JPH0623106B2 - 高眼圧改善・緑内障処置剤 - Google Patents
高眼圧改善・緑内障処置剤Info
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- JPH0623106B2 JPH0623106B2 JP62119515A JP11951587A JPH0623106B2 JP H0623106 B2 JPH0623106 B2 JP H0623106B2 JP 62119515 A JP62119515 A JP 62119515A JP 11951587 A JP11951587 A JP 11951587A JP H0623106 B2 JPH0623106 B2 JP H0623106B2
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- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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- A61P27/02—Ophthalmic agents
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、高眼圧を改善し緑内障を処置するための医
薬に関するものである。
薬に関するものである。
［要約］ この発明は、特定のプロスタグランジンＤ2作用物質を
有効成分とする医薬を提供する。この医薬は、高眼圧の
改善・緑内障の処置に有用である。
有効成分とする医薬を提供する。この医薬は、高眼圧の
改善・緑内障の処置に有用である。
［背景技術および発明の経緯］ 緑内障は、シユレム管を通しての房水流出が制限される
ことまたは房水の異常分泌に基づく眼内圧上昇を特徴と
する眼の疾患である。緑内障は発症の機構がまだ明らか
でなく、現在治療法としてはピロカルピン、エピネフリ
ン、アドレナリン作用性β−ブロツカー等を用いる処置
が知られている。しかし、アドレナリン作用性β−ブロ
ツカーは連用すると作用が弱くなる。重症の場合には、
外科手術による眼圧低下も行なわれる。また、プロスタ
グランジンのうち、プロスタグランジンＤ3、Ｅ1、
Ｅ2、Ｅ3、Ｆ2αおよびＦ2α誘導体が眼圧降下作用を示
すことが知られている［例えば、治療６８巻１２０７−
１２１３頁（１９８６年）、インベルテイガテイブ・オ
フタルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス(Inv
est.Ophthalmol.Vis.Sci.)２２巻５８８頁（１９８２
年）、２６巻１１７８−１１８２頁（１９８５年）、エ
クスペリメンタル・アイ・リサーチ(Exp.Eye Res.)３８
巻１８４−１９４頁（１９８４年）、および特開昭５９
−１４１８号］が、これらの中には炎症を起すものもあ
り、またＥおよびＦ形のプロスタグランジンは眼圧降下
前に一過性の眼圧上昇を招くので、それにより症状を悪
化させるおそれがあり、緑内障の治療に好適とはいえな
い。
ことまたは房水の異常分泌に基づく眼内圧上昇を特徴と
する眼の疾患である。緑内障は発症の機構がまだ明らか
でなく、現在治療法としてはピロカルピン、エピネフリ
ン、アドレナリン作用性β−ブロツカー等を用いる処置
が知られている。しかし、アドレナリン作用性β−ブロ
ツカーは連用すると作用が弱くなる。重症の場合には、
外科手術による眼圧低下も行なわれる。また、プロスタ
グランジンのうち、プロスタグランジンＤ3、Ｅ1、
Ｅ2、Ｅ3、Ｆ2αおよびＦ2α誘導体が眼圧降下作用を示
すことが知られている［例えば、治療６８巻１２０７−
１２１３頁（１９８６年）、インベルテイガテイブ・オ
フタルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス(Inv
est.Ophthalmol.Vis.Sci.)２２巻５８８頁（１９８２
年）、２６巻１１７８−１１８２頁（１９８５年）、エ
クスペリメンタル・アイ・リサーチ(Exp.Eye Res.)３８
巻１８４−１９４頁（１９８４年）、および特開昭５９
−１４１８号］が、これらの中には炎症を起すものもあ
り、またＥおよびＦ形のプロスタグランジンは眼圧降下
前に一過性の眼圧上昇を招くので、それにより症状を悪
化させるおそれがあり、緑内障の治療に好適とはいえな
い。
この発明者は、プロスタグランジンＤ2作用物質の薬理
作用を研究中、特定のプロスタグランジンＤ2作用物質
が上記眼圧上昇を伴なわずに眼圧を下げることを見出し
たのである。
作用を研究中、特定のプロスタグランジンＤ2作用物質
が上記眼圧上昇を伴なわずに眼圧を下げることを見出し
たのである。
眼圧に関するプロスタグランジンＤ2の作用について
は、２つの報告がある。１つはウサギを用いた実験［イ
ンベステイガテイブ・オフタルモロジー・アンド・ビジ
ュアル・サイエンス(Invest,Ophthalmol,Vis.Sci.)２３
巻３８３−３９２頁（１９８２年）］であり、この場合
は眼圧が上昇したと報告されている。他の１つはネコを
用いた実験（エクスペリメンタル・アイ・リサーチ(Ex
p.Eye Res.)３８巻１８４−１９４頁（１９８４年）お
よび特開昭５９−１４１８号］であるが、ここではプロ
スタグランジンＦ2α作用物質の効果が主として論じら
れており、プロスタグランジンＤ2については使用され
てはいるが有効性は論じられていない。また、そこに示
されたデータ（−２±０．８mmHg、ｎ＝６）をステュー
デントｔ検定しても有意でないから効果がないことを示
しているといえる。このように、従来の報告で本発明に
反してプロスタグランジンＤ2が眼圧を高めるとか有意
の効果がないとされてきた原因は明らかでないが、正常
またはそれ以下の眼圧の場合にプロスタグランジンＤ2
が眼圧を下げないとの本発明者の発見を考えると、用い
られた実験動物が正常眼圧またはそれ以下であったのが
１つの原因かも知れない。これに対して、本発明者は多
数の実験用ウサギの中から高眼圧（１９mmHg、ふつうは
１３mmHg）のものを用いて実験したところ、プロスタグ
ランジンＤ2が高眼圧を正常圧に下げることを見出し
た。しかも、プロスタグランジンＤ2は以前に眼圧低下
が報告されているＥ2、Ｆ2α系と異なって眼の充血、に
ごり(flare)等の副作用がないという利点を有する。さ
らに、この発明者は、プロスタグランジンＤ2の上記活
性がひとについても認められることを確認した。
は、２つの報告がある。１つはウサギを用いた実験［イ
ンベステイガテイブ・オフタルモロジー・アンド・ビジ
ュアル・サイエンス(Invest,Ophthalmol,Vis.Sci.)２３
巻３８３−３９２頁（１９８２年）］であり、この場合
は眼圧が上昇したと報告されている。他の１つはネコを
用いた実験（エクスペリメンタル・アイ・リサーチ(Ex
p.Eye Res.)３８巻１８４−１９４頁（１９８４年）お
よび特開昭５９−１４１８号］であるが、ここではプロ
スタグランジンＦ2α作用物質の効果が主として論じら
れており、プロスタグランジンＤ2については使用され
てはいるが有効性は論じられていない。また、そこに示
されたデータ（−２±０．８mmHg、ｎ＝６）をステュー
デントｔ検定しても有意でないから効果がないことを示
しているといえる。このように、従来の報告で本発明に
反してプロスタグランジンＤ2が眼圧を高めるとか有意
の効果がないとされてきた原因は明らかでないが、正常
またはそれ以下の眼圧の場合にプロスタグランジンＤ2
が眼圧を下げないとの本発明者の発見を考えると、用い
られた実験動物が正常眼圧またはそれ以下であったのが
１つの原因かも知れない。これに対して、本発明者は多
数の実験用ウサギの中から高眼圧（１９mmHg、ふつうは
１３mmHg）のものを用いて実験したところ、プロスタグ
ランジンＤ2が高眼圧を正常圧に下げることを見出し
た。しかも、プロスタグランジンＤ2は以前に眼圧低下
が報告されているＥ2、Ｆ2α系と異なって眼の充血、に
ごり(flare)等の副作用がないという利点を有する。さ
らに、この発明者は、プロスタグランジンＤ2の上記活
性がひとについても認められることを確認した。
［発明の構成］ すなわち、この発明は、プロスタグランジンＤ2、プロ
スタグランジンＤ2低級アルキルエステル、１−（３−
シクロヘキシル−３α−ヒドロキシプロピル）−２，４
−ジオキソイミダゾリジン−５α−ヘプタン酸およびそ
れらの塩から選ばれたプロスタグランジンＤ2作用物質
を有効成分とする、上記物質を約２〜約５０μｇ／眼の
量で投与するための局所投与用高眼圧改善・緑内障処置
剤である。
スタグランジンＤ2低級アルキルエステル、１−（３−
シクロヘキシル−３α−ヒドロキシプロピル）−２，４
−ジオキソイミダゾリジン−５α−ヘプタン酸およびそ
れらの塩から選ばれたプロスタグランジンＤ2作用物質
を有効成分とする、上記物質を約２〜約５０μｇ／眼の
量で投与するための局所投与用高眼圧改善・緑内障処置
剤である。
ここにいう処置には、予防および治療を含めたあらゆる
管理が含まれるものとする。１−（３−シクロヘキシル
−３α−ヒドロキシプロピル）−２，４−ジオキソイミ
ダゾリジン−５α−ヘプタン酸は、２，４−ジオキソイ
ミダゾリジン部分が例えば２−オキソ−４−ヒドロキシ
−３−イミダゾリンのような互変異性体の形で存在し得
るが、何れの形もこの発明の有効成分に含まれる。ここ
では、便宜上ジオキソ形で命名する。
管理が含まれるものとする。１−（３−シクロヘキシル
−３α−ヒドロキシプロピル）−２，４−ジオキソイミ
ダゾリジン−５α−ヘプタン酸は、２，４−ジオキソイ
ミダゾリジン部分が例えば２−オキソ−４−ヒドロキシ
−３−イミダゾリンのような互変異性体の形で存在し得
るが、何れの形もこの発明の有効成分に含まれる。ここ
では、便宜上ジオキソ形で命名する。
上記プロスタグランジンＤ2低級アルキルエステルとし
ては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエス
テル、イソプロピルエステル等が含まれる。
ては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエス
テル、イソプロピルエステル等が含まれる。
これらは、例えば対応する遊離カルボン酸またはその反
応性誘導体に低級アルコール類またはそのヒドロキシ基
における反応性誘導体を反応させることにより製造され
る。上記カルボキシ基における反応性誘導体としては、
酸ハライド、酸無水物、活性エステルおよび活性アミド
が含まれる。そのうち酸ハライドとしては、酸クロライ
ドが繁用される。酸無水物としては、対称無水物および
混合酸無水物が含まれ、後者には例えばジアルキル燐酸
混合無水物、ジアルキル亜燐酸混合無水物、アルキル炭
酸混合無水物、脂肪族カルボン酸（例えばピバリン酸、
トリクロロ酢酸）混合無水物等が含まれる。活性エステ
ルとしては、メチルエステル、エチルエステル、シアノ
メチルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミドとのエステル等が用いられる。
活性アミドとしては、イミダゾール、ジメチルイミダゾ
ール、トリアゾールとのアミドが用いられる。上記ヒド
ロキシ基における反応性誘導体としては、ハライド、ス
ルホン酸（例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸）エステル等が含まれる。遊離のカルボン酸を用いる
場合には、反応を縮合剤の存在下に行なうのが有利であ
る。縮合剤としては、Ｎ，Ｎ1−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエ
チルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボ
ジイミド、Ｎ−エチルベンズイソキサゾリウム塩、２−
クロロ−１−メチルピリジニウム塩、Ｎ，Ｎ′−カルボ
ニルジイミダゾール、３塩化燐、オキシ塩化燐等が用い
られる。この反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒とし
ては、ジオキサン、メチレンクロライド、テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ベンゼン、
トルエン、キシレン等が用いられる。
応性誘導体に低級アルコール類またはそのヒドロキシ基
における反応性誘導体を反応させることにより製造され
る。上記カルボキシ基における反応性誘導体としては、
酸ハライド、酸無水物、活性エステルおよび活性アミド
が含まれる。そのうち酸ハライドとしては、酸クロライ
ドが繁用される。酸無水物としては、対称無水物および
混合酸無水物が含まれ、後者には例えばジアルキル燐酸
混合無水物、ジアルキル亜燐酸混合無水物、アルキル炭
酸混合無水物、脂肪族カルボン酸（例えばピバリン酸、
トリクロロ酢酸）混合無水物等が含まれる。活性エステ
ルとしては、メチルエステル、エチルエステル、シアノ
メチルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミドとのエステル等が用いられる。
活性アミドとしては、イミダゾール、ジメチルイミダゾ
ール、トリアゾールとのアミドが用いられる。上記ヒド
ロキシ基における反応性誘導体としては、ハライド、ス
ルホン酸（例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸）エステル等が含まれる。遊離のカルボン酸を用いる
場合には、反応を縮合剤の存在下に行なうのが有利であ
る。縮合剤としては、Ｎ，Ｎ1−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエ
チルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボ
ジイミド、Ｎ−エチルベンズイソキサゾリウム塩、２−
クロロ−１−メチルピリジニウム塩、Ｎ，Ｎ′−カルボ
ニルジイミダゾール、３塩化燐、オキシ塩化燐等が用い
られる。この反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒とし
ては、ジオキサン、メチレンクロライド、テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ベンゼン、
トルエン、キシレン等が用いられる。
好ましい実施方法の一例を示すと、次の通りである。プ
ロスタグランジンＤ2１０mgを含む乾燥アセトン溶液２m
lを窒素気流下−１０℃に保ち、これにトリエチルアミ
ン１０mgおよびクロルぎ酸イソブチル７．６mgを加え
る。次に、アルコールの過剰量を含むアセトン溶液を加
え、室温で一夜撹拌する。溶媒を留去し、残留物を例え
ばクロマトグラフィーで精製する。
ロスタグランジンＤ2１０mgを含む乾燥アセトン溶液２m
lを窒素気流下−１０℃に保ち、これにトリエチルアミ
ン１０mgおよびクロルぎ酸イソブチル７．６mgを加え
る。次に、アルコールの過剰量を含むアセトン溶液を加
え、室温で一夜撹拌する。溶媒を留去し、残留物を例え
ばクロマトグラフィーで精製する。
上記プロスタグランジンＤ2作用物質の投与量は、約２
〜約５０μｇ／眼であり、これを点眼により投与する。
投与に際しては、薬剤を点眼に適した有機または無機の
固体または液体賦形剤のような医薬用担体と混合して、
常用の医薬製剤の形で投与することができる。このよう
な製剤には、 溶液剤、懸濁剤、乳剤等が含まれる。上記担体として
は、脂肪酸グリセリド、水等が用いられる。また、必要
に応じて、補佐薬、安定剤、湿潤剤、乳化剤、および他
の常用添加剤を加えることができる。
〜約５０μｇ／眼であり、これを点眼により投与する。
投与に際しては、薬剤を点眼に適した有機または無機の
固体または液体賦形剤のような医薬用担体と混合して、
常用の医薬製剤の形で投与することができる。このよう
な製剤には、 溶液剤、懸濁剤、乳剤等が含まれる。上記担体として
は、脂肪酸グリセリド、水等が用いられる。また、必要
に応じて、補佐薬、安定剤、湿潤剤、乳化剤、および他
の常用添加剤を加えることができる。
この発明の緑内障処置剤は、眼圧を顕著に降下させ、し
かもその際眼圧の一過性上昇を伴なわないという特徴を
有する。それ故、この発明の緑内障処置剤は、緑内障の
治療または軽減に有用である。またこの発明の緑内障処
置剤は、眼圧が高い場合に降下作用を示し、正常値以下
を示すものには降下作用を示さないという特徴を有す
る。したがって、この発明の緑内障処置剤は、緑内障の
予防に用いても副作用がない。この点で、この発明の緑
内障処置剤は従来のものに見られないすぐれた利点を有
するものである。
かもその際眼圧の一過性上昇を伴なわないという特徴を
有する。それ故、この発明の緑内障処置剤は、緑内障の
治療または軽減に有用である。またこの発明の緑内障処
置剤は、眼圧が高い場合に降下作用を示し、正常値以下
を示すものには降下作用を示さないという特徴を有す
る。したがって、この発明の緑内障処置剤は、緑内障の
予防に用いても副作用がない。この点で、この発明の緑
内障処置剤は従来のものに見られないすぐれた利点を有
するものである。
［実施例］ 以下、実施例によりこの発明をさらに詳細に説明し、試
験例によりこの発明の効果を明らかにする。
験例によりこの発明の効果を明らかにする。
実施例１ （イ）プロスタグランジンＤ2 １０mg （ロ）りん酸緩衝液（pH７．３） １０ml 上記（イ）、（ロ）を別個のバイヤルに充填し、用時溶
解して点眼または注射液とする。
解して点眼または注射液とする。
実施例２ （イ）プロスタグランジンＤ2 １０mg （ロ）ごま油 １０ml 上記（イ）、（ロ）を別個のバイヤルに充填し、用時溶
解する。
解する。
実施例３ プロスタグランジンＤ2 ５０mg 乳糖 ２４５mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 上記を常法により混合、造粒し、ゼラチン硬カプセルに
充填する。
充填する。
試験例１ 白色家兎（雌性、１．５−３．５kg）を兎用固定器に固
定し、アプラネーションニューマトノグラフ（アルコン
社製）により眼圧を測定した。眼圧測定に先立ち、ベノ
キシール０．４％液（塩酸オキシブプロカイン０．４％
液、参天製薬製）を点眼して表面麻酔した。その後、一
方の眼に試験物質を含む緩衝液を投与し、他方の眼には
対照として緩衝液のみを投与した。
定し、アプラネーションニューマトノグラフ（アルコン
社製）により眼圧を測定した。眼圧測定に先立ち、ベノ
キシール０．４％液（塩酸オキシブプロカイン０．４％
液、参天製薬製）を点眼して表面麻酔した。その後、一
方の眼に試験物質を含む緩衝液を投与し、他方の眼には
対照として緩衝液のみを投与した。
試験物質としては、プロスタグランジンＤ2（５０μ
ｇ）を用い、これをpH７．３のりん酸緩衝液５０μｌに
溶解して投与した。実験は９回行ない、その平均値をと
った。
ｇ）を用い、これをpH７．３のりん酸緩衝液５０μｌに
溶解して投与した。実験は９回行ない、その平均値をと
った。
初期眼圧として、１９．２±１．３２mmHgを示す眼圧の
家兎を用いた場合の結果を第１図に示す。第１図から、
眼圧はプロスタグランジンＤ2（図中ではＰＧＤ2で示
す）の投与３０分後から著明な低下を示し、少なくとも
７時間後まで続いたことがわかる。２０〜２４時間後に
は、ほぼ元の状態にもどった。
家兎を用いた場合の結果を第１図に示す。第１図から、
眼圧はプロスタグランジンＤ2（図中ではＰＧＤ2で示
す）の投与３０分後から著明な低下を示し、少なくとも
７時間後まで続いたことがわかる。２０〜２４時間後に
は、ほぼ元の状態にもどった。
また、初期眼圧として、１３．０±０．７１mmHgを示す
家兎を用いた場合の結果を第２図に示す。第２図から、
プロスタグランジンＤ2は低眼圧の家兎に対して効果を
示さないことがわかった。（なお、上記眼圧測定装置は
ひと用のものであるから、眼圧値の読みは家兎の眼圧の
絶対値と必らずしも一致するものではない。）試験結果
は△ＩＯＰ（眼圧）＝ＩＯＰexp（試験物質を投与した
眼の眼圧）−ＩＯＰcont（対照眼の眼圧）を用いて表わ
した。
家兎を用いた場合の結果を第２図に示す。第２図から、
プロスタグランジンＤ2は低眼圧の家兎に対して効果を
示さないことがわかった。（なお、上記眼圧測定装置は
ひと用のものであるから、眼圧値の読みは家兎の眼圧の
絶対値と必らずしも一致するものではない。）試験結果
は△ＩＯＰ（眼圧）＝ＩＯＰexp（試験物質を投与した
眼の眼圧）−ＩＯＰcont（対照眼の眼圧）を用いて表わ
した。
試験例２ 試験物質として１−（３−シクロヘキシル−３α−ヒド
ロキシプロピル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−
５α−ヘプタン酸（下式。略号ＢＷ２４５Ｃ） を用いるほかは、試験例１と同様に行った。結果を第３
図に示す。第３図から、ＢＷ２４５Ｃを高眼圧家兎に投
与すると、プロスタグランジンＤ2と同じく、投与３０
分後から著明な眼圧低下を示すことがわかる。
ロキシプロピル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−
５α−ヘプタン酸（下式。略号ＢＷ２４５Ｃ） を用いるほかは、試験例１と同様に行った。結果を第３
図に示す。第３図から、ＢＷ２４５Ｃを高眼圧家兎に投
与すると、プロスタグランジンＤ2と同じく、投与３０
分後から著明な眼圧低下を示すことがわかる。
試験例３ 試験物質としてプロスタグランジンＤ2メチルエステル
を用いて試験例１と同様に試験した。但し、この化合物
は水に難溶なので、オリーブ油に溶かして投与（５０μ
ｇ点眼）した。対照眼には同量のオリーブ油を投与し
た。家兎（４例）の初期眼圧は１９．３±１．１mmHgで
あった。結果を第４図（黒丸：処理眼、白丸：対照眼）
に示す。第４図から、プロスタグランジンＤ2メチルエ
ステルも、投与３０分後から著明な眼圧低下を示すこと
がわかる。
を用いて試験例１と同様に試験した。但し、この化合物
は水に難溶なので、オリーブ油に溶かして投与（５０μ
ｇ点眼）した。対照眼には同量のオリーブ油を投与し
た。家兎（４例）の初期眼圧は１９．３±１．１mmHgで
あった。結果を第４図（黒丸：処理眼、白丸：対照眼）
に示す。第４図から、プロスタグランジンＤ2メチルエ
ステルも、投与３０分後から著明な眼圧低下を示すこと
がわかる。
試験例４ 家兎の代りにひとを用いて試験例１と同様に試験した。
用量は５μｇとした。初期眼圧は１８．０であった。結
果を第５図に示す。第５図から、プロスタグランジンＤ
2はひとにおいても顕著な眼圧低下を示すことがわか
る。
用量は５μｇとした。初期眼圧は１８．０であった。結
果を第５図に示す。第５図から、プロスタグランジンＤ
2はひとにおいても顕著な眼圧低下を示すことがわか
る。
試験例５ 体重２−２．５Kgの白色家兎を固定し、１００mMりん酸
カリウム（pH７．３）を溶かしたプロスタグランジンＤ
2を一方の眼に点眼した。他方の眼には担体のみを投与
した。種々の用量について試験例１と同様に眼圧を測定
した。結果を第６図（黒丸：処理眼、白丸：対照眼）に
示す。第６図から、プロスタグランジンＤ2は２μｇ以
上の用量で有効なことがわかる。
カリウム（pH７．３）を溶かしたプロスタグランジンＤ
2を一方の眼に点眼した。他方の眼には担体のみを投与
した。種々の用量について試験例１と同様に眼圧を測定
した。結果を第６図（黒丸：処理眼、白丸：対照眼）に
示す。第６図から、プロスタグランジンＤ2は２μｇ以
上の用量で有効なことがわかる。
試験例６ 試験例５の方法において、種々の化合物を５０μｇ用量
で投与し、充血およびにごり(flare)をスリットランプ
で測定した。また、閉瞼の度合により刺激を測定した。
結果（少なくとも４例について４時間観測した平均値を
−、±、＋、＋＋の４段階で表示）を下表に示す。
で投与し、充血およびにごり(flare)をスリットランプ
で測定した。また、閉瞼の度合により刺激を測定した。
結果（少なくとも４例について４時間観測した平均値を
−、±、＋、＋＋の４段階で表示）を下表に示す。
上記の結果から、プロスタグランジンＥ2およびＦ2αが
副作用を示す用量でも、プロスタグランジンＤ2は刺
激、充血、にごり(flare)等の副作用を示さないことが
わかる。
副作用を示す用量でも、プロスタグランジンＤ2は刺
激、充血、にごり(flare)等の副作用を示さないことが
わかる。
試験例７ 試験例６の方法において、プロスタグランジンＤ2（５
０μｇ）、Ｅ2（２μｇ）およびＦ2α（１０μｇ）を試
験化合物とした用いた。双眼顕微下、注射針により注意
深く房水を採取し、うし血清アルブミンを標準物質とし
て蛋白含量を測定した。結果を第７図（黒丸：Ｄ2、白
丸：Ｅ2、黒三角：Ｆ2α）に示す。第７図からプロスタ
グランジンＥ2およびＦ2αの投与後蛋白含量が増加した
のに対し、プロスタグランジンＤ2の投与後ではこのよ
うな変化がなかったことがわかる。
０μｇ）、Ｅ2（２μｇ）およびＦ2α（１０μｇ）を試
験化合物とした用いた。双眼顕微下、注射針により注意
深く房水を採取し、うし血清アルブミンを標準物質とし
て蛋白含量を測定した。結果を第７図（黒丸：Ｄ2、白
丸：Ｅ2、黒三角：Ｆ2α）に示す。第７図からプロスタ
グランジンＥ2およびＦ2αの投与後蛋白含量が増加した
のに対し、プロスタグランジンＤ2の投与後ではこのよ
うな変化がなかったことがわかる。
なお、上記第６図および第７図中、統計的有意性をそれ
ぞれペヤードｔ検定およびダンカン・マルテイプルレン
ジ検定により、＊（ｐ＜０．０５）および＊＊（ｐ＜
０．０１）で示した。
ぞれペヤードｔ検定およびダンカン・マルテイプルレン
ジ検定により、＊（ｐ＜０．０５）および＊＊（ｐ＜
０．０１）で示した。
第１図および第２図は、試験例１において、この発明の
処置剤を家兎の眼に投与した場合の眼圧変化を示す図で
あり、第１図は高眼圧家兎の場合、第２図は低眼圧家兎
の場合を示す。第３図および第４図は、それぞれ試験例
２および３において、この発明の処置剤を高眼圧家兎の
眼に投与した場合の眼圧変化を示す図である。第５図
は、試験例４において、この発明の処置剤をひとの眼に
投与した場合の眼圧変化を示す図である。第６図および
第７図は、それぞれ、試験例５および７において、種々
の物質を家兎の眼に投与した際の効果および副作用を示
す図である。
処置剤を家兎の眼に投与した場合の眼圧変化を示す図で
あり、第１図は高眼圧家兎の場合、第２図は低眼圧家兎
の場合を示す。第３図および第４図は、それぞれ試験例
２および３において、この発明の処置剤を高眼圧家兎の
眼に投与した場合の眼圧変化を示す図である。第５図
は、試験例４において、この発明の処置剤をひとの眼に
投与した場合の眼圧変化を示す図である。第６図および
第７図は、それぞれ、試験例５および７において、種々
の物質を家兎の眼に投与した際の効果および副作用を示
す図である。
Claims (5)
- 【請求項１】プロスタグランジンＤ2、プロスタグラン
ジンＤ2低級アルキルエステル、１−（３−シクロヘキ
シル−３α−ヒドロキシプロピル）−２，４−ジオキソ
イミダゾリジン−５α−ヘプタン酸およびそれらの塩か
ら選ばれたプロスタグランジンＤ2作用物質を有効成分
とする、上記物質を約２〜約５０μｇ／眼の量投与する
ための局所投与用高眼圧改善・緑内障処置剤。 - 【請求項２】プロスタグランジンＤ2作用物質がプロス
タグランジンＤ2またはその塩もしくはメチルエステル
である、特許請求の範囲第１項記載の処置剤。 - 【請求項３】プロスタグランジンＤ2作用物質が１−
（３−シクロヘキシル−３α−ヒドロキシプロピル）−
２，４−ジオキソイミダゾリジン−５α−ヘプタン酸ま
たはその塩である、特許請求の範囲第１項記載の処置
剤。 - 【請求項４】有効成分を含む固体と、それを溶解するた
めの溶媒系とからなる、特許請求の範囲第１項記載の処
置剤。 - 【請求項５】溶媒系が水または植物油を主体とするもの
である、特許請求の範囲第４項記載の処置剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61-113140 | 1986-05-16 | ||
| JP11314086 | 1986-05-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63107927A JPS63107927A (ja) | 1988-05-12 |
| JPH0623106B2 true JPH0623106B2 (ja) | 1994-03-30 |
Family
ID=14604577
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62119515A Expired - Lifetime JPH0623106B2 (ja) | 1986-05-16 | 1987-05-14 | 高眼圧改善・緑内障処置剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4824857A (ja) |
| EP (1) | EP0253094B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0623106B2 (ja) |
| DE (1) | DE3788984T2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| ES2052735T3 (es) * | 1987-09-18 | 1994-07-16 | R Tech Ueno Ltd | Un metodo para producir un agente hipotensor ocular. |
| US5236907A (en) * | 1988-10-01 | 1993-08-17 | R-Tech Ueno Ltd. | Ocular hypotensive agents |
| US5166178B1 (en) * | 1987-09-18 | 1998-07-21 | R Tech Ueno Ltd | Ocular hypotensive agents |
| US6420422B1 (en) | 1987-09-18 | 2002-07-16 | Sucampo Pharmaceuticals, Inc. | Ocular hypotensive agents |
| US5151444B1 (en) * | 1987-09-18 | 1999-07-06 | R Tech Ueno Ltd | Ocular hypotensive agents |
| US5212200A (en) * | 1987-09-18 | 1993-05-18 | R-Tech Ueno, Ltd. | Ocular hypotensive agents |
| WO1990002553A1 (en) * | 1988-09-06 | 1990-03-22 | Pharmacia Ab | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| US5296504A (en) * | 1988-09-06 | 1994-03-22 | Kabi Pharmacia | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
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| US6187813B1 (en) | 1990-04-10 | 2001-02-13 | Pharmacia & Upjohn Aktiebolag | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
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| EP0366279B1 (en) * | 1988-10-01 | 1994-09-21 | R-Tech Ueno Ltd. | Ocular hypotensive agents |
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| US5028624A (en) * | 1989-07-27 | 1991-07-02 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reducing 9,15-diacyl prostaglandins |
| CA2021316C (en) * | 1989-07-27 | 2000-10-24 | Ming Fai Chan | Intraocular pressure reducing 11-acyl prostaglandins |
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| ES2059058T3 (es) * | 1990-05-22 | 1994-11-01 | R Tech Ueno Ltd | Combinacion sinergica para uso oftalmico. |
| DK0458590T3 (da) * | 1990-05-22 | 1996-02-05 | R Tech Ueno Ltd | Behandling af okulær hypertension med en synergistisk konbination |
| ATE117208T1 (de) * | 1990-05-22 | 1995-02-15 | R Tech Ueno Ltd | Behandlung von intraokularem druck mit einer ophthalmischen synergistischen kombination. |
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| US5972991A (en) | 1992-09-21 | 1999-10-26 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
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| US7851504B2 (en) | 2005-03-16 | 2010-12-14 | Allergan, Inc. | Enhanced bimatoprost ophthalmic solution |
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| WO2008028032A2 (en) * | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Allergan, Inc. | Therapeutic substituted hydantoins and related compounds |
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-
1987
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- 1987-05-15 DE DE3788984T patent/DE3788984T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-15 EP EP87107049A patent/EP0253094B1/en not_active Expired - Lifetime
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