチレ
ン−ＴＨＦとすることができる。ある種の抗癌剤を投与
する際に一緒に投与すると、上記の化合物はこれら抗癌
剤の抗癌効果を高めたり、あるいは抗癌剤の副作用を低
減させる作用を有することが知られている。本発明者ら
は、（６Ｒ）−Ｎ（５），Ｎ（１０）−メチレン−ＴＨ
Ｆの臨床的な有用性を特開平３−１２８３８０号公報に
すでに記載している。
６，７，８−テトラヒドロ葉酸は、例えば、本出願人に
よる特願平０２−１９１８５４号、特願平０３−０８０
０９１号、特願平０４−２６６２３４号、および特願平
０４−３４０７６６号に記載の方法で、（６Ｓ）−Ｎ
（５）−ホルミル−ＴＨＦ、（６Ｓ）−Ｎ（５）−メチ
ル−ＴＨＦ、（６Ｒ）−Ｎ（５），Ｎ（１０）−メチレ
ン−ＴＨＦとすることができる。ある種の抗癌剤を投与
する際に一緒に投与すると、上記の化合物はこれら抗癌
剤の抗癌効果を高めたり、あるいは抗癌剤の副作用を低
減させる作用を有することが知られている。本発明者ら
は、（６Ｒ）−Ｎ（５），Ｎ（１０）−メチレン−ＴＨ
Ｆの臨床的な有用性を特開平３−１２８３８０号公報に
すでに記載している。
【００２１】
【実施例】本発明は、本発明の好適な実施態様の記載に
何ら限定されるものではなく、本発明の特許請求の範囲
内の他の様々な変形例、実施態様もまた、本発明の範囲
に含まれるものである。
何ら限定されるものではなく、本発明の特許請求の範囲
内の他の様々な変形例、実施態様もまた、本発明の範囲
に含まれるものである。
【００２２】（実施例１）Ｅ．Ｋｈａｌｉｆａらの方法
（Ｈｅｌｖ．、（１９８０）、６３巻、２５５４頁）で
製造した１００ｇの（６ＲＳ）−５，６，７，８−テト
ラヒドロ葉酸、２．０ｇのエチレンジアミン四酢酸（Ｅ
ＤＴＡ）の二ナトリウム塩を、窒素ガス雰囲気下で７５
０ｍｌの水に３５℃で懸濁した。２０％の水酸化ナトリ
ウム水溶液を、ｐＨ６．５の均一な溶液が得られるま
で、長時間滴下した。この混液を激しく攪拌し、１８％
塩酸をこの溶液のｐＨが４．８になるまで、滴下した。
その後、４５℃に温度を上げた。上記の温度で２〜３分
おいた後、結晶の生成が観察され、それによって懸濁液
のｐＨが上昇しはじめた。１８％塩酸水溶液を添加し
て、約４５分後にｐＨが安定するまでの間、ｐＨを５．
０に維持した。析出された白色結晶を濾過によって分離
し、水およびアセトンで各々一度ずつ洗い、その後５０
℃、減圧下で乾燥した。こうして、４８ｇの５，６，
７，８−テトラヒドロ葉酸の結晶が得られた。
（Ｈｅｌｖ．、（１９８０）、６３巻、２５５４頁）で
製造した１００ｇの（６ＲＳ）−５，６，７，８−テト
ラヒドロ葉酸、２．０ｇのエチレンジアミン四酢酸（Ｅ
ＤＴＡ）の二ナトリウム塩を、窒素ガス雰囲気下で７５
０ｍｌの水に３５℃で懸濁した。２０％の水酸化ナトリ
ウム水溶液を、ｐＨ６．５の均一な溶液が得られるま
で、長時間滴下した。この混液を激しく攪拌し、１８％
塩酸をこの溶液のｐＨが４．８になるまで、滴下した。
その後、４５℃に温度を上げた。上記の温度で２〜３分
おいた後、結晶の生成が観察され、それによって懸濁液
のｐＨが上昇しはじめた。１８％塩酸水溶液を添加し
て、約４５分後にｐＨが安定するまでの間、ｐＨを５．
０に維持した。析出された白色結晶を濾過によって分離
し、水およびアセトンで各々一度ずつ洗い、その後５０
℃、減圧下で乾燥した。こうして、４８ｇの５，６，
７，８−テトラヒドロ葉酸の結晶が得られた。
【００２３】ジアステレオマー比を決定するために、得
られた試料生成物を、Ｋ．Ｏ．ＤｏｎａｌｄｓｏｎとＫ
ｅｒｅｓｚｔｅｓｙ Ｊ．Ｃ．の方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．、１９６２年、２３７巻、３８１５頁）、ま
たはＶ．Ｓ．ＧｕｐｔａとＦ．Ｍ．Ｈｕｅｎｎｅｋｅｎ
ｓの方法（Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ．、１９６７年、１２０巻、７１２頁）により、Ｎ
（５）−ＣＨ3 −ＴＨＦに変換した。得られた生成物を
キラルカラム〔レソルボシル（ＲＥＳＯＬＶＯＳＩ
Ｌ）〕を用いて分析した。分析結果を、表３に示す。
（６Ｓ）／（６Ｒ）のジアステレオマー比は、８０．５
／１９．５であった。
られた試料生成物を、Ｋ．Ｏ．ＤｏｎａｌｄｓｏｎとＫ
ｅｒｅｓｚｔｅｓｙ Ｊ．Ｃ．の方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．、１９６２年、２３７巻、３８１５頁）、ま
たはＶ．Ｓ．ＧｕｐｔａとＦ．Ｍ．Ｈｕｅｎｎｅｋｅｎ
ｓの方法（Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ．、１９６７年、１２０巻、７１２頁）により、Ｎ
（５）−ＣＨ3 −ＴＨＦに変換した。得られた生成物を
キラルカラム〔レソルボシル（ＲＥＳＯＬＶＯＳＩ
Ｌ）〕を用いて分析した。分析結果を、表３に示す。
（６Ｓ）／（６Ｒ）のジアステレオマー比は、８０．５
／１９．５であった。
【００２４】 表 ３ ───────────────────────── 分析方法 分析結果 ───────────────────────── ＨＰＬＣ分析（逆相カラム）： ９９．３％ カール フィッシャー法による含水量： ７．５％ 塩化物含量： ０％ ─────────────────────────
【００２５】（実施例２）４０ｇの実施例１で得られた
生成物を５００ｍｌの水に懸濁し、実施例１と同様に処
理した。遊離酸の選択的結晶化は、ｐＨ５．２で行っ
た。３０．２ｇの（６Ｓ）／（６Ｒ）ジアステレオマー
比＝９３／７の５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸の結
晶が得られた。分析結果を表４に、また、元素分析の結
果を表５に示す。
生成物を５００ｍｌの水に懸濁し、実施例１と同様に処
理した。遊離酸の選択的結晶化は、ｐＨ５．２で行っ
た。３０．２ｇの（６Ｓ）／（６Ｒ）ジアステレオマー
比＝９３／７の５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸の結
晶が得られた。分析結果を表４に、また、元素分析の結
果を表５に示す。
【００２６】 表 ４ ─────────────────────────────────── 分析方法 分析結果 ─────────────────────────────────── ＨＰＬＣ分析（逆相カラム）： ９９．１％ カール フィッシャー法による含水量： ５．７％ ［α］D ＝−３２．５°（Ｃ＝１，０．０４Ｎ ＮａＯＨ，ｐＨ＝９．５） 塩化物含量： ０％ ───────────────────────────────────
【００２７】 表 ５ ──────────────────────────────────── 元素分析 理論値（％） 実測値（％） ──────────────────────────────────── Ｃ19Ｈ23Ｎ7 Ｏ6 ・１．５Ｈ2 Ｏ Ｃ ４８．３２ ４８．５９ Ｎ ２０．７６ ２１．０６ Ｈ ５．５５ ５．５７ ────────────────────────────────────
【００２８】
【発明の効果】本発明の（６Ｓ）−５，６，７，８−テ
トラヒドロ葉酸〔（６Ｓ）−ＴＨＦ〕の製造方法によっ
て、直接的、選択的な（６Ｓ）−ＴＨＦの結晶化の方法
が提供された。本発明の製造方法によれば、従来技術の
ように（６Ｓ）−ＴＨＦの酸付加塩を用いないので、酸
が副産物として遊離されず、これらを処理する必要もな
く、経済的で、かつ環境に対して悪影響を及ぼすことが
ない。
トラヒドロ葉酸〔（６Ｓ）−ＴＨＦ〕の製造方法によっ
て、直接的、選択的な（６Ｓ）−ＴＨＦの結晶化の方法
が提供された。本発明の製造方法によれば、従来技術の
ように（６Ｓ）−ＴＨＦの酸付加塩を用いないので、酸
が副産物として遊離されず、これらを処理する必要もな
く、経済的で、かつ環境に対して悪影響を及ぼすことが
ない。
Claims (7)
- 【請求項１】少なくとも７５％のジアステレオマー純度
を有する（６Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸
〔（６Ｓ）−ＴＨＦと略記される〕の製造方法であっ
て、 ５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸のアルカリ金属塩の
（６ＲＳ）−ジアステレオマー混合物に、５℃〜８０℃
で少量の酸を添加し、ｐＨが４．８から５．３の範囲で
安定する間に選択的に結晶させ、生成された（６Ｓ）−
５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸を分離することを特
徴とする下記式（Ｉ）で表される（６Ｓ）−５，６，
７，８−テトラヒドロ葉酸の製造方法。 【化１】 ・・・・・式（Ｉ） - 【請求項２】前記５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸の
アルカリ金属塩の（６ＲＳ）−ジアステレオマー混合物
の水溶液が、ＥＤＴＡと略記されるエチレンジアミン四
酢酸、その塩、およびその水和物、特にＥＤＴＡの二ナ
トリウム塩、ニトリロ三酢酸、１，２−ジアミノシクロ
ヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸からなる群から
選ばれ、特にＥＤＴＡおよびその二ナトリウム塩から選
ばれることが好ましい、少なくとも１つの重金属用錯生
成剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の（６Ｓ）
−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸の製造方法。 - 【請求項３】前記酸を添加し同時に選択的結晶化を生じ
させる工程が４０℃から５０℃の温度で行われることを
特徴とする、請求項１または２に記載の（６Ｓ）−５，
６，７，８−テトラヒドロ葉酸の製造方法。 - 【請求項４】前記酸が、ハロゲン化水素酸、特に塩酸；
硫酸、リン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフロロ酢
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸から選
ばれ、特にこれらの酸の水溶液であることを特徴とす
る、請求項１ないし３のいずれかに記載の（６Ｓ）−
５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸の製造方法。 - 【請求項５】前記ｐＨが４．９から５．２、特に５．０
に安定化することを特徴とする、請求項１ないし４のい
ずれかに記載の（６Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒド
ロ葉酸の製造方法。 - 【請求項６】前記全反応が不活性ガス雰囲気の下で行わ
れることを特徴とする、請求項１ないし５のいずれかに
記載の（６Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸の
製造方法。 - 【請求項７】（６Ｓ）−Ｎ（５）−ホルミル−ＴＨＦ、
（６Ｓ）−Ｎ（５）−メチル−ＴＨＦおよび（６Ｒ）−
Ｎ（５），Ｎ（１０）−メチレン−ＴＨＦの製造のため
の（６Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸の使
用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH03674/92-1 | 1992-12-01 | ||
| CH03674/92A CH686672A5 (de) | 1992-12-01 | 1992-12-01 | Verfahren zur Herstellung von (6S)-5,6,7,8-Tetrahydrofolsaeure. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06211857A true JPH06211857A (ja) | 1994-08-02 |
| JP2588363B2 JP2588363B2 (ja) | 1997-03-05 |
Family
ID=4261076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5301646A Expired - Lifetime JP2588363B2 (ja) | 1992-12-01 | 1993-12-01 | （６ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸の製造方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5489684A (ja) |
| EP (1) | EP0600460B1 (ja) |
| JP (1) | JP2588363B2 (ja) |
| CH (1) | CH686672A5 (ja) |
| DE (1) | DE59309380D1 (ja) |
| ES (1) | ES2129486T3 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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