JPH06234792A - ペプチド類 - Google Patents

ペプチド類

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JPH06234792A
JPH06234792A JP6001129A JP112994A JPH06234792A JP H06234792 A JPH06234792 A JP H06234792A JP 6001129 A JP6001129 A JP 6001129A JP 112994 A JP112994 A JP 112994A JP H06234792 A JPH06234792 A JP H06234792A
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formula
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alkyl
hydrogen
octreotide
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JP6001129A
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Rainer Albert
ライナー・アルベルト
Helmut Dr Maecke
ヘルムート・メッケ
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Sandoz AG
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本ポリペプチド類、その製造法、それらを含
む医薬製剤および医薬としてのそれらの医薬、例えばソ
マトスタチン陽性腫瘍の処置またはイン・ビボ診断用造
影剤としての使用を提供する。 【構成】 特にＴｃ、Ｒｈ、Ｃｕ、ＣｏまたはＲｅ−標
識に好ましい二機能性Ｎ4−キレート基から選択された
キレート基をもち、二機能性ポリアミノポリカルボン酸
キレート基はα−、β−、γ−または陽電子発生核種ま
たはオージェ−ｅ-−カスケードをもつ核種との複合体
であるソマトスタチンペプチド類。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はポリペプチド類、その製
造法、それらを含む医薬製剤および医薬としてのそれら
の医薬、例えばソマトスタチン陽性腫瘍の処置またはイ
ン・ビボ診断用造影剤としての使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】イギリス特許公開第Ａ−２,２２５,５７
９号は、イン・ビボ診断用および治療用投与のためにラ
ベルできる少なくとも１個のキレート基をもったソマト
スタチンペプチド類を記載してる。これらの化合物は、
例えば腫瘍または転移により発現または過発現するソマ
トスタチン受容体と結合する能力をもつ。
【０００３】
【発明の構成】本発明は、二機能性Ｎ4−キレート化
群、特に好ましくはＴｃ、Ｒｈ、Ｃｕ、ＣｏまたはＲｅ
−ラベルおよび二機能性ポリアミノ−ポリカルボン酸キ
レート化群、特にＩｎまたはＹ−ラベルに適したもの、
このような修飾ベプチドの結合するのを著しく妨げない
または妨害しないアミノ基に結合したキレート化群から
なる群から選ばれる少なくとも１個のキレート基をもつ
新規ソマトスタチンペプチド配位子を提供する。
【０００４】本発明により式Ｉ
【化１６】 ［式中、Ｘは ａ)式Ｘ1
【化１７】 (式中、Ｒ21〜Ｒ28はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アル
キルまたはヒドロキシ置換Ｃ1-6アルキル、Ｒ29および
Ｒ30の一方は水素、Ｃ1-6アルキルまたはアミノ保護基
および他方は水素またはＣ1-4アルキル基、ｓは２、３
または４Ｚは二価基およびＹ1は１重結合またはスペー
サー基)で示されるキレート基および ｂ)式Ｘ2
【化１８】 (式中、Ｒ1はポリアミノ−ポリカルボン酸またはそのア
ンハイドライド由来のおよび３級炭素上の−ＣＨ2−Ｒ2
−ＮＨ−Ｙ2に関連する二機能性キレート基Ｒ2はＣ1-3
アルキレンまたは所望により置換されていてもよいフェ
ニレンおよびＹ2は−ＣＯ−または一方の末端に−ＣＯ
−および他方の末端に−ＣＨ2−または両方の末端に−
ＣＯ−を含むスペーサー基)で示されるラジカルからな
る群から選択されたラジカルＰ−ＮＨ−は式Ｐ−ＮＨ2
のソマトスタチンペプチドのＮ−末端基］で示される化
合物が提供される。
【０００５】本化合物は以後“本発明の配位子”と称す
る。“ソマトスタチンペプチド”の語は天然起源のソマ
トスタチン(テトラデカペプチド)およびその同族体また
は誘導体を含む。
【０００６】本発明に使用する誘導体または同族体は、
１個または２個アミノ酸単位は除かれおよび／または１
個またはそれ以上の他の官能基で置換されおよび／また
は１個またはそれ以上の基で置換されている場合、１個
またはそれ以上の他の官能基で置換されおよび／または
１個または数個の他の等配電子基と置き換えられてい
る、天然起源のテトラデカペプチドソマトスタチンの任
意の直鎖または環状ポリペプチド誘導体を意味する。一
般に、この語は、非修飾ペプチドと質的に同等な効果、
例えばソマトスタチン受容体への結合を示す天然起源の
ソマトスタチンペプチドの全ての修飾誘導体または同族
体を含む。
【０００７】環状、架橋環状および直鎖ソマトスタチン
同族体は既知の化合物である。このような化合物および
それらの調製は欧州特許第２９,５７９号；第２１５,１
７１号；第２０３,０３１号；および第２１４,８７２号
に記載されている。
【０００８】好ましい本発明の配位子は式Ｉ｛式中、Ｐ
−ＮＨは式(ａ)
【化１９】 ［式中、Ｒはａ)所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、Ｎ
Ｈ2、ＯＨ、Ｃ1-3アルキルおよび／またはＣ1-3アルコ
キシで環置換されていてもよいＬ−またはＤ−フェニル
アラニン残基； ｂ)上記のａ)で定義されていない天然または非天然α−
アミノ酸または対応するＤ−アミノ酸の残基または ｃ)それぞれのアミノ酸残基が同一または異なって上記
ａ)および／またはｂ)で定義されているものから選択さ
れたジペプチド残基であり、Ｙ1aおよびＹ2aは一緒にな
って結合か独立して水素を示し、Ｂは所望によりハロゲ
ン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-3アルキルおよび／また
はＣ1-3アルコキシ(ペンタフルオロアラニンを含む)に
より環置換されていてもよい−Ｐｈｅ−またはβ−ナフ
チル−Ａｌａ、Ｃは所望によりα−Ｎ−メチル化されて
いてよく、所望によりハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、
Ｃ1-3アルキルおよび／またはＣ1-3アルコキシでベンゼ
ン環置換されていてもよい(Ｌ)−Ｔｒｐ−または(Ｄ)−
Ｔｒｐ−、ＥはＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｉｌ
ｅ、またはアミノイソ酪酸またはアミノイソ酪酸残基、
【０００９】Ｇは式
【化２０】 (式中、Ｒ7は水素またはＣ1-3アルキル、Ｒ10は水素ま
たは薬理学的に許容され、薬理学的に加水分解されるエ
ステルの残基Ｒ11は水素、Ｃ1-3アルキル、フェニルま
たはＣ7-10フェニルアルキル、Ｒ12は水素、Ｃ1-3アル
キルまたは式−ＣＨ(Ｒ13)−Ｘ3で示される群Ｒ13は−
ＣＨ2ＯＨ、−(ＣＨ2)2−ＯＨ、−(ＣＨ2)3−ＯＨまた
は−ＣＨ(ＣＨ3)ＯＨまたは天然または非天然α−アミ
ノ酸(水素を含む)のα−炭素原子に結合している置換基
を示す)、Ｘ3は式−ＣＯＯＲ7、−ＣＨ2ＯＲ10または
【化２１】 (式中、Ｒ7およびＲ10は前記の意味、Ｒ14は水素または
Ｃ1-3アルキルおよびＲ15は水素、Ｃ1-3アルキル、フェ
ニルまたはＣ7-10フェニルアルキルおよびＲ16は水素ま
たはヒドロキシであり、ただし、Ｒ12が−ＣＨ(Ｒ13)−
Ｘ3の場合、Ｒ11は水素またはメチルである(式中、残基
ＢおよびＥがＬ−形であり、２位および７位の残基が
(Ｌ)−または(Ｄ)−形である)］の残基である｝で示さ
れる化合物である。
【００１０】ハロゲンは好ましくはフッ素、塩素、ヨー
素、より好ましくはフッ素である。式(ａ)の残基は、個
々もいかなる組み合わせてもまたはサブ・コンビネーシ
ョンのいずれでも非常に好ましい： １.１．Ｒはａ)を意味する場合、ａ')はＬ−またはＤ−
フェニルアラニンまたは−チロシン残基が好ましい。
ａ')はＬ−またはＤ−フェニルアラニン残基がより好ま
しい。 １.２．Ｒがｂ)またはｃ)である場合、定義の残基は好
ましくは親油性である。好ましい残基はｂ)従って、
ｂ')は炭化水素側鎖例えば３、好ましくは４、さらに好
ましくはもっと多くのＣ原子をもつ、例えば７Ｃ−原子
以上をもつアルキルまたはナフチルメチルまたはヘテロ
アリル側鎖、例えばピリジル−メチルまたはインドール
−３−イル−メチルをもつα−アミノ酸残基であり、残
基はＬ−またはＤ−形である。好ましい残基ｃ)は個々
のアミノ酸が同じまたは異なって、上記ａ')およびｂ')
から選択された２ペプチド残基である。 １.３．最も好ましいＲはａ)、特にａ')を意味する。
【００１１】２．ＢがＢ'であり、Ｂ'はＰｈｅまたはＴ
ｙｒである。 ３．ＣがＣ'であり、Ｃ'は(Ｄ)Ｔｒｐである。 ４．ＥがＥ'であり、Ｅ'はＳｅｒ、Ｖａｌ、またはＴｈ
ｒ、特にＴｈｒである。 ５．ＧがＧ'であり、Ｇ'は式
【化２２】 で示される群、特に式
【化２３】 (いずれも、式中、Ｒ11はＨまたはＣＨ3)で示される
群。後者の場合−ＣＨ(Ｒ13)−Ｘ3は好ましくはＬ−形
である。
【００１２】６．１．Ｒ11は好ましくは水素である。 ６．２．天然または非天然アミノ酸のα−炭素原子に結
合している置換基として(即ち、式Ｈ2Ｎ−ＣＨ(Ｒ13)−
ＣＯＯＨ)、Ｒ13は−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ3)−Ｏ
Ｈ、−(ＣＨ2)2−ＯＨ、−(ＣＨ2)3−ＯＨ、イソブチ
ル、ブチル、ナフチル−メチルまたはインドール−３−
イル−メチルが好ましい。−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ(Ｃ
Ｈ3)ＯＨが特に好ましい。 ６．３．Ｘ3は好ましくは式
【化２４】 または−ＣＨ2−ＯＲ10、特に式−ＣＨ2−ＯＲ10が好ま
しく、Ｒ10は好ましくは水素またはホルミルエステル残
基、Ｃ2-12アルキルカルボニル、Ｃ8-12フェニルアルキ
ルカルボニルまたはベンゾイルである。最も好ましいＲ
10は水素である。 ７．好ましいＹ1aおよびＹ2aは直接の結合である。
【００１３】以下の残基は式(ａ)の残基の実例である：
【化２５】
【００１４】さらに好ましい本発明の配位子は、式Ｉ
(式中、Ｐ−ＮＨ−は式ｂ)またはｃ)の残基である)で示
される化合物である。
【化２６】
【００１５】Ｘ1中の−Ｚ−Ｙ1は−［ＣＨ2］5の炭素の
１つに、水素原子の代わりに結合していると理解され
る。式Ｘ1の基中、任意のＲ21〜Ｒ28のＣ1-6アルキル
は、好ましくはＣ1-3アルキル、特にメチルである。ヒ
ドロキシ置換Ｃ1-6アルキルは好ましくはヒドロキシ置
換Ｃ1-3アルキル、特に−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2ＣＨ2
−ＯＨである。任意のＲ21〜Ｒ30で最も好ましいのはＨ
である。
【００１６】Ｒ30としての保護基の例は、例えば“プロ
テクティブ・グループ・イン・オーガニック・シンセシ
ズ”Ｔ．Ｗ．グリーン、Ｊ．ウィリーおよび息子達、ニ
ューヨーク(１９８１)、２１９−２８７頁に記載されて
いるように、例えばアセチル、メトキシサクシニル、ヒ
ドロキシサクシニルまたは所望によりフェニル環を例え
ばｐ−メトキシカルボニル、ｐ−メトキシまたはｐ−ニ
トロで置換されていてもよいベンゾイル；ｔ−ブチルオ
キシカルボニルのようなアルコキシカルボニル；９−フ
ルオレニルメトキシカルボニルまたは所望によりフェニ
ル環をｐ−メトキシ、ｐ−ニトロ、ｐ−クロロまたはｐ
−フェニルで置換されていてもよいベンジルオキシカル
ボニルのようなアリールメトキシカルボニル；所望によ
り環をｐ−メトキシ、ｐ−ニトロまたはｐ−クロロで置
換されていてもよいベンジルのようなアリールメチル；
または所望により環をｐ−メチルまたはｐ−メトキシで
置換されていてもよいフェニルスルホニルまたは所望に
より環を例えばアミノまたはジ(Ｃ1-4アルキル)アミノ
で置換されていてもよいナフチルスルホニルのようなア
リールスルホニルである。
【００１７】好ましくはＲ29およびＲ30の１つはＨまた
はＣＨ3である、さらに好ましくはＲ29およびＲ30はい
ずれもＨである。
【００１８】Ｚの例は式−(Ｚ1)t−Ｚ2 ［式中、Ｚ1はＣ1-6アルキレン；酸素原子または−ＮＨ
−により炭素原子に接続しているＣ1-6アルキレン；、
または(ＣＨ2)k−Ｏ−(式中、ｋは０、１、２または
３)；Ｙ1が１重結合の場合または、Ｙ1が例えば−ＮＣ
Ｓ、カルボキシ基またはそれらの官能性、例えば酸ハラ
イド、アンハイドライドまたはヒドラジド誘導体のスペ
ーサー基である場合Ｙ1産生化合物と一緒である場合、
ｔは０または１およびＺ2はソマトスタチンペプチドの
末端アミノ基と反応することができる基由来である。
【００１９】Ｚは、特にＹ1が１重結合の場合、好まし
くは
【化２７】 である。スペーサー基としてのＹ1の例は、例えば式
(ｂ)
【化２８】 ［式中、Ｚ3は、Ｚ由来の官能性分子と共有結合で反応
できる官能性分子由来の２価基、Ｘ4は、ソマトスタチ
ンペプチドの末端アミノ基と共有結合で反応できる官能
性分子由来の２価基およびＲ5は、所望により１個また
はそれ以上の酸素、硫黄、ＣＯ、−ＮＨＣＯ−、Ｎ(Ｃ
1-4アルキル)−ＣＯ、−ＮＨ−および−Ｎ(Ｃ1-4アルキ
ル)−から選ばれたヘテロ原子またはラジカルで中断さ
れていてもよいＣ1-6アルキレン；Ｃ2-6アルケニレン；
所望により置換されていてもよいシクロアルキレン；
【化２９】 または式(α１）
【化３０】 （式中、ｍ'およびｎ'はそれぞれ独立して０、１、２ま
たは３、環Ａは所望により置換されていてもよく、Ｒ6
は天然または非天然α−アミノ酸のＣαに結合している
残基)］で示される化合物を含む。
【００２０】Ｒ6の例は、例えばＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌ
ｅ、Ｖａｌ、Ｎｌｅ、ＬｙｓまたはＯｒｎのＣαに結合
している残基を含む。Ｒ5が置換シクロアルキレンまた
はそのものまたは置換環Ａを含む場合、ハロゲン、ヒド
ロキシ、Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルコキシから選択
された３個までの置換基で置換されているのが好まし
い。好ましくはシクロアルキレン分子または環Ａは非置
換である。Ｚ3およびＸ4はそれぞれ独立して例えば−Ｃ
Ｏ−または−ＣＳ−であり得る。Ｚ3は例えば−ＮＨ−
でもあり得る。式(ｂ)の基の好ましい例は、例えばサク
シニル、β−Ａｌａまたは６−アミノ−カプロン酸由来
の２価残基である。好ましくはＹ1は１重結合である。
【００２１】式Ｘ2基中、Ｒ1は好ましくはポリアミノポ
リ酢酸またはそのアンハイドライド、例えばジエチレン
トリアミンペンタ酢酸(ＤＴＰＡ)、１,４,７,１０−テ
トラアザシクロドデカン−Ｎ,Ｎ',Ｎ"−Ｎ"'−テトラ酢
酸(ＤＯＴＡ)、１,４,８,１１−テトラアザシクロテト
ラデカン−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ"'−テトラ酢酸(ＴＥＴＡ)ま
たは１,４,７,１０−テトラアザシクロトリデカン−Ｎ,
Ｎ',Ｎ",Ｎ"'−テトラ酢酸(ＴＲＩＴＡ)のようなマクロ
環状化合物由来の２機能性キレート基である。−ＣＨ2
−Ｒ2−ＮＨ−Ｙ2分子に加えて、Ｒ1はさらに、例えば
Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい。より好ましい
Ｒ1はＤＴＰＡ、４−メチル−ＤＴＰＡまたはＤＯＴＡ
由来のキレート基である。Ｒ2が置換フェニレンの場
合、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3
アルコキシから選択された置換基を３つまでもち得る。
【００２２】Ｙ2が上記に示したようなスペーサー基で
ある場合、それは、例えば−ＣＯ−ＣＨ2−、−ＣＯ−
(ＣＨ2)2−、−ＣＨ2−ＣＯ−、−(ＣＨ2)2−ＣＯ−ま
たは式(ｂ')
【化３１】 ［式中、Ｒ5は上記で定義の通り。］で示される基であ
り得る。式(ｂ')の残基で好ましい例はジカルボン酸の
ジカルボニル残基、例えばサクシニルである。
【００２３】本発明の配位子は、例えば遊離形または塩
形で存在し得る。塩は例えば有機酸、重合酸または無機
塩との酸付加塩、例えば塩酸塩および酢酸塩を含む。本
発明はまた本発明の配位子の製造法を含む。これらは既
知の方法に類似の方法で製造し得る。
【００２４】本発明の配位子は例えば下記のように製造
し得る： ａ)式Ｉの化合物に保護形で存在する少なくとも１つの
保護基の除去、または ｂ)それぞれが少なくとも１個のアミノ酸またはアミノ
アルコールを保護形または非保護形で含み、一方がＸ基
を含む２ペプチド単位のアミド結合により違いに架橋
し、該アミド結合は所望のアミノ酸配列が得られるよう
な方法であり、本方法の工程ａ)を次に所望により行う
または ｃ)Ｙ2またはスペーサー基Ｙ1を産生する能力のある官
能性分子を所望により含んでいてもよいキレート化剤お
よび保護形または非保護形の所望のソマトスタチンペプ
チドをＸ基をペプチドの末端アミノ基に結合させるよう
な方法で違いに架橋し、本方法の工程ａ)を次に所望に
より行うまたは ｄ)キレート化剤および所望のソマトスタチンペプチド
をＸ基がペプチドのアミノ基の末端に結合するような方
法で違いに架橋し、ペプチドは末端アミノ基にＹ2また
はスペーサー基Ｙ1を産生する官能性分子をもち、本方
法の工程ａ)を次に所望により行うまたは ｅ)Ｘ基をもつ非保護または保護ペプチドの官能基を除
去し、またはそれを他の官能基に変え他の非保護または
保護の式Ｉの化合物を得、後者の場合、本方法の工程
ａ)を行い遊離形または塩形の配位子を回収する。
【００２５】上記の反応は既知の、例えば以下の実施例
に記載の方法の類似で効果があり得る。これらの反応
は、所望の場合、ペプチド類または所望のキレート基に
使用するのに適当な保護基は、反応に関係しない官能基
に使用し得る。保護基の語は官能基をもつポリマー樹脂
をまた含み得る。Ｘ基をもち工程ｂ)に使用されるペプ
チド断片は、保護または非保護形の少なくとも１個のア
ミノ酸を工程ｃ)またはｄ)に示したキレート剤と反応さ
せることにより調製し得る。
【００２６】Ｙ2またはＹ1を産生する能力がある官能性
分子をもち、工程ｂ)またはｄ)の出発物質として使用で
きるソマトスタチンペプチドまたは断片またはアミノ酸
はペプチド、断片またはアミノ酸を、Ｙ2−またはＹ1−
産生化合物、例えばω−アミノカルボン酸、ジカルボン
酸、またはＮＨ2−Ｒ5−ＣＯＯＨのようなω−ホルミル
カルボン酸、コハク酸、アジピン酸、グリオキシル酸ま
たはそれらの官能性誘導体と反応させることにより調製
し得る。
【００２７】Ｙ1またはＹ2を産生する能力がある官能性
分子をもち、工程ｂ)またはｃ)で出発物質としてしよう
されるキレート剤は、キレート剤をＹ2−またはＹ1−産
生化合物、例えば上記に示したものと反応させることに
より調製し得る。Ｙ2が−ＣＯ−である化合物はホスゲ
ンとの反応により得られた出発物質を使用して調製し得
る。
【００２８】カルボン酸またはジカルボン酸の官能性誘
導体、例えばアンハイドライド、酸ハロゲン化物、エス
テル等を意味する。工程ｅ)に関連して、例えばＹ1およ
びＹ2の両方がＨである式ＩがＹ1およびＹ2の直接の結
合である式Ｉに酸化され得る。
【００２９】遊離形または薬理学的に許容可能な塩形の
本発明の配位子は有用な化合物である。更なる態様によ
り、本発明の配位子は、例えばγ−、陽電子−、α−ま
たはβ−発生核種またはオージェ−ｅ-−カスケードを
もつ核種との複合体であり得る。
【００３０】したがって、本発明はまた上記で定義の核
種との複合体(以下、“本発明のキレート”と略称す
る)、遊離形または塩形である本発明の配位子およびそ
の製造法、およびそのイン・ビボでの診断学上および治
療上の処置への使用を提供する。
【００３１】Ｘが式Ｘ1で示されるキレート基である式
Ｉの配位子は、好ましくはＴｃ、Ｒｈ、Ｃｕ、Ｃｏまた
はＲｅ同位体、例えば99mＴｃ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、105
Ｒｈ、57Ｃｏ、64Ｃｕまたは67Ｃｕ、好ましくは99mＴ
ｃと複合している。Ｘが式Ｘ2で示されるキレート基で
ある式Ｉの配位子は好ましくは放射性ランタニド、特に
111Ｉｎ、90Ｙ、140Ｌａ、161Ｔｂ、169Ｅｒ、212Ｂ
ｉ、153Ｓｍ、64Ｃｕ、67Ｃｕ、211Ａｔ、111Ａｇ、32
Ｐ、51Ｃｒ、67Ｇａ、71Ｇｅ、169Ｙｂ、さらに好まし
くはα−またはβ−発生核種、最も好ましくは90Ｙと複
合している。
【００３２】本発明のキレートは配位子を対応する核種
産生化合物、例えば金属塩、好ましくは水可溶性塩を反
応させて製造し得る。反応は、例えばＤ.Ｅ.トロントネ
ール、Ｗ.Ａ.ヴァルケット、Ｔ．Ｊ．ホフマンら、イン
ターナショナル・ジャーナル・オブ・アプライド・オブ
・ラジエーション・アンド・アイソトープス(Int.J.App
l.Radiat.Isot.)、１９８４年、３５(６)、４６７−７
０記載の既知の方法の類似を行い得る。99mＴｃは、例
えば、99mＴｃ−ペルテクネートのような、還元条件下
で複合し得る酸化形で使用し得る。
【００３３】好ましくは配位子の複合体は本発明の配位
子が安定なｐＨで影響がある。別法として、核種は、例
えば、配位子の生物学的なｐＨでの溶解性、キレートよ
り悪い熱力学的安定性の核種を与えるキレート剤のよう
な中間キレート剤との複合体の溶液を提供し得る。この
ような中間キレート剤の例は、４,５−ジヒドロキシ−
１,３−ベンゼン−ジスルフォン酸(Tiron)、クエン酸
塩、酒石酸塩、グルコヘプトン酸塩である。このような
方法で、核種は配位子に変換する。
【００３４】上記の反応は微量金属の汚染を防いだ条件
下で、行うのが便利であり得る。好ましくは蒸留脱イオ
ン水、超純粋試薬、担体非添加放射活性等を微量金属の
影響を減少するために使用する。本発明のキレートは例
えば、遊離形または塩形で存在し得る。塩は例えば有機
酸、多重化酸または無機塩との酸付加塩、例えば塩酸塩
および酢酸塩を含む。
【００３５】本発明のキレートおよびそれらの薬理学的
に許容可能な塩は薬理活性を示し、したがって、γ−ま
たは陽電子発生核種、例えば111Ｉｎ、99mＴｃまたは68
Ｇａと複合している場合、例えば、ソマトスタチン受容
体陽性癌および転移癌のようなソマトスタチン受容体蓄
積の可視化、炎症またはソマトスタチン受容体に存在す
る自己免疫疾患、結核または移植後の器官拒絶反応の造
影剤、またはα−またはβ−発生核種または例えば標準
試験により示唆されたような90Ｙ、186Ｒｅまたは188Ｒ
ｅのようなオージェ−ｅ-−カスケードをもつ核種と複
合している場合、イン・ビボのソマトスタチン陽性癌ま
たは転移を処置する放射性薬剤として有用である。
【００３６】特に本発明の配位子および本発明のキレー
トは、Ｊ.Ｃ.リュービ、ライフ・サイエンス、３６、１
８２９(１９８５)およびＣ.ブラウンズら、バイオケミ
ストリー・ジャーナル２６５、３９(１９９０)に記載さ
れているように結合測定を行い評価し得るソマトスタチ
ン受容体に対する活性をもっている。本発明のキレー
ト、例えば111Ｉｎ、88Ｙ、90Ｙまたは99mＴｃキレート
はｐＫｉ値が約８〜１１の高親和性でソマトスタチン受
容体と結合する。実施例２の化合物はｐＫｉ50値９.４
であり、実施例９および１０の化合物はｐＫｉ50それぞ
れ９.０および８.９である。
【００３７】本発明のキレートのソマトスタチン受容体
に対する親和性は、例えばイギリス特許公開第２,２２
５,５７９−Ａ号に記載されているような標準法に従っ
たイン・ビボ試験によりまた示され得る。例えば、実施
例２の化合物は１グラム当たり１.９±０.４％注射用量
(ｎ＝６)を外分泌性膵臓癌であるラットに注射した４時
間後の癌蓄積である。
【００３８】０.１〜５mCi核種、好ましくは０.１〜２m
Ciで標識された配位子を１〜５μg／kgの用量で本発明
のキレート、例えば111Ｉｎ、86Ｙまたは99mＴｃキレー
トを投与した後、癌部位は、排泄が本質的に行われてい
る器官と共に検出可能となる。キレートは特にＸがＸ2
の場合、高血清安定性でありおよび正常の器官に比べて
癌組織で高蓄積である。
【００３９】したがって、一連の特異的または別法の態
様により、本発明はまた： １.ａ)本発明のキレートを対象に投与し、ｂ)本キレー
トが標的とする受容体の位置を記録することを含むソマ
トスタチン受容体蓄積のイン・ビボ検出法。本発明のイ
ン・ビボ検出法に使用する本発明のキレートはγ−また
は陽電子発生核種、特にＴｃ、Ｒｅ、ＩｎまたはＣｕ、
より好ましくは99mＴｃ、111Ｉｎまたは86Ｙと複合して
いるキレートである。方法(１)で造影剤に使用する本発
明のキレートは腹腔内、好ましくは静脈内に、例えば注
射可能溶液または懸濁液、好ましくは単品注射で投与し
得る。適当な用量はもちろん例えば配位子に依存して変
化し得る。注射に適当な用量は当分野の技術者に既知の
光走査法で造営可能な範囲内である。
【００４０】本発明のキレートは、特に核種が99mＴｃ
である場合、配位子１μMol当たり０.１〜５０mCiの適
当なキレート核種、好ましくは０.１〜３０mCi；さらに
好ましくは２〜３０mCiで投与するのが便利である。111
Ｉｎまたは86Ｙでは、キレートは０.１〜１０mCiで投与
し得る。示唆される用量範囲は、例えばＸがＸ1であ
り、例えば２〜３０mCiの99mＴｃで標識されたキレート
では１〜２００μｇ、または例えばＸがＸ2であり、例
えば１〜１０mCiの111Ｉｎまたは86Ｙで標識されたキレ
ートでは１〜２０μｇである。
【００４１】ソマトスタチン受容体蓄積部位でのキレー
ト増加に続いて、対応する造影技術、例えば核種医薬造
影器具、それぞれ好ましくはコンピューターの助けをか
りた例えばスキャナー、γ−カメラ、回転γ−カメラ、
ＰＥＴを使用する。本発明のキレート、特に131Ｔｂキ
レートは、ソマトスタチン受容体陽性癌の放射誘導手術
にもまた有益である。本発明のＩｎまたはＴｃキレート
は腎臓を経由して実質的に排泄される。
【００４２】２.該患者に治療上有効量の本発明の配位
子を投与することを含む、ソマトスタチン陽性癌および
転移の、処置を必要とする患者へのイン・ビボ処置方
法。本発明のイン・ビボ処置法に使用する本発明の配位
子はα−またはβ−発生核種またはオージェ−ｅ-−カ
スケードをもつ核種、例えば上記のもの、好ましくは90
Ｙと複合しているキレートである。
【００４３】本発明の治療法を実施するのに用いられる
用量はもちろん、例えば処置するべきもののそれぞれの
状態、例えば癌の量、用いるそれぞれのキレート、およ
び所望される治療に依存して変化する。一般に、用量は
放射活性のそれぞれの器官への分布および観察される標
的の取り込みを基にして計算される。β−発生キレート
は１〜３週間の期間にわたり数回投与され得る。１回の
用量は、例えばＸが１０〜４０mCiの例えば90Ｙで標識
されているＸ2である場合、０.１〜２０μgキレートで
あり得る。
【００４４】示唆される用量範囲は、例えばＸが１０〜
４０mCiの例えば90Ｙで標識されているＸ2である場合、
０.１〜２０μgキレート、または例えばＸが０.１〜１.
５mCiの例えばＲｅで標識されているＸ1である場合、１
〜２００μgキレートである。
【００４５】方法(２)に使用する本発明のキレートは任
意の通常の方法、特に腹腔内または静脈内に、例えば注
射可能溶液または懸濁液の形で投与され得る。点滴、例
えば３０〜６０分の点滴でもまた有利に投与し得る。癌
の部位に依存して、癌の部位にできるだけ近い部位に、
例えばカテーテルを用いて投与し得る。投与の方法は、
用いるキレートの薬理動態的行動および排泄速度に依存
して選択し得る。
【００４６】本発明のキレートは遊離形または薬理学的
に許容される形で投与し得る。このような塩は既知の方
法で製造し得、遊離化合物と同じ活性量を示す。本発明
の方法に使用する本発明のキレートは好ましくは患者に
投与する直前に調製する(即ち所望の核種で放射能標識
する)。
【００４７】本発明のキレートは好ましくは造影剤また
は、特に胃腸膵、中枢神経系、乳、前立腺、卵巣または
結腸癌、肺小細胞癌、旁神経節、腎臓癌、皮膚癌、神経
芽細胞腫、褐色細胞腫、骨髄甲状腺癌、骨髄腫、リンパ
腫、ホジキンおよび非ホジキン病、骨癌およびそれらの
転移癌のような癌の処置に適当であり得る。
【００４８】本発明のさらなる態様は、本発明の配位子
またはキレートを遊離形または薬理学的に許容し得る塩
形と１種またはそれ以上の薬理学的に許容可能な担体ま
たはその希釈物を含む医薬組成物を提供する。このよう
な組成物は既知の方法を用いて製造し得る。
【００４９】本発明の組成物は、配位子を所望の核種と
混合し、得られたキレートで投与するという説明書を付
けた別々の包装でまた存在し得る。混合し、得られたキ
レートで投与するという説明書を付けた、配位子および
所望の核種の単位用量を別々に含む１個の包装のような
ツイン・パック形でもあり得る。希釈物または担体は単
位用量形で存在し得る。
【００５０】下記の実施例中、全ての温度は℃であり、
［α］D 20-は未補正である。以下の略語を使用する： ＤＭＦ ジメチルホルムアミド Ｂｏｃ 第３級−ブトキシカルボニル ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメトキシカルボニル ＡｃＯＨ 酢酸 ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾチアゾール オクトレオチド
【化３２】
【００５１】実施例１：
【化３３】 ａ)５１５mg(４１５μモル)の
【化３４】 および２滴のトリエチルアミンを５９５mg(４９７μモ
ル)のＦｍｏｃ−６−(ｐ−イソチオシアナトベンジル)
−１,４,８,１１−テトラアザウンテカンの溶液に添加
する。室温で２４時間撹拌後、黄色懸濁液をＣＨＣｌ3
／ＣＨ3ＯＨ ９７：３を溶出液として用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィーを行う。凍結乾燥により無色の固
体を産生する。 ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ(相対強度)：２４３９(ＭＨ+,２
５)、１３４３(１００ Ｒｆ. ０.４２(ＳｉＯ2,ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ ９：
１)。
【００５２】ｂ)１０mlのピペリジン／ＤＭＦ(１：４
ｖ／ｖ)を５３０mg(２１７μモル)の上記で得られた化
合物に添加し、混合物を室温に４５分間置く。溶媒およ
び塩基を高真空で蒸留して除去した後、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかける。不純物はＣＨＣｌ3／
ＣＨ3ＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏ ７：４：１：１で除去さ
れ、非保護化合物はＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ／ＡｃＯＨ
５：８：３で溶出される。５μｍのスフェリソルブカラ
ムのＨＰＬＣ(溶液Ａ：１０００ml Ｈ2Ｏ／１ml ＴＦ
Ａ；溶液Ｂ：２００ml Ｈ2Ｏ／８００ml ＣＨ3ＣＮ／
１ml ＴＦＡ；９５％溶液Ａから５％溶液Ａへ２０分以
内での直線勾配)による脱塩および凍結乾燥の後、標題
化合物が無色のＴＦＡ−塩の形で得られる。 ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ(相対強度)：１３２６(Ｍ+,１８)、
８７２(１００) Ｒｆ. ０.４１(ＳｉＯ2,ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ／ＡｃＯ
Ｈ ５：８：３)。
【００５３】出発物質として使用する６−(ｐ−イソチ
オシアナトベンジル)−１,４,８,１１−テトラアザウン
デカンは下記のようにして製造し得る： ａ)エチレンジアミンに新たに希釈した６−(ｐ−ニトロ
ベンジル)−１,４,８,１１−テトラアザ−５,７−ジオ
キソウンデカンの２ｇを０.５ｇのジエチル−ｐ−ニト
ロベンジルマロネートの５０mlＣＨ3ＯＨ溶液に一部ず
つ加え、８０°で加熱還流する。１２時間後混合物を室
温まで冷却する。得られた濁った薄黄色混合物を結晶化
させるため冷蔵庫に入れる。残基を濾過する。精製はシ
リカゲルおよびイロプロパノール／２５％水酸化アンモ
ニウム８：２を移動層として用いた中圧クロマトグラフ
ィーで行う。Ｒｆ０.３４の分画を回収する。蒸発後、
標題化合物ａ)が白黄色固体として得られる。 ＦＡＢ−ＭＳ(マトリックス：チオグリセリン)ＭＨ+３
２４
【００５４】ｂ)６−(ｐ−ニトロベンジル)−１,４,８,
１１−テトラアザウンデカン ３０mlの１Ｍ ＢＨ3のＴＨＦ溶液を４８０mgの６−(４
−ニトロベンジル)−１,４,８,１１−テトラアザ−５,
７−ジオキソウンデカンに室温で加え、混合物を６０分
加熱還流する。過剰のジボランを、注意深く、０°に冷
却した無水ＣＨ3ＯＨを黄色溶液に加えて分解する。反
応混合物をＣＨ3ＯＨで数回濃縮する。残渣を無水エタ
ノールに超音波浴を使用して懸濁させ、次に濾過する。
ガス状ＨＣｌを黄色濾液に２０分間通す。得られた沈澱
をＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ／２５％ＮＨ4ＯＨ５：５：２
を使用したシリカゲルカラムで精製する。塩素水化物を
得るために、ガス状ＨＣｌを精製アミンのエタノール性
溶液に通す。 Ｒｆ：０.３６(ＳｉＯ2,ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ／２５％
ＮＨ4ＯＨ ５：５：２)。 ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ 相対強度：２９６(ＭＨ+,１０
０)。
【００５５】ｃ）Ｆｍｏｃ−６−(ｐ−ニトロベンジル)
−１,４,８,１１−テトラアザウンデカン ７５０mgの６−(ｐ−ニトロベンジル)−１,４,８,１１
−テトラウンデカン、４ＨＣｌを室温で４５mlジオキサ
ンおよび１５mlＨ2Ｏに懸濁する。５７３０mgの９−フ
ルオレニルメチル−サクシンイミジルカルボネートおよ
び１４３０mgの二炭酸ナトリウムをそれに加える。２時
間室温で攪拌した後、無色の懸濁液をｐＨ４に２ＮＨＣ
ｌで合わせ、次に凍結乾燥する。無色の固体をＣＨＣｌ
3を用いたシリカゲルでクロマトグラフィーを行う。得
られた物質を凍結乾燥する。 Ｒｆ：０.３０(ＳｉＯ2,ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ １０
０：１) MS(ＦＡＢ)ｍ／ｚ(相対強度)１１８４(Ｍ+,７３)、９６
２(ＭＨ+−Ｆｍｏｃ,１００)。
【００５６】ｄ)Ｆｍｏｃ−６−(ｐ−アミノベンジル)
−１,４,８,１１−テトラアザウンデカン ９１０mgの化合物ｃ)を１０mlのイソプロピル酢酸に溶
解し、６０mlのＣＨ3ＯＨで希釈する。水をこの溶液に
濁るまで滴下する(約４ml)。活性化Ａｌ2Ｏ3(５％Ｐｄ)
上の２００mgのＰｄをアルゴン雰囲気下で加え、懸濁液
をＨ2で脱酸素化する。水素化を１時間、７６０mmHgで
行う。懸濁液を次にヒフロ(Ｈｙｆｌｏ)で濾過し、濾液
を濃縮し、油状残渣をジオキサン／Ｈ2Ｏで吸収し凍結
乾燥する。 Ｒｆ：０.１３(ＳｉＯ2,ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ １０
０：１) ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ(相対強度)１１５４(Ｍ+,３５)、９
３２(ＭＨ+−Ｆｍｏｃ,１００)。
【００５７】ｅ)Ｆｍｏｃ−６−(ｐ−イソチオシアナト
ベンジル)−１,４,８,１１−テトラアザウンデカン ４６０μlのチオホスゲンを室温で６４０mgの化合物ｄ)
のＣＣｌ4溶液４mlおよび４mlの３Ｎ ＨＣｌの２−層
混合物に添加する。オレンジ色の混合物を１時間室温で
攪拌する。高真空で溶媒を蒸留した後、油状残渣をジオ
キサン／水で吸収し凍結乾燥する。得られる薄黄色固体
はさらなる精製なしに使用できる。 Ｒｆ：０.２９(ＳｉＯ2,ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ １０
０：２) ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ(相対強度)１１９６(Ｍ+,１００)、
９７４(ＭＨ+−Ｆｍｏｃ,８４)。
【００５８】実施例２：99mＴｃ標識実施例１化合物 放射活性３０−４５mCiをもつ生理学的食塩水中の99mＴ
ｃＯ4Ｎａの発生器溶出液１ml(３時間後に溶出)に、予
め窒素流で脱気した１mlの酒石酸溶液(２.７×１０-5ｍ
ｏｌ；ｐＨ＝７)および１０μｌのＳｎＣｌ2、０.１Ｎ
ＨＣｌ中の２Ｈ2Ｏ(１.４９×１０-8ｍｏｌ)に添加す
る。５０μｇの実施例１の化合物を次に添加し、得られ
た混合物を攪拌する。所望により、キレートはＰＲＰ−
１ハミルトンカラム(有機ポリマー)で精製し得る。
【００５９】実施例３：
【化３５】 ａ)１５０mgのサクシニル−ＤＰｈｅ1−ε−Ｆｍｏｃ−
Ｌｙｓ5−Ｔｙｒ3−オクトレオチド、１００mgのＮ,Ｎ,
Ｎ',Ｎ",Ｎ"'−ペンタキス(第３級−ブチルカルボキシ
メチル)−１−［(４−アミノフェニル)メチル］−ジエ
チレントリアミン、３５mgのＤＣＣＩおよび２７mgのＨ
ＯＢＴを２０mgのＤＭＦに溶解する。室温で１６時間
後、溶媒を減圧して蒸発により除去する。クロロホルム
／メタノール／５０％ＡｃＯＨ８／２／０.２５を使用
したシリカゲル６０での精製により、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ",
Ｎ"−ペンタキス(第３級−ブチルカルボキシメチル)−
１−［(４−アミド−サクシニル−ＤＰｈｅ1−Ｔｙｒ3
−ε−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ5−オクトレオチド)ベンジル］
−ジエチレントリアミンが純粋な形で生成される。
【００６０】ｂ)Ｌｙｓ5のＦｍｏｃ−基の開裂：１００
mgの工程ａ)の化合物を１０mlのＤＭＦ／ピペリジン４
／１で室温で３０分処理する。溶媒の連続除去(高真空)
およびクロロホルム／メタノール／５０％ＡｃＯＨ８／
２／０.２５−−−→７／４／２を使用したシリカゲル
での精製により、純粋で均質なＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ"−ペ
ンタキス(第３級−ブチルカルボキシメチル)−１−
［(４−アミド−サクシニル−ＤＰｈｅ1−Ｔｙｒ3−ε
−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ5−オクトレオチド)ベンジル］−ジ
エチレントリアミンが生成する。
【００６１】ｃ)第３級−ブチル基の除去：３０mgの工
程ｂ)における最終産物を３mlの塩化メチレンに溶解す
る。不活性雰囲気(アルゴン)下３mlのエタンジチオール
で処理後、３mlのトリフルオロ酢酸／水９５／５を添加
する。室温で２４時間後、未精製標題化合物が１００ml
のジエチルエーテル／３Ｎ ＨＣｌを加えることにより
沈澱する。物質を濾過して回収し、水／アセトニトリル
／ＴＦＡ(緩衝液Ａ：１００／０ ０.１％ＴＦＡおよび
Ｂ：２００／８００ ０.１％ＴＦＡ)緩衝系(２０分以
内に５−−−→９５％Ｂ)を使用したＲＰ18−ＨＰＬＣ
で精製し脱塩し、標題化合物を生成する。 ［α］D 20＝−１７°(ｃ＝１.０、溶媒９５％ＡｃＯＨ)
ＭＨ+：１６１５
【００６２】出発物質は下記のようにして製造する： ｄ)ε−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ5−Ｔｙｒ3−オクトレオチ
ド：５ｇのＴｒｙ3−オクトレオチド酢酸を２００mlの
ＤＭＦ／水(３／１)に溶解し、５ｇの二炭酸ナトリウム
を添加した後、フルオレンメチルオキシカルボニル−ヒ
ドロキシサクシン−イミドエステル(ＦｍｏｃＨＯＳｕ)
をそれに添加する。薄層クロマトグラフィー制御下(溶
媒系 クロロホルム／メタノール／ＡｃＯＨ８／２／
０.２５)の１時間の反応時間の後、反応混合物を８００
mlの０.１ＮＮａＯＨ溶液で希釈し、酢酸エチル／メタ
ノール９／１で抽出する。有機層は硫酸ナトリムで乾燥
し、減圧で蒸発させる。精製はシリカゲル６０(メルク
(Merck)９３８５)を固定層として、塩化メチレン／メタ
ノール(９／１０)を溶出液として用いて行う。９５％以
上の純度(ＴＬＣ対象)の画分を回収し、溶媒を蒸発し除
去する。 ［α］D 20＝−１８.７°(ｃ＝０.５、溶媒９５％ＡｃＯ
Ｈ)
【００６３】サクシニル−ＤＰｈｅ1−ε−Ｆｍｏｃ−
Ｌｙｓ5−Ｔｙｒ3−オクトレオチド：６００mgのε−Ｆ
ｍｏｃ−Ｔｙｒ3−オクトレオチドを、１００mlの１ml
トリエチルアミンを含む水／ジオキサン３／２混合物に
溶解する。１００mgの無水コハク酸を添加した後、反応
混合物を室温で３〜４時間置く。標題化合物の単離は凍
結乾燥により行い、クロロホルム／メタノール／５０％
ＡｃＯＨ ９／１／０.１２５を溶出液として使用する
シリカゲルカラムで続いて精製する。 ［α］D 20＝−３４°(ｃ＝０.２５、溶媒９５％ＡｃＯ
Ｈ)。
【００６４】ｅ）適当な出発物質を使用し、実施例３の
方法を繰り返して、下記の化合物が製造し得る： 実施例４：
【化３６】
【００６５】実施例５：
【化３７】
【００６６】実施例６：
【化３８】 実施例７：
【化３９】
【００６７】実施例８：
【化４０】
【００６８】実施例５の出発物質として使用されるグリ
オキシル−ＤＰｈｅ1−ε−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ5−Ｔｙｒ
3−オクトレオチドは下記のようにして製造し得る：６
２０mgのε−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ5−Ｔｙｒ3−オクトレオ
チドを５０mlの水／ジオキサン１／３の混合物に溶解す
る。７０mgのグリオキシル酸および４１mgのＮａＣＮＢ
Ｈ3を添加後、反応混合物をｐＨ５に０.１Ｎ ＨＣｌで
合わせ、室温で一晩置く。標題化合物の単離は凍結乾燥
およびクロロホルム／メタノール／５０％ＡｃＯＨ ８
／２／０.２５−−−→７／３／１を溶出液として使用
するシリカゲルカラムの連続精製により行う。 ［α］D 20＝−４２°(ｃ＝０.５、溶媒９５％ＡｃＯＨ)
【００６９】Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ"−ペンタキス−第３級
−ブチルカルボキシメチル−１−(４−アミノカルボキ
シメチルベンジル)−ジエチレントリアミンを出発物質
として使用し、実施例６の化合物が以下のように製造し
得る：７００mgのＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ"−ペンタキス−第
３級−ブチルカルボキシメチル−１−(４−アミノメチ
ルベンジル)−ジエチレントリアミンを２５mlの水／ジ
オキサン１／２の混合物に溶解する。１０３mgのグリコ
キシル酸一水和物および６４mgのＮａＣＮＢＨ3を添加
後、反応混合物を０.１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に調節し、
室温に５時間置く。標題化合物の単離は凍結乾燥および
クロロホルム／メタノール／５０％ＡｃＯＨ９／１／
０.１２５−−−→８／２／０.２５を溶出液として使用
するシリカゲルカラムの連続精製により行う。
【００７０】実施例９：111Ｉｎ標識実施例３化合物 ８.６μｌの111ＩｎＣｌ3(２１mCi／ml、０.０１−０.
０３Ｈ ＨＣｌ)および２μｌの０.１Ｍ ＮａＯＨを１
０μｌの０.１Ｍ ＮａＯＡｃ(ｐＨ４.０)に添加する。
１μｌの配位子(１００μＭの実施例３の化合物の０.１
Ｍ ＮａＯＡｃ溶液、ｐＨ４.０)を添加する。得られた
溶液を２〜３０分の間環境に置き、錯体形成を完全にす
る。アリコートを、接合して酢酸複合体の形で存在した
111Ｉｎ複合体の濃度を測定するためにＨＰＬＣ質制御
運転のために除く。ＨＰＬＣ分析はμボンダパック(bon
dapak)(商標)(登録商標)、ウォーターズ(Waters))Ｃ１
８カラム(３.４×３００mm)で、２０mM ＮＨ4ＯＡｃ
(ｐＨ４.０)および直線０−−−→６０％ＭｅＣＮ勾配
で１.２ml／分を溶媒系として使用し行う。一般に、溶
出外形は遊離111Ｉｎが溶媒先端に溶出し、放射能標識
接合体が９−１１分に溶出することを示す。放射化学的
純度は一般に＞９９.５％である。
【００７１】実施例１０：88Ｙ標識実施例３化合物88 Ｙ標識キレートは、88Ｙ(５mCi／ml、６Ｍ ＨＣｌ)
の濾過空気０.０２ml下で蒸発乾固することにより製造
する。得られた残渣は２０μｌの０.１Ｍ ＮａＯＡｃ
(ｐＨ４.０)に溶解し、４.０μＭの実施例３の化合物の
１００μｌ(０.１Ｍ ＮａＯＡｃ ｐＨ４.０)を添加す
る。溶液を環境に１５分間放置し、錯体形成を完全にす
る。アリコートを、実施例６記載のように、接合して酢
酸複合体の形で存在した88Ｙ複合体の濃度を測定するた
めにＨＰＬＣ質制御運転のために除く。放射化学的純度
は一般に＞９９.５％である。
【００７２】実施例１１：90Ｙ標識実施例３化合物90 Ｙ標識キレートは１μｌの90Ｙ(０.１６mCi、０.０１
Ｍ ＨＣｌ)を９μＭの実施例３の化合物１１μｌ(０.
１Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ ｐＨ５.０)に加えることにより製
造する。この溶液を室温で３分間使用前にインキュベー
ションする。アリコートを、実施例９記載のように、接
合して酢酸複合体の形で存在した88Ｙ複合体の濃度を測
定するためにＨＰＬＣ質制御運転のために除く。放射化
学的純度は一般に＞９９.５％である。実施例９、１
０、１１記載の標識方法は上記の実施例４〜６記載の化
合物の配位子を用いて、対応する111Ｉｎ、88Ｙおよび
90Ｙを製造するために繰り返し得る。
【００７３】実施例１２：90Ｙ標識実施例７化合物90 Ｙ標識キレートは１０μｌの90Ｙ(０.６mCi、０.０４
Ｍ ＨＣｌ)を２０μＭの実施例７の化合物１２μｌ
(０.１Ｍ ＮＭｅ4ＯＡｃ、０.１％ＢＳＡ、ｐＨ６.０)
を添加して製造する。この溶液を使用前１５分間９０°
で熱する。アリコートを除去し、接合している90Ｙの濃
度を測定するためのＨＰＬＣ質制御前に０.１Ｍ ＤＴ
ＰＡ(ｐＨ６.０)で希釈する。放射化学的純度は一般に
＞９９.５％であり、放射化合物は、例えば４°で６日
間以上安定である。上記の実施例１２の方法に従って、
実施例８の化合物の90Ｙ複合体が製造し得る。

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｘは、 ａ)式Ｘ1 【化２】 (式中、Ｒ21〜Ｒ28はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アル
    キルまたはヒドロキシ置換Ｃ1-6アルキル、Ｒ29および
    Ｒ30の一方は水素、Ｃ1-6アルキルまたはアミノ保護基
    および他方は水素またはＣ1-4アルキル基、ｓは２、３
    または４Ｚは二価基およびＹ1は１重結合またはスペー
    サー基)で示されるキレート基および ｂ)式Ｘ2 【化３】 (式中、Ｒ1は３級炭素上の−ＣＨ2−Ｒ2−ＮＨ−Ｙ2を
    持つポリアミノ−ポリカルボン酸またはそのアンハイド
    ライド由来の二機能性キレート基Ｒ2はＣ1-3アルキレン
    または所望により置換されていてもよいフェニレンおよ
    びＹ2は−ＣＯ−または一方の末端に−ＣＯ−および他
    方の末端に−ＣＨ2−または両方の末端に−ＣＯ−を含
    むスペーサー基)で示されるラジカル、からなる群から
    選択されたラジカルを示し、Ｐ−ＮＨ−は式Ｐ−ＮＨ2
    のソマトスタチンペプチドのＮ−末端基を示す。］で示
    される化合物の遊離形、塩形またはヌクレオチドとの複
    合体形。
  2. 【請求項２】 Ｐ−ＮＨ−が式(ａ) 【化４】 ［式中、Ｒはａ)所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、Ｎ
    Ｈ2、ＯＨ、Ｃ1-3アルキルおよび／またはＣ1-3アルコ
    キシで環置換されていてもよいＬ−またはＤ−フェニル
    アラニン残基； ｂ)上記のａ)で定義されていない天然または非天然α−
    アミノ酸または対応するＤ−アミノ酸の残基または ｃ)それぞれのアミノ酸残基が同一または異なって上記
    ａ)および／またはｂ)で定義されているものから選択さ
    れたジペプチド残基であり、Ｙ1aおよびＹ2aは一緒にな
    って結合か独立して水素を示し、Ｂは所望によりハロゲ
    ン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-3アルキルおよび／また
    はＣ1-3アルコキシ(ペンタフルオロアラニンを含む)に
    より環置換されていてもよい−Ｐｈｅ−またはβ−ナフ
    チル−Ａｌａ、Ｃは所望によりα−Ｎ−メチル化されて
    いてよく、所望によりハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、
    Ｃ1-3アルキルおよび／またはＣ1-3アルコキシでベンゼ
    ン環置換されていてもよい(Ｌ)−Ｔｒｐ−または(Ｄ)−
    Ｔｒｐ−、ＥはＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｉｌ
    ｅ、またはアミノイソ酪酸またはアミノイソ酪酸残基、
    Ｇは式 【化５】 (式中、Ｒ7は水素またはＣ1-3アルキル、Ｒ10は水素ま
    たは薬理学的に許容され、薬理学的に加水分解されるエ
    ステルの残基Ｒ11は水素、Ｃ1-3アルキル、フェニルま
    たはＣ7-10フェニルアルキル、Ｒ12は水素、Ｃ1-3アル
    キルまたは式−ＣＨ(Ｒ13)−Ｘ3で示される群Ｒ13は−
    ＣＨ2ＯＨ、−(ＣＨ2)2−ＯＨ、−(ＣＨ2)3−ＯＨまた
    は−ＣＨ(ＣＨ3)ＯＨまたは天然または非天然α−アミ
    ノ酸(水素を含む)のα−炭素原子に結合している置換
    基、Ｘ3は式−ＣＯＯＲ7、−ＣＨ2ＯＲ10または 【化６】 (式中、Ｒ7およびＲ10は前記の意味、Ｒ14は水素または
    Ｃ1-3アルキルおよびＲ15は水素、Ｃ1-3アルキル、フェ
    ニルまたはＣ7-10フェニルアルキルおよびＲ16は水素ま
    たはヒドロキシであり、Ｒ12が−ＣＨ(Ｒ13)−Ｘ3の場
    合、Ｒ11は水素またはメチルである(式中、残基Ｂおよ
    びＥがＬ−形であり、２位および７位の残基が(Ｌ)−ま
    たは(Ｄ)−形である)］の残基である、請求項１記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】 式(ａ)Ｇの残基が式 【化７】 ［式中、Ｘ3は 【化８】 または−ＣＨ2ＯＲ10およびＲ13は−ＣＨ2ＯＨ、−(Ｃ
    Ｈ2)2−ＯＨ、−(ＣＨ2)3−ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ3)ＯＨ、
    イソブチル、ブチル、ナフチル−メチルまたはインドー
    ル−３−イル−メチル、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14およびＲ15は
    請求項２で定義の通り］で示される基である、請求項２
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ＸがＸ1およびＹ1が１重結合である、請
    求項１〜３項のいずれかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ＸがＸ2およびＹ2が−ＣＯＣＨ2−、−
    ＣＯ(ＣＨ2)2−、−ＣＨ2ＣＯ−、−(ＣＨ2)2−ＣＯ−
    または式(ｂ’） 【化９】 ［式中、Ｒ５は所望により１個またはそれ以上のヘテロ
    原子または酸素、硫黄、ＣＯ、−ＮＨＣＯ−、Ｎ(Ｃ1-4
    アルキル)−ＣＯ−、−ＮＨ−および−Ｎ(Ｃ1-4アルキ
    ル)−から選択された基で中断されていてもよいＣ1-6ア
    ルキレン；ヒドロキシ置換Ｃ1-6アルキレン；Ｃ2-6アル
    ケニレン；所望により置換されていてもよいシクロアル
    キレン； 【化１０】 または式(α1) 【化１１】 (式中、ｍ'およびｎ'は独立して０、１、２または３、
    Ａ環は所望により置換されていてもよくＲ6は天然また
    は非天然α−アミノ酸のＣαに結合している残基)]で示
    される、請求項１〜４項のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 【化１２】 Ｒ40−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ−［Ｔｙｒ3−オクト
    レオチド］、Ｒ40−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ−オクト
    レオチド、Ｒ40−ＣＯ−ＣＨ2−［Ｔｙｒ3−オクトレオ
    チド］、Ｒ40−ＣＨ2−ＣＯ−［Ｔｙｒ3−オクトレオチ
    ド］、Ｒ41−ＣＯ−ＣＨ2−［Ｔｙｒ3−オクトレオチ
    ド］およびＲ41−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ−［Ｔｙｒ
    3−オクトレオチド］の遊離形または塩形であり、式
    中、Ｒ40は 【化１３】 およびＲ41は 【化１４】 である。
  7. 【請求項７】 α−、β−、γ−または陽電子発生核種
    またはオージェ−ｅ-−カスケードをもつ核種との複合
    体である、請求項１〜６項のいずれかに記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ＸがＸ1および核種がＴｃ、Ｒｈ、Ｃ
    ｕ、ＣｏまたはＲｅから選ばれる、請求項７記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】 ＸがＸ2および核種が111Ｉｎ、90Ｙ、
    161Ｔｂ、169Ｅｒ、140Ｌａ、212Ｂｉ、153Ｓｍ、64Ｃ
    ｕ、67Ｃｕ、211Ａｔ、111Ａｇ、32Ｐ、51Ｃｒ、67Ｇ
    ａ、71Ｇｅおよび169Ｙｂから選ばれる、請求項７記載
    の化合物。
  10. 【請求項１０】 99mＴｃラベル 【化１５】 および90ＹラベルＲ40−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ−
    ［Ｔｙｒ3−オクトレオチド］、Ｒ40−ＣＯ−ＣＨ2−Ｃ
    Ｈ2−ＣＯ−オクトレオチド、Ｒ40−ＣＯ−ＣＨ2−［Ｔ
    ｙｒ3−オクトレオチド］、Ｒ40−ＣＨ2−ＣＯ−［Ｔｙ
    ｒ3−オクトレオチド］、Ｒ41−ＣＯ−ＣＨ2−［Ｔｙｒ
    3−オクトレオチド］およびＲ41−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2
    −ＣＯ−［Ｔｙｒ3−オクトレオチド］の遊離形または
    塩形。
  11. 【請求項１１】 ａ)式Ｉの化合物に保護形で存在する
    少なくとも１つの保護基の除去、または ｂ)それぞれが少なくとも１個のアミノ酸またはアミノ
    アルコールを保護形または非保護形で含み、少なくとも
    一方がＸ基を含む２ペプチド単位のアミド結合により違
    いに架橋し、該アミド結合は所望のアミノ酸配列が得ら
    れるような方法であり、本方法の工程ａ)を次に所望に
    より行う、または ｃ)Ｙ2またはスペーサー基Ｙ1を産生する能力のある官
    能性分子を所望により含んでいてもよいキレート化剤お
    よび保護形または非保護形の所望のソマトスタチンペプ
    チドをＸ基をペプチドの末端アミノ基に結合させるよう
    な方法で違いに架橋し、本方法の工程ａ)を次に所望に
    より行う、または ｄ)キレート化剤および所望のソマトスタチンペプチド
    をＸ基がペプチドのアミノ基の末端に結合するような方
    法で違いに架橋し、該ペプチドは末端アミノ基にＹ2ま
    たはスペーサー基Ｙ1を産生する官能性分子をもち、本
    方法の工程ａ)を次に所望により行う、または ｅ)Ｘ基をもつ非保護または保護ペプチドの官能基を除
    去し、またはそれを他の官能基に変え他の非保護または
    保護の式Ｉの化合物を得、後者の場合、本方法の工程
    ａ)を行うおよび配位子(ＬＩＧＡＮＤ)を回収し、遊離
    形、塩形または核種との複合体を得る、請求項１記載の
    化合物Ｉの遊離形、塩形または核種との複合体の製造
    法。
  12. 【請求項１２】 薬理学的に許容される担体または希釈
    剤と共に請求項１〜１０のいずれか記載の化合物を遊離
    形、薬理学的に許容される塩形または核種との複合体の
    形で、薬理学的に許容される担体または希釈物と共に含
    む、医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 化合物がγ−または陽電気発生核種と
    複合している場合に造影剤に使用する、請求項１２記載
    の組成物。
  14. 【請求項１４】 化合物がα−またはβ−放出核種また
    はオージェ−ｅ-−カスケードをもつ核種と複合してい
    る場合、ソマトスタチン受容体陽性腫瘍および転移の処
    置に使用する、請求項１２記載の組成物。
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