JPH06219963A - ｒｅｇタンパク質を有効成分とする薬剤 - Google Patents

ｒｅｇタンパク質を有効成分とする薬剤

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JPH06219963A JP5091576A JP9157693A JPH06219963A JP H06219963 A JPH06219963 A JP H06219963A JP 5091576 A JP5091576 A JP 5091576A JP 9157693 A JP9157693 A JP 9157693A JP H06219963 A JPH06219963 A JP H06219963A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 ラットまたはヒトregタンパク質を有効成分
とする、細胞の増殖剤および体液中の糖値の降下剤を提
供する。 【構成】 ラットまたはヒトregタンパク質を添加した
培養液中で培養した細胞は対照と比較して有意に増殖程
度が高いことから、このregタンパク質は細胞の増殖剤
として有用である。さらにregタンパク質が膵ランゲル
ハンス島を増殖させ得ることから、体液中の糖値の降下
剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、regタンパク質を有効
成分とする薬剤、さらに詳細には、体液中の糖値の降下
剤および細胞の増殖剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】regタンパク質は、reg遺伝子にコ−ドさ
れるポリペプチドである。reg遺伝子は、ラットの再生
膵ランゲルハンス島Ｂ細胞で特異的に発現される遺伝子
として見出され、このラットのreg遺伝子に対応するヒ
トのreg遺伝子も既に単離され、酵母における発現も報
告されている（特開平1-132388、特開平1-137994、特開
平2-200700）。
【０００３】しかし、このregタンパク質の正確な生理
活性は未だ報告されておらず、その利用法も確立されて
いない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】regタンパク質の正確
な生理活性はいまだ報告されていないが、膵臓以外の種
々の組織でのreg遺伝子の発現が報告されており、regタ
ンパク質の正確な生理活性の解明と医薬への応用が望ま
れている。本発明の目的とするところは、regタンパク
質の生理活性を明らかにし、その生理活性を利用した医
薬を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は、regタンパ
ク質の正確な生理活性の解明を試みた。まず、90%膵切
除ラットにregタンパク質を投与したところ、regタンパ
ク質を投与しなかった90%膵切除ラットと比較して、有
意な血糖値および尿糖値の減少を認めた。さらに、この
ことから、regタンパク質のランゲルハンス島細胞増殖
への関与を予想し、インビトロで培養したランゲルハン
ス島をregタンパク質の存在下で培養し、regタンパク質
の非存在下で培養した細胞と比較して、有意な細胞の増
殖の増加を認めた。このような事実から、発明者らは本
発明を完成するに至った。
【０００６】本発明は、以下のアミノ酸配列群から選択
されるいずれかのアミノ酸配列を有するポリペプチドを
有効成分とする、体液中の糖値の降下剤： (1)配列表の配列番号１に記載の21番目のGlnから166番
目のAsnまでのアミノ酸配列； (2)配列表の配列番号１に記載の23番目のGlnから166番
目のAsnまでのアミノ酸配列； (3)配列表の配列番号１に記載の34番目のIleから166番
目のAsnまでのアミノ酸配列； (4)配列表の配列番号２に記載の20番目のGlnから165番
目のAlaまでのアミノ酸配列； (5)配列表の配列番号２に記載の22番目のGlnから165番
目のAlaまでのアミノ酸配列；および (6)配列表の配列番号２に記載の33番目のIleから165番
目のAlaまでのアミノ酸配列を提供する。
【０００７】本発明はさらに、以下のアミノ酸配列群か
ら選択されるいずれかのアミノ酸配列を有するポリペプ
チドを有効成分とする細胞の増殖剤： (1)配列表の配列番号１に記載の21番目のGlnから166番
目のAsnまでのアミノ酸配列； (2)配列表の配列番号１に記載の23番目のGlnから166番
目のAsnまでのアミノ酸配列； (3)配列表の配列番号１に記載の34番目のIleから166番
目のAsnまでのアミノ酸配列； (4)配列表の配列番号２に記載の20番目のGlnから165番
目のAlaまでのアミノ酸配列； (5)配列表の配列番号２に記載の22番目のGlnから165番
目のAlaまでのアミノ酸配列；および (6)配列表の配列番号２に記載の33番目のIleから165番
目のAlaまでのアミノ酸配列を提供する。
【０００８】「regタンパク質」とは、上記のアミノ酸
配列群から選択されるいずれかのアミノ酸配列を有する
ポリペプチドを意味する。
【０００９】上記アミノ酸配列のうち、(1)〜(3)はヒト
regタンパク質のアミノ酸配列である。 ヒトregタンパ
ク質は、生体内で種々の分解を受けて、上記３種のアミ
ノ酸配列を有するものが存在することが知られている。
しかし、生体内での分解により、これら以外のアミノ酸
配列を有するものが存在することがあるので、それらも
本発明のregタンパク質に包含される。
【００１０】上記アミノ酸配列のうち、(4)〜(6)はラッ
トregタンパク質のアミノ酸配列である。これはヒトreg
タンパク質(1)〜(3)に対応するものであり、同じく本発
明に包含される。また、ラットregタンパク質について
も、生体内での分解により、これら以外のアミノ酸配列
を有するものが存在することがあるので、それらも本発
明のregタンパク質に包含される。
【００１１】本発明の好ましい実施態様においては、
(2)および(5)のアミノ酸配列が用いられる。
【００１２】本明細書中、「体液」とは、血液、尿、眼
房水など生体中の体液全てを意味し、血液または尿が代
表的な例である。
【００１３】本発明に用いるヒトregタンパク質は、前
記特開平1-137994に記載の方法により製造することがで
きる。ラットregタンパク質は、この方法に従い、ヒトr
eg遺伝子をラットreg遺伝子に置き変えれば当業者は容
易に製造することができる。
【００１４】本発明のregタンパク質を有効成分とする
糖値降下剤は、注射剤として投与するのが好ましい。注
射剤は、蒸留水、生理食塩水、酢酸水溶液、植物油、グ
リコ−ル類などにregタンパク質を溶解または懸濁し、
必要であれば、安定化剤、保存剤、等張化剤、無痛化
剤、緩衝剤などを加えて調製される。あるいは、安定化
剤、保存剤、賦形剤などを加えて凍結乾燥品として、使
用時に、蒸留水、生理食塩水、酢酸水溶液、プロピレン
グリコ−ルなどに溶解または懸濁すればよい。これを、
非経口的に、好ましくは、皮下、筋肉内あるいは静脈内
に投与すればよい。本発明のregタンパク質の糖値降下
作用は、例えば、90％膵切除ラットに本 発明の糖値降
下剤を投与して、血糖値あるいは尿糖値を測定すること
により評価し得る。
【００１５】後述の実施例１に示すように、regタンパ
ク質を有効成分とする本発明の糖値降下剤の投与によ
り、尿糖値および血糖値が有意に減少する。
【００１６】本発明の糖値降下剤の投与量は、健常成人
のregタンパク質の血中濃度が約100ng/mlと報告されて
いるので、この値を維持する程度に投与すればよく、成
人に対しては１日あたりregタンパク質として0.1mg〜1
g、好ましくは、1mg〜500mg投与すればよい。
【００１７】本発明のregタンパク質を有効成分とする
細胞増殖剤は、インビトロおよびインビボの両方で用い
られ得る。インビトロでの細胞の増殖に用いる場合は、
ウシ胎児血清、グルコースなどを含む細胞の増殖培養液
中に、regタンパク質を添加する。regタンパク質は蒸留
水、生理食塩水、酢酸水溶液、プロピレングリコールな
どに溶解あるいは懸濁して用いる。インビボで用いる場
合は上記糖値降下剤と同様にして用いるのが好ましい。
【００１８】増殖作用の評価は、例えば、Francis. P.
J.,Southgage, J.L.,およびBone,A.J(1992) Diabetolog
ia 35:238-242に記載のように単離したランゲルハンス
島を用いて増殖活性を測定することにより行なわれ得
る。
【００１９】後述の実施例２に示すように、regタンパ
ク質を添加した培地中で培養した細胞は、添加しなかっ
た培地中で培養した時に比較して有意に増殖活性が高
い。
【００２０】本発明の細胞増殖剤は、0.1〜20μg／ml培
地の濃度で用いるのが好ましく、0.3〜10μg／ml培地の
濃度で用いるのが特に好ましい。
【００２１】以下の実施例により本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明を限定するものではない。
【００２２】
【実施例】
（実施例１）体液中の糖値の低下の測定 A.ラットregタンパク質を有効成分とする糖値降下剤の
調製 ラットregタンパク質は、前記特開平1-137994に記載の
方法に従い、ヒトreg遺伝子をラットreg遺伝子に置き変
えて発現させ、単離・精製した。このラットregタンパ
ク質は、配列番号２に記載の22番目のGlnから165番目の
Alaまでのアミノ酸配列を有する。精製したラットregタ
ンパク質を50mM酢酸に0.91mg/mlに溶解し、投与用製剤
とした。
【００２３】B.90%膵切除ラットの作成 90%膵切除ラットは、特開平1-132388に記載の方法によ
り作成した。すなわち、Wistar系雄ラットを、Foglia,
V. G.の方法 (Rev. Soc. Argent. Biol. 20, 21-37, 19
44)に従い、膵臓の90%を切除した。
【００２４】C.糖値降下剤の投与 上記90%膵切除ラット各々に、１日１回、上記製剤0.1ml
(regタンパク質として91 μg) を、90%膵切除後20日間
連続して腹腔内に投与した。コントロ−ル群として、90
%膵切除ラットに0.1mlの50mM酢酸を同様に投与した。ラ
ットの飼育条件は、投与群、コントロ−ル群共に、以下
のとおりである。
【００２５】温度:26±2℃、湿度:55±5%、水:水道水、
飼料:チャ−ルズリバ−CRF1-1。
【００２６】D.血糖値、尿糖値の測定 90%膵切除後、20日間上記製剤または50mM酢酸をこのラ
ットに投与し、21日目に体重、尿糖値、血糖値、尿量を
測定した。尿糖値、血糖値はグルコ−ス・オキシダ−ゼ
法で測定した。尿量は、90%膵切除ラットを１匹ずつ代
謝ゲ−ジに入れ測定した。結果を表１に示す。
【００２７】
【表１】
【００２８】表１から明らかなように、90%膵切除後21
日目に、reg投与群では対照群と比較して、体重では有
意差は認められず、尿糖値(P<0.01)および血糖値(P<0.0
5)で有意な減少が認められた。
【００２９】（実施例２）ラット単離ランゲルハンス島
初代培養系を用いた増殖活性の測定 A.ラットregタンパク質を有効成分とする細胞増殖剤の
調製 ラットregタンパク質は、前記特開平1-137994に記載の
方法に従い、ヒトreg遺伝子をラットreg遺伝子に置き変
えて発現させ、単離・精製した。このラットregタンパ
ク質は、配列番号２に記載の22番目のGlnから165番目の
Alaまでのアミノ酸配列を有する。精製したラットregタ
ンパク質を50mM酢酸に0.91mg/mlに溶解し、細胞増殖剤
とした。
【００３０】B.ランゲルハンス島の単離および培養 ウィスター系雄ラット（体重250ー350g）からランゲルハ
ンス島を単離し、10％のFCSおよび11.1mMのグルコース
を含むRPMI1640培地中で一晩培養した。培養後、実体顕
微鏡下でピックアップし、外分泌細胞や状態の悪いラン
ゲルハンス島を除き、10％のFCSおよび11.1mMのグルコ
ースを含むRPMI1640培地中で、さらにもう一晩培養し
た。
【００３１】C.細胞増殖剤を添加した培地中での培養 2％のFSCおよび2.7mMのグルコースを含むRPMI1640培地
に、Aで調製した細胞増殖剤を種々の濃度で添加した培
地と、対照としてregタンパク質無添加の培地を調製
し、これをテスト用培地とした。
【００３２】24ウェルの培養皿の各ウェルに上記B項で
培養した、培地中のランゲルハンス島を50個ずつ分配し
た。
【００３３】直ちにこの培地をテスト用培地に交換し
（1ml／ウェル）、48時間培養した。
【００３４】D.トリチウム・チミジンの添加 テスト用培地を新しいテスト用培地に交換し、さらにト
リチウム・チミジンを加え(10μCi/ml)、24時間培養し
た。
【００３５】E.ランゲルハンス島の回収および破砕 ランゲルハンス島を回収し、ハンクス液で洗浄した後、
5mM EDTAを350ml含有する10mMトリス塩酸バッファー(pH
8.0)で超音波破砕した。これを定量時まで凍結保存し
た。
【００３６】F.トリチウム・チミジン取り込みの定量 上記E項で得られた超音波破砕物にトリクロロ酢酸を加
えて沈澱させ、不溶画分に取り込まれたトリチウムのカ
ウントをフィルター法で測定した。その結果を図１およ
び図２に示す。
【００３７】図１および図２から明らかなように、細胞
増殖剤を添加した培養液で培養した群は、対照群と比較
してチミジンの取り込み量が多く増殖活性が高い。さら
に増殖活性は、用いたregタンパク質濃度に依存するこ
とがわかる。
【００３８】
【発明の効果】本発明により提供される、ラットまたは
ヒトregタンパク質を有効成分とする薬剤は、細胞の増
殖に関与し、インスリン産生膵β細胞の再生を可能にす
る。このことにより、従来のインスリン投与という対症
療法にかわり、糖尿病患者自身の膵β細胞の再生賦活と
いう原因療法が可能になる。
【００３９】さらに本発明のラットまたはヒトregタン
パク質を有効成分とする薬剤を投与することによって、
体液中の糖値を降下させ得る。
【００４０】
【配列表】
【００４１】
【配列番号：１】 配列の長さ：166 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Met Ala Gln Thr Ser Ser Tyr Phe Met Leu Ile Ser Cys Leu Met Phe 1 5 10 15 Leu Ser Gln Ser Gln Gly Gln Glu Ala Gln Thr Glu Leu Pro Gln Ala 20 25 30 Arg Ile Ser Cys Pro Glu Gly Thr Asn Ala Tyr Arg Ser Tyr Cys Tyr 35 40 45 Tyr Phe Asn Glu Asp Arg Glu Thr Trp Val Asp Ala Asp Leu Tyr Cys 50 55 60 Gln Asn Met Asn Ser Gly Asn Leu Val Ser Val Leu Thr Gln Ala Glu 65 70 75 80 Gly Ala Phe Val Ala Ser Leu Ile Lys Glu Ser Gly Thr Asp Asp Phe 85 90 95 Asn Val Trp Ile Gly Leu His Asp Pro Lys Lys Asn Arg Arg Trp His 100 105 110 Trp Ser Ser Gly Ser Leu Val Ser Tyr Lys Ser Trp Gly Ile Gly Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Val Asn Pro Gly Tyr Cys Val Ser Leu Thr Ser Ser Thr 130 135 140 Gly Phe Gln Lys Trp Lys Asp Val Pro Cys Glu Asp Lys Phe Ser Phe 145 150 155 160 Val Cys Lys Phe Lys Asn 165
【００４２】
【配列番号：２】 配列の長さ：165 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Met Thr Arg Asn Lys Tyr Phe Ile Leu Leu Ser Cys Leu Met Val Leu 1 5 10 15 Ser Pro Ser Gln Gly Gln Glu Ala Glu Glu Asp Leu Pro Ser Ala Arg 20 25 30 Ile Thr Cys Pro Glu Gly Ser Asn Ala Tyr Ser Ser Tyr Cys Tyr Tyr 35 40 45 Phe Met Glu Asp His Leu Ser Trp Ala Glu Ala Asp Leu Phe Cys Gln 50 55 60 Asn Met Asn Ser Gly Tyr Leu Val Ser Val Leu Ser Gln Ala Glu Gly 65 70 75 80 Asn Phe Leu Ala Ser Leu Ile Lys Glu Ser Gly Thr Thr Ala Ala Asn 85 90 95 Val Trp Ile Gly Leu His Asp Pro Lys Asn Asn Arg Arg Trp His Trp 100 105 110 Ser Ser Gly Ser Leu Phe Leu Tyr Lys Ser Trp Asp Thr Gly Tyr Pro 115 120 125 Asn Asn Ser Asn Arg Gly Tyr Cys Val Ser Val Thr Ser Asn Ser Gly 130 135 140 Tyr Lys Lys Trp Arg Asp Asn Ser Cys Asp Ala Gln Leu Ser Phe Val 145 150 155 160 Cys Lys Phe Lys Ala 165
【図面の簡単な説明】
【図１】種々のregタンパク質濃度におけるチミジン取
り込みの計数を示す。
【図２】種々のregタンパク質濃度における細胞の増殖
率を濃度 0μg/mlの増殖率を基準にして表す。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下のアミノ酸配列群から選択されるい
    ずれかのアミノ酸配列を有するポリペプチドを有効成分
    とする、体液中の糖値の降下剤： (1)配列表の配列番号１に記載の21番目のGlnから166番
    目のAsnまでのアミノ酸配列； (2)配列表の配列番号１に記載の23番目のGlnから166番
    目のAsnまでのアミノ酸配列； (3)配列表の配列番号１に記載の34番目のIleから166番
    目のAsnまでのアミノ酸配列； (4)配列表の配列番号２に記載の20番目のGlnから165番
    目のAlaまでのアミノ酸配列； (5)配列表の配列番号２に記載の22番目のGlnから165番
    目のAlaまでのアミノ酸配列；および (6)配列表の配列番号２に記載の33番目のIleから165番
    目のAlaまでのアミノ酸配列。
  2. 【請求項２】 前記体液が、血液または尿である、請求
    項１に記載の糖値の降下剤。
  3. 【請求項３】 前記アミノ酸配列が、配列表の配列番号
    １に記載の23番目のGlnから166番目のAsnまでのアミノ
    酸配列である、請求項１に記載の糖値の降下剤。
  4. 【請求項４】 前記アミノ酸配列が、配列表の配列番号
    ２に記載の22番目のGlnから165番目のAlaまでのアミノ
    酸配列である、請求項１に記載の糖値の降下剤。
  5. 【請求項５】 以下のアミノ酸配列群から選択されるい
    ずれかのアミノ酸配列を有するポリペプチドを有効成分
    とする細胞の増殖剤： (1)配列表の配列番号１に記載の21番目のGlnから166番
    目のAsnまでのアミノ酸配列； (2)配列表の配列番号１に記載の23番目のGlnから166番
    目のAsnまでのアミノ酸配列； (3)配列表の配列番号１に記載の34番目のIleから166番
    目のAsnまでのアミノ酸配列； (4)配列表の配列番号２に記載の20番目のGlnから165番
    目のAlaまでのアミノ酸配列； (5)配列表の配列番号２に記載の22番目のGlnから165番
    目のAlaまでのアミノ酸配列；および (6)配列表の配列番号２に記載の33番目のIleから165番
    目のAlaまでのアミノ酸配列。
  6. 【請求項６】 前記細胞がランゲルハンス島である、請
    求項５に記載の細胞の増殖剤。
  7. 【請求項７】 前記アミノ酸配列が、配列表の配列番号
    １に記載の23番目のGlnから166番目のAsnまでのアミノ
    酸配列である、請求項５に記載の細胞の増殖剤。
  8. 【請求項８】 前記アミノ酸配列が、配列表の配列番号
    ２に記載の22番目のGlnから165番目のAlaまでのアミノ
    酸配列である、請求項５に記載の細胞の増殖剤。
JP09157693A 1992-12-01 1993-04-19 ｒｅｇタンパク質を有効成分とする薬剤 Expired - Lifetime JP3570557B2 (ja)

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