JPH06228143A - ヒスピドスペルメジン - Google Patents
ヒスピドスペルメジンInfo
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- JPH06228143A JPH06228143A JP5295889A JP29588993A JPH06228143A JP H06228143 A JPH06228143 A JP H06228143A JP 5295889 A JP5295889 A JP 5295889A JP 29588993 A JP29588993 A JP 29588993A JP H06228143 A JPH06228143 A JP H06228143A
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- JP
- Japan
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- formula
- hispidospermedin
- culture
- chaetosphaeronema
- chcl
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- Pending
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/04—Oxygen as only ring hetero atoms containing a five-membered hetero ring, e.g. griseofulvin, vitamin C
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 式（Ｉ）：
【化５】
で示される化合物及びその塩、並びに式（Ｉ）で示され
る化合物を産生し得る微生物を該微生物に適切な培養基
において培養し、そして式（Ｉ）で示される化合物を該
培養基から単離することを特徴とする方法その製造方
法、並びにその用途。 【効果】 上記化合物は、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）
に対する阻害剤である。
る化合物を産生し得る微生物を該微生物に適切な培養基
において培養し、そして式（Ｉ）で示される化合物を該
培養基から単離することを特徴とする方法その製造方
法、並びにその用途。 【効果】 上記化合物は、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）
に対する阻害剤である。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化４】
【０００３】で示される新規な化合物（以下、ヒスピド
スペルメジンと称する）に関する。
スペルメジンと称する）に関する。
【０００４】更に、本発明は、ホスホリパーゼＣ（ＰＬ
Ｃ）阻害組成物としてのヒスピドスペルメジンを含む薬
学的組成物及びヒスピドスペルメジンの製造方法に関す
る。
Ｃ）阻害組成物としてのヒスピドスペルメジンを含む薬
学的組成物及びヒスピドスペルメジンの製造方法に関す
る。
【０００５】イノシトールリン酸塩類及びその分解生成
物が、細胞増殖及び形質転換のためのシグナル形質導入
において、重要な役割りをはたしていることは公知であ
る。これらのシグナル化の経路の一つは、ＰＬＣの活性
化により進行する。マイトジェン類、ホルモン類、増殖
因子類、神経伝達物質のような第１のメッセンジャー
の、それらの特定の細胞受容体への結合が、酸素、すな
わちＰＬＣを活性化する。活性化されたＰＬＣは、ホス
ファチジルイノシトール４，５−ジホスフェート（ＰＩ
Ｐ2 ）を２種の第２のメッセンジャー、すなはちジアシ
ルグリセロール（ＤＧ）及びイノシトールトリホスフェ
ート（ＩＰ3 ）に切断する。ＤＧは、プロテインキナー
ゼＣ（ＰＫＣ）を増加させ、そしてＩＰ3 は細胞内のＣ
ａ++濃度を増加させる。これらの２種の第２のメッセン
ジャーは、異なった経路を通して細胞のさまざまな生理
学的応答を引き起こす。
物が、細胞増殖及び形質転換のためのシグナル形質導入
において、重要な役割りをはたしていることは公知であ
る。これらのシグナル化の経路の一つは、ＰＬＣの活性
化により進行する。マイトジェン類、ホルモン類、増殖
因子類、神経伝達物質のような第１のメッセンジャー
の、それらの特定の細胞受容体への結合が、酸素、すな
わちＰＬＣを活性化する。活性化されたＰＬＣは、ホス
ファチジルイノシトール４，５−ジホスフェート（ＰＩ
Ｐ2 ）を２種の第２のメッセンジャー、すなはちジアシ
ルグリセロール（ＤＧ）及びイノシトールトリホスフェ
ート（ＩＰ3 ）に切断する。ＤＧは、プロテインキナー
ゼＣ（ＰＫＣ）を増加させ、そしてＩＰ3 は細胞内のＣ
ａ++濃度を増加させる。これらの２種の第２のメッセン
ジャーは、異なった経路を通して細胞のさまざまな生理
学的応答を引き起こす。
【０００６】これらの事実から、ＰＬＣは、解き放され
た増殖性及び／又は炎症性のシグナルを阻害するための
効果的な目標物の１つであることが解った。そのよう
に、ＰＬＣ阻害活性は、抗腫瘍及び／又は抗炎症の活性
を予言するものである。
た増殖性及び／又は炎症性のシグナルを阻害するための
効果的な目標物の１つであることが解った。そのよう
に、ＰＬＣ阻害活性は、抗腫瘍及び／又は抗炎症の活性
を予言するものである。
【０００７】本発明により、ヒスピドスペルメジンは、
強いＰＬＣ阻害活性を有することが見い出された。
強いＰＬＣ阻害活性を有することが見い出された。
【０００８】下記実施例中に記載された、ヒスピドスペ
ルメジンの物理化学的特性を、以下に示す。
ルメジンの物理化学的特性を、以下に示す。
【０００９】外観：無色油状物 ［ａ］24 D ：−６０°（c 1.45，ＣＨＣｌ3 ） 分子式：Ｃ25Ｈ47Ｎ3 ０ ＊ＨＲＥＩ−ＭＳ（m / z ）Ｍ+ ：計算値 Ｃ25Ｈ47Ｎ3 ０：405.3720 測定値 ：405.3730 ＵＶlMeOH max nm ：末端吸収 ＩＲ ｎmax （正味）ｃｍ-1：3600〜3100，2780，2760 溶解性：メタノール、ＣＨＣｌ3 、アセトン、酸性水に
可溶 水に不溶
可溶 水に不溶
【００１０】1 ＨＮＭＲ（400 MHZ 、ＣＤＣｌ3 ）ｄ：
（ＴＭＳは、内部標準として使用）0.82(3H,d J=7 H
z）,1.12 (3H,s ）,1.13 (1H, m）,1.22(3H,s),1.22(1
H,dd,J=8,13 Hz),1.28 (1H,d,J=12.5 Hz),1.40(1H),1.4
2(1H,m),1.45(1H,dd,J=5,12.5 Hz),1.48(1H),1.50 (2H,
m),1.51(2H,m),1.52(1H,m),1.57 (1H,m),1.64(2H,m) 1.
71（1H,m),1.73（1H,m),1.77 (1H,dd,J=7.5 13Hz),2.03
（1H,t,J=5 Hz),2.22(9H,s),2.28（２Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），２．３４（２Ｈ），２．３５（２Ｈ），
２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）．
（ＴＭＳは、内部標準として使用）0.82(3H,d J=7 H
z）,1.12 (3H,s ）,1.13 (1H, m）,1.22(3H,s),1.22(1
H,dd,J=8,13 Hz),1.28 (1H,d,J=12.5 Hz),1.40(1H),1.4
2(1H,m),1.45(1H,dd,J=5,12.5 Hz),1.48(1H),1.50 (2H,
m),1.51(2H,m),1.52(1H,m),1.57 (1H,m),1.64(2H,m) 1.
71（1H,m),1.73（1H,m),1.77 (1H,dd,J=7.5 13Hz),2.03
（1H,t,J=5 Hz),2.22(9H,s),2.28（２Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），２．３４（２Ｈ），２．３５（２Ｈ），
２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）．
【００１１】１３ＣＮＭＲ (100 MHZ ，ＣＤＣｌ3 ）
ｄ：（ＴＭＳは、内部標準として使用）14.1,18.1,20.
3，21.0,25.1,25.6,27.3,28.6,28.9,29.4,32.2,42.3,4
3.2,43.4 44.5,45.6,48.6,51.9,55.9,57.8,58.0,66.4,8
0.0,81.7. ＊ＨＲＥＩ−ＭＳ：高分解電子衝撃質量分析（High Res
olution Electron Impact Mass Spectrometry ）
ｄ：（ＴＭＳは、内部標準として使用）14.1,18.1,20.
3，21.0,25.1,25.6,27.3,28.6,28.9,29.4,32.2,42.3,4
3.2,43.4 44.5,45.6,48.6,51.9,55.9,57.8,58.0,66.4,8
0.0,81.7. ＊ＨＲＥＩ−ＭＳ：高分解電子衝撃質量分析（High Res
olution Electron Impact Mass Spectrometry ）
【００１２】本発明の方法に従って、好気的条件の下に
水性培養基中で、ケトスフェロネマ（Chaetosphaeronem
a ）属に属する微生物を培養し、ヒスピドスペルメジン
をその培地から単離することにより、ヒスピドスペルメ
ジンを製造した。
水性培養基中で、ケトスフェロネマ（Chaetosphaeronem
a ）属に属する微生物を培養し、ヒスピドスペルメジン
をその培地から単離することにより、ヒスピドスペルメ
ジンを製造した。
【００１３】先の方法において用いられた微生物は、ヒ
スピドスペルメジンを生産することができるケトスフェ
ロネマ属に属するあらゆる菌株（変異株を含む）であっ
てよい。特に好ましい菌株は、ケトスフェロネマ・ヒス
ピダラム（Chetesphaeronemahispidulim ）ＮＲ７１２
７及びその変異株である。ケトスフェロネマ・ヒスピダ
ラムＮＲ７１２７は、土壌標本から単離され、ケトスフ
ェロネマ属に属する菌株であると同定された。
スピドスペルメジンを生産することができるケトスフェ
ロネマ属に属するあらゆる菌株（変異株を含む）であっ
てよい。特に好ましい菌株は、ケトスフェロネマ・ヒス
ピダラム（Chetesphaeronemahispidulim ）ＮＲ７１２
７及びその変異株である。ケトスフェロネマ・ヒスピダ
ラムＮＲ７１２７は、土壌標本から単離され、ケトスフ
ェロネマ属に属する菌株であると同定された。
【００１４】ケトスフェロネマ・ヒスピダラムＮＲ７１
２７として示される菌株は、ブタペスト条約に基づいて
１９９２年１１月２５日にChaetesphaeronema hispiiul
um (ＣｄＡ) Ｍｏｅｓｚ ＮＲ７１２７（ＦＥＲＭ−Ｂ
Ｐ４０８１）として、日本工業技術院の微生物工業技術
研究所に寄託されている。
２７として示される菌株は、ブタペスト条約に基づいて
１９９２年１１月２５日にChaetesphaeronema hispiiul
um (ＣｄＡ) Ｍｏｅｓｚ ＮＲ７１２７（ＦＥＲＭ−Ｂ
Ｐ４０８１）として、日本工業技術院の微生物工業技術
研究所に寄託されている。
【００１５】ケトスフェロネマ・ヒスピダラムＮＲ７１
２７（ＦＥＲＭ−ＢＰ４０８１）の培養特性及び形態学
的特性を、以下に示す。
２７（ＦＥＲＭ−ＢＰ４０８１）の培養特性及び形態学
的特性を、以下に示す。
【００１６】培養特性：麦芽エキス上で、暗褐色ないし
黒色となったコロニーは、綿毛状を呈した。分泌物又は
可溶性色素は産生されなかった。通常の蛍光灯下又は自
然の自然光下では、分生子形成は認められなかった。し
かし、近紫外光下では、数週間後に寒天中に半分埋没し
た多数の分生子が形成した。バナナ葉寒天上での培養が
最も効果的であった。
黒色となったコロニーは、綿毛状を呈した。分泌物又は
可溶性色素は産生されなかった。通常の蛍光灯下又は自
然の自然光下では、分生子形成は認められなかった。し
かし、近紫外光下では、数週間後に寒天中に半分埋没し
た多数の分生子が形成した。バナナ葉寒天上での培養が
最も効果的であった。
【００１７】形態学的特性：分生子果は、分生子殻であ
り、暗褐色ないし黒色、球形ないし亜球形であり、直径
４５μｍに達した。単一の孔口が、頚部中央に形成され
た。多数の剛毛質のセタ(Seta)は、頚部の周辺に限定さ
れており、それは隔壁を有し直線状であった。分生子形
成細胞は、カラーを有し、鉢状体、円筒形及び透明で、
大きさは６．０〜１０．５ｘ３．０〜７．５μｍであ
り、そしてそれらの細胞隔壁は、厚かった。分生子は透
明であり、隔壁を１個有し、平滑、直線状ないし幾分曲
がっており、そしてそれらの先端及び基部は尖っていな
い。それらの大きさは、１１．５〜１６．０ｘ１．５〜
３．５μｍであった。
り、暗褐色ないし黒色、球形ないし亜球形であり、直径
４５μｍに達した。単一の孔口が、頚部中央に形成され
た。多数の剛毛質のセタ(Seta)は、頚部の周辺に限定さ
れており、それは隔壁を有し直線状であった。分生子形
成細胞は、カラーを有し、鉢状体、円筒形及び透明で、
大きさは６．０〜１０．５ｘ３．０〜７．５μｍであ
り、そしてそれらの細胞隔壁は、厚かった。分生子は透
明であり、隔壁を１個有し、平滑、直線状ないし幾分曲
がっており、そしてそれらの先端及び基部は尖っていな
い。それらの大きさは、１１．５〜１６．０ｘ１．５〜
３．５μｍであった。
【００１８】分生子果は、多数のセタを有し、分生子形
成細胞は、鉢状体であった。分生子は、１個の隔壁を有
し、透明であり、そして直線状ないし曲がっていた。そ
れらの特徴は、本菌株がケトスフェロネマ・ヒスピダラ
ム属（Sutton,1980 ）ＮＲ７１２７に含まれることを明
瞭に示していた。分生子果、分生子形成細胞及び分生子
の大きさなどの他の特徴も、本菌株が、ケトスフェロネ
マ・ヒスピダラム（Chaetosphaeronema hispidulim Moe
sz）であることを示していた。本菌株の頚部は、植物標
本ケトスフェロネマ・ヒスピダラムＩＭＩ１８２３４２
ほど、長くなかった。しかし、サットン博士（国際菌研
究所(International Mycological Institute. Kew, Eng
land))からの私信によれば、その差は、無視できるとの
ことである。従って、本菌株は、Chaetosphaeronema hi
spidulim Moeszと同定された。
成細胞は、鉢状体であった。分生子は、１個の隔壁を有
し、透明であり、そして直線状ないし曲がっていた。そ
れらの特徴は、本菌株がケトスフェロネマ・ヒスピダラ
ム属（Sutton,1980 ）ＮＲ７１２７に含まれることを明
瞭に示していた。分生子果、分生子形成細胞及び分生子
の大きさなどの他の特徴も、本菌株が、ケトスフェロネ
マ・ヒスピダラム（Chaetosphaeronema hispidulim Moe
sz）であることを示していた。本菌株の頚部は、植物標
本ケトスフェロネマ・ヒスピダラムＩＭＩ１８２３４２
ほど、長くなかった。しかし、サットン博士（国際菌研
究所(International Mycological Institute. Kew, Eng
land))からの私信によれば、その差は、無視できるとの
ことである。従って、本菌株は、Chaetosphaeronema hi
spidulim Moeszと同定された。
【００１９】本発明によって提供される方法による培養
は、被培養体である微生物が有用とする慣用の栄養成分
を含む培養基において行うことができる。炭素源として
は、例えばグルコース、スクロース、澱粉、グリセリ
ン、糖蜜、デキストリン及びその混合物を挙げることが
できる。窒素源は、例えば大豆粉、綿実粉、肉エキス、
ペプトン、乾燥酵母、酵母エキス、コーンスティープリ
カー、硫酸アンモニウム、硝酸ナトリウム及びその混合
物である。更に、培養基には、微生物の成長を促進する
ため及びヒスピドスペルメジンの産生を増加させるため
に他の無機物、例えば炭酸カルシウム、食塩、燐酸塩な
どを添加することができる。
は、被培養体である微生物が有用とする慣用の栄養成分
を含む培養基において行うことができる。炭素源として
は、例えばグルコース、スクロース、澱粉、グリセリ
ン、糖蜜、デキストリン及びその混合物を挙げることが
できる。窒素源は、例えば大豆粉、綿実粉、肉エキス、
ペプトン、乾燥酵母、酵母エキス、コーンスティープリ
カー、硫酸アンモニウム、硝酸ナトリウム及びその混合
物である。更に、培養基には、微生物の成長を促進する
ため及びヒスピドスペルメジンの産生を増加させるため
に他の無機物、例えば炭酸カルシウム、食塩、燐酸塩な
どを添加することができる。
【００２０】培養は、好気的条件下、水性培養基中、好
ましくは深部培養により行われる。培養は、適切には２
０ないし３５o Ｃの温度において行われ、最適温度は、
２７o Ｃである。培養は、好ましくはｐＨ３ないし９に
おいて行われる。培養時間は、培養が行われる条件に従
う。一般に、５０ないし２００時間の培養で十分であ
る。
ましくは深部培養により行われる。培養は、適切には２
０ないし３５o Ｃの温度において行われ、最適温度は、
２７o Ｃである。培養は、好ましくはｐＨ３ないし９に
おいて行われる。培養時間は、培養が行われる条件に従
う。一般に、５０ないし２００時間の培養で十分であ
る。
【００２１】ヒスピドスペルメジンの培養液からの単離
は、それ自体公知の方法により行うことができる。例え
ば、単離菌体は、遠心分離又は濾過により分離すること
ができ、ヒスピドスペルメジンは、水と混じり合うこと
のない、例えばｎ−ブタノールなどのアルカノール類、
及び例えば酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類等
の有機溶媒で抽出することができる。また、分離した菌
体中に含まれるヒスピドスペルメジンは、例えば含水ア
セトン又は含水メタノールなどの溶媒を用いて菌体を抽
出し、溶媒を除去し、更に残渣を水と混じり合うことの
ない有機溶媒で抽出することにより得ることができる。
このようにして得られた溶媒層を、硫酸ナトリウム硫酸
ナトリウム等の脱水剤で乾燥し、その後減圧下に濃縮し
た。得られた粗製のヒスピドスペルメジンは、抽出法、
分配法、沈殿法、カラムクロマトグラフィ法（吸着剤と
してシリカゲル、酸化アルミニウム、ダイヤイオンＨＰ
−２１、イオン交換樹脂などを用いる）などの方法によ
り精製できる。
は、それ自体公知の方法により行うことができる。例え
ば、単離菌体は、遠心分離又は濾過により分離すること
ができ、ヒスピドスペルメジンは、水と混じり合うこと
のない、例えばｎ−ブタノールなどのアルカノール類、
及び例えば酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類等
の有機溶媒で抽出することができる。また、分離した菌
体中に含まれるヒスピドスペルメジンは、例えば含水ア
セトン又は含水メタノールなどの溶媒を用いて菌体を抽
出し、溶媒を除去し、更に残渣を水と混じり合うことの
ない有機溶媒で抽出することにより得ることができる。
このようにして得られた溶媒層を、硫酸ナトリウム硫酸
ナトリウム等の脱水剤で乾燥し、その後減圧下に濃縮し
た。得られた粗製のヒスピドスペルメジンは、抽出法、
分配法、沈殿法、カラムクロマトグラフィ法（吸着剤と
してシリカゲル、酸化アルミニウム、ダイヤイオンＨＰ
−２１、イオン交換樹脂などを用いる）などの方法によ
り精製できる。
【００２２】ＰＬＣに対するヒストロスペルミジンの阻
害活性を測定した。
害活性を測定した。
【００２３】測定液（０．１ml）は、トリス−酢酸塩緩
衝液（pH５．５）２００mM、ＣａＣｌ2 ２mM、ＭＰＩ
（緩衝液で懸濁する。比活性：８００dpm/nmole ）２５
０μM及び酵素を含む。標準の測定において、トリス−
ＨＣｌ緩衝液（pH７．５）１５mM中の阻害剤２０μl を
基質懸濁液（５０μl ）に添加した。反応を、部分的に
精製したラット脳ＰＬＣ（３０μl 、蛋白質約５μg
量）から調整した酵素溶液の添加により開始し、３℃で
２０分間温置した。反応を、牛血清アルブミン１mg/ml
及びＥＧＴＡ１mMを含む標識していないＰＩ（２００μ
M ）溶液０．３mlを加え、続いてＣａＣｌ2 ３mMを含む
氷冷したトリクロロ酢酸７．５％溶液の０．３mlを加え
ることにより停止した。この条件下において、酵素は、
測定液中の基質の約３０％を加水分解した。ＰＬＣ活性
を１００％抑制する対照として、２５mMＥＤＴＡ２０μ
l を測定混合物に添加した。培養溶液を氷上で１０分間
静置し、１，７００ｘｇで１０分間遠心分離した。上清
（０．２ml）の放射量を、液体シンチレーションカウン
タ（ＡＬＯＫＡ）で測定した。
衝液（pH５．５）２００mM、ＣａＣｌ2 ２mM、ＭＰＩ
（緩衝液で懸濁する。比活性：８００dpm/nmole ）２５
０μM及び酵素を含む。標準の測定において、トリス−
ＨＣｌ緩衝液（pH７．５）１５mM中の阻害剤２０μl を
基質懸濁液（５０μl ）に添加した。反応を、部分的に
精製したラット脳ＰＬＣ（３０μl 、蛋白質約５μg
量）から調整した酵素溶液の添加により開始し、３℃で
２０分間温置した。反応を、牛血清アルブミン１mg/ml
及びＥＧＴＡ１mMを含む標識していないＰＩ（２００μ
M ）溶液０．３mlを加え、続いてＣａＣｌ2 ３mMを含む
氷冷したトリクロロ酢酸７．５％溶液の０．３mlを加え
ることにより停止した。この条件下において、酵素は、
測定液中の基質の約３０％を加水分解した。ＰＬＣ活性
を１００％抑制する対照として、２５mMＥＤＴＡ２０μ
l を測定混合物に添加した。培養溶液を氷上で１０分間
静置し、１，７００ｘｇで１０分間遠心分離した。上清
（０．２ml）の放射量を、液体シンチレーションカウン
タ（ＡＬＯＫＡ）で測定した。
【００２４】ＰＬＣに対するヒスピドスペルメジンの阻
害活性を第１表に示した。
害活性を第１表に示した。
【００２５】
【表１】
【００２６】ヒスピドスペルメジンの急性毒性は、認め
られなかった。
られなかった。
【００２７】本発明によって提供される新規なヒスピド
スペルメジンは、特に乾癬及びアレルギーなどの炎症性
疾患、乳癌、結腸直腸癌及び肺癌などの癌の治療におけ
る薬剤としての用途がある。本薬剤は、特に腫瘍及び／
又は炎症症状の治療のためのものであることができる。
本薬剤は、経口投与又は非経口投与のために、単位投与
用量の薬学的製剤の形態であることができ、その薬学的
製剤は、腸管投与に適切な有機若しくは無機の不活性担
体物質、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトー
ス、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物
油、ポリアルキレングリコールとの混合物中にそれら又
はそれらの塩を含んでいる。単位投与用量の薬学的製剤
は、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠若しくはカプセル、
硬質ゼラチン若しくは軟質ゼラチンなどの固形剤、又は
例えば溶液、シロップ若しくは懸濁液などの液剤の形態
で提供することができる。
スペルメジンは、特に乾癬及びアレルギーなどの炎症性
疾患、乳癌、結腸直腸癌及び肺癌などの癌の治療におけ
る薬剤としての用途がある。本薬剤は、特に腫瘍及び／
又は炎症症状の治療のためのものであることができる。
本薬剤は、経口投与又は非経口投与のために、単位投与
用量の薬学的製剤の形態であることができ、その薬学的
製剤は、腸管投与に適切な有機若しくは無機の不活性担
体物質、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトー
ス、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物
油、ポリアルキレングリコールとの混合物中にそれら又
はそれらの塩を含んでいる。単位投与用量の薬学的製剤
は、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠若しくはカプセル、
硬質ゼラチン若しくは軟質ゼラチンなどの固形剤、又は
例えば溶液、シロップ若しくは懸濁液などの液剤の形態
で提供することができる。
【００２８】用量単位は、１０ないし２００mgの活性成
分を含んでもよい。成人に対する一日投与量は、１０な
いし４００mgの範囲内にあってよく、そしてその量は、
通常の技術によって決めることができるそれぞれの必要
量に応じて変えることができる。
分を含んでもよい。成人に対する一日投与量は、１０な
いし４００mgの範囲内にあってよく、そしてその量は、
通常の技術によって決めることができるそれぞれの必要
量に応じて変えることができる。
【００２９】
【実施例】更に、下記の実施例により、本発明を説明す
る。
る。
【００３０】実施例１：ケトスフェロネマ・ヒスピダラ
ムＮＲ７１２７（ＦＥＲＭ−ＢＰ No.４０８１）培養株
の一部を、グルコース：２％、馬鈴薯澱粉：２％、トー
ストソーヤ：２％、酵母エキス：０．５％、ＮａＣｌ：
０．２５％、ＺｎＳＯ4 ・ ７Ｈ2 Ｏ：０．００５％、Ｃ
ｕＳＯ4 ・５Ｈ2 Ｏ：０．０００５％、ＭｎＳＯ4・４Ｈ
2 Ｏ：０．０００５％、ＣａＣＯ3 ：０．３２％及びNi
ssan消泡剤ＣＡ−１１５：０．００３％を含む培地１０
０mlを含む５００mlフラスコ中に接種した。炭酸カルシ
ウムを添加する前に、培養基のpHを７．０に調整した。
種培養物を、回転攪拌器中で、２７o Ｃにおいて１９０
rpm で４日間攪拌した。その結果生じた培養液２mlを、
同じ培養基含む６個の５００mlフラスコ中にそれぞれ移
し、同条件下で３日間以上培養した。第２の種培養物の
６００mlを、同じ培養基３０リットル及び消泡剤０．３
％を含む５０リットル培養瓶の中に接種した。培養を、
２７o Ｃにおいて通気速度３０／毎分で行い、５００rp
m ９５時間攪拌した。ヒスピドスペルメジンの最大収量
に、約７０時間で到達した。
ムＮＲ７１２７（ＦＥＲＭ−ＢＰ No.４０８１）培養株
の一部を、グルコース：２％、馬鈴薯澱粉：２％、トー
ストソーヤ：２％、酵母エキス：０．５％、ＮａＣｌ：
０．２５％、ＺｎＳＯ4 ・ ７Ｈ2 Ｏ：０．００５％、Ｃ
ｕＳＯ4 ・５Ｈ2 Ｏ：０．０００５％、ＭｎＳＯ4・４Ｈ
2 Ｏ：０．０００５％、ＣａＣＯ3 ：０．３２％及びNi
ssan消泡剤ＣＡ−１１５：０．００３％を含む培地１０
０mlを含む５００mlフラスコ中に接種した。炭酸カルシ
ウムを添加する前に、培養基のpHを７．０に調整した。
種培養物を、回転攪拌器中で、２７o Ｃにおいて１９０
rpm で４日間攪拌した。その結果生じた培養液２mlを、
同じ培養基含む６個の５００mlフラスコ中にそれぞれ移
し、同条件下で３日間以上培養した。第２の種培養物の
６００mlを、同じ培養基３０リットル及び消泡剤０．３
％を含む５０リットル培養瓶の中に接種した。培養を、
２７o Ｃにおいて通気速度３０／毎分で行い、５００rp
m ９５時間攪拌した。ヒスピドスペルメジンの最大収量
に、約７０時間で到達した。
【００３１】収穫された培養液の濾過液（１７リット
ル）を、１ N・ＨＣｌを用いてpH７に調整し、アンバー
ライト（ Arnberlite IRC-5/ (Na/H = 7/3) (Robm and
Haas）) カラムに導入した。カラムを水で洗浄し、次に
主成分を０．５ N・ＨＣｌを用いて溶離した。溶離液
を、３N ＮａＯＨを用いてpH７に調整し、カラム（三菱
化成（株）製のダイアロン（ Diaion HP-21 ））に導入
した。主成分を水、次いで１０％含水アセトンで溶離し
た。混合した活性画分を濃縮し、アセトンを留去し、pH
９において酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃
縮し、無色油状物としてヒスピドスペルメジン（２．６
g)を得た。
ル）を、１ N・ＨＣｌを用いてpH７に調整し、アンバー
ライト（ Arnberlite IRC-5/ (Na/H = 7/3) (Robm and
Haas）) カラムに導入した。カラムを水で洗浄し、次に
主成分を０．５ N・ＨＣｌを用いて溶離した。溶離液
を、３N ＮａＯＨを用いてpH７に調整し、カラム（三菱
化成（株）製のダイアロン（ Diaion HP-21 ））に導入
した。主成分を水、次いで１０％含水アセトンで溶離し
た。混合した活性画分を濃縮し、アセトンを留去し、pH
９において酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃
縮し、無色油状物としてヒスピドスペルメジン（２．６
g)を得た。
【００３２】本発明によって提供されるヒスピドスペル
メジンを含む薬学的製剤を、下記の実施例により説明す
る。
メジンを含む薬学的製剤を、下記の実施例により説明す
る。
【００３３】実施例２： 下記の成分を含む各錠剤を、
それ自体慣用の方法により製造した。
それ自体慣用の方法により製造した。
【００３４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:01） (72)発明者 奥田 徹 神奈川県藤沢市鵠沼橘１−６−11
Claims (3)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 で示される化合物及びその塩。
- 【請求項２】 式（Ｉ）： 【化２】 で示される化合物の製造方法であって、式（Ｉ）で示さ
れる化合物を産生し得る微生物を該微生物に適切な培養
基において培養し、そして式（Ｉ）で示される化合物を
該培養基から単離することを特徴とする方法。 - 【請求項３】 式（Ｉ）： 【化３】 で示される化合物の治療上の有効量を含む薬学的組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH92120686.8 | 1992-12-04 | ||
| EP92120686 | 1992-12-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06228143A true JPH06228143A (ja) | 1994-08-16 |
Family
ID=8210278
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5295889A Pending JPH06228143A (ja) | 1992-12-04 | 1993-11-26 | ヒスピドスペルメジン |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5430050A (ja) |
| JP (1) | JPH06228143A (ja) |
| CN (1) | CN1095416A (ja) |
| AU (1) | AU5076293A (ja) |
| CA (1) | CA2110117A1 (ja) |
| NZ (1) | NZ250302A (ja) |
| ZA (1) | ZA938869B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1379235B1 (en) | 2000-10-10 | 2006-12-20 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Compositions and methods for enhancing paracellular permeability across epithelial and endothelial barriers |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5091576A (en) * | 1986-12-02 | 1992-02-25 | University Of Florida | Anti-neoplastic, anti-viral or anti-retroviral spermine derivatives |
-
1993
- 1993-11-17 AU AU50762/93A patent/AU5076293A/en not_active Abandoned
- 1993-11-22 US US08/156,143 patent/US5430050A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-26 ZA ZA938869A patent/ZA938869B/xx unknown
- 1993-11-26 JP JP5295889A patent/JPH06228143A/ja active Pending
- 1993-11-26 CA CA002110117A patent/CA2110117A1/en not_active Abandoned
- 1993-11-26 NZ NZ250302A patent/NZ250302A/en unknown
- 1993-12-03 CN CN93120815A patent/CN1095416A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1095416A (zh) | 1994-11-23 |
| CA2110117A1 (en) | 1994-06-05 |
| NZ250302A (en) | 1994-12-22 |
| ZA938869B (en) | 1994-06-06 |
| AU5076293A (en) | 1994-06-16 |
| US5430050A (en) | 1995-07-04 |
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