JPH0624990A - ベンゾジアゼピン類似体 - Google Patents
ベンゾジアゼピン類似体Info
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- JPH0624990A JPH0624990A JP4165276A JP16527692A JPH0624990A JP H0624990 A JPH0624990 A JP H0624990A JP 4165276 A JP4165276 A JP 4165276A JP 16527692 A JP16527692 A JP 16527692A JP H0624990 A JPH0624990 A JP H0624990A
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- indolyl
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式
〔式中、Ｒ１はアミノ、モノ（ジ）アルキルアミノ、
（置換）フェニルアミノ等；Ｒ２は（置換）フェニル、
ピリジル等；Ｒ３は−ＣＨ２−２−インドリル、ＮＨ−
ＣＯ−（置換）フェニル、ＮＨ−ＣＯ−２−ベンゾフラ
ニル等；Ｒ１３はＯ；Ｘ１はＨ、低級アルキル、ＣＦ３
等であり、ｐは０または１、ｒは１または２である〕の
ベンゾジアゼピンを含有する医薬組成物。 【効果】 本組成物は恐怖症または不安症の治療に有用
である。
（置換）フェニルアミノ等；Ｒ２は（置換）フェニル、
ピリジル等；Ｒ３は−ＣＨ２−２−インドリル、ＮＨ−
ＣＯ−（置換）フェニル、ＮＨ−ＣＯ−２−ベンゾフラ
ニル等；Ｒ１３はＯ；Ｘ１はＨ、低級アルキル、ＣＦ３
等であり、ｐは０または１、ｒは１または２である〕の
ベンゾジアゼピンを含有する医薬組成物。 【効果】 本組成物は恐怖症または不安症の治療に有用
である。
Description
【０００１】式Ｉの化合物の出発物質であるベンゾジア
ゼピン（式IV）はメルク社の米国特許第４，７５５，５
０８号明細書に記載されている。コレシストキニン（Ｃ
ＣＫ）とガストリンは消化管組織と中枢神経系組織に存
在する構造的に類縁の神経ペプチドである〔V. Mutt の
Gastrointestinal Hormones, G. B. J. Glass 編、ニュ
ーヨーク、Raven Press 社出版、１６９頁の論文および
G. Nissonの同書、１２７頁の論文参照〕。豚の腸から
の３３−アミノ酸ポリペプチド、コレシストキニン（Ｃ
ＣＫ−３３）の単離〔V. Mutt 等の論文、“Structure
of Porcine Cholecystokininpancreoymin. 1. Cleavage
with Thrombin and Trypsin" , European J. Biochem.
6,１５６（１９６８）〕に続いてこれが末梢および中
枢神経系の全体にわたり各種部位でさまざまの分子形態
で現われることが発見された〔L. Larsson等の論文、"L
ocalization and Molecular Heterogeneity of Cholecy
stokin in the Central and Peripheral Nervous Syste
m", Brain Res., １６５、２０１（１９７９）〕。哺乳
動物の脳での支配的フラグメントはカルボキシ末端オク
タペプチド、H-Asp-Tyr(SO3H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Ph
e-NH2 (CCK-8s, CCK26-33)およびテトラペプチド、ＣＣ
Ｋ−４（CCK30-33) である。このカルボキシ末端オクタ
ペプチドはＣＣＫの完全な生物学的プロフィールを有し
ており〔G. J. Dockray 等の論文 "Isolation, Structu
re and BiologicalActivity of Two Cholecystokinin O
ctapeptides from Sheep Brain", Nature２７４、７１
１（１９７８）〕そして神経伝達物質を特徴づける多く
の解剖学的、生化学的基準に合致する〔J. J. Vanderha
eghen 等の論文“J. Neuronal Cholecystokinin" Ann.
N, Y. Acad. Sci.,４４８（１９８５）〕。哺乳動物中
枢神経系にＣＣＫ−８s が高濃度で存在していることは
特異的高親和性膜結合ＣＣＫ結合部位の発見によって補
足された〔R. B. Innis 等の論文 "Distinct Cholecyst
okinin Receptors in Brain and Pancreas" Proc. Na
tl. Acad. Sci. U. S. A.,７７、６９１７（１９８
０）〕。
ゼピン（式IV）はメルク社の米国特許第４，７５５，５
０８号明細書に記載されている。コレシストキニン（Ｃ
ＣＫ）とガストリンは消化管組織と中枢神経系組織に存
在する構造的に類縁の神経ペプチドである〔V. Mutt の
Gastrointestinal Hormones, G. B. J. Glass 編、ニュ
ーヨーク、Raven Press 社出版、１６９頁の論文および
G. Nissonの同書、１２７頁の論文参照〕。豚の腸から
の３３−アミノ酸ポリペプチド、コレシストキニン（Ｃ
ＣＫ−３３）の単離〔V. Mutt 等の論文、“Structure
of Porcine Cholecystokininpancreoymin. 1. Cleavage
with Thrombin and Trypsin" , European J. Biochem.
6,１５６（１９６８）〕に続いてこれが末梢および中
枢神経系の全体にわたり各種部位でさまざまの分子形態
で現われることが発見された〔L. Larsson等の論文、"L
ocalization and Molecular Heterogeneity of Cholecy
stokin in the Central and Peripheral Nervous Syste
m", Brain Res., １６５、２０１（１９７９）〕。哺乳
動物の脳での支配的フラグメントはカルボキシ末端オク
タペプチド、H-Asp-Tyr(SO3H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Ph
e-NH2 (CCK-8s, CCK26-33)およびテトラペプチド、ＣＣ
Ｋ−４（CCK30-33) である。このカルボキシ末端オクタ
ペプチドはＣＣＫの完全な生物学的プロフィールを有し
ており〔G. J. Dockray 等の論文 "Isolation, Structu
re and BiologicalActivity of Two Cholecystokinin O
ctapeptides from Sheep Brain", Nature２７４、７１
１（１９７８）〕そして神経伝達物質を特徴づける多く
の解剖学的、生化学的基準に合致する〔J. J. Vanderha
eghen 等の論文“J. Neuronal Cholecystokinin" Ann.
N, Y. Acad. Sci.,４４８（１９８５）〕。哺乳動物中
枢神経系にＣＣＫ−８s が高濃度で存在していることは
特異的高親和性膜結合ＣＣＫ結合部位の発見によって補
足された〔R. B. Innis 等の論文 "Distinct Cholecyst
okinin Receptors in Brain and Pancreas" Proc. Na
tl. Acad. Sci. U. S. A.,７７、６９１７（１９８
０）〕。
【０００２】ＣＣＫレセプターには１つ以上の形が存在
するであろうという推測の証明は最初に InnisとSnyder
によって１９８０年にもたらされた〔R. B. Innis 等の
論文“Distinct Cholecystokinin Receptors in Brain
and Pancreas" Proc. Natl.Acad. Sci. U. S. A.,７
７、６９１７（１９８０）〕。現在、ＣＣＫレセプター
はＣＣＫフラグメントおよび類似体に対する親和性に基
いて主に２つのサブタイプに分類されている〔R. B. In
nis 等の論文 "Distinct Cholecystokinin Receptors i
n Brain and Pancreas" Proc. Natl. Acad. Sci. U.
S. A.,７７、６９１７（１９８０）〕。そのあとさらに
異種ＣＣＫレセプタータイプ間の識別を行なうための剤
の開発によってレセプターの帰属が一層確立されること
となった〔R. S. L. Chang等の論文 "Biochemical and
Pharmacological Characterizationof an Extremely Po
tent and Selective Nonpeptide Cholecystokinin Anta
gonist " Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.,８３、４
９２３（１９８６）〕。ＣＣＫ−Ａレセプターは以前は
末梢ＣＣＫレセプターとして知られていたものでありす
い臓、胆嚢、結腸などの器官に存在する。これらはＣＣ
Ｋ−８s に対して高い親和性を示しそして対応する脱硫
酸塩フラグメントＣＣＫ−８d ，ＣＣＫ−４およびガス
トリンに対する親和性は低い。最近のオートラジオグラ
フィー検査の結果はＣＣＫ−Ａレセプターが脳にも存在
していることを示した〔D. R. Hill等の論文、"Autorad
iographic Localization and Biochemical Characteriz
ation of Peripheral Type CCK Receptors in Rat CNS
Using Highly Selective Nonpeptide CCK Antagonist "
, J. Neurosci,, ７、２９６７（１９８７）。脳に存
在するＣＣＫレセプターの大部分はＣＣＫ−Ｂタイプで
ある。これらレセプターは以前は中枢レセプターと呼ば
れていた。ＣＣＫ−Ｂレセプターは脳に広く分布してお
りそしてＣＣＫ−８d ，ＣＣＫ−４およびペンタガスト
リンに対して高い親和性を示す〔D. R. Hill等の論
文、"Autoradiographic Localizationand Biochemical
Characterization of Peripheral Type CCK Receptors
in Rat CNS Using Highly Selective Nonpeptide CCK A
ntagonists" , J. Neurosci,, ７、２９６７（１９８
７）〕。上記したＣＣＫレセプターのサブタイプに加え
てさらに第３のタイプがあり、これはＣＣＫ−Ｂレセプ
ターサブタイプに近縁しているとみられる胃ガストリン
レセプターである〔M. C. Beinfeldの論文“Cholecysto
kinin in the Central Nervous System; a Minireview"
Neuropeptides,３、４１１１（１９８３）〕。このレ
セプターにおける最少完全効力ＣＣＫアミノ酸配列はＣ
ＣＫ−４である〔R. A. Gregory の論文 "A Review of
some Recent Development in the Chemistry of the Ga
strins", Biorg. Chem.８、４９７（１９７９）〕。
するであろうという推測の証明は最初に InnisとSnyder
によって１９８０年にもたらされた〔R. B. Innis 等の
論文“Distinct Cholecystokinin Receptors in Brain
and Pancreas" Proc. Natl.Acad. Sci. U. S. A.,７
７、６９１７（１９８０）〕。現在、ＣＣＫレセプター
はＣＣＫフラグメントおよび類似体に対する親和性に基
いて主に２つのサブタイプに分類されている〔R. B. In
nis 等の論文 "Distinct Cholecystokinin Receptors i
n Brain and Pancreas" Proc. Natl. Acad. Sci. U.
S. A.,７７、６９１７（１９８０）〕。そのあとさらに
異種ＣＣＫレセプタータイプ間の識別を行なうための剤
の開発によってレセプターの帰属が一層確立されること
となった〔R. S. L. Chang等の論文 "Biochemical and
Pharmacological Characterizationof an Extremely Po
tent and Selective Nonpeptide Cholecystokinin Anta
gonist " Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.,８３、４
９２３（１９８６）〕。ＣＣＫ−Ａレセプターは以前は
末梢ＣＣＫレセプターとして知られていたものでありす
い臓、胆嚢、結腸などの器官に存在する。これらはＣＣ
Ｋ−８s に対して高い親和性を示しそして対応する脱硫
酸塩フラグメントＣＣＫ−８d ，ＣＣＫ−４およびガス
トリンに対する親和性は低い。最近のオートラジオグラ
フィー検査の結果はＣＣＫ−Ａレセプターが脳にも存在
していることを示した〔D. R. Hill等の論文、"Autorad
iographic Localization and Biochemical Characteriz
ation of Peripheral Type CCK Receptors in Rat CNS
Using Highly Selective Nonpeptide CCK Antagonist "
, J. Neurosci,, ７、２９６７（１９８７）。脳に存
在するＣＣＫレセプターの大部分はＣＣＫ−Ｂタイプで
ある。これらレセプターは以前は中枢レセプターと呼ば
れていた。ＣＣＫ−Ｂレセプターは脳に広く分布してお
りそしてＣＣＫ−８d ，ＣＣＫ−４およびペンタガスト
リンに対して高い親和性を示す〔D. R. Hill等の論
文、"Autoradiographic Localizationand Biochemical
Characterization of Peripheral Type CCK Receptors
in Rat CNS Using Highly Selective Nonpeptide CCK A
ntagonists" , J. Neurosci,, ７、２９６７（１９８
７）〕。上記したＣＣＫレセプターのサブタイプに加え
てさらに第３のタイプがあり、これはＣＣＫ−Ｂレセプ
ターサブタイプに近縁しているとみられる胃ガストリン
レセプターである〔M. C. Beinfeldの論文“Cholecysto
kinin in the Central Nervous System; a Minireview"
Neuropeptides,３、４１１１（１９８３）〕。このレ
セプターにおける最少完全効力ＣＣＫアミノ酸配列はＣ
ＣＫ−４である〔R. A. Gregory の論文 "A Review of
some Recent Development in the Chemistry of the Ga
strins", Biorg. Chem.８、４９７（１９７９）〕。
【０００３】広範な生理学的反応がＣＣＫに帰因すると
考えられている。ＣＣＫの生物学的役割を解明する研究
において、研究者は主にＣＣＫ−Ａ拮抗体の蒐集に依存
してきた。そしてその蒐集は確実に増えそして非常に選
択性のある親和性の高い剤を含むほどに今や向上されて
いる〔B. E. Evans の論文“Recent Developments inCh
olecystokinin Antagonist Research" Drugs Future,
１４、９７１（１９８６）〕。研究手段としての価値に
加えてＣＣＫ拮抗体は相当な治療学的潜在力を保有して
いる〔B. J. Gertz の "Potential Clinical Applicati
ons, of a CCKAntagonist in Cholecystokinin Antagon
ists"、米国ニューヨーク、Alan R. Liss, Inc.社出版
（１９８８年）、３２７頁〕。近年、ＣＣＫのアゴニス
トおよび拮抗体に関する関心がこれらの化合物の臨床応
用の可能性によって刺激されている〔M. A. Silverman
等の論文 "Cholecystokinin Receptor Antagonists, a
Review" Am. J. Gastroenterol ８２、７０３、（１９
８６）〕。脳にＣＣＫが存在していることの発見ならび
にそれがドーパミン作働機能変調に関して重要であるこ
と、飽満感におよぼす作用、痛覚、不安、その他脳機能
におけるその役割などの発見〔J. J. Vanderhaeghen 等
の論文 "J. Neuronal Cholecystokinin" Ann. N, Y. A
cad. Sci.,４４８（１９８５）参照〕は当然のことなが
らＣＣＫ−Ｂ選択性剤の研究に拍車をかけた。関連する
生物学的に活性なフラグメント、ＣＣＫ−８s は半減期
が１時間以下であるから〔K. Deschodt-Lanckman等の論
文、"Degradation of Cholecystokinin-like Peptides
by a Crude Rat Brain Synaptosomal Fraction: a Stud
y by High PressureLiquid Chromatography", Reg. Pe
pt., ２、１５（１９８１）参照〕、臨床使用候補物質
の開発においては高い効力、選択性、長い生体内寿命、
経口による体内摂取可能性および血液−脳障壁透過可能
性の有無が判断基準となる。これらは薬としての資格貧
弱なペプチドにとっては厳しい前提条件である〔D. F.
Veber等の論文 "The Design of Metabolically-stable
Peptide Analogs", Trends Neurosci.８、３９２（１
９８５）〕。
考えられている。ＣＣＫの生物学的役割を解明する研究
において、研究者は主にＣＣＫ−Ａ拮抗体の蒐集に依存
してきた。そしてその蒐集は確実に増えそして非常に選
択性のある親和性の高い剤を含むほどに今や向上されて
いる〔B. E. Evans の論文“Recent Developments inCh
olecystokinin Antagonist Research" Drugs Future,
１４、９７１（１９８６）〕。研究手段としての価値に
加えてＣＣＫ拮抗体は相当な治療学的潜在力を保有して
いる〔B. J. Gertz の "Potential Clinical Applicati
ons, of a CCKAntagonist in Cholecystokinin Antagon
ists"、米国ニューヨーク、Alan R. Liss, Inc.社出版
（１９８８年）、３２７頁〕。近年、ＣＣＫのアゴニス
トおよび拮抗体に関する関心がこれらの化合物の臨床応
用の可能性によって刺激されている〔M. A. Silverman
等の論文 "Cholecystokinin Receptor Antagonists, a
Review" Am. J. Gastroenterol ８２、７０３、（１９
８６）〕。脳にＣＣＫが存在していることの発見ならび
にそれがドーパミン作働機能変調に関して重要であるこ
と、飽満感におよぼす作用、痛覚、不安、その他脳機能
におけるその役割などの発見〔J. J. Vanderhaeghen 等
の論文 "J. Neuronal Cholecystokinin" Ann. N, Y. A
cad. Sci.,４４８（１９８５）参照〕は当然のことなが
らＣＣＫ−Ｂ選択性剤の研究に拍車をかけた。関連する
生物学的に活性なフラグメント、ＣＣＫ−８s は半減期
が１時間以下であるから〔K. Deschodt-Lanckman等の論
文、"Degradation of Cholecystokinin-like Peptides
by a Crude Rat Brain Synaptosomal Fraction: a Stud
y by High PressureLiquid Chromatography", Reg. Pe
pt., ２、１５（１９８１）参照〕、臨床使用候補物質
の開発においては高い効力、選択性、長い生体内寿命、
経口による体内摂取可能性および血液−脳障壁透過可能
性の有無が判断基準となる。これらは薬としての資格貧
弱なペプチドにとっては厳しい前提条件である〔D. F.
Veber等の論文 "The Design of Metabolically-stable
Peptide Analogs", Trends Neurosci.８、３９２（１
９８５）〕。
【０００４】それにもかかわらず、ペプチド構造を安定
化するという方策を用いることによって高性能かつ選択
性のあるペプチド系ＣＣＫ−Ｂ受容体リガンドの開発が
進められた〔B. Charpentier等の論文、"Ciclic Cholec
ystokinin Analogues with High Selectivity for Cent
ral Receptors"、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.,８
５、１９６８（１９８８）〕。現在では酵素分解に対し
て抵抗性を有することが証明されている類似体が入手可
能である〔B. Charpentier等の論文、"Enzyme-resistan
t CCK Analogs with High Affinities for Central Rec
eptors" 、Peptides.,９、８３５（１９８８）〕。好ま
しいレセプター結合プロフィールを有しているけれど
も、このクラスの化合物は薬候補物質に必要な前記した
重要な条件を満足することはできない。このため、研究
者は広い構造範囲と生理化学的特性を提供する非ペプチ
ド化合物の方に関心を転じた。したがって、本発明の目
的はほ乳動物、特にヒトの恐怖症または不安症の処置の
ために有効な式Ｉの化合物を含有する薬剤組成物を提供
することである。式Ｉの化合物はさらに腫よう性疾患の
処置、目の瞳孔収縮の調節、痛みの処置または無痛覚の
誘起、処置または薬の濫用またはアルコールにより生じ
た禁断反応の処置のためにも有用である。
化するという方策を用いることによって高性能かつ選択
性のあるペプチド系ＣＣＫ−Ｂ受容体リガンドの開発が
進められた〔B. Charpentier等の論文、"Ciclic Cholec
ystokinin Analogues with High Selectivity for Cent
ral Receptors"、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.,８
５、１９６８（１９８８）〕。現在では酵素分解に対し
て抵抗性を有することが証明されている類似体が入手可
能である〔B. Charpentier等の論文、"Enzyme-resistan
t CCK Analogs with High Affinities for Central Rec
eptors" 、Peptides.,９、８３５（１９８８）〕。好ま
しいレセプター結合プロフィールを有しているけれど
も、このクラスの化合物は薬候補物質に必要な前記した
重要な条件を満足することはできない。このため、研究
者は広い構造範囲と生理化学的特性を提供する非ペプチ
ド化合物の方に関心を転じた。したがって、本発明の目
的はほ乳動物、特にヒトの恐怖症または不安症の処置の
ために有効な式Ｉの化合物を含有する薬剤組成物を提供
することである。式Ｉの化合物はさらに腫よう性疾患の
処置、目の瞳孔収縮の調節、痛みの処置または無痛覚の
誘起、処置または薬の濫用またはアルコールにより生じ
た禁断反応の処置のためにも有用である。
【０００５】今回、本発明によって式Ｉの化合物を含有
する薬剤組成物が哺乳動物、特にヒトの恐怖症（panic
disorder) または不安症（anxiety disorder) の治療の
ために有効であることが見い出された。式Ｉの化合物は
さらに腫瘍性疾患の治療、目の瞳孔収縮の調節、痛みの
治療または無痛覚の誘起、薬またはアルコールの治療ま
たは濫用により生じた禁断反応の治療のためにも有用で
ある。
する薬剤組成物が哺乳動物、特にヒトの恐怖症（panic
disorder) または不安症（anxiety disorder) の治療の
ために有効であることが見い出された。式Ｉの化合物は
さらに腫瘍性疾患の治療、目の瞳孔収縮の調節、痛みの
治療または無痛覚の誘起、薬またはアルコールの治療ま
たは濫用により生じた禁断反応の治療のためにも有用で
ある。
【０００６】本発明の医薬組成物は下記式Ｉの化合物ま
たはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容され
る担体を含有する。
たはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容され
る担体を含有する。
【化３８】 式中、Ｒ1 は−NR16R17 であり；Ｒ2 はＨ、低級アルキ
ル、置換または非置換のフェニル（ここでその置換分は
ハロハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオ、カルボキシル、カルボキシ低級アルキル、
ニトロ、−CF3 、ヒドロキシの１つまたは２つであ
る）、２−，３−，４−ピリジル、
ル、置換または非置換のフェニル（ここでその置換分は
ハロハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオ、カルボキシル、カルボキシ低級アルキル、
ニトロ、−CF3 、ヒドロキシの１つまたは２つであ
る）、２−，３−，４−ピリジル、
【化３９】 であり；Ｒ3 は
【化４０】 であり；Ｒ4 とＲ5 は独立的にＲ6 であるかまたはNR4R
5 基のＮと一緒で非置換またはモノまたはジ置換され
た、飽和または不飽和の４乃至７員複素環またはベンゾ
縮合４乃至７員複素環を形成する、そして該複素環また
は該ベンゾ縮合複素環はさらにＯとNCH3から選択された
第２のヘテロ原子および独立的にＣ1-4 −アルキルから
選択された置換基を有することができ；Ｒ6 はＨ、低級
アルキル、シクロ低級アルキル、置換または非置換のフ
ェニルまたは置換または非置換のフェニル低級アルキル
（ここでその置換基はハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ニトロまたはCF3 の１つまたは２つである）
であり；Ｒ7 はα−またはβ−ナフチル、置換または非
置換のフェニル（ここでその置換分はハロゲン、−N
O2 、−OH、−X11 −NR4R5 、低級アルキル、低級アル
コキシ、CF3 、低級アルキルチオ、シアノ、フェニル、
アセチルアミノ、アセトキシ、SCF3、 C≡CH、CH2SC
F3 、OCHF2 、ＳＨまたはチオフェニルの１つまたは２
つである）、２−，３−，４−ピリジル、
5 基のＮと一緒で非置換またはモノまたはジ置換され
た、飽和または不飽和の４乃至７員複素環またはベンゾ
縮合４乃至７員複素環を形成する、そして該複素環また
は該ベンゾ縮合複素環はさらにＯとNCH3から選択された
第２のヘテロ原子および独立的にＣ1-4 −アルキルから
選択された置換基を有することができ；Ｒ6 はＨ、低級
アルキル、シクロ低級アルキル、置換または非置換のフ
ェニルまたは置換または非置換のフェニル低級アルキル
（ここでその置換基はハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ニトロまたはCF3 の１つまたは２つである）
であり；Ｒ7 はα−またはβ−ナフチル、置換または非
置換のフェニル（ここでその置換分はハロゲン、−N
O2 、−OH、−X11 −NR4R5 、低級アルキル、低級アル
コキシ、CF3 、低級アルキルチオ、シアノ、フェニル、
アセチルアミノ、アセトキシ、SCF3、 C≡CH、CH2SC
F3 、OCHF2 、ＳＨまたはチオフェニルの１つまたは２
つである）、２−，３−，４−ピリジル、
【化４１】 であり；Ｒ8 はＨ、低級アルキル、シクロ低級アルキ
ル、−X12CONH2、−X12COOR6、−Ｘ11−シクロ低級アル
キル、
ル、−X12CONH2、−X12COOR6、−Ｘ11−シクロ低級アル
キル、
【化４２】 であり；Ｒ11とＲ12は独立的に低級アルキルまたはシク
ロ低級アルキルであり；Ｒ13はＯであり；Ｒ14は低級ア
ルキルまたはフェニル低級アルキルであり；Ｒ16とＲ17
は、両者が分離している場合には、独立的にＨ、低級ア
ルキル、低級アルケニル、−Ｘ11−シクロ低級アルキ
ル、−X12 −NR4R5 、−X12CONR4R5、−X12C≡N 、
ロ低級アルキルであり；Ｒ13はＯであり；Ｒ14は低級ア
ルキルまたはフェニル低級アルキルであり；Ｒ16とＲ17
は、両者が分離している場合には、独立的にＨ、低級ア
ルキル、低級アルケニル、−Ｘ11−シクロ低級アルキ
ル、−X12 −NR4R5 、−X12CONR4R5、−X12C≡N 、
【化４３】 −X12COOR6または−ＣＮであり、または、両者が結合し
ている場合は、Ｎと一緒で複素環
ている場合は、Ｎと一緒で複素環
【化４４】 （式中、ｎ′は２乃至６である）を形成し；Ｒ18はＨ又
は低級アルキルであり；ｐは０または１であり；ｑは０
乃至４であり；ｒは１または２であり；Ｘ1 はＨ、−NO
2 、CF3 、CN、OH、低級アルキル、ハロゲン、低級アル
キルチオ、低級アルコキシ、−X11COOR6または−X11NR4
R5であり；Ｘ2 とＸ3 は独立的にＨ、−OH、−NO2 、ハ
ロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルまたは低級ア
ルコキシであり；Ｘ4 はＳ、Ｏ、CH2 またはNR8 であ
り；Ｘ5 はＨ、CF3 、CN、COOR6 、NO2 またはハロゲン
であり；Ｘ6 はＯまたはＮＨであり；Ｘ8 はＨまたは低
級アルキルであり；Ｘ9 とＸ9aは独立的にNR18、Ｏであ
り；Ｘ11は不存在またはＣ1-4 −直鎖状または分枝状ア
ルキリデンであり；Ｘ12はＣ1-4 −直鎖状または分枝状
アルキリデンである。
は低級アルキルであり；ｐは０または１であり；ｑは０
乃至４であり；ｒは１または２であり；Ｘ1 はＨ、−NO
2 、CF3 、CN、OH、低級アルキル、ハロゲン、低級アル
キルチオ、低級アルコキシ、−X11COOR6または−X11NR4
R5であり；Ｘ2 とＸ3 は独立的にＨ、−OH、−NO2 、ハ
ロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルまたは低級ア
ルコキシであり；Ｘ4 はＳ、Ｏ、CH2 またはNR8 であ
り；Ｘ5 はＨ、CF3 、CN、COOR6 、NO2 またはハロゲン
であり；Ｘ6 はＯまたはＮＨであり；Ｘ8 はＨまたは低
級アルキルであり；Ｘ9 とＸ9aは独立的にNR18、Ｏであ
り；Ｘ11は不存在またはＣ1-4 −直鎖状または分枝状ア
ルキリデンであり；Ｘ12はＣ1-4 −直鎖状または分枝状
アルキリデンである。
【０００７】式Ｉの化合物において、ＣＣＫ−Ａレセプ
ター拮抗作用のために好ましい立体化学配置はＤ−トリ
プトファンのものである。この場合、式ＩのＣ2 とＮ4
がＤ−トリプトファンのカルボニル炭素原子とα−アミ
ノ窒素に相当しそしてＲ3 はインドリルメチル側鎖の位
置を占める。ＣＣＫ−Ｂおよびガストリンレセプター拮
抗作用によって好ましい立体化学配置はＬ−トリプトフ
ァンのものである。本明細書において使用されている符
号の定義、たとえば、低級アルキルという言葉は、いず
れかの構造において１回以上出てくる場合は、それぞれ
互いに独立的であることを理解されたい。本明細書で使
用されているハロゲンという言葉はＦ、Ｃl 、Ｂr また
はＩを意味する。低級アルキルは１乃至６個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝状アルキルであり、例示すれ
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどであ
る。低級アルコキシおよび低級アルキルチオにおけるア
ルキル部分は上記に説明したような低級アルキルであ
る。シクロアルキルは３乃至５個の炭素原子を有するシ
クロアルキルである。アシルの例はホルミル、アセチ
ル、プロピオニルまたはブチリルである。
ター拮抗作用のために好ましい立体化学配置はＤ−トリ
プトファンのものである。この場合、式ＩのＣ2 とＮ4
がＤ−トリプトファンのカルボニル炭素原子とα−アミ
ノ窒素に相当しそしてＲ3 はインドリルメチル側鎖の位
置を占める。ＣＣＫ−Ｂおよびガストリンレセプター拮
抗作用によって好ましい立体化学配置はＬ−トリプトフ
ァンのものである。本明細書において使用されている符
号の定義、たとえば、低級アルキルという言葉は、いず
れかの構造において１回以上出てくる場合は、それぞれ
互いに独立的であることを理解されたい。本明細書で使
用されているハロゲンという言葉はＦ、Ｃl 、Ｂr また
はＩを意味する。低級アルキルは１乃至６個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝状アルキルであり、例示すれ
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどであ
る。低級アルコキシおよび低級アルキルチオにおけるア
ルキル部分は上記に説明したような低級アルキルであ
る。シクロアルキルは３乃至５個の炭素原子を有するシ
クロアルキルである。アシルの例はホルミル、アセチ
ル、プロピオニルまたはブチリルである。
【０００８】式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩の例
は常用の塩、たとえば非毒性無機酸または有機酸から生
成される式Ｉの化合物の非毒性塩または第四アンモニウ
ム塩である。常用の非毒性塩の例を示せば、塩化水素
酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸
などの無機酸から得られた塩ならびに酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グ
ルタミ酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニール酸、
２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ
酸、イセチオン酸などの有機酸から得られた塩である。
本発明による医薬的に許容される塩は塩基性または酸性
部分を含有する式Ｉの化合物から常用の化学的方法によ
って製造することができる。一般的にはこれらの塩は適
当な溶媒または溶媒混合物中で当該遊離塩基または酸を
化学当量または過剰量の所望の塩形成無機または有機酸
または塩基と反応させることによって製造される。式Ｉ
の化合物の医薬的に許容される塩は、また、式Ｉの酸を
適当量の塩基で処理するなどの常用法で容易に製造する
ことができる。塩基の例としてはつぎのものが考慮され
る。ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムな
どのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物；
アミンたとえばジベンジルエチレンジアミン、トリメチ
ルアミン、ピペラジン、ピロリジン、ベンジルアミンの
ごとき有機塩基；テトラメチルアンモニウム水酸化物の
ごとき第四アンモニウム水酸化物。
は常用の塩、たとえば非毒性無機酸または有機酸から生
成される式Ｉの化合物の非毒性塩または第四アンモニウ
ム塩である。常用の非毒性塩の例を示せば、塩化水素
酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸
などの無機酸から得られた塩ならびに酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グ
ルタミ酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニール酸、
２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ
酸、イセチオン酸などの有機酸から得られた塩である。
本発明による医薬的に許容される塩は塩基性または酸性
部分を含有する式Ｉの化合物から常用の化学的方法によ
って製造することができる。一般的にはこれらの塩は適
当な溶媒または溶媒混合物中で当該遊離塩基または酸を
化学当量または過剰量の所望の塩形成無機または有機酸
または塩基と反応させることによって製造される。式Ｉ
の化合物の医薬的に許容される塩は、また、式Ｉの酸を
適当量の塩基で処理するなどの常用法で容易に製造する
ことができる。塩基の例としてはつぎのものが考慮され
る。ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムな
どのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物；
アミンたとえばジベンジルエチレンジアミン、トリメチ
ルアミン、ピペラジン、ピロリジン、ベンジルアミンの
ごとき有機塩基；テトラメチルアンモニウム水酸化物の
ごとき第四アンモニウム水酸化物。
【０００９】式Ｉの化合物の製造方法も本発明に包含さ
れる。式Ｉの化合物は神経学的および精神医学的失調を
含む中枢神経系疾患の治療または予防のために使用する
ことができる。中枢神経系疾患の例としては不安症およ
び恐怖症があげられる。中枢神経系疾患のその他の例を
あげれば恐怖症候群、予期不安症、恐怖症的不安症、恐
怖不安症、慢性的不安症、内因性不安症などである。式
Ｉの化合物はさらに腫瘍学的疾患の治療のためにも有効
である。腫瘍学的疾患の例をあげれば小細胞腺ガンおよ
び中枢神経系グリア細胞およびニューロン細胞の一次腫
瘍である。非限定的にかかる腺ガンおよび腫瘍の例をあ
げれば下部食道、胃、消化管、結腸、肺（小細胞肺ガン
を含む）腫瘍である。式Ｉの化合物はさらに目の瞳孔収
縮の調節のためにも使用することができる。したがっ
て、本化合物は眼検査および眼手術の間瞳孔縮小を防止
するために治療学的目的で使用することができる。ま
た、本化合物は虹彩炎、目のぶどう膜炎および外傷に関
連して起こる瞳孔縮小を防止するために使用することも
できる。式Ｉの化合物はさらに麻酔によって媒介された
または非麻酔媒介の無痛覚状態を誘起するためまたは麻
酔あるいは痛感覚喪失のために直接使用することもでき
る。式Ｉの化合物はさらに薬またはアルコールの長期治
療または濫用により生じた禁断反応の治療にも有用であ
る。禁断症状をもたらす薬の例を非限定的に示せばコカ
イン、アルコールまたはニコチンである。
れる。式Ｉの化合物は神経学的および精神医学的失調を
含む中枢神経系疾患の治療または予防のために使用する
ことができる。中枢神経系疾患の例としては不安症およ
び恐怖症があげられる。中枢神経系疾患のその他の例を
あげれば恐怖症候群、予期不安症、恐怖症的不安症、恐
怖不安症、慢性的不安症、内因性不安症などである。式
Ｉの化合物はさらに腫瘍学的疾患の治療のためにも有効
である。腫瘍学的疾患の例をあげれば小細胞腺ガンおよ
び中枢神経系グリア細胞およびニューロン細胞の一次腫
瘍である。非限定的にかかる腺ガンおよび腫瘍の例をあ
げれば下部食道、胃、消化管、結腸、肺（小細胞肺ガン
を含む）腫瘍である。式Ｉの化合物はさらに目の瞳孔収
縮の調節のためにも使用することができる。したがっ
て、本化合物は眼検査および眼手術の間瞳孔縮小を防止
するために治療学的目的で使用することができる。ま
た、本化合物は虹彩炎、目のぶどう膜炎および外傷に関
連して起こる瞳孔縮小を防止するために使用することも
できる。式Ｉの化合物はさらに麻酔によって媒介された
または非麻酔媒介の無痛覚状態を誘起するためまたは麻
酔あるいは痛感覚喪失のために直接使用することもでき
る。式Ｉの化合物はさらに薬またはアルコールの長期治
療または濫用により生じた禁断反応の治療にも有用であ
る。禁断症状をもたらす薬の例を非限定的に示せばコカ
イン、アルコールまたはニコチンである。
【００１０】本発明のさらに別の実施態様は有効量の式
Ｉの化合物と医薬的に許容される担体とからなる組成物
である。式Ｉの化合物は単独であるいは、好ましくは、
標準的薬剤の慣用に従って、場合によってはミョウバン
のごとき公知のアジュバンドを添加して、医薬的に許容
されるキャリヤまたは稀釈剤と組合せてヒトに投与する
ことができる。本化合物は経口的または非経口的たとえ
ば静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下に、あるいは局所的に
投与することができる。本発明によるＣＣＫの拮抗体を
経口的に使用するためには、選択された化合物を、たと
えば、錠剤またはカプセルの形で、あるいはまた水性溶
液または懸濁物の形で投与することができる。経口用錠
剤の場合は常用の担体、たとえば、ラクトースやコーン
スターチ、および潤滑剤たとえばステアリン酸マグネシ
ウムが通常添加される。カプセルの形で経口投与する場
合は、ラクトースや乾燥コーンスターチなどの稀釈剤が
使用できる。経口用懸濁物が必要な場合は活性成分を乳
化剤および沈澱防止剤と組合わせればよい。所望の場合
は適当な甘味剤および／または芳香剤をさらに添加する
ことができる。筋肉内、腹腔内、皮下または静脈内に投
与する場合は、通常活性成分の無菌蒸留水溶液をつくり
そして溶液のpH価を適当に調整しそして緩衝させる。静
脈内投与の場合は、溶液の全濃度を製剤が等張液となる
ように調節しなければならない。
Ｉの化合物と医薬的に許容される担体とからなる組成物
である。式Ｉの化合物は単独であるいは、好ましくは、
標準的薬剤の慣用に従って、場合によってはミョウバン
のごとき公知のアジュバンドを添加して、医薬的に許容
されるキャリヤまたは稀釈剤と組合せてヒトに投与する
ことができる。本化合物は経口的または非経口的たとえ
ば静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下に、あるいは局所的に
投与することができる。本発明によるＣＣＫの拮抗体を
経口的に使用するためには、選択された化合物を、たと
えば、錠剤またはカプセルの形で、あるいはまた水性溶
液または懸濁物の形で投与することができる。経口用錠
剤の場合は常用の担体、たとえば、ラクトースやコーン
スターチ、および潤滑剤たとえばステアリン酸マグネシ
ウムが通常添加される。カプセルの形で経口投与する場
合は、ラクトースや乾燥コーンスターチなどの稀釈剤が
使用できる。経口用懸濁物が必要な場合は活性成分を乳
化剤および沈澱防止剤と組合わせればよい。所望の場合
は適当な甘味剤および／または芳香剤をさらに添加する
ことができる。筋肉内、腹腔内、皮下または静脈内に投
与する場合は、通常活性成分の無菌蒸留水溶液をつくり
そして溶液のpH価を適当に調整しそして緩衝させる。静
脈内投与の場合は、溶液の全濃度を製剤が等張液となる
ように調節しなければならない。
【００１１】式Ｉの化合物がＣＣＫまたはガストリンの
拮抗体としてヒトに使用される場合は、医師の処方によ
って１日の投与量が決定される。この投与量は一般に個
々の患者の年令、体重、反応ならびに患者の症状の重さ
によって変る。しかしながら多くの場合には１日の有効
投与量は体重１kgあたり薬０．００５乃至５０mgの範囲
である。好ましくは約０．０５mg／kg乃至５０mg／kg、
最も好ましくは０．５mg／kg乃至２０mg／kgを１日一回
または数回に分けて投与する。しかしながら、場合によ
っては上記した限度範囲外の投与レベルを使用すること
が必要なこともあろう。たとえば、およそ１ng／kgてい
どの低レベル、あるいは約０．００５μｇ／kg乃至０．
０５μｇ／kg、あるいは約１００ng／kg乃至１００μｇ
／kgの低レベル投与がありうる。恐怖徴候群、恐怖症、
不安症などの有効処置の場合は、好ましくはＣＣＫ拮抗
体約０．０５mg／kg乃至０．５mg／kgを経口（p.o.) で
１日一回または数回に分けて（b.i.d.) 投与する。他の
投与経路も適当である。無痛覚、麻酔または痛みの感覚
の喪失を誘起するためには、腹腔内へ有用投与量範囲と
して約１００ng／kg乃至１mg／kgを投与するのが好まし
い。別の投与経路として経路その他を使用することもで
きる。
拮抗体としてヒトに使用される場合は、医師の処方によ
って１日の投与量が決定される。この投与量は一般に個
々の患者の年令、体重、反応ならびに患者の症状の重さ
によって変る。しかしながら多くの場合には１日の有効
投与量は体重１kgあたり薬０．００５乃至５０mgの範囲
である。好ましくは約０．０５mg／kg乃至５０mg／kg、
最も好ましくは０．５mg／kg乃至２０mg／kgを１日一回
または数回に分けて投与する。しかしながら、場合によ
っては上記した限度範囲外の投与レベルを使用すること
が必要なこともあろう。たとえば、およそ１ng／kgてい
どの低レベル、あるいは約０．００５μｇ／kg乃至０．
０５μｇ／kg、あるいは約１００ng／kg乃至１００μｇ
／kgの低レベル投与がありうる。恐怖徴候群、恐怖症、
不安症などの有効処置の場合は、好ましくはＣＣＫ拮抗
体約０．０５mg／kg乃至０．５mg／kgを経口（p.o.) で
１日一回または数回に分けて（b.i.d.) 投与する。他の
投与経路も適当である。無痛覚、麻酔または痛みの感覚
の喪失を誘起するためには、腹腔内へ有用投与量範囲と
して約１００ng／kg乃至１mg／kgを投与するのが好まし
い。別の投与経路として経路その他を使用することもで
きる。
【００１２】式Ｉの化合物は次ぎの反応図式にしたがっ
て製造される。
て製造される。
【化４５】
【化４６】
【００１３】反応図式Ｉを見るに式Ｉの化合物はつぎの
ようにして製造される。すなわち、１，３−ジヒドロ−
３，５−ジ置換−１，４−ベンゾジアゼピンIVと五硫化
リンまたは好ましくは Lawesson の試薬（２，４−ビス
−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−
１，３，２，４−ジチアジホスフェタン）とを非プロト
ン溶媒好ましくはトルエン中室温乃至溶媒の沸点の温度
で反応させる。これにより対応するチオアミドIII が与
えられる。このベンゾジアゼピン−２−チオンIII を溶
媒好ましくはテトラヒドロフラン中水銀塩たとえば塩化
第二水銀または酢酸第二水銀の存在でアルコールまたは
アミンで処理する。しかして標記化合物Ｉｂ（方法Ａ）
が得られる。別の方法では、ベンゾジアゼピン−２−チ
オンIII はアルキル化剤を使用して標記化合物チオイミ
ノエーテル１ａに変換される。アルキル化剤としては低
級アアルキルハロゲン化物またはシクロ低級アルキルハ
ロゲン化物が好ましく、そして反応は水性塩基たとえば
アルカリ土類金属水酸化物、水と混和性有機溶剤好まし
くはトルエンおよび触媒好ましくはテトラ−ｎ−ブチル
アンモニウム硫酸水素塩とを含有する相転移条件下、室
温で実施される。このチオイミノエーテルは次いで室温
から反応体の沸点までの範囲の温度、好ましくは８０℃
でアミンまたはアルコールと２乃至９６時間、好ましく
は２４時間反応させることによって標記化合物Ｉｂへ変
換される（方法Ｂ）。あるいはまた、式Ｉｂの化合物は
イミノエーテルＩａを密封加熱容器中でアミンまたはア
ルコールと共に８０乃至２５０℃の温度、好ましくは１
２０℃で１乃至３６時間、好ましくは１２時間加熱する
ことによって得ることもできる（方法Ｃ）。式IVの化合
物中のＲ3 がアミノ、ケトまたはアルコール部分を含有
している場合には、この部分は化合物１ａまたはＩｂの
合成の間当技術分野で公知の方法によって保護する必要
がある。合成の終りに公知方法でこの保護基を脱離させ
れば式ＩａまたはＩｂの化合物が得られる。Ｒ3 が官能
化アミノ基を含有する場合は、R3=-X11-N(-R18)C(=O)-O
-CH2-Rh の出発物質IVに対して図式Ｉの反応が実施され
そして次ぎに保護基が化合物Ｉｂから接触転移水添分解
によって脱離される。これにより得られたアミン〔Ｉ
ｂ，R3=-X12-NH-R18〕がそのあと適当な方法で、たとえ
ば、酸 HOOC-(CH2 )q -R7 を使用して R3=-X11-NR18C(=
O)-(CH2 ) q -R7 の式Ｉｂの化合物へ誘導される。出発
物質が光学活性物質である場合には、Ｃ3 の対掌性は合
成によって制御される。ラセミ体出発物質が使用された
場合はラセミ混合物が得られる。鏡像異性体はラセミ分
割により分離することができる。
ようにして製造される。すなわち、１，３−ジヒドロ−
３，５−ジ置換−１，４−ベンゾジアゼピンIVと五硫化
リンまたは好ましくは Lawesson の試薬（２，４−ビス
−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−
１，３，２，４−ジチアジホスフェタン）とを非プロト
ン溶媒好ましくはトルエン中室温乃至溶媒の沸点の温度
で反応させる。これにより対応するチオアミドIII が与
えられる。このベンゾジアゼピン−２−チオンIII を溶
媒好ましくはテトラヒドロフラン中水銀塩たとえば塩化
第二水銀または酢酸第二水銀の存在でアルコールまたは
アミンで処理する。しかして標記化合物Ｉｂ（方法Ａ）
が得られる。別の方法では、ベンゾジアゼピン−２−チ
オンIII はアルキル化剤を使用して標記化合物チオイミ
ノエーテル１ａに変換される。アルキル化剤としては低
級アアルキルハロゲン化物またはシクロ低級アルキルハ
ロゲン化物が好ましく、そして反応は水性塩基たとえば
アルカリ土類金属水酸化物、水と混和性有機溶剤好まし
くはトルエンおよび触媒好ましくはテトラ−ｎ−ブチル
アンモニウム硫酸水素塩とを含有する相転移条件下、室
温で実施される。このチオイミノエーテルは次いで室温
から反応体の沸点までの範囲の温度、好ましくは８０℃
でアミンまたはアルコールと２乃至９６時間、好ましく
は２４時間反応させることによって標記化合物Ｉｂへ変
換される（方法Ｂ）。あるいはまた、式Ｉｂの化合物は
イミノエーテルＩａを密封加熱容器中でアミンまたはア
ルコールと共に８０乃至２５０℃の温度、好ましくは１
２０℃で１乃至３６時間、好ましくは１２時間加熱する
ことによって得ることもできる（方法Ｃ）。式IVの化合
物中のＲ3 がアミノ、ケトまたはアルコール部分を含有
している場合には、この部分は化合物１ａまたはＩｂの
合成の間当技術分野で公知の方法によって保護する必要
がある。合成の終りに公知方法でこの保護基を脱離させ
れば式ＩａまたはＩｂの化合物が得られる。Ｒ3 が官能
化アミノ基を含有する場合は、R3=-X11-N(-R18)C(=O)-O
-CH2-Rh の出発物質IVに対して図式Ｉの反応が実施され
そして次ぎに保護基が化合物Ｉｂから接触転移水添分解
によって脱離される。これにより得られたアミン〔Ｉ
ｂ，R3=-X12-NH-R18〕がそのあと適当な方法で、たとえ
ば、酸 HOOC-(CH2 )q -R7 を使用して R3=-X11-NR18C(=
O)-(CH2 ) q -R7 の式Ｉｂの化合物へ誘導される。出発
物質が光学活性物質である場合には、Ｃ3 の対掌性は合
成によって制御される。ラセミ体出発物質が使用された
場合はラセミ混合物が得られる。鏡像異性体はラセミ分
割により分離することができる。
【００１４】式Ｉの化合物の試験管内活性 式Ｉの化合物の生物学的活性が下記の検定法を使用して
評価された。 （1) 125Ｉ−ＣＣＫレセプター結合アッセイおよび試験
管内単離組織標本 （2) 125Ｉ−ガストリンおよび 3Ｈ−ペンタガストリン
結合アッセイ。試料と方法 １． ＣＣＫレセプター結合（すい臓） Sankara 等によって記載された方法（〔J. Biol. Chem.
２５４、９３４９−９３５１（１９７９）〕に従って
125ＩBolton Hunter 試薬（２０００Ci／ミリモル）で
ＣＣＫ−３３に放射線ラベルをつけた。レセプター結合
は付加的に２つのプロテアーゼ阻害剤を添加するという
わずかな変更を加えて InnisとSnyderの方法〔Proc. Na
tl. Acad. Sci. ７７；６９１７−６９２１（１９８
０）〕に従って実施された。付加されたプロテアーゼ阻
害剤はフェニルメタンスルホニルフルオライドとｏ−フ
ェナントロリンであり、この２つの化合物は 125Ｉ−Ｃ
ＣＫレセプター結合アッセイには全く影響をおよぼさな
いものである。オスの Sprague-Dawley ラット（２００
乃至３５０ｇ）の複数を首を切って殺した。すい臓の全
部を脂肪組織を除いて切出しそして Brinkmann Polytro
n PT 10 を加えた氷冷５０ミリモルトリスＨＣｌ（２５
℃でpH７．７）の２０容量部に入れて均質化した。この
均質懸濁物を４８０００ｇで１０分間遠心分離した。得
られたペレットを再度トリス緩衝液に懸濁し、上記と同
様遠心分離しそして結合アッセイ緩衝液（５０ミリモル
のトリスＨＣｌ、pH７．７、温度２５℃、５ミリモルの
ジチオトリエトール、０．１ミリモルのバシトラシン、
１．２ミリモルのフェニルメタンスルホニルフルオライ
ドおよび０．５ミリモルのｏ−フェナントロリン）に入
れた。結合アッセイのため、複数のマイクロフュージ管
（microfuge tube) の４５０μｌの膜懸濁物の中に，緩
衝液２５μｌ（全結合のため）、または未標識化ＣＣＫ
−８硫酸塩を最終濃縮が１μモルとなるまで（非特異性
結合のため）、または式Ｉの化合物（ 125Ｉ−ＣＣＫ結
合の阻害を調べるため）、および 125Ｉ−ＣＣＫ−３３
（３００００−４００００cpm)２５μｌを添加した。す
べてのアッセイは２重または３重に実施された。反応混
合物を３７℃で３０分間培養しそして氷冷培養緩衝液１
mlを添加直後にベックマンマイクロフュージ管内で遠心
分離した（４分間）。上澄みを吸い出して捨て、ペレッ
トをベックマンγ−５０００でカウントした。スキャッ
チャード分析（Scatchard analysis）〔Ann. N. Y. Aca
d. Sci. ５１, ６６０（１９４９）参照〕のため、 125
Ｉ−ＣＣＫ−３３はＣＣＫ−３３の濃度増加と共に漸進
的に稀釈された。
評価された。 （1) 125Ｉ−ＣＣＫレセプター結合アッセイおよび試験
管内単離組織標本 （2) 125Ｉ−ガストリンおよび 3Ｈ−ペンタガストリン
結合アッセイ。試料と方法 １． ＣＣＫレセプター結合（すい臓） Sankara 等によって記載された方法（〔J. Biol. Chem.
２５４、９３４９−９３５１（１９７９）〕に従って
125ＩBolton Hunter 試薬（２０００Ci／ミリモル）で
ＣＣＫ−３３に放射線ラベルをつけた。レセプター結合
は付加的に２つのプロテアーゼ阻害剤を添加するという
わずかな変更を加えて InnisとSnyderの方法〔Proc. Na
tl. Acad. Sci. ７７；６９１７−６９２１（１９８
０）〕に従って実施された。付加されたプロテアーゼ阻
害剤はフェニルメタンスルホニルフルオライドとｏ−フ
ェナントロリンであり、この２つの化合物は 125Ｉ−Ｃ
ＣＫレセプター結合アッセイには全く影響をおよぼさな
いものである。オスの Sprague-Dawley ラット（２００
乃至３５０ｇ）の複数を首を切って殺した。すい臓の全
部を脂肪組織を除いて切出しそして Brinkmann Polytro
n PT 10 を加えた氷冷５０ミリモルトリスＨＣｌ（２５
℃でpH７．７）の２０容量部に入れて均質化した。この
均質懸濁物を４８０００ｇで１０分間遠心分離した。得
られたペレットを再度トリス緩衝液に懸濁し、上記と同
様遠心分離しそして結合アッセイ緩衝液（５０ミリモル
のトリスＨＣｌ、pH７．７、温度２５℃、５ミリモルの
ジチオトリエトール、０．１ミリモルのバシトラシン、
１．２ミリモルのフェニルメタンスルホニルフルオライ
ドおよび０．５ミリモルのｏ−フェナントロリン）に入
れた。結合アッセイのため、複数のマイクロフュージ管
（microfuge tube) の４５０μｌの膜懸濁物の中に，緩
衝液２５μｌ（全結合のため）、または未標識化ＣＣＫ
−８硫酸塩を最終濃縮が１μモルとなるまで（非特異性
結合のため）、または式Ｉの化合物（ 125Ｉ−ＣＣＫ結
合の阻害を調べるため）、および 125Ｉ−ＣＣＫ−３３
（３００００−４００００cpm)２５μｌを添加した。す
べてのアッセイは２重または３重に実施された。反応混
合物を３７℃で３０分間培養しそして氷冷培養緩衝液１
mlを添加直後にベックマンマイクロフュージ管内で遠心
分離した（４分間）。上澄みを吸い出して捨て、ペレッ
トをベックマンγ−５０００でカウントした。スキャッ
チャード分析（Scatchard analysis）〔Ann. N. Y. Aca
d. Sci. ５１, ６６０（１９４９）参照〕のため、 125
Ｉ−ＣＣＫ−３３はＣＣＫ−３３の濃度増加と共に漸進
的に稀釈された。
【００１５】２． ＣＣＫレセプター結合（脳） Saito 等による変更（〔J. Neurochem. ３７, ４８３−
４９０（１９８１）〕を加えて前記すい臓の場合と同様
な方法でＣＣＫ−３３に放射線標識をつけた。オスのHa
rtley モルモット（３００乃至５００ｇ）の複数を首を
切って殺しそして脳を取り出して５０ミリモルのトリス
ＨＣｌに７．５８ｇ／ｌのTrizma−７．４（２５℃でpH
７．４）を加えた氷冷液に入れた。大脳皮質を切り出し
てレセプター源として使用した。新鮮なモルモット脳組
織の各１ｇをBrinkman polytron ＰＴ−１０を加えたト
リスTrizma緩衝液１０mlの中に懸濁して均質化した。こ
の均質懸濁物を４２０００ｇで１５分間遠心分離した。
得られたペレットを再度トリス緩衝液に懸濁し、上記と
同様に遠心分離して結合アッセイ緩衝液〔１０ミリモル
のＮ−２−ヒドロキシエチル−ピペラジン−Ｎ′−２−
エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、５ミリモルの MgC
l2、０．２５mg／mlのバシトラシン、リエトール、０．
１ミリモルのバシトラシン、１ミリモルのエチレングリ
コール−ビス−（β−アミノエチル−エーテル−Ｎ，
Ｎ′−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）および０．４％牛血清ア
ルブミン（ＢＳＡ）〕の２００容量部に入れた。結合ア
ッセイのため、複数のマイクロフュージ管（microfuge
tube) の４５０μｌの膜懸濁物の中に、緩衝液２５μｌ
（全結合のため）、または未標識化ＣＣＫ−８硫酸塩を
最終濃縮が１μモルとなるまで（非特異性結合のた
め）、または式Ｉの化合物（ 125Ｉ−ＣＣＫ結合の阻害
を調べるため）、および 125Ｉ−ＣＣＫ−３３（３００
００−４００００cpm)２５μｌを添加した。すべてのア
ッセイは２重または３重に実施された。反応混合物を２
５℃で２時間培養しそして氷冷培養緩衝液１mlを添加直
後にベックマンマイクロフュージ管内で遠心分離した
（４分間）。上澄みを吸い出して捨て、ペレットをベッ
クマンγ−５０００でカウントした。後記検定法で式Ｉ
の化合物がＣＣＫの競合的拮抗体であるかどうかを調べ
た。
４９０（１９８１）〕を加えて前記すい臓の場合と同様
な方法でＣＣＫ−３３に放射線標識をつけた。オスのHa
rtley モルモット（３００乃至５００ｇ）の複数を首を
切って殺しそして脳を取り出して５０ミリモルのトリス
ＨＣｌに７．５８ｇ／ｌのTrizma−７．４（２５℃でpH
７．４）を加えた氷冷液に入れた。大脳皮質を切り出し
てレセプター源として使用した。新鮮なモルモット脳組
織の各１ｇをBrinkman polytron ＰＴ−１０を加えたト
リスTrizma緩衝液１０mlの中に懸濁して均質化した。こ
の均質懸濁物を４２０００ｇで１５分間遠心分離した。
得られたペレットを再度トリス緩衝液に懸濁し、上記と
同様に遠心分離して結合アッセイ緩衝液〔１０ミリモル
のＮ−２−ヒドロキシエチル−ピペラジン−Ｎ′−２−
エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、５ミリモルの MgC
l2、０．２５mg／mlのバシトラシン、リエトール、０．
１ミリモルのバシトラシン、１ミリモルのエチレングリ
コール−ビス−（β−アミノエチル−エーテル−Ｎ，
Ｎ′−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）および０．４％牛血清ア
ルブミン（ＢＳＡ）〕の２００容量部に入れた。結合ア
ッセイのため、複数のマイクロフュージ管（microfuge
tube) の４５０μｌの膜懸濁物の中に、緩衝液２５μｌ
（全結合のため）、または未標識化ＣＣＫ−８硫酸塩を
最終濃縮が１μモルとなるまで（非特異性結合のた
め）、または式Ｉの化合物（ 125Ｉ−ＣＣＫ結合の阻害
を調べるため）、および 125Ｉ−ＣＣＫ−３３（３００
００−４００００cpm)２５μｌを添加した。すべてのア
ッセイは２重または３重に実施された。反応混合物を２
５℃で２時間培養しそして氷冷培養緩衝液１mlを添加直
後にベックマンマイクロフュージ管内で遠心分離した
（４分間）。上澄みを吸い出して捨て、ペレットをベッ
クマンγ−５０００でカウントした。後記検定法で式Ｉ
の化合物がＣＣＫの競合的拮抗体であるかどうかを調べ
た。
【００１６】３． 単離モルモット胆嚢 オスのHartley モルモット（４００乃至６００ｇ）の複
数を首切りと殺した。胆嚢全部を周囲の組織から切り分
けて取り出しそして２等分に切断した。この胆嚢の複数
の短冊状部片を５mlの器官の中に１ｇの張力を加えて胆
管の軸方向に懸垂した。器官浴はクレブの重炭酸溶液
（Kreb's bicarbonate solution)〔NaCl１１８mM、KCl
４．７４mM、CaCl ２．５４mM、KH2PO4 １．１９、Mg
SO4 １．２mM、NaHCO3 ２５mMおよびデキストロース１
１mMからなる；なおここではmMはミリモルである）を含
有しており、３２℃の温度に保持されそして９５％Ｏ2
と５％ CO2で泡立てられていた。Statham 型（６０ｇ；
０．１２mm）ひずみ計とHewlett-Packard 型（７７５８
８）記録装置を使用して等尺性収縮を記録した。実験開
始前に平衡が得られるよう組織は１時間の間毎１０分間
洗浄された。ＣＣＫ−８を浴に累積的に添加しそして退
行分析によりＥＣ50を決定した。洗浄（１時間の間毎１
０分間）後、式Ｉの化合物をＣＣＫ−８添加の少なくと
も５分前に添加しそして式Ｉの化合物の存在下でのＣＣ
Ｋ−８のＥＣ50を同様に測定した。
数を首切りと殺した。胆嚢全部を周囲の組織から切り分
けて取り出しそして２等分に切断した。この胆嚢の複数
の短冊状部片を５mlの器官の中に１ｇの張力を加えて胆
管の軸方向に懸垂した。器官浴はクレブの重炭酸溶液
（Kreb's bicarbonate solution)〔NaCl１１８mM、KCl
４．７４mM、CaCl ２．５４mM、KH2PO4 １．１９、Mg
SO4 １．２mM、NaHCO3 ２５mMおよびデキストロース１
１mMからなる；なおここではmMはミリモルである）を含
有しており、３２℃の温度に保持されそして９５％Ｏ2
と５％ CO2で泡立てられていた。Statham 型（６０ｇ；
０．１２mm）ひずみ計とHewlett-Packard 型（７７５８
８）記録装置を使用して等尺性収縮を記録した。実験開
始前に平衡が得られるよう組織は１時間の間毎１０分間
洗浄された。ＣＣＫ−８を浴に累積的に添加しそして退
行分析によりＥＣ50を決定した。洗浄（１時間の間毎１
０分間）後、式Ｉの化合物をＣＣＫ−８添加の少なくと
も５分前に添加しそして式Ｉの化合物の存在下でのＣＣ
Ｋ−８のＥＣ50を同様に測定した。
【００１７】４． モルモット回腸の単離された縦筋肉 Brit. J. Pharmac . ２３, ３５６−３６３（１９６
４）；J. Physiol. １９４，１３−３３（１９７９に記
載された方法で神経叢の付いた縦方向筋肉条片を準備し
た。オスのHartley モルモットを首を切って殺しそして
回腸を取り出した（腸末端１０cmは捨て、それに続く２
０cmの部分を使用）。この回腸の１部片（１０cm）をガ
ラスピペット上にのばした。一端の腸間膜付着物を接線
方向にそぎ取るためコットンアプリケータを使用して縦
筋肉を下部環条筋肉から分離した。このあと、この縦筋
肉を糸に結びつけそしておだやかに引っ張って全筋肉か
ら剥離した。約２cmの部片をクレーブ溶液を含有してい
る器官浴５ml中に０．５ｇの張力を加えて懸垂した。こ
の浴は３７℃の温度に保持されそして９５％Ｏ2 と５％
CO2で泡立てられていた。前記した胆嚢の場合と同様な
手順でＣＣＫ−８を浴に累積的に添加しそして式Ｉの化
合物の存在下でのＥＣ50の値を測定した。
４）；J. Physiol. １９４，１３−３３（１９７９に記
載された方法で神経叢の付いた縦方向筋肉条片を準備し
た。オスのHartley モルモットを首を切って殺しそして
回腸を取り出した（腸末端１０cmは捨て、それに続く２
０cmの部分を使用）。この回腸の１部片（１０cm）をガ
ラスピペット上にのばした。一端の腸間膜付着物を接線
方向にそぎ取るためコットンアプリケータを使用して縦
筋肉を下部環条筋肉から分離した。このあと、この縦筋
肉を糸に結びつけそしておだやかに引っ張って全筋肉か
ら剥離した。約２cmの部片をクレーブ溶液を含有してい
る器官浴５ml中に０．５ｇの張力を加えて懸垂した。こ
の浴は３７℃の温度に保持されそして９５％Ｏ2 と５％
CO2で泡立てられていた。前記した胆嚢の場合と同様な
手順でＣＣＫ−８を浴に累積的に添加しそして式Ｉの化
合物の存在下でのＥＣ50の値を測定した。
【００１８】５． ガストリン拮抗作用 式Ｉの化合物のガストリン拮抗体活性を以下の検定法で
調べた。 モルモットのガストリン腺内でのガストリンレセプター
結合モルモットのガストリン粘膜腺の調製 モルモットのガストリン粘膜腺をPraissman 等によって
C. J. Receptor Res.３（１９８３）に記載されたわず
かな変更を加えてBerglihgh とObrinkによってActa Phy
siol. Scand. ９６，１５０（１９７６）に記載された
方法に従って調製した。モルモット（体重３００乃至５
００ｇ、Hartley 種のオス）から得たガストリン粘膜を
下記組成の標準緩衝液に入れて微小ハサミでこま切れに
した。緩衝液の組成：NaCl １３０mM、NaHCO3 １２m
M、NaH2PO4 ３mM、Na2HPO4 ３mM、K2HPO4 ３mM、MgSO
4 ２mM、CaCl2 １mM、グルコース５mM、Ｌ−グルタミン
４mMおよびＨＥＰＥＳ２５mM。pH価は７．４。このこま
切れにした組織を洗浄しそして３７℃の温度のシェーカ
ー浴内で４０分間培養した。この浴には０．１％コラー
ゲナーゼと１％ＢＳＡが含有されておりそして９５％Ｏ
2 と５％ＣＯ2 で泡立てられていた。この組織を５mlガ
ラス注射器に２回通してガストリン腺を遊離させ、その
あと２００メシュナイロンで濾過した。濾過されたガス
トリン腺を２７０ｇで５分間遠心分離しそして再懸濁と
遠心分離によって２回洗浄した。
調べた。 モルモットのガストリン腺内でのガストリンレセプター
結合モルモットのガストリン粘膜腺の調製 モルモットのガストリン粘膜腺をPraissman 等によって
C. J. Receptor Res.３（１９８３）に記載されたわず
かな変更を加えてBerglihgh とObrinkによってActa Phy
siol. Scand. ９６，１５０（１９７６）に記載された
方法に従って調製した。モルモット（体重３００乃至５
００ｇ、Hartley 種のオス）から得たガストリン粘膜を
下記組成の標準緩衝液に入れて微小ハサミでこま切れに
した。緩衝液の組成：NaCl １３０mM、NaHCO3 １２m
M、NaH2PO4 ３mM、Na2HPO4 ３mM、K2HPO4 ３mM、MgSO
4 ２mM、CaCl2 １mM、グルコース５mM、Ｌ−グルタミン
４mMおよびＨＥＰＥＳ２５mM。pH価は７．４。このこま
切れにした組織を洗浄しそして３７℃の温度のシェーカ
ー浴内で４０分間培養した。この浴には０．１％コラー
ゲナーゼと１％ＢＳＡが含有されておりそして９５％Ｏ
2 と５％ＣＯ2 で泡立てられていた。この組織を５mlガ
ラス注射器に２回通してガストリン腺を遊離させ、その
あと２００メシュナイロンで濾過した。濾過されたガス
トリン腺を２７０ｇで５分間遠心分離しそして再懸濁と
遠心分離によって２回洗浄した。
【００１９】試験管内の試験結果 １． 125Ｉ−ＣＣＫ−３３レセプター結合に対する式Ｉ
の化合物の作用 好ましい式Ｉの化合物は濃度に依存する態様で特異性
125Ｉ−ＣＣＫ−３３結合を阻害するものである。式Ｉ
の化合物の存在および不存在での特異性 125Ｉ−ＣＣＫ
−３３レセプター結合のスキャッチャード分析の結果は
式Ｉの化合物が競合的に特異性 125Ｉ−ＣＣＫ−３３レ
セプター結合を阻害することを示した。なぜならば、そ
れはＢmax （最大レセプター数）に影響を及ぼすことな
くＫD （会離定数）を増加させたからである。式Ｉの化
合物のＫi 値（レセプターの会離定数）が推定された。
後記表Ｉに下記構造の化合物について得られたデータが
示されている。
の化合物の作用 好ましい式Ｉの化合物は濃度に依存する態様で特異性
125Ｉ−ＣＣＫ−３３結合を阻害するものである。式Ｉ
の化合物の存在および不存在での特異性 125Ｉ−ＣＣＫ
−３３レセプター結合のスキャッチャード分析の結果は
式Ｉの化合物が競合的に特異性 125Ｉ−ＣＣＫ−３３レ
セプター結合を阻害することを示した。なぜならば、そ
れはＢmax （最大レセプター数）に影響を及ぼすことな
くＫD （会離定数）を増加させたからである。式Ｉの化
合物のＫi 値（レセプターの会離定数）が推定された。
後記表Ｉに下記構造の化合物について得られたデータが
示されている。
【化４７】
【化４８】
【００２０】好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1 が−NH2 、
−NH(CH2)0-2−CH3 、
−NH(CH2)0-2−CH3 、
【化４９】 である化合物である。他の好ましい化合物のグループは
Ｒ2 がフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｏ−クロロフェ
ニル、ｏ−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニ
ル、２，６−ジフルオロフェニル、−CH2COO−ｔ−ブチ
ルまたは−CH2COO−ｔ−エチルである化合物である。さ
らに他の好ましい化合物のグループはＲ3 が２−または
３−インドリルメチル、NHCO−Ｒ7 ｛ここでＲ7 は２−
インドリル、２−（１−メチルインドリル）、２−（５
−フルオロインドリル）、２−ベンゾフラニル、２−ベ
ンゾチエニル、２−（３−メチルインデニル）、フェニ
ルエテニル、モノ−またはジハロフェニル、モノ−また
はジメチルまたはトリフルオロメチルフェニルであ
る｝、NHCONH−ｐ−クロロフェニル、NHCONH−ｍ−メチ
ルフェニル、NHCONH−ｐ−メチルフェニル、またはNHCO
NH−ｍ−メトキシフェニルである化合物である。Ｘ1 r
がＨ、Cl、Ｆ、CF3 、OHまたはNO2 であることが好まし
い。
Ｒ2 がフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｏ−クロロフェ
ニル、ｏ−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニ
ル、２，６−ジフルオロフェニル、−CH2COO−ｔ−ブチ
ルまたは−CH2COO−ｔ−エチルである化合物である。さ
らに他の好ましい化合物のグループはＲ3 が２−または
３−インドリルメチル、NHCO−Ｒ7 ｛ここでＲ7 は２−
インドリル、２−（１−メチルインドリル）、２−（５
−フルオロインドリル）、２−ベンゾフラニル、２−ベ
ンゾチエニル、２−（３−メチルインデニル）、フェニ
ルエテニル、モノ−またはジハロフェニル、モノ−また
はジメチルまたはトリフルオロメチルフェニルであ
る｝、NHCONH−ｐ−クロロフェニル、NHCONH−ｍ−メチ
ルフェニル、NHCONH−ｐ−メチルフェニル、またはNHCO
NH−ｍ−メトキシフェニルである化合物である。Ｘ1 r
がＨ、Cl、Ｆ、CF3 、OHまたはNO2 であることが好まし
い。
【００２１】式Ｉの化合物の例を以下に表にまとめて示
す。
す。
【化５０】
【００２２】 H 1 o-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル H 1 o-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル H 1 o-F-Ph ２−（３−メチルインデニル) H 1 o-F-Ph フェニルエテニル H 1 o-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロフェニル H 1 p-Cl-Ph −CH2 −２−インドリル H 1 p-Cl-Ph −CH2 −３−インドリル H 1 p-Cl-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル H 1 p-Cl-Ph −NHCO−(CH2)0-2−２−インドリル H 1 p-Cl-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル H 1 p-Cl-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル H 1 p-Cl-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル H 1 p-Cl-Ph ２−（３−メチルインデニル） H 1 p-Cl-Ph フェニルエテニル H 1 p-Cl-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル H 1 フェニル −CH2 −２−インドリル H 1 フェニル −CH2 −３−インドリル H 1 フェニル −NHCO(CH2)0-2−インドリル H 1 フェニル −NH(CH2)1-3−３−インドリル H 1 フェニル NHCO−ｐ−ハロ−フェニル H 1 フェニル NHCO−ｍ−ハロ−フェニル H 1 フェニル NHCO−２−ベンゾフラニル H 1 フェニル ２−（３−メチルインデニル） H 1 フェニル フェニルエテニル H 1 フェニル NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル H 1 p-F-Ph −CH2 −２−インドリル H 1 p-F-Ph −CH2 −３−インドリル H 1 p-F-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル H 1 p-F-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル H 1 p-F-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル H 1 p-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル H 1 p-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル H 1 p-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） H 1 p-F-Ph フェニルエテニル H 1 p-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロフェニル H 1 2,4-ジ-Cl-Ph −CH2 −２−インドリル H 1 2,4-ジ-Cl-Ph −CH2 −３−インドリル H 1 2,4-ジ-Cl-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル H 1 2,4-ジ-Cl-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル H 1 2,4-ジ-Cl-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル H 1 2,4-ジ-Cl-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル H 1 2,4-ジ-Cl-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル H 1 2,4-ジ-Cl-Ph ２−（３−メチルインデニル） H 1 2,4-ジ-Cl-Ph フェニルエテニル H 1 2,4-ジ-Cl-Ph NHCONH−ｐ−ハロフェニル H 1 2,6-ジ-F-Ph −CH2 −２−インドリル H 1 2,6-ジ-F-Ph −CH2 −３−インドリル H 1 2,6-ジ-F-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル H 1 2,6-ジ-F-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル H 1 2,6-ジ-F-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル H 1 2,6-ジ-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル H 1 2,6-ジ-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル H 1 2,6-ジ-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） H 1 2,6-ジ-F-Ph フェニルエテニル H 1 2,6-ジ-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル H 1 CH2COO-t-ブチル −CH2 −２−インドリル H 1 CH2COO-t-ブチル −CH2 −３−インドリル H 1 CH2COO-t-ブチル −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル H 1 CH2COO-t-ブチル −NH(CH2)1-3−３−インドリル H 1 CH2COO-t-ブチル NHCO−ｐ−ハロ−フェニル H 1 CH2COO-t-ブチル NHCO−ｍ−ハロ−フェニル H 1 CH2COO-t-ブチル NHCO−２−ベンゾフラニル H 1 CH2COO-t-ブチル ２−（３−メチルインデニル） H 1 CH2COO-t-ブチル フェニルエテニル H 1 CH2COO-t-ブチル NHCONH−ｐ−ハロフェニル H 1 -CH2COOEt −CH2 −２−インドリル H 1 -CH2COOEt −CH2 −３−インドリル H 1 -CH2COOEt −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル H 1 -CH2COOEt −NH(CH2)1-3−３−インドリル H 1 -CH2COOEt NHCO−ｐ−ハロ−フェニル H 1 -CH2COOEt NHCO−ｍ−ハロ−フェニル H 1 -CH2COOEt NHCO−２−ベンゾフラニル H 1 -CH2COOEt ２−（３−メチルインデニル） H 1 -CH2COOEt フェニルエテニル H 1 -CH2COOEt NHCONH−ｐ−ハロフェニル Cl 1 p-Cl-Ph −CH2 −２−インドリル Cl 1 p-Cl-Ph −CH2 −３−インドリル Cl 1 p-Cl-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル Cl 1 p-Cl-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル Cl 1 p-Cl-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル Cl 1 p-Cl-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル Cl 1 p-Cl-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル Cl 1 p-Cl-Ph ２−（３−メチルインデニル） Cl 1 p-Cl-Ph フェニルエテニル Cl 1 p-Cl-Ph NHCONH−ｐ−ハロフェニル
【００２３】 Cl 1 Ph −CH2 −２−インドリル Cl 1 Ph −CH2 −３−インドリル Cl 1 Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル Cl 1 Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル Cl 1 Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル Cl 1 Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル Cl 1 Ph NHCO−２−ベンゾフラニル Cl 1 Ph ２−（３−メチルインデニル） Cl 1 Ph フェニルエテニル Cl 1 Ph NHCONH−ｐ−ハロフェニル Cl 1 o-F-Ph −CH2 −２−インドリル Cl 1 o-F-Ph −CH2 −３−インドリル Cl 1 o-F-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル Cl 1 o-F-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル Cl 1 o-F-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル Cl 1 o-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル Cl 1 o-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル Cl 1 o-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） Cl 1 o-F-Ph フェニルエテニル Cl 1 o-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロフェニル Cl 1 p-F-Ph −CH2 −２−インドリル Cl 1 p-F-Ph −CH2 −３−インドリル Cl 1 p-F-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル Cl 1 p-F-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル Cl 1 p-F-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル Cl 1 p-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル Cl 1 p-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル Cl 1 p-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） Cl 1 p-F-Ph フェニルエテニル Cl 1 p-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロフェニル F 1 2,4-ジ-Cl-Ph −CH2 −２−インドリル F 1 2,4-ジ-Cl-Ph −CH2 −３−インドリル F 1 2,4-ジ-Cl-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル F 1 2,4-ジ-Cl-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル F 1 2,4-ジ-Cl-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル F 1 2,4-ジ-Cl-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル F 1 2,4-ジ-Cl-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル F 1 2,4-ジ-Cl-Ph ２−（３−メチルインデニル） F 1 2,4-ジ-Cl-Ph フェニルエテニル F 1 2,4-ジ-Cl-Ph NHCONH−ｐ−ハロフェニル F 1 2,6-ジ-F-Ph −CH2 −２−インドリル F 1 2,6-ジ-F-Ph −CH2 −３−インドリル F 1 2,6-ジ-F-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル F 1 2,6-ジ-F-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル F 1 2,6-ジ-F-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル F 1 2,6-ジ-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル F 1 2,6-ジ-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル F 1 2,6-ジ-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） F 1 2,6-ジ-F-Ph フェニルエテニル F 1 2,6-ジ-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル F 1 COO-t-ブチル −CH2 −２−インドリル F 1 COO-t-ブチル −CH2 −３−インドリル F 1 COO-t-ブチル −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル F 1 COO-t-ブチル −NH(CH2)1-3−３−インドリル F 1 COO-t-ブチル NHCO−ｐ−ハロ−フェニル F 1 COO-t-ブチル NHCO−ｍ−ハロ−フェニル F 1 COO-t-ブチル NHCO−２−ベンゾフラニル F 1 COO-t-ブチル ２−（３−メチルインデニル） F 1 COO-t-ブチル フェニルエテニル F 1 COO-t-ブチル NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル F 1 -CH2COOEt −CH2 −２−インドリル F 1 -CH2COOEt −CH2 −３−インドリル F 1 -CH2COOEt −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル F 1 -CH2COOEt −NH(CH2)1-3−３−インドリル F 1 -CH2COOEt NHCO−ｐ−ハロ−フェニル F 1 -CH2COOEt NHCO−ｍ−ハロ−フェニル F 1 -CH2COOEt NHCO−２−ベンゾフラニル F 1 -CH2COOEt ２−（３−メチルインデニル） F 1 -CH2COOEt フェニルエテニル F 1 -CH2COOEt NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル CF3 1 p-Cl-Ph −CH2 −２−インドリル CF3 1 p-Cl-Ph −CH2 −３−インドリル CF3 1 p-Cl-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル CF3 1 p-Cl-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル CF3 1 p-Cl-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル CF3 1 p-Cl-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル CF3 1 p-Cl-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル CF3 1 p-Cl-Ph ２−（３−メチルインデニル） CF3 1 p-Cl-Ph フェニルエテニル
【００２４】 CF3 1 p-Cl-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル CF3 1 Ph −CH2 −２−インドリル CF3 1 Ph −CH2 −３−インドリル CF3 1 Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル CF3 1 Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル CF3 1 Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル CF3 1 Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル CF3 1 Ph NHCO−２−ベンゾフラニル CF3 1 Ph ２−（３−メチルインデニル） CF3 1 Ph フェニルエテニル CF3 1 Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル CF3 1 o-F-Ph −CH2 −２−インドリル CF3 1 o-F-Ph −CH2 −３−インドリル CF3 1 o-F-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル CF3 1 o-F-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル CF3 1 o-F-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル CF3 1 o-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル CF3 1 o-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル CF3 1 o-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） CF3 1 o-F-Ph フェニルエテニル CF3 1 o-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル CF3 1 p-F-Ph −CH2 −２−インドリル CF3 1 p-F-Ph −CH2 −３−インドリル CF3 1 p-F-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル CF3 1 p-F-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル CF3 1 p-F-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル CF3 1 p-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル CF3 1 p-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル CF3 1 p-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） CF3 1 p-F-Ph フェニルエテニル CF3 1 p-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル NO2 1 p-Cl-Ph −CH2 −２−インドリル NO2 1 p-Cl-Ph −CH2 −３−インドリル NO2 1 p-Cl-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル NO2 1 p-Cl-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル NO2 1 p-Cl-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル NO2 1 p-Cl-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル NO2 1 p-Cl-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル NO2 1 p-Cl-Ph ２−（３−メチルインデニル） NO2 1 p-Cl-Ph フェニルエテニル NO2 1 p-Cl-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル NO2 1 Ph −CH2 −２−インドリル NO2 1 Ph −CH2 −３−インドリル NO2 1 Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル NO2 1 Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル NO2 1 Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル NO2 1 Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル NO2 1 Ph NHCO−２−ベンゾフラニル NO2 1 Ph ２−（３−メチルインデニル） NO2 1 Ph フェニルエテニル NO2 1 Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル NO2 1 o-F-Ph −CH2 −２−インドリル NO2 1 o-F-Ph −CH2 −３−インドリル NO2 1 o-F-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル NO2 1 o-F-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル NO2 1 o-F-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル NO2 1 o-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル NO2 1 o-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル NO2 1 o-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） NO2 1 o-F-Ph フェニルエテニル NO2 1 o-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル NO2 1 p-F-Ph −CH2 −２−インドリル NO2 1 p-F-Ph −CH2 −３−インドリル NO2 1 p-F-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル NO2 1 p-F-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル NO2 1 p-F-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル NO2 1 p-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル NO2 1 p-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル NO2 1 p-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） NO2 1 p-F-Ph フェニルエテニル NO2 1 p-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル CH3 1 フェニル −CH2 −２−インドリル CH3 1 フェニル −CH2 −３−インドリル CH3 1 フェニル −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル CH3 1 フェニル −NH(CH2)1-3−３−インドリル CH3 1 フェニル NHCO−ｐ−ハロ−フェニル CH3 1 フェニル NHCO−ｍ−ハロ−フェニル CH3 1 フェニル NHCO−２−ベンゾフラニル CH3 1 フェニル ２−（３−メチルインデニル） CH3 1 フェニル フェニルエテニル
【００２５】 CH3 1 フェニル NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル H 1 o-F-Ph −CH2 −２−インドリル H 1 o-F-Ph −CH2 −３−インドリル H 1 o-F-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル H 1 o-F-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル H 1 o-F-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル H 1 o-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル H 1 o-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル H 1 o-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） H 1 o-F-Ph フェニルエテニル H 1 o-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル H 1 p-Cl-Ph −CH2 −２−インドリル H 1 p-Cl-Ph −CH2 −３−インドリル H 1 p-Cl-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル H 1 p-Cl-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル H 1 p-Cl-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル H 1 p-Cl-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル H 1 p-Cl-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル H 1 p-Cl-Ph ２−（３−メチルインデニル） H 1 p-Cl-Ph フェニルエテニル H 1 p-Cl-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル H 1 o-F-Ph CH2 −２または３−（１−メチルインド リル) H 1 -CH2COO-t-ブチル CH2 −２または３−（１−メチルインド リル) H 1 -CH2COOEt CH2 −２または３−（１−メチルインド リル) H 1 Ph CH2 −２または３−（１−メチルインド リル) H 1 -CH2COO-t-ブチル NHCO(CH2)0-2−２−インドリル H 1 -CH2COOEt NHCO(CH2)0-2−２−インドリル H 1 Ph NHCO(CH2)0-2−２−インドリル H 1 o-F-Ph NHCO(CH2)0-2−２または３−（１−メチ ルインドリル） H 1 -CH2COO-t-ブチル NHCO(CH2)0-2−２または３−（１−メチ ルインドリル） H 1 -CH2COOEt NHCO(CH2)0-2−２または３−（１−メチ ルインドリル） H 1 Ph NHCO(CH2)0-2−２または３−（１−メチ ルインドリル） H 1 o-F-Ph NH(CH2)1-3−２−インドリル H 1 -CH2COO-t-ブチル NH(CH2)1-3−２−インドリル H 1 -CH2COOEt NH(CH2)1-3−２−インドリル H 1 Ph NH(CH2)1-3−２−インドリル H 1 o-F-Ph NH(CH2)1-3−２または３−（１−メチル インドリル） H 1 -CH2COO-t-ブチル NH(CH2)1-3−２または３−（１−メチル インドリル） H 1 -CH2COOEt NH(CH2)1-3−２または３−（１−メチル インドリル） H 1 Ph NH(CH2)1-3−２または３−（１−メチル インドリル）
【化５１】
【化５２】
【化５３】 H 1 o-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル H 1 o-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル H 1 o-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） H 1 o-F-Ph フェニルエテニル H 1 o-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル H 1 p-Cl-Ph −CH2 −２−インドリル H 1 p-Cl-Ph −CH2 −３−インドリル H 1 p-Cl-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル H 1 p-Cl-Ph −NHCO−(CH2)0-2−２−インドリル H 1 p-Cl-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル H 1 p-Cl-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル H 1 p-Cl-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル H 1 p-Cl-Ph ２−（３−メチルインデニル） H 1 p-Cl-Ph フェニルエテニル H 1 p-Cl-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル H 1 フェニル −CH2 −２−インドリル H 1 フェニル −CH2 −３−インドリル H 1 フェニル −NHCO(CH2)0-2−インドリル H 1 フェニル −NH(CH2)1-3−３−インドリル H 1 フェニル NHCO−ｐ−ハロ−フェニル H 1 フェニル NHCO−ｍ−ハロ−フェニル H 1 フェニル NHCO−２−ベンゾフラニル H 1 フェニル ２−（３−メチルインデニル） H 1 フェニル フェニルエテニル H 1 フェニル NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル H 1 p-F-Ph −CH2 −２−インドリル H 1 p-F-Ph −CH2 −３−インドリル H 1 p-F-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル H 1 p-F-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル H 1 p-F-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル H 1 p-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル H 1 p-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル H 1 p-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） H 1 p-F-Ph フェニルエテニル
【００２６】 H 1 p-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル H 1 2,4-ジ-Cl-Ph −CH2 −２−インドリル H 1 2,4-ジ-Cl-Ph −CH2 −３−インドリル H 1 2,4-ジ-Cl-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル H 1 2,4-ジ-Cl-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル H 1 2,4-ジ-Cl-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル H 1 2,4-ジ-Cl-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル H 1 2,4-ジ-Cl-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル H 1 2,4-ジ-Cl-Ph ２−（３−メチルインデニル） H 1 2,4-ジ-Cl-Ph フェニルエテニル H 1 2,4-ジ-Cl-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル H 1 2,6-ジ-F-Ph −CH2 −２−インドリル H 1 2,6-ジ-F-Ph −CH2 −３−インドリル H 1 2,6-ジ-F-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル H 1 2,6-ジ-F-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル H 1 2,6-ジ-F-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル H 1 2,6-ジ-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル H 1 2,6-ジ-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル H 1 2,6-ジ-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） H 1 2,6-ジ-F-Ph フェニルエテニル H 1 2,6-ジ-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル H 1 CH2COO-t−ブチル −CH2 −２−インドリル H 1 CH2COO-t−ブチル −CH2 −３−インドリル H 1 CH2COO-t−ブチル −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル H 1 CH2COO-t−ブチル −NH(CH2)1-3−３−インドリル H 1 CH2COO-t−ブチル NHCO−ｐ−ハロ−フェニル H 1 CH2COO-t−ブチル NHCO−ｍ−ハロ−フェニル H 1 CH2COO-t−ブチル NHCO−２−ベンゾフラニル H 1 CH2COO-t−ブチル ２−（３−メチルインデニル） H 1 CH2COO-t−ブチル フェニルエテニル H 1 CH2COO-t−ブチル NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル H 1 -CH2COOEt −CH2 −２−インドリル H 1 -CH2COOEt −CH2 −３−インドリル H 1 -CH2COOEt −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル H 1 -CH2COOEt −NH(CH2)1-3−３−インドリル H 1 -CH2COOEt NHCO−ｐ−ハロ−フェニル H 1 -CH2COOEt NHCO−ｍ−ハロ−フェニル H 1 -CH2COOEt NHCO−２−ベンゾフラニル H 1 -CH2COOEt ２−（３−メチルインデニル） H 1 -CH2COOEt フェニルエテニル H 1 -CH2COOEt NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル Cl 1 p-Cl-Ph −CH2 −２−インドリル Cl 1 p-Cl-Ph −CH2 −３−インドリル Cl 1 p-Cl-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル Cl 1 p-Cl-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル Cl 1 p-Cl-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル Cl 1 p-Cl-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル Cl 1 p-Cl-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル Cl 1 p-Cl-Ph ２−（３−メチルインデニル） Cl 1 p-Cl-Ph フェニルエテニル Cl 1 p-Cl-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル Cl 1 Ph −CH2 −２−インドリル Cl 1 Ph −CH2 −３−インドリル Cl 1 Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル Cl 1 Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル Cl 1 Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル Cl 1 Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル Cl 1 Ph NHCO−２−ベンゾフラニル Cl 1 Ph ２−（３−メチルインデニル） Cl 1 Ph フェニルエテニル Cl 1 Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル Cl 1 o-F-Ph −CH2 −２−インドリル Cl 1 o-F-Ph −CH2 −３−インドリル Cl 1 o-F-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル Cl 1 o-F-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル Cl 1 o-F-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル Cl 1 o-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル Cl 1 o-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル Cl 1 o-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） Cl 1 o-F-Ph フェニルエテニル Cl 1 o-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル Cl 1 p-F-Ph −CH2 −２−インドリル Cl 1 p-F-Ph −CH2 −３−インドリル Cl 1 p-F-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル Cl 1 p-F-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル Cl 1 p-F-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル Cl 1 p-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル Cl 1 p-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル Cl 1 p-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） Cl 1 p-F-Ph フェニルエテニル Cl 1 p-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル F 1 2,4- ジ-Cl-Ph −CH2 −２−インドリル F 1 2,4- ジ-Cl-Ph −CH2 −３−インドリル F 1 2,4- ジ-Cl-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル F 1 2,4- ジ-Cl-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル
【００２７】 F 1 2,4- ジ-Cl-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル F 1 2,4- ジ-Cl-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル F 1 2,4- ジ-Cl-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル F 1 2,4- ジ-Cl-Ph ２−（３−メチルインデニル） F 1 2,4- ジ-Cl-Ph フェニルエテニル F 1 2,4- ジ-Cl-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル F 1 2,6- ジ-F-Ph −CH2 −２−インドリル F 1 2,6- ジ-F-Ph −CH2 −３−インドリル F 1 2,6- ジ-F-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル F 1 2,6- ジ-F-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル F 1 2,6- ジ-F-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル F 1 2,6- ジ-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル F 1 2,6- ジ-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル F 1 2,6- ジ-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） F 1 2,6- ジ-F-Ph フェニルエテニル F 1 2,6- ジ-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル F 1 COO-t- ブチル −CH2 −２−インドリル F 1 COO-t- ブチル −CH2 −３−インドリル F 1 COO-t- ブチル −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル F 1 COO-t- ブチル −NH(CH2)1-3−３−インドリル F 1 COO-t- ブチル NHCO−ｐ−ハロ−フェニル F 1 COO-t- ブチル NHCO−ｍ−ハロ−フェニル F 1 COO-t- ブチル NHCO−２−ベンゾフラニル F 1 COO-t- ブチル ２−（３−メチルインデニル） F 1 COO-t- ブチル フェニルエテニル F 1 COO-t- ブチル NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル F 1 -CH2COOEt −CH2 −２−インドリル F 1 -CH2COOEt −CH2 −３−インドリル F 1 -CH2COOEt −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル F 1 -CH2COOEt −NH(CH2)1-3−３−インドリル F 1 -CH2COOEt NHCO−ｐ−ハロ−フェニル F 1 -CH2COOEt NHCO−ｍ−ハロ−フェニル F 1 -CH2COOEt NHCO−２−ベンゾフラニル F 1 -CH2COOEt ２−（３−メチルインデニル） F 1 -CH2COOEt フェニルエテニル F 1 -CH2COOEt NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル CF3 1 p-Cl-Ph −CH2 −２−インドリル CF3 1 p-Cl-Ph −CH2 −３−インドリル CF3 1 p-Cl-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル CF3 1 p-Cl-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル CF3 1 p-Cl-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル CF3 1 p-Cl-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル CF3 1 p-Cl-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル CF3 1 p-Cl-Ph ２−（３−メチルインデニル） CF3 1 p-Cl-Ph フェニルエテニル CF3 1 p-Cl-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル CF3 1 Ph −CH2 −２−インドリル CF3 1 Ph −CH2 −３−インドリル CF3 1 Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル CF3 1 Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル CF3 1 Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル CF3 1 Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル CF3 1 Ph NHCO−２−ベンゾフラニル CF3 1 Ph ２−（３−メチルインデニル） CF3 1 Ph フェニルエテニル CF3 1 Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル CF3 1 o-F-Ph −CH2 −２−インドリル CF3 1 o-F-Ph −CH2 −３−インドリル CF3 1 o-F-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル CF3 1 o-F-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル CF3 1 o-F-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル CF3 1 o-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル CF3 1 o-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル CF3 1 o-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） CF3 1 o-F-Ph フェニルエテニル CF3 1 o-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル CF3 1 p-F-Ph −CH2 −２−インドリル CF3 1 p-F-Ph −CH2 −３−インドリル CF3 1 p-F-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル CF3 1 p-F-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル CF3 1 p-F-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル CF3 1 p-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル CF3 1 p-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル CF3 1 p-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） CF3 1 p-F-Ph フェニルエテニル CF3 1 p-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル NO2 1 p-Cl-Ph −CH2 −２−インドリル NO2 1 p-Cl-Ph −CH2 −３−インドリル NO2 1 p-Cl-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル NO2 1 p-Cl-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル NO2 1 p-Cl-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル NO2 1 p-Cl-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル NO2 1 p-Cl-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル NO2 1 p-Cl-Ph ２−（３−メチルインデニル） NO2 1 p-Cl-Ph フェニルエテニル
【００２８】 NO2 1 p-Cl-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル NO2 1 Ph −CH2 −２−インドリル NO2 1 Ph −CH2 −３−インドリル NO2 1 Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル NO2 1 Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル NO2 1 Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル NO2 1 Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル NO2 1 Ph NHCO−２−ベンゾフラニル NO2 1 Ph ２−（３−メチルインデニル） NO2 1 Ph フェニルエテニル NO2 1 Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル NO2 1 o-F-Ph −CH2 −２−インドリル NO2 1 o-F-Ph −CH2 −３−インドリル NO2 1 o-F-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル NO2 1 o-F-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル NO2 1 o-F-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル NO2 1 o-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル NO2 1 o-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル NO2 1 o-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） NO2 1 o-F-Ph フェニルエテニル NO2 1 o-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル NO2 1 p-F-Ph −CH2 −２−インドリル NO2 1 p-F-Ph −CH2 −３−インドリル NO2 1 p-F-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル NO2 1 p-F-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル NO2 1 p-F-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル NO2 1 p-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル NO2 1 p-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル NO2 1 p-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） NO2 1 p-F-Ph フェニルエテニル NO2 1 p-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル CH3 1 フェニル −CH2 −２−インドリル CH3 1 フェニル −CH2 −３−インドリル CH3 1 フェニル −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル CH3 1 フェニル −NH(CH2)1-3−３−インドリル CH3 1 フェニル NHCO−ｐ−ハロ−フェニル CH3 1 フェニル NHCO−ｍ−ハロ−フェニル CH3 1 フェニル NHCO−２−ベンゾフラニル CH3 1 フェニル ２−（３−メチルインデニル） CH3 1 フェニル フェニルエテニル CH3 1 フェニル NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル H 1 o-F-Ph −CH2 −２−インドリル H 1 o-F-Ph −CH2 −３−インドリル H 1 o-F-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル H 1 o-F-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル H 1 o-F-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル H 1 o-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル H 1 o-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル H 1 o-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） H 1 o-F-Ph フェニルエテニル H 1 o-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル H 1 p-Cl-Ph −CH2 −２−インドリル H 1 p-Cl-Ph −CH2 −３−インドリル H 1 p-Cl-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル H 1 p-Cl-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル H 1 p-Cl-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル H 1 p-Cl-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル H 1 p-Cl-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル H 1 p-Cl-Ph ２−（３−メチルインデニル） H 1 p-Cl-Ph フェニルエテニル H 1 p-Cl-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル H 1 o-F-Ph CH2 −２または３−（１−メチルインド リル） H 1 -CH2COO-t- ブチル CH2 −２または３−（１−メチルインド リル） H 1 -CH2COOEt CH2 −２または３−（１−メチルインド リル） H 1 Ph CH2 −２または３−（１−メチルインド リル） H 1 o-F-Ph NHCO(CH2)0-2−２−インドリル H 1 -CH2COO-t- ブチル NHCO(CH2)0-2−２−インドリル H 1 -CH2COOEt NHCO(CH2)0-2−２−インドリル H 1 Ph NHCO(CH2)0-2−２−インドリル H 1 o-F-Ph NHCO(CH2)0-2−２または３−（１−メチ ルインドリル） H 1 -CH2COO-t- ブチル NHCO(CH2)0-2−２または３−（１−メチ ルインドリル） H 1 -CH2COOEt NHCO(CH2)0-2−２または３−（１−メチ ルインドリル） H 1 Ph NHCO(CH2)0-2−２または３−（１−メチ ルインドリル） H 1 o-F-Ph NH(CH2)1-3−２−インドリル H 1 -CH2COO-t- ブチル NH(CH2)1-3−２−インドリル H 1 -CH2COOEt NH(CH2)1-3−２−インドリル H 1 Ph NH(CH2)1-3−２−インドリル H 1 o-F-Ph NH(CH2)1-3−２または３−（１−メチル インドリル） H 1 -CH2COO-t- ブチル NH(CH2)1-3−２または３−（１−メチル インドリル）
【化５４】
【化５５】
【化５６】
【００２９】 H 1 o-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル H 1 o-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） H 1 o-F-Ph フェニルエテニル H 1 o-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル H 1 p-Cl-Ph −CH2 −２−インドリル H 1 p-Cl-Ph −CH2 −３−インドリル H 1 p-Cl-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル H 1 p-Cl-Ph −NHCO−(CH2)0-2−２−インドリル H 1 p-Cl-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル H 1 p-Cl-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル H 1 p-Cl-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル H 1 p-Cl-Ph ２−（３−メチルインデニル） H 1 p-Cl-Ph フェニルエテニル H 1 p-Cl-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル H 1 フェニル −CH2 −２−インドリル H 1 フェニル −CH2 −３−インドリル H 1 フェニル −NHCO(CH2)0-2−３−インドリル H 1 フェニル −NH(CH2)1-3−３−インドリル H 1 フェニル NHCO−ｐ−ハロ−フェニル H 1 フェニル NHCO−ｍ−ハロ−フェニル H 1 フェニル NHCO−２−ベンゾフラニル H 1 フェニル ２−（３−メチルインデニル） H 1 フェニル フェニルエテニル H 1 フェニル NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル H 1 p-F-Ph −CH2 −２−インドリル H 1 p-F-Ph −CH2 −３−インドリル H 1 p-F-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル H 1 p-F-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル H 1 p-F-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル H 1 p-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル H 1 p-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル H 1 p-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） H 1 p-F-Ph フェニルエテニル H 1 p-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル H 1 2,4- ジ-Cl-Ph −CH2 −２−インドリル H 1 2,4- ジ-Cl-Ph −CH2 −３−インドリル H 1 2,4- ジ-Cl-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル H 1 2,4- ジ-Cl-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル H 1 2,4- ジ-Cl-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル H 1 2,4- ジ-Cl-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル H 1 2,4- ジ-Cl-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル H 1 2,4- ジ-Cl-Ph ２−（３−メチルインデニル） H 1 2,4- ジ-Cl-Ph フェニルエテニル H 1 2,4- ジ-Cl-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル H 1 2,6- ジ-F-Ph −CH2 −２−インドリル H 1 2,6- ジ-F-Ph −CH2 −３−インドリル H 1 2,6- ジ-F-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル H 1 2,6- ジ-F-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル H 1 2,6- ジ-F-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル H 1 2,6- ジ-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル H 1 2,6- ジ-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル H 1 2,6- ジ-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） H 1 2,6- ジ-F-Ph フェニルエテニル H 1 2,6- ジ-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル H 1 CH2COO-t-ブチル −CH2 −２−インドリル H 1 CH2COO-t-ブチル −CH2 −３−インドリル H 1 CH2COO-t-ブチル −NHCO(CH2)0-2−３−インドリル H 1 CH2COO-t-ブチル −NH(CH2)1-3−３−インドリル H 1 CH2COO-t-ブチル NHCO−ｐ−ハロ−フェニル H 1 CH2COO-t-ブチル NHCO−ｍ−ハロ−フェニル H 1 CH2COO-t-ブチル NHCO−２−ベンゾフラニル H 1 CH2COO-t-ブチル ２−（３−メチルインデニル） H 1 CH2COO-t-ブチル フェニルエテニル H 1 CH2COO-t-ブチル NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル H 1 -CH2COOEt −CH2 −２−インドリル H 1 -CH2COOEt −CH2 −３−インドリル H 1 -CH2COOEt −NHCO(CH2)0-2−３−インドリル H 1 -CH2COOEt −NH(CH2)1-3−３−インドリル H 1 -CH2COOEt NHCO−ｐ−ハロ−フェニル H 1 -CH2COOEt NHCO−ｍ−ハロ−フェニル H 1 -CH2COOEt NHCO−２−ベンゾフラニル H 1 -CH2COOEt ２−（３−メチルインデニル） H 1 -CH2COOEt フェニルエテニル H 1 -CH2COOEt NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル Cl 1 p-Cl-Ph −CH2 −２−インドリル Cl 1 p-Cl-Ph −CH2 −３−インドリル Cl 1 p-Cl-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル Cl 1 p-Cl-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル Cl 1 p-Cl-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル Cl 1 p-Cl-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル Cl 1 p-Cl-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル
【００３０】 Cl 1 p-Cl-Ph ２−（３−メチルインデニル） Cl 1 p-Cl-Ph フェニルエテニル Cl 1 p-Cl-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル Cl 1 Ph −CH2 −２−インドリル Cl 1 Ph −CH2 −３−インドリル Cl 1 Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル Cl 1 Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル Cl 1 Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル Cl 1 Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル Cl 1 Ph NHCO−２−ベンゾフラニル Cl 1 Ph ２−（３−メチルインデニル） Cl 1 Ph フェニルエテニル Cl 1 Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル Cl 1 o-F-Ph −CH2 −２−インドリル Cl 1 o-F-Ph −CH2 −３−インドリル Cl 1 o-F-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル Cl 1 o-F-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル Cl 1 o-F-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル Cl 1 o-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル Cl 1 o-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル Cl 1 o-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） Cl 1 o-F-Ph フェニルエテニル Cl 1 o-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル Cl 1 p-F-Ph −CH2 −２−インドリル Cl 1 p-F-Ph −CH2 −３−インドリル Cl 1 p-F-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル Cl 1 p-F-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル Cl 1 p-F-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル Cl 1 p-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル Cl 1 p-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル Cl 1 p-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） Cl 1 p-F-Ph フェニルエテニル Cl 1 p-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル F 1 2,4- ジ-Cl-Ph −CH2 −２−インドリル F 1 2,4- ジ-Cl-Ph −CH2 −３−インドリル F 1 2,4- ジ-Cl-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル F 1 2,4- ジ-Cl-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル F 1 2,4- ジ-Cl-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル F 1 2,4- ジ-Cl-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル F 1 2,4- ジ-Cl-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル F 1 2,4- ジ-Cl-Ph ２−（３−メチルインデニル） F 1 2,4- ジ-Cl-Ph フェニルエテニル F 1 2,4- ジ-Cl-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル F 1 2,6- ジ-F-Ph −CH2 −２−インドリル F 1 2,6- ジ-F-Ph −CH2 −３−インドリル F 1 2,6- ジ-F-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル F 1 2,6- ジ-F-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル F 1 2,6- ジ-F-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル F 1 2,6- ジ-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル F 1 2,6- ジ-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル F 1 2,6- ジ-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） F 1 2,6- ジ-F-Ph フェニルエテニル F 1 2,6- ジ-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル F 1 COO-t- ブチル −CH2 −２−インドリル F 1 COO-t- ブチル −CH2 −３−インドリル F 1 COO-t- ブチル −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル F 1 COO-t- ブチル −NH(CH2)1-3−３−インドリル F 1 COO-t- ブチル NHCO−ｐ−ハロ−フェニル F 1 COO-t- ブチル NHCO−ｍ−ハロ−フェニル F 1 COO-t- ブチル NHCO−２−ベンゾフラニル F 1 COO-t- ブチル ２−（３−メチルインデニル） F 1 COO-t- ブチル フェニルエテニル F 1 COO-t- ブチル NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル F 1 -CH2COOEt −CH2 −２−インドリル F 1 -CH2COOEt −CH2 −３−インドリル F 1 -CH2COOEt −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル F 1 -CH2COOEt −NH(CH2)1-3−３−インドリル F 1 -CH2COOEt NHCO−ｐ−ハロ−フェニル F 1 -CH2COOEt NHCO−ｍ−ハロ−フェニル F 1 -CH2COOEt NHCO−２−ベンゾフラニル F 1 -CH2COOEt ２−（３−メチルインデニル） F 1 -CH2COOEt フェニルエテニル F 1 -CH2COOEt NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル CF3 1 p-Cl-Ph −CH2 −２−インドリル CF3 1 p-Cl-Ph −CH2 −３−インドリル CF3 1 p-Cl-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル CF3 1 p-Cl-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル CF3 1 p-Cl-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル CF3 1 p-Cl-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル CF3 1 p-Cl-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル CF3 1 p-Cl-Ph ２−（３−メチルインデニル） CF3 1 p-Cl-Ph フェニルエテニル CF3 1 p-Cl-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル CF3 1 Ph −CH2 −２−インドリル CF3 1 Ph −CH2 −３−インドリル
【００３１】 CF3 1 Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル CF3 1 Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル CF3 1 Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル CF3 1 Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル CF3 1 Ph NHCO−２−ベンゾフラニル CF3 1 Ph ２−（３−メチルインデニル） CF3 1 Ph フェニルエテニル CF3 1 Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル CF3 1 o-F-Ph −CH2 −２−インドリル CF3 1 o-F-Ph −CH2 −３−インドリル CF3 1 o-F-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル CF3 1 o-F-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル CF3 1 o-F-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル CF3 1 o-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル CF3 1 o-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル CF3 1 o-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） CF3 1 o-F-Ph フェニルエテニル CF3 1 o-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル CF3 1 p-F-Ph −CH2 −２−インドリル CF3 1 p-F-Ph −CH2 −３−インドリル CF3 1 p-F-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル CF3 1 p-F-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル CF3 1 p-F-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル CF3 1 p-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル CF3 1 p-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル CF3 1 p-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） CF3 1 p-F-Ph フェニルエテニル CF3 1 p-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル NO2 1 p-Cl-Ph −CH2 −２−インドリル NO2 1 p-Cl-Ph −CH2 −３−インドリル NO2 1 p-Cl-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル NO2 1 p-Cl-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル NO2 1 p-Cl-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル NO2 1 p-Cl-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル NO2 1 p-Cl-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル NO2 1 p-Cl-Ph ２−（３−メチルインデニル） NO2 1 p-Cl-Ph フェニルエテニル NO2 1 p-Cl-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル NO2 1 Ph −CH2 −２−インドリル NO2 1 Ph −CH2 −３−インドリル NO2 1 Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル NO2 1 Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル NO2 1 Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル NO2 1 Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル NO2 1 Ph NHCO−２−ベンゾフラニル NO2 1 Ph ２−（３−メチルインデニル） NO2 1 Ph フェニルエテニル NO2 1 Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル NO2 1 o-F-Ph −CH2 −２−インドリル NO2 1 o-F-Ph −CH2 −３−インドリル NO2 1 o-F-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル NO2 1 o-F-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル NO2 1 o-F-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル NO2 1 o-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル NO2 1 o-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル NO2 1 o-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） NO2 1 o-F-Ph フェニルエテニル NO2 1 o-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル NO2 1 p-F-Ph −CH2 −２−インドリル NO2 1 p-F-Ph −CH2 −３−インドリル NO2 1 p-F-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル NO2 1 p-F-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル NO2 1 p-F-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル NO2 1 p-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル NO2 1 p-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル NO2 1 p-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） NO2 1 p-F-Ph フェニルエテニル NO2 1 p-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル
【００３２】 CH3 1 フェニル −CH2 −２−インドリル CH3 1 フェニル −CH2 −３−インドリル CH3 1 フェニル −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル CH3 1 フェニル −NH(CH2)1-3−３−インドリル CH3 1 フェニル NHCO−ｐ−ハロ−フェニル CH3 1 フェニル NHCO−ｍ−ハロ−フェニル CH3 1 フェニル NHCO−２−ベンゾフラニル CH3 1 フェニル ２−（３−メチルインデニル） CH3 1 フェニル フェニルエテニル CH3 1 フェニル NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル H 1 o-F-Ph −CH2 −２−インドリル H 1 o-F-Ph −CH2 −３−インドリル H 1 o-F-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル H 1 o-F-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル H 1 o-F-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル H 1 o-F-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル H 1 o-F-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル H 1 o-F-Ph ２−（３−メチルインデニル） H 1 o-F-Ph フェニルエテニル H 1 o-F-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル H 1 p-Cl-Ph −CH2 −２−インドリル H 1 p-Cl-Ph −CH2 −３−インドリル H 1 p-Cl-Ph −NHCO(CH2)0-2−２−インドリル H 1 p-Cl-Ph −NH(CH2)1-3−３−インドリル H 1 p-Cl-Ph NHCO−ｐ−ハロ−フェニル H 1 p-Cl-Ph NHCO−ｍ−ハロ−フェニル H 1 p-Cl-Ph NHCO−２−ベンゾフラニル H 1 p-Cl-Ph ２−（３−メチルインデニル） H 1 p-Cl-Ph フェニルエテニル H 1 p-Cl-Ph NHCONH−ｐ−ハロ−フェニル H 1 o-F-Ph CH2 −２または３−（１−メチルインド リル） H 1 -CH2COO-t-ブチル CH2 −２または３−（１−メチルインド リル） H 1 -CH2COOEt CH2 −２または３−（１−メチルインド リル） H 1 Ph CH2 −２または３−（１−メチルインド リル） H 1 o-F-Ph NHCO(CH2)0-2−２−インドリル H 1 -CH2COO-t-ブチル NHCO(CH2)0-2−２−インドリル H 1 -CH2COOEt NHCO(CH2)0-2−２−インドリル H 1 Ph NHCO(CH2)0-2−２−インドリル H 1 o-F-Ph NHCO(CH2)0-2−２または３−（１−メチ ルインドリル） H 1 -CH2COO-t-ブチル NHCO(CH2)0-2−２または３−（１−メチ ルインドリル） H 1 -CH2COOEt NHCO(CH2)0-2−２または３−（１−メチ ルインドリル） H 1 Ph NHCO(CH2)0-2−２または３−（１−メチ ルインドリル） H 1 o-F-Ph NH(CH2)1-3−２−インドリル H 1 -CH2COO-t-ブチル NH(CH2)1-3−２−インドリル H 1 -CH2COOEt NH(CH2)1-3−２−インドリル
【化５７】
【化５８】
【００３３】本発明は下記の調製および実施例によって
さらに明確になるが、これらは説明のためのものであっ
て、本発明を何等限定するものではない。温度はすべて
摂氏目盛である。調製１ １，３−ジヒドロ−３（Ｒ）−（３′−インドリル）メ
チル−５−（２′−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−チオン １，３−ジヒドロ−３（Ｒ）−（３′−インドリル）メ
チル−５−（２′−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オン（６．９８ｇ、１８．２
０ミリモル）を、２，４−ビス−（４−メトキシフェニ
ル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアジ
ホスフェタン４．４１ｇ（１０．９２ミリモル）ととも
にトルエン１００ml中で１．５時間還流させた。溶媒を
真空除去し、残留物を、酢酸エチルと１０％水酸化ナト
リウム溶液に分配した。有機相を１０％水酸化ナトリウ
ム（５０mlで３回）と食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4)し
て、ロータリーエバポレーションさせて橙色油（１０
ｇ）を得た。この粗生成物をシリカゲル（１００ｇ）に
よるプラグ濾過を行って固体を得、これをエーテルから
再結晶させて、エーテル溶媒和物である分析試料を得
た。融点 １４７〜１４８℃。ＰＭＲにより標記化合物
の構造を確認した。
さらに明確になるが、これらは説明のためのものであっ
て、本発明を何等限定するものではない。温度はすべて
摂氏目盛である。調製１ １，３−ジヒドロ−３（Ｒ）−（３′−インドリル）メ
チル−５−（２′−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−チオン １，３−ジヒドロ−３（Ｒ）−（３′−インドリル）メ
チル−５−（２′−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オン（６．９８ｇ、１８．２
０ミリモル）を、２，４−ビス−（４−メトキシフェニ
ル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアジ
ホスフェタン４．４１ｇ（１０．９２ミリモル）ととも
にトルエン１００ml中で１．５時間還流させた。溶媒を
真空除去し、残留物を、酢酸エチルと１０％水酸化ナト
リウム溶液に分配した。有機相を１０％水酸化ナトリウ
ム（５０mlで３回）と食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4)し
て、ロータリーエバポレーションさせて橙色油（１０
ｇ）を得た。この粗生成物をシリカゲル（１００ｇ）に
よるプラグ濾過を行って固体を得、これをエーテルから
再結晶させて、エーテル溶媒和物である分析試料を得
た。融点 １４７〜１４８℃。ＰＭＲにより標記化合物
の構造を確認した。
【００３４】実施例１ ２−フェニルアミノ−３（Ｒ）−（３′−インドリル）
メチル−５−（２′−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン ２−メチルチオ−３（Ｒ）−（３′−インドリル）メチ
ル−５−（２′−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン（１７０mg、０．４２ミリモル）をア
ニリン１３８μｌ（３．６当量）と混合して、全体を予
め８０℃に加熱した浴に浸漬した。２日間後、暗色の反
応混合物をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル２：１
ｖ／ｖ溶離）上でクロマトグラフ精製して、灰白色固体
の分析試料を得た。融点１２７°。 ＴＬＣ，ＨＰＬＣ：純度９８％以上 ＭＳ（２０ev) ：４５８（Ｍ+ ) 、３６６、３２９、１
３０。 ＰＭＲ（CDCl3)：標記化合物の構造を確認した。 元素分析：Ｃ30Ｈ23ＦＮ4 ・０．２Ｈ2 Ｏ 計算値：Ｎ，１２．１２； Ｃ，７７．９６； Ｈ，
５．１０ 実測値：Ｎ，１２．２２； Ｃ，７７．８９； Ｈ，
４．９３
メチル−５−（２′−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン ２−メチルチオ−３（Ｒ）−（３′−インドリル）メチ
ル−５−（２′−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン（１７０mg、０．４２ミリモル）をア
ニリン１３８μｌ（３．６当量）と混合して、全体を予
め８０℃に加熱した浴に浸漬した。２日間後、暗色の反
応混合物をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル２：１
ｖ／ｖ溶離）上でクロマトグラフ精製して、灰白色固体
の分析試料を得た。融点１２７°。 ＴＬＣ，ＨＰＬＣ：純度９８％以上 ＭＳ（２０ev) ：４５８（Ｍ+ ) 、３６６、３２９、１
３０。 ＰＭＲ（CDCl3)：標記化合物の構造を確認した。 元素分析：Ｃ30Ｈ23ＦＮ4 ・０．２Ｈ2 Ｏ 計算値：Ｎ，１２．１２； Ｃ，７７．９６； Ｈ，
５．１０ 実測値：Ｎ，１２．２２； Ｃ，７７．８９； Ｈ，
４．９３
【００３５】実施例２ ２−メチルチオ−３（Ｒ）−（３′−インドリル）メチ
ル−５−（２′−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン 調製１によるチオアミド（２．６６ｇ、６．６６ミリモ
ル）を、４０％水酸化ナトリウム溶液（３０ml）、トル
エン５０m 、テトラヒドロフラン２５mlおよび水１０ml
の懸濁液に添加した。ついでこの反応混合物を硫酸テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウム１．４９ｇ（０．６６当
量）で処理した。５分間後、この懸濁液を急速に攪拌し
ながらヨードメタン４５６μｌ（１．１当量）を添加し
た。この反応物を室温でさらに１５分間攪拌を続け、分
液漏斗に注入して相分離させた。有機相を水と食塩水で
洗浄し、乾燥（MgSO4)、濃縮し、粗生成物２．８ｇを得
た。シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル２：１ ｖ／ｖ
溶離）によるフラッシュカラムクロマトグラフ精製によ
り分析試料を得た。 ＴＬＣ，ＨＰＬＣ：純度９７．９％以上 ＭＳ（２０ev) ：４１３（Ｍ+ ) 、２８４、１３０。 ＰＭＲ（CDCl3)：理論通りのスペクトル。 SCH 3 （２．
４９ppm ）。 元素分析：Ｃ25Ｈ20ＦＮ3 ＯＳ・０．３Ｈ2 Ｏ 計算値：Ｎ，１０．０３； Ｃ，７１．６７； Ｈ，
４．９５ 実測値：Ｎ， ９．８４； Ｃ，７１．７４； Ｈ，
４．６６
ル−５−（２′−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン 調製１によるチオアミド（２．６６ｇ、６．６６ミリモ
ル）を、４０％水酸化ナトリウム溶液（３０ml）、トル
エン５０m 、テトラヒドロフラン２５mlおよび水１０ml
の懸濁液に添加した。ついでこの反応混合物を硫酸テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウム１．４９ｇ（０．６６当
量）で処理した。５分間後、この懸濁液を急速に攪拌し
ながらヨードメタン４５６μｌ（１．１当量）を添加し
た。この反応物を室温でさらに１５分間攪拌を続け、分
液漏斗に注入して相分離させた。有機相を水と食塩水で
洗浄し、乾燥（MgSO4)、濃縮し、粗生成物２．８ｇを得
た。シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル２：１ ｖ／ｖ
溶離）によるフラッシュカラムクロマトグラフ精製によ
り分析試料を得た。 ＴＬＣ，ＨＰＬＣ：純度９７．９％以上 ＭＳ（２０ev) ：４１３（Ｍ+ ) 、２８４、１３０。 ＰＭＲ（CDCl3)：理論通りのスペクトル。 SCH 3 （２．
４９ppm ）。 元素分析：Ｃ25Ｈ20ＦＮ3 ＯＳ・０．３Ｈ2 Ｏ 計算値：Ｎ，１０．０３； Ｃ，７１．６７； Ｈ，
４．９５ 実測値：Ｎ， ９．８４； Ｃ，７１．７４； Ｈ，
４．６６
【００３６】実施例３ ２−アミノ−３（Ｒ）−（３′−インドリル）メチル−
５−（２′−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン 調製１によるチオアミド（１７０mg、０．４３ミリモ
ル）を、加温したメタノール（６ml）に溶解した。濃水
酸化アンモニウム溶液（５８％）（２ml）を添加し、つ
いで塩化第二水銀１１７mg（０．４３ミリモル）を添加
した。この反応混合物を３時間激しく攪拌し、冷却し
て、セライトを通して濾過した。濾液を蒸発乾固させ
て、得られた白色固体（２００mg）をシリカゲル（クロ
ロホルム／エタノール／アンモニア、９０：１０：１
ｖ／ｖ）によるクロマトグラフ精製して分析試料（１２
０mg）を得た。 ＴＬＣ、ＨＰＬＣ：純度９８％以上 ＭＳ（２０ev) ：３８２（Ｍ+ ) 、２５３、２１１、１
３０。 ＰＭＲ（CDCl3)：標記化合物の構造を確認 １９Ｆ ＮＭＲ（CD3OD)：１１３ppm 元素分析：Ｃ24Ｈ19ＦＮ4 ：０．２５Ｈ2 Ｏ 計算値：Ｎ，１４．４８； Ｃ，７４．４９； Ｈ，
５．０７ 実測値：Ｎ，１４．７２； Ｃ，７４．４１； Ｈ，
４．９２
５−（２′−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン 調製１によるチオアミド（１７０mg、０．４３ミリモ
ル）を、加温したメタノール（６ml）に溶解した。濃水
酸化アンモニウム溶液（５８％）（２ml）を添加し、つ
いで塩化第二水銀１１７mg（０．４３ミリモル）を添加
した。この反応混合物を３時間激しく攪拌し、冷却し
て、セライトを通して濾過した。濾液を蒸発乾固させ
て、得られた白色固体（２００mg）をシリカゲル（クロ
ロホルム／エタノール／アンモニア、９０：１０：１
ｖ／ｖ）によるクロマトグラフ精製して分析試料（１２
０mg）を得た。 ＴＬＣ、ＨＰＬＣ：純度９８％以上 ＭＳ（２０ev) ：３８２（Ｍ+ ) 、２５３、２１１、１
３０。 ＰＭＲ（CDCl3)：標記化合物の構造を確認 １９Ｆ ＮＭＲ（CD3OD)：１１３ppm 元素分析：Ｃ24Ｈ19ＦＮ4 ：０．２５Ｈ2 Ｏ 計算値：Ｎ，１４．４８； Ｃ，７４．４９； Ｈ，
５．０７ 実測値：Ｎ，１４．７２； Ｃ，７４．４１； Ｈ，
４．９２
【００３７】実施例４ ２−メチルアミノ−３（Ｒ）−（３′−インドリル）メ
チル−５−（２′−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン この化合物は、調製１によるチオアミド２ｇ（５ミリモ
ル）、塩化第二水銀２ｇ（７．４ミリモル）およびメチ
ルアミン２０当量の乾燥テトラヒドロフラン３０ml溶液
を使用し、実施例３と同様にして調製した。白色粉末の
粗生成物として収量は２．０５ｇであった。 ＴＬＣ、ＨＰＬＣ：純度９５％以上 ＭＳ（１４ev) ：３９６（Ｍ+ ) 、２７７、２１１。 ＰＭＲ（CDCl3)：標記化合物の構造を確認。Ｎ−メチル
プロトンは２．９４ppm において二重線で共鳴。 元素分析：Ｃ25Ｈ21ＦＮ4 ：０．２ CHCl3 計算値：Ｎ，１３．３３； Ｃ，７２．００； Ｈ，
５．０８ 実測値：Ｎ，１３．１１； Ｃ，７２．０８； Ｈ，
５．２６
チル−５−（２′−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン この化合物は、調製１によるチオアミド２ｇ（５ミリモ
ル）、塩化第二水銀２ｇ（７．４ミリモル）およびメチ
ルアミン２０当量の乾燥テトラヒドロフラン３０ml溶液
を使用し、実施例３と同様にして調製した。白色粉末の
粗生成物として収量は２．０５ｇであった。 ＴＬＣ、ＨＰＬＣ：純度９５％以上 ＭＳ（１４ev) ：３９６（Ｍ+ ) 、２７７、２１１。 ＰＭＲ（CDCl3)：標記化合物の構造を確認。Ｎ−メチル
プロトンは２．９４ppm において二重線で共鳴。 元素分析：Ｃ25Ｈ21ＦＮ4 ：０．２ CHCl3 計算値：Ｎ，１３．３３； Ｃ，７２．００； Ｈ，
５．０８ 実測値：Ｎ，１３．１１； Ｃ，７２．０８； Ｈ，
５．２６
【００３８】実施例５ ２−エトキシカルボニルメチルアミノ−３（Ｒ）−
（３′−インドリル）メチル−５−（２′−フルオロフ
ェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン この化合物は、調製１によるチオアミド３００ｇ（０．
７５ミリモル）、塩化第二水銀３１０ｇ（１．１３ミリ
モル）およびグリシンエチルエステル４当量の乾燥テト
ラヒドロフラン２５ml溶液を使用し、実施例３と同様に
して調製した。後処理により粗生成物４００mgを得た。
分析試料は、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホ
ルム／メタノール９９：１ ｖ／ｖ）により得た。 ＨＰＬＣ、ＴＬＣ：純度９２％以上 ＰＭＲ（CDCl3)：標記化合物の構造を確認。 ＭＳ（１４ev) ：４６８（Ｍ+ ) 、４２２、３３９。 元素分析：Ｃ28Ｈ25ＦＮ4 Ｏ2 ：０．１ CHCl3 計算値：Ｎ，１１．６６； Ｃ，７０．２４； Ｈ，
５．２６ 実測値：Ｎ，１１．３９； Ｃ，７０．４６； Ｈ，
５．４３
（３′−インドリル）メチル−５−（２′−フルオロフ
ェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン この化合物は、調製１によるチオアミド３００ｇ（０．
７５ミリモル）、塩化第二水銀３１０ｇ（１．１３ミリ
モル）およびグリシンエチルエステル４当量の乾燥テト
ラヒドロフラン２５ml溶液を使用し、実施例３と同様に
して調製した。後処理により粗生成物４００mgを得た。
分析試料は、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホ
ルム／メタノール９９：１ ｖ／ｖ）により得た。 ＨＰＬＣ、ＴＬＣ：純度９２％以上 ＰＭＲ（CDCl3)：標記化合物の構造を確認。 ＭＳ（１４ev) ：４６８（Ｍ+ ) 、４２２、３３９。 元素分析：Ｃ28Ｈ25ＦＮ4 Ｏ2 ：０．１ CHCl3 計算値：Ｎ，１１．６６； Ｃ，７０．２４； Ｈ，
５．２６ 実測値：Ｎ，１１．３９； Ｃ，７０．４６； Ｈ，
５．４３
【００３９】実施例６ ２−シアノアミノ−３（Ｒ）−（３′−インドリル）メ
チル−５−（２′−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン この化合物は、調製１によるチオアミド３００ｍｇ
（０．７５ミリモル）、塩化第二水銀３１０ｇ（１．２
ミリモル）およびシアンアミド３当量の乾燥テトラヒド
ロフラン２０ml溶液を使用し、実施例３と同様にして調
製した。粗生成物の収量は３３０mgであった。クロロホ
ルム中１％メタノールを用いたシリカゲルによるクロマ
トグラフィーにより分析試料を得た。 ＴＬＣ、ＨＰＬＣ：純度９６％以上 ＭＳ（１４ev) ：４０７（Ｍ+ ) 、３７８、２７８。 ＰＭＲ（CDCl3)：標記化合物の構造を確認。 元素分析：Ｃ25Ｈ18ＦＮ5 ：１．０５ CHCl3 計算値：Ｎ，１３．１４； Ｃ，５８．７１； Ｈ，
３．６０ 実測値：Ｎ，１３．１１； Ｃ，５８．５９； Ｈ，
３．６６。
チル−５−（２′−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン この化合物は、調製１によるチオアミド３００ｍｇ
（０．７５ミリモル）、塩化第二水銀３１０ｇ（１．２
ミリモル）およびシアンアミド３当量の乾燥テトラヒド
ロフラン２０ml溶液を使用し、実施例３と同様にして調
製した。粗生成物の収量は３３０mgであった。クロロホ
ルム中１％メタノールを用いたシリカゲルによるクロマ
トグラフィーにより分析試料を得た。 ＴＬＣ、ＨＰＬＣ：純度９６％以上 ＭＳ（１４ev) ：４０７（Ｍ+ ) 、３７８、２７８。 ＰＭＲ（CDCl3)：標記化合物の構造を確認。 元素分析：Ｃ25Ｈ18ＦＮ5 ：１．０５ CHCl3 計算値：Ｎ，１３．１４； Ｃ，５８．７１； Ｈ，
３．６０ 実測値：Ｎ，１３．１１； Ｃ，５８．５９； Ｈ，
３．６６。
【００４０】実施例７ ２−プロピルアミノ−３（Ｒ）−（３′−インドリル）
メチル−５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン １，３−ジヒドロ−３（Ｒ）−（３′−インドリル）メ
チル−５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−チオン（３５０mg、０．８８ミ
リモル）を乾燥メタノール２０mlに溶解した。この溶液
を５０℃に加温し、ｎ−プロピルアミン（１ml、１２．
２ミリモル）を塩化第二水銀（３５７mg、１．３１ミリ
モル）を続けて添加した。この反応混合物を５０℃で２
時間攪拌した。この間黒色沈澱が沈降した。反応混合物
を濾過し、真空濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し
た。有機相をチオ硫酸ナトリウム溶液（３０ml、２回）
と食塩水で洗浄し、乾燥し濃縮して粗生成物４００mgを
得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精
製（ヘキサン／アセトン３：１ ｖ／ｖ溶離）して分析
試料を得た。 ＴＬＣ、ＨＰＬＣ：純度９９．５％以上 ＰＭＲ（CDCl3)：理論通り ＭＳ（１４ev) ：４２４（Ｍ+ ) 元素分析：Ｃ27Ｈ25ＦＮ4 ・０．２Ｈ2 Ｏ 計算値：Ｎ，１３．０８； Ｃ，７５．７４； Ｈ，
５．９８ 実測値：Ｎ，１２．５６； Ｃ，７５．９３； Ｈ，
６．２６
メチル−５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン １，３−ジヒドロ−３（Ｒ）−（３′−インドリル）メ
チル−５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−チオン（３５０mg、０．８８ミ
リモル）を乾燥メタノール２０mlに溶解した。この溶液
を５０℃に加温し、ｎ−プロピルアミン（１ml、１２．
２ミリモル）を塩化第二水銀（３５７mg、１．３１ミリ
モル）を続けて添加した。この反応混合物を５０℃で２
時間攪拌した。この間黒色沈澱が沈降した。反応混合物
を濾過し、真空濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し
た。有機相をチオ硫酸ナトリウム溶液（３０ml、２回）
と食塩水で洗浄し、乾燥し濃縮して粗生成物４００mgを
得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精
製（ヘキサン／アセトン３：１ ｖ／ｖ溶離）して分析
試料を得た。 ＴＬＣ、ＨＰＬＣ：純度９９．５％以上 ＰＭＲ（CDCl3)：理論通り ＭＳ（１４ev) ：４２４（Ｍ+ ) 元素分析：Ｃ27Ｈ25ＦＮ4 ・０．２Ｈ2 Ｏ 計算値：Ｎ，１３．０８； Ｃ，７５．７４； Ｈ，
５．９８ 実測値：Ｎ，１２．５６； Ｃ，７５．９３； Ｈ，
６．２６
【００４１】実施例８ ２−カルボキシメチルアミノ−３（Ｒ）−（３′−イン
ドリル）メチル−５−（２′−フルオロフェニル）−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン １，３−ジヒドロ−３（Ｒ）−（３′−インドリル）メ
チル−５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−チオン（３００mg、０．７５ミ
リモル）の乾燥テトラヒドロフラン１５ml溶液に、塩化
第二水銀（３１０mg、１．１３ミリモル）とグリシン−
ｔ−ブチルエステル塩酸塩を添加した。得られた懸濁液
のpHをトリエチルアミンで８．５に調節し、ついで反応
混合物を５５℃に２時間加熱した。この反応物を冷却
し、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。残留半
固形物質を酢酸エチル（１５０ml）に溶解し、チオ硫酸
ナトリウム溶液（５０ml、２回）と食塩水で洗浄した。
乾燥（MgSO4)有機相を濃縮して、粗生成物５００mgを得
た。この粗生成物をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル
１：１ ｖ／ｖ溶離）によるフラッシュクロマトグラフ
ィー精製して、極性の副生成物を除去した。精製した中
間体エステルの一部（２２０mg）を酢酸エチル５０mlに
溶解し、０℃に冷却して、塩化水素ガスを３０分間連続
的に吹込んだ。ついで反応混合物を、室温まで加温し、
５時間放置した。過剰の薬剤と溶剤を真空除去し橙褐色
粉末２００mgを得た。これをシリカゲルクロマトグラフ
ィー（クロロホルム／メタノール／酢酸９０：１０：１
ついで８５：１５：１．５ ｖ／ｖの溶離）精製して、
灰白色粉末（１２０mg）を得た。 ＨＰＬＣ：純度９６％以上 ＰＭＲ（CD3OD)：理論通り ＭＳ（１４ev) ：４２４（Ｍ+ −H2O)、２９３、２７
７、２６４、２４６。 元素分析：Ｃ26Ｈ21ＦＮ4 Ｏ2 ・０．８ CHCl3・０．８
HOAc 、 計算値：Ｎ，９．５９； Ｃ，５８．４０； Ｈ，４．
３１ 実測値：Ｎ，９．５０； Ｃ，５８．３１； Ｈ，４．
４９
ドリル）メチル−５−（２′−フルオロフェニル）−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン １，３−ジヒドロ−３（Ｒ）−（３′−インドリル）メ
チル−５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−チオン（３００mg、０．７５ミ
リモル）の乾燥テトラヒドロフラン１５ml溶液に、塩化
第二水銀（３１０mg、１．１３ミリモル）とグリシン−
ｔ−ブチルエステル塩酸塩を添加した。得られた懸濁液
のpHをトリエチルアミンで８．５に調節し、ついで反応
混合物を５５℃に２時間加熱した。この反応物を冷却
し、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。残留半
固形物質を酢酸エチル（１５０ml）に溶解し、チオ硫酸
ナトリウム溶液（５０ml、２回）と食塩水で洗浄した。
乾燥（MgSO4)有機相を濃縮して、粗生成物５００mgを得
た。この粗生成物をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル
１：１ ｖ／ｖ溶離）によるフラッシュクロマトグラフ
ィー精製して、極性の副生成物を除去した。精製した中
間体エステルの一部（２２０mg）を酢酸エチル５０mlに
溶解し、０℃に冷却して、塩化水素ガスを３０分間連続
的に吹込んだ。ついで反応混合物を、室温まで加温し、
５時間放置した。過剰の薬剤と溶剤を真空除去し橙褐色
粉末２００mgを得た。これをシリカゲルクロマトグラフ
ィー（クロロホルム／メタノール／酢酸９０：１０：１
ついで８５：１５：１．５ ｖ／ｖの溶離）精製して、
灰白色粉末（１２０mg）を得た。 ＨＰＬＣ：純度９６％以上 ＰＭＲ（CD3OD)：理論通り ＭＳ（１４ev) ：４２４（Ｍ+ −H2O)、２９３、２７
７、２６４、２４６。 元素分析：Ｃ26Ｈ21ＦＮ4 Ｏ2 ・０．８ CHCl3・０．８
HOAc 、 計算値：Ｎ，９．５９； Ｃ，５８．４０； Ｈ，４．
３１ 実測値：Ｎ，９．５０； Ｃ，５８．３１； Ｈ，４．
４９
【００４２】調製２ １，３−ジヒドロ−３−〔（４−クロロフェニル）アミ
ノカルボニル〕アミノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−チオン １，３−ジヒドロ−３−アミノ−５−フェニル−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン（１．５ミリモ
ル）と４−クロロフェニルイソシアナート（１．５ミリ
モル）を、０℃で乾燥テトラヒドロフラン４０ml中で混
合させた。この反応混合物を１時間かけて室温まで加温
し、テトラヒドロフラン２０mlで稀釈した。反応混合物
を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物質をシリカゲル
（クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム９
６：４：０．４）によるクロマトグラフィー精製し、エ
ーテル／石油エーテルで摩砕して分析的に純粋な表題の
化合物を得た。1ＨＮＭＲスペクトルは、標記化合物の
構造と一致している。
ノカルボニル〕アミノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−チオン １，３−ジヒドロ−３−アミノ−５−フェニル−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン（１．５ミリモ
ル）と４−クロロフェニルイソシアナート（１．５ミリ
モル）を、０℃で乾燥テトラヒドロフラン４０ml中で混
合させた。この反応混合物を１時間かけて室温まで加温
し、テトラヒドロフラン２０mlで稀釈した。反応混合物
を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物質をシリカゲル
（クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム９
６：４：０．４）によるクロマトグラフィー精製し、エ
ーテル／石油エーテルで摩砕して分析的に純粋な表題の
化合物を得た。1ＨＮＭＲスペクトルは、標記化合物の
構造と一致している。
【００４３】調製３ １，３−ジヒドロ−３−〔（３−メチルフェニル）アミ
ノカルボニル〕アミノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−チオン １，３−ジヒドロ−３−アミノ−５−フェニル−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン（４００mg、
１．５ミリモル）と、ｍ−トリルイソシアナート（１９
４μｌ、１．５ミリモル）とを、０℃で乾燥テトラヒド
ロフラン４０ml中で混合させた。この反応混合物を１時
間かけて室温に加温し、テトラヒドロフラン２０mlで稀
釈した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留
物質をシリカゲル（クロロホルム／メタノール／濃水酸
化アンモニウム９６：４：０．４）によるクロマトグラ
フィー精製し、エーテル／石油エーテルで摩砕した後、
分析的に純粋な標記化合物４８０mgを得た。 融点 １６４℃。 ＦＡＢ ＭＳ＝４０１（Ｍ+ ＋１）1 ＨＮＭＲスペクトルは、標記化合物の構造と一致す
る。
ノカルボニル〕アミノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−チオン １，３−ジヒドロ−３−アミノ−５−フェニル−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン（４００mg、
１．５ミリモル）と、ｍ−トリルイソシアナート（１９
４μｌ、１．５ミリモル）とを、０℃で乾燥テトラヒド
ロフラン４０ml中で混合させた。この反応混合物を１時
間かけて室温に加温し、テトラヒドロフラン２０mlで稀
釈した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留
物質をシリカゲル（クロロホルム／メタノール／濃水酸
化アンモニウム９６：４：０．４）によるクロマトグラ
フィー精製し、エーテル／石油エーテルで摩砕した後、
分析的に純粋な標記化合物４８０mgを得た。 融点 １６４℃。 ＦＡＢ ＭＳ＝４０１（Ｍ+ ＋１）1 ＨＮＭＲスペクトルは、標記化合物の構造と一致す
る。
【００４４】実施例９ Ｎ−〔３−（（（４−クロロフェニル）アミノカルボニ
ル）アミノ）−５−フェニル−３Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−イル〕−グリシン 調製２によるチオアミド（８０mg、０．２０ミリモル）
を乾燥テトラヒドロフラン（５ml）に溶解した。この溶
液に、グリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩（１３４mg、
０．８０ミリモル）と塩化第二水銀（８０mg、０．３ミ
リモル）を添加した。反応混合物のpHをトリエチルアミ
ンにより約８．５に調節し、この反応混合物を５５℃で
３時間攪拌した。反応混合物を冷却し、濾過、濃縮し
た。残留物を酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウム溶液に分
配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4) し
た。ついで乾燥酢酸エチル溶液を０℃に冷却し、HCl ガ
スを３時間連続的に吹込んだ。フラスコに栓をほどこ
し、室温で２時間後、溶媒とＨＣｌガスを真空除去し
た。残留固形物をシリカゲルによる（ＣＨＣｌ３ ／CH
3OH ／AcOH９０：１０：１ ｖ／ｖ溶離）クロマトグラ
フィー精製して固形物を得、これをメタノール摩砕して
分析生成物２６mgを得た。融点１８６℃（ガス発生）。 ＴＬＣ、ＨＰＬＣ：純度９８．９％ ＭＳ（ＦＡＢ）：４６２（Ｍ＋Ｈ） ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：構造確認 元素分析：Ｃ24Ｈ20ＣｌＮ5 Ｏ3 ・１／４Ｈ2 Ｏ 計算値：Ｃ，６１．８０； Ｈ，４．４３； Ｎ，１
５．０２ 実測値：Ｃ，６１．８４； Ｈ，４．５９； Ｎ，１
４．７５
ル）アミノ）−５−フェニル−３Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−イル〕−グリシン 調製２によるチオアミド（８０mg、０．２０ミリモル）
を乾燥テトラヒドロフラン（５ml）に溶解した。この溶
液に、グリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩（１３４mg、
０．８０ミリモル）と塩化第二水銀（８０mg、０．３ミ
リモル）を添加した。反応混合物のpHをトリエチルアミ
ンにより約８．５に調節し、この反応混合物を５５℃で
３時間攪拌した。反応混合物を冷却し、濾過、濃縮し
た。残留物を酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウム溶液に分
配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4) し
た。ついで乾燥酢酸エチル溶液を０℃に冷却し、HCl ガ
スを３時間連続的に吹込んだ。フラスコに栓をほどこ
し、室温で２時間後、溶媒とＨＣｌガスを真空除去し
た。残留固形物をシリカゲルによる（ＣＨＣｌ３ ／CH
3OH ／AcOH９０：１０：１ ｖ／ｖ溶離）クロマトグラ
フィー精製して固形物を得、これをメタノール摩砕して
分析生成物２６mgを得た。融点１８６℃（ガス発生）。 ＴＬＣ、ＨＰＬＣ：純度９８．９％ ＭＳ（ＦＡＢ）：４６２（Ｍ＋Ｈ） ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：構造確認 元素分析：Ｃ24Ｈ20ＣｌＮ5 Ｏ3 ・１／４Ｈ2 Ｏ 計算値：Ｃ，６１．８０； Ｈ，４．４３； Ｎ，１
５．０２ 実測値：Ｃ，６１．８４； Ｈ，４．５９； Ｎ，１
４．７５
【００４５】実施例１０ Ｎ−〔３−（（（４−クロロフェニル）アミノカルボニ
ル）アミノ）−５−フェニル−３Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−イル〕−グリシンエチルエステル 調製２によるチオアミド（１００mg、０．２５ミリモ
ル）に、グリシンエチルエステル塩酸塩（１４０mg、１
ミリモル）と塩化第二水銀（１００mg、０．３８ミリモ
ル）を添加した。この反応混合物のpHをトリエチルアミ
ンにより約８．５に調節した。反応混合物を吸湿しない
ようにして冷却し、濾過、濃縮乾固した。残留固形分を
酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウム液に分配した。有機相
を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4) 、濃縮して油状物質
を得た。シリカゲル（CHCl3 ／CH3OH ／NH4OH ９７：
３：０．３ｖ／ｖ溶離）による分取クロマトグラフィー
により、分析用生成物８０mgを得た。エーテルから再結
晶して光輝ある結晶を得た。 融点 １６４〜１６５℃。 ＴＬＣ、ＨＰＬＣ：純度９９．９％以上 ＭＳ（ＦＡＢ）：４９０（Ｍ＋Ｈ） ＰＭＲ（CDCl3 ）：生成物とエーテル溶媒和物に相当す
る構造確認 元素分析：Ｃ26Ｈ24ＣｌＮ5 Ｏ3 ・１／２ C4H10O 計算値：Ｃ，６３．８１； Ｈ，５．５５； Ｎ，１
３．２９ 実測値：Ｃ，６３．７６； Ｈ，５．３９； Ｎ，１
３．１２
ル）アミノ）−５−フェニル−３Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−イル〕−グリシンエチルエステル 調製２によるチオアミド（１００mg、０．２５ミリモ
ル）に、グリシンエチルエステル塩酸塩（１４０mg、１
ミリモル）と塩化第二水銀（１００mg、０．３８ミリモ
ル）を添加した。この反応混合物のpHをトリエチルアミ
ンにより約８．５に調節した。反応混合物を吸湿しない
ようにして冷却し、濾過、濃縮乾固した。残留固形分を
酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウム液に分配した。有機相
を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4) 、濃縮して油状物質
を得た。シリカゲル（CHCl3 ／CH3OH ／NH4OH ９７：
３：０．３ｖ／ｖ溶離）による分取クロマトグラフィー
により、分析用生成物８０mgを得た。エーテルから再結
晶して光輝ある結晶を得た。 融点 １６４〜１６５℃。 ＴＬＣ、ＨＰＬＣ：純度９９．９％以上 ＭＳ（ＦＡＢ）：４９０（Ｍ＋Ｈ） ＰＭＲ（CDCl3 ）：生成物とエーテル溶媒和物に相当す
る構造確認 元素分析：Ｃ26Ｈ24ＣｌＮ5 Ｏ3 ・１／２ C4H10O 計算値：Ｃ，６３．８１； Ｈ，５．５５； Ｎ，１
３．２９ 実測値：Ｃ，６３．７６； Ｈ，５．３９； Ｎ，１
３．１２
【００４６】実施例１２ １−〔〔（３−（（３−メチルフェニルアミノカルボニ
ル）アミノ）−５−フェニル−３Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−イル）アミノ〕アセチル〕−ピロリドン 調製３により得た１，３−ジヒドロ−３−〔（３−メチ
ルフェニル）アミノカルボニル〕アミノ−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン（７５
mg、０．１９ミリモル）と、グリシンピロリジニルアミ
ド塩酸塩１２５mg（０．７６ミリモル）および塩化第二
水銀（７９mg、０．２９ミリモル）とを、乾燥テトラヒ
ドロフラン１０ml中で混合した。反応混合物のpHをトリ
エチルアミンで約８．５に調節し、５５℃（浴温）に１
時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸
発乾固させた。残留油状物をシリカゲル（クロロホルム
／メタノール／濃水酸化アンモニウム）による分取厚層
クロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得た。エ
ーテル／メタノール（１０：１）から再結晶して、白色
星状結晶を得た。融点２２９℃（分解）。 ＨＰＬＣ：２１４nmにおいて純度９９．７％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6 ）：理論構造と一致、溶媒の存
在を確認 ＦＡＢ ＭＳ：４９５（Ｍ+ ＋１） 元素分析：Ｃ29Ｈ30Ｎ6 Ｏ2 ・０．２５Ｈ2 Ｏ 計算値：Ｃ，６９．７８； Ｈ，６．１６； Ｎ，１
６．８４ 実測値：Ｃ，６９．６６； Ｈ，６．３３； Ｎ，１
６．７４
ル）アミノ）−５−フェニル−３Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−イル）アミノ〕アセチル〕−ピロリドン 調製３により得た１，３−ジヒドロ−３−〔（３−メチ
ルフェニル）アミノカルボニル〕アミノ−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン（７５
mg、０．１９ミリモル）と、グリシンピロリジニルアミ
ド塩酸塩１２５mg（０．７６ミリモル）および塩化第二
水銀（７９mg、０．２９ミリモル）とを、乾燥テトラヒ
ドロフラン１０ml中で混合した。反応混合物のpHをトリ
エチルアミンで約８．５に調節し、５５℃（浴温）に１
時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸
発乾固させた。残留油状物をシリカゲル（クロロホルム
／メタノール／濃水酸化アンモニウム）による分取厚層
クロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得た。エ
ーテル／メタノール（１０：１）から再結晶して、白色
星状結晶を得た。融点２２９℃（分解）。 ＨＰＬＣ：２１４nmにおいて純度９９．７％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6 ）：理論構造と一致、溶媒の存
在を確認 ＦＡＢ ＭＳ：４９５（Ｍ+ ＋１） 元素分析：Ｃ29Ｈ30Ｎ6 Ｏ2 ・０．２５Ｈ2 Ｏ 計算値：Ｃ，６９．７８； Ｈ，６．１６； Ｎ，１
６．８４ 実測値：Ｃ，６９．６６； Ｈ，６．３３； Ｎ，１
６．７４
【００４７】実施例１３ １−メチル−４−〔〔（３−（（（（３−メチルフェニ
ル）アミノ）カルボニル）アミノ）−５−フェニル−３
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−イル）アミノ〕ア
セチル〕−ピペラジン 調製３により得た１，３−ジヒドロ−３−〔（３−メチ
ルフェニル）アミノカルボニル〕アミノ−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン（１５
０mg、０．３７ミリモル）と、グリシン１−メチルピペ
ラジニルアミド塩酸塩３４０mg（１．４８ミリモル）お
よび塩化第二水銀（１５２mg、０．５６ミリモル）とを
乾燥テトラヒドロフラン１０ml中で混合した。反応混合
物のpHをトリエチルアミンにより約８．５に調節し、５
５°（浴温）に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、
濾過して濾液を蒸発乾固した。残留油状物をシリカゲル
（クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム９
０：１０：１）による分取厚層クロマトグラフィーによ
り精製して表題の化合物を得た。エーテルによる摩砕で
白色結晶を得た。融点１５３〜１５５℃（分解）。 ＨＰＬＣ：２１４nmで純度９３．７％以上。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6 ）：理論構造と一致、溶媒の存
在を確認。 ＦＡＢ ＭＳ：５２４（Ｍ+ ＋１） 元素分析：Ｃ30Ｈ30Ｎ7 Ｏ2 ・０．５Ｈ2 Ｏ 計算値：Ｃ，６７．６４； Ｈ，６．４３； Ｎ，１
８．４０ 実測値：Ｃ，６７．６７； Ｈ，６．２３； Ｎ，１
８．０６
ル）アミノ）カルボニル）アミノ）−５−フェニル−３
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−イル）アミノ〕ア
セチル〕−ピペラジン 調製３により得た１，３−ジヒドロ−３−〔（３−メチ
ルフェニル）アミノカルボニル〕アミノ−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン（１５
０mg、０．３７ミリモル）と、グリシン１−メチルピペ
ラジニルアミド塩酸塩３４０mg（１．４８ミリモル）お
よび塩化第二水銀（１５２mg、０．５６ミリモル）とを
乾燥テトラヒドロフラン１０ml中で混合した。反応混合
物のpHをトリエチルアミンにより約８．５に調節し、５
５°（浴温）に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、
濾過して濾液を蒸発乾固した。残留油状物をシリカゲル
（クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム９
０：１０：１）による分取厚層クロマトグラフィーによ
り精製して表題の化合物を得た。エーテルによる摩砕で
白色結晶を得た。融点１５３〜１５５℃（分解）。 ＨＰＬＣ：２１４nmで純度９３．７％以上。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6 ）：理論構造と一致、溶媒の存
在を確認。 ＦＡＢ ＭＳ：５２４（Ｍ+ ＋１） 元素分析：Ｃ30Ｈ30Ｎ7 Ｏ2 ・０．５Ｈ2 Ｏ 計算値：Ｃ，６７．６４； Ｈ，６．４３； Ｎ，１
８．４０ 実測値：Ｃ，６７．６７； Ｈ，６．２３； Ｎ，１
８．０６
【００４８】実施例１４ Ｎ−〔２−〔（（３−ジエチルアミノ）プロピル）アミ
ノ〕−５−フェニル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−３−イル〕−Ｎ′−〔３−メチルフェニル〕−尿素 調製３により得た１，３−ジヒドロ−３−〔（３−メチ
ルフェニル）アミノカルボニル〕アミノ−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン（５３
mg、０．１３ミリモル）と、グリシン１−メチルピペラ
ジニルアミド塩酸塩６８mg、（０．５２ミリモル）およ
び塩化第二水銀（５４mg、０．２０ミリモル）とを乾燥
テトラヒドロフラン３ml中で混合した。反応混合物のpH
をトリエチルアミンにより約８．５に調節し、５５℃
（浴温）に２．５時間加熱した。この反応混合物を冷
却、濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留油状物をシリカ
ゲル（クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウ
ム９６：４：０．４）による分取厚層クロマトグラフィ
ーにより精製した。エーテル／石油エーテルによる摩砕
で白色固体の表題の化合物を得た。 融点 １５８〜１５９℃。 ＨＰＬＣ：２１４nmで純度９９％以上 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6 ）：理論構造と一致、溶媒の存
在を確認。 ＦＡＢ ＭＳ：４９７（Ｍ+ ＋１）。 元素分析：Ｃ30Ｈ36Ｎ6 Ｏ・０．４Ｈ2 Ｏ 計算値：Ｃ，７１．５０； Ｈ，７．３６； Ｎ，１
６．６８ 実測値：Ｃ，７１．４２； Ｈ，７．１８； Ｎ，１
６．８７
ノ〕−５−フェニル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−３−イル〕−Ｎ′−〔３−メチルフェニル〕−尿素 調製３により得た１，３−ジヒドロ−３−〔（３−メチ
ルフェニル）アミノカルボニル〕アミノ−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン（５３
mg、０．１３ミリモル）と、グリシン１−メチルピペラ
ジニルアミド塩酸塩６８mg、（０．５２ミリモル）およ
び塩化第二水銀（５４mg、０．２０ミリモル）とを乾燥
テトラヒドロフラン３ml中で混合した。反応混合物のpH
をトリエチルアミンにより約８．５に調節し、５５℃
（浴温）に２．５時間加熱した。この反応混合物を冷
却、濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留油状物をシリカ
ゲル（クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウ
ム９６：４：０．４）による分取厚層クロマトグラフィ
ーにより精製した。エーテル／石油エーテルによる摩砕
で白色固体の表題の化合物を得た。 融点 １５８〜１５９℃。 ＨＰＬＣ：２１４nmで純度９９％以上 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6 ）：理論構造と一致、溶媒の存
在を確認。 ＦＡＢ ＭＳ：４９７（Ｍ+ ＋１）。 元素分析：Ｃ30Ｈ36Ｎ6 Ｏ・０．４Ｈ2 Ｏ 計算値：Ｃ，７１．５０； Ｈ，７．３６； Ｎ，１
６．６８ 実測値：Ｃ，７１．４２； Ｈ，７．１８； Ｎ，１
６．８７
【００４９】実施例１５ Ｎ−〔３−メチルフェニル〕−Ｎ′−〔２−（（３−
（２−オキソ）ピロリジニル）プロピル）アミノ−５−
フェニル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル〕−尿素 調製３により得た１，３−ジヒドロ−３−〔（３−メチ
ルフェニル）アミノカルボニル〕アミノ−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン（７５
mg、０．１９ミリモル）と、１−（３−アミノプロピ
ル）−２−ピロリジノン１０６μｌ（０．７６ミリモ
ル）および塩化第二水銀（７９mg、０．２９ミリモル）
とを、乾燥テトラヒドロフラン６ml中で混合した。反応
混合物のpHは約９であった。この反応混合物を冷却、濾
過して濾液を蒸発乾固させた。残留油状物をシリカゲル
（クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム９
７：３：０．３）による分取厚層クロマトグラフィーで
精製した。エーテル／石油エーテルによる摩砕で白色固
体の標記化合物１３８mgを得た。 融点 １７９〜１８０℃。 ＨＰＬＣ：２１４nmにおいて純度９９％以上 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6 ）：理論構造と一致、溶媒の存
在を確認。 ＦＡＢ ＭＳ：５０９（Ｍ+ ＋１）。 元素分析：Ｃ30Ｈ32Ｎ6 Ｏ2 計算値：Ｃ，７０．５６； Ｈ，６．３９； Ｎ，１
６．２４ 実測値：Ｃ，７０．４７； Ｈ，６．７０； Ｎ，１
６．３０
（２−オキソ）ピロリジニル）プロピル）アミノ−５−
フェニル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル〕−尿素 調製３により得た１，３−ジヒドロ−３−〔（３−メチ
ルフェニル）アミノカルボニル〕アミノ−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン（７５
mg、０．１９ミリモル）と、１−（３−アミノプロピ
ル）−２−ピロリジノン１０６μｌ（０．７６ミリモ
ル）および塩化第二水銀（７９mg、０．２９ミリモル）
とを、乾燥テトラヒドロフラン６ml中で混合した。反応
混合物のpHは約９であった。この反応混合物を冷却、濾
過して濾液を蒸発乾固させた。残留油状物をシリカゲル
（クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム９
７：３：０．３）による分取厚層クロマトグラフィーで
精製した。エーテル／石油エーテルによる摩砕で白色固
体の標記化合物１３８mgを得た。 融点 １７９〜１８０℃。 ＨＰＬＣ：２１４nmにおいて純度９９％以上 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6 ）：理論構造と一致、溶媒の存
在を確認。 ＦＡＢ ＭＳ：５０９（Ｍ+ ＋１）。 元素分析：Ｃ30Ｈ32Ｎ6 Ｏ2 計算値：Ｃ，７０．５６； Ｈ，６．３９； Ｎ，１
６．２４ 実測値：Ｃ，７０．４７； Ｈ，６．７０； Ｎ，１
６．３０
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 243/14 401/12 ２４３ 8829−4Ｃ 403/04 ２０９ 8829−4Ｃ (72)発明者 ベン イー．エヴァンス アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニ ア，ランスデール，パーキオメン アヴェ ニュー 501 (72)発明者 マーク ジー．ボック アメリカ合衆国，19440 ペンシルヴァニ ア，ハットフィールド，レオン ドライヴ 1603
Claims (15)
- 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、 Ｒ1 は−NR16R17 であり；Ｒ2 はＨ、低級アルキル、置
換または非置換のフェニル（ここでその置換基はハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、カルボキシル、カルボキシ低級アルキル、ニトロ、
−CF3 またはヒドロキシの１つまたは２つである）、２
−，３−，４−ピリジル、 【化２】 であり；Ｒ3 は 【化３】 であり；Ｒ4 とＲ5 は独立的にＲ6 であるかまたはNR4R
5 基のＮと一緒で非置換またはモノまたはジ置換され
た、飽和または不飽和の４乃至７員複素環、またはベン
ゾ縮合４乃至７員複素環を形成し、そして該複素環また
は該ベンゾ縮合複素環はさらにＯとNCH3から選択された
第２のヘテロ原子および独立にＣ1-4 −アルキルから選
択された置換基からなり；Ｒ6 はＨ、低級アルキル、シ
クロ低級アルキル、置換または非置換のフェニルまたは
置換または非置換のフェニル低級アルキル（ここでその
置換基はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニ
トロまたはCF3 の１つまたは２つである）であり；Ｒ7
はα−またはβ−ナフチル、置換または非置換のフェニ
ル（ここでその置換基はハロゲン、−NO2 、−OH、−X
11 −NR4R5 、低級アルキル、低級アルコキシ、CF3 、
低級アルキルチオ、シアノ、フェニル、アセチルアミ
ノ、アセトキシ、SCF3、 C≡CH、CH2SCF3 、OCHF2 、SH
またはチオフェニルの１つまたは２つである）、２−，
３−，４−ピリジル、 【化４】 であり；Ｒ8 はＨ、低級アルキル、シクロ低級アルキ
ル、−X12CONH2、−X12COOR6、−Ｘ11−シクロ低級アル
キル、 【化５】 であり；Ｒ11とＲ12は独立的に低級アルキルまたはシク
ロ低級アルキルであり；Ｒ13はＯであり；Ｒ14は低級ア
ルキルまたはフェニル低級アルキルであり；Ｒ16とＲ17
は、両者が分離している場合には、独立的にＨ、低級ア
ルキル、低級アルケニル、−Ｘ11−シクロ低級アルキ
ル、−X12 −NR4R5 、−X12CONR4R5、−X12C≡N 、 【化６】 −X12COOR6または−CNであり、または、両者が結合して
いる場合は、Ｎと一緒で複素環 【化７】 （式中、ｎ′は２乃至６である）を形成し；Ｒ18はＨ又
は低級アルキルであり；ｐは０または１であり；ｑは０
乃至４であり；ｒは１または２であり；Ｘ1 はＨ、−NO
2 、CF3 、CN、OH、低級アルキル、ハロゲン、低級アル
キルチオ、低級アルコキシ、−X11COOR6または−X11NR4
R5であり；Ｘ2 とＸ3 は独立的にＨ、−OH、−NO2 、ハ
ロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルまたは低級ア
ルコキシであり；Ｘ4 はＳ、Ｏ、CH2 またはNR8 であ
り；Ｘ5 はＨ、CF3 、CN、COOR6 、NO2 またはハロゲン
であり；Ｘ6 はＯまたはＮＨであり；Ｘ8 はＨまたは低
級アルキルであり；Ｘ9 とＸ9aは独立的にNR18、Ｏであ
り；Ｘ11は不存在またはＣ1-4 −直鎖状または分枝状ア
ルキリデンであり；Ｘ12はＣ1-4 −直鎖状または分枝状
アルキリデンである。〕の化合物またはその医薬的に許
容される塩の治療的有効量、および医薬的に許容される
担体からなる、恐怖症または不安症の治療に有用な医薬
組成物。 - 【請求項２】 Ｒ1 は−NR16R17 であり；Ｒ2 は置換ま
たは非置換のフェニル（ここでその置換基はハロゲン、
低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシル、カルボ
キシ低級アルキル、ニトロ、−CF3 またはヒドロキシの
１つまたは２つである）、２−，３−，４−ピリジル、
−X12COOR6または 【化８】 であり；Ｒ3 は 【化９】 であり；Ｒ4 とＲ5 は独立的にＨまたは低級アルキルで
あり；Ｒ6 はＨまたは低級アルキルであり；Ｒ7 はα−
またはβ−ナフチル、 【化１０】 置換または非置換のフェニル（ここでその置換基はハロ
ゲン、−NO2 、−OH、−X11 −NR4R5 、低級アルキル、
低級アルコキシ、CF3 、低級アルキルチオ、シアノ、SC
F3、 C≡CH、OCHF2 またはチオフェニルの１つまたは２
つである）、 【化１１】 であり；Ｒ8 はＨ、低級アルキルまたは 【化１２】 であり；Ｒ11とＲ12は独立的に低級アルキルであり；Ｒ
14は低級アルキルであり；Ｒ16とＲ17は、独立的にＨ、
低級アルキル、−Ｘ11−シクロ低級アルキル、−X12 −
NR4R5 、−X12CONR4R5、、−X12C≡N 、 【化１３】 −X12COOR6または−ＣＮであり、ｑは０乃至４であり；
ｒは１または２であり；Ｘ1 はＨ、−NO2 、CF3 、CN、
OH、低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級
アルコキシ、−X11COOR6または−X11NR4R5であり；Ｘ2
とＸ3 は独立的にＨ、−OH、−NO2 、ハロゲン、低級ア
ルキルチオ、低級アルキルまたは低級アルコキシであ
り；Ｘ4 はＳ、ＯまたはNR8 であり；Ｘ6 はＯまたはＮ
Ｈである、請求項１の化合物またはその医薬的に許容さ
れる塩の治療的有効量、および医薬的に許容される担体
からなる、恐怖症または不安症の治療に有用な医薬組成
物。 - 【請求項３】 Ｒ1 は−NR16R17 であり；Ｒ2 は置換ま
たは非置換のフェニル（ここで置換基はハロゲン、カル
ボキシルまたは−(CH2)1-2COOR6 であり；Ｒ3 は 【化１４】 であり；Ｒ6 はＨまたは低級アルキルであり；Ｒ7 はα
−またはβ−ナフチル、 【化１５】 置換フェニル（ここでその置換基はハロゲン、低級アル
キル、低級アルコキシ、CF3 の１つまたは２つであ
る）、 【化１６】 であり；Ｒ8 はＨ、メチルまたはエチルであり；Ｒ14は
ｔ−ブチルであり；Ｒ11とＲ12は独立的に低級アルキル
であり；Ｒ14は低級アルキルであり；Ｒ16とＲ17は、独
立的にＨ、低級アルキル、−CN、−Ｘ11−シクロ低級ア
ルキル、−X12 −COOR6 、−X12 −NR4R5 、−X12CONR4
R5、、−X12C≡N であり；ｑは０乃至４であり；ｒは１
または２であり；Ｘ1 はＨ、−NO2 、CF3 、CN、OHまた
はハロゲンであり；Ｘ2 とＸ3 は独立的にＨ、−OH、−
NO2 、ハロゲンまたは低級アルキルである、請求項２の
化合物またはその医薬的に許容される塩の治療的有効
量、および医薬的に許容される担体からなる、恐怖症ま
たは不安症の治療に有用な医薬組成物。 - 【請求項４】 Ｒ1 は−NH2 、−NH(CH2)0-2CH3 、NHCH
2COOH 、NHCH2COOCH2CH3、 【化１７】 であり；Ｒ2 はフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｏ−
クロロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフ
ェニル、２，６−ジフルオロフェニル、−CH2COOEt、−
CH2COO−ｔ−Bu、ｏ−カルボキシフェニル、−CH2CH2CO
OEt または−CH2CH2COOt−Buであり；Ｒ3 は 【化１８】 であり；およびＲ3 がメチレン基を介して７員環に結合
するときに、立体化学はＤ−トリプトファンに関係し；
Ｒ6 はＨ、メチルまたはエチルであり；Ｒ7 はα−また
はβ−ナフチル、モノ−またはジハロフェニル、モノ−
またはジメチルフェニル、メトキシフェニル、 【化１９】 であり；Ｒ14はｔ−ブチルであり；ｒは１であり；Ｘ1
はＨ、クロロ、フルオロ、またはニトロであり；Ｘ2 お
よびＸ3 は独立にＨ、−ＯＨ、フルオロまたはクロロま
たはメチルまたはエチルである、請求項３の化合物また
は医薬的に許容されるその塩の治療的有効量、および医
薬的に許容される担体からなる恐怖症または不安症の治
療に有用な医薬組成物。 - 【請求項５】 ２−フェニルアミノ−３（Ｒ）−（３′
−インドリル）メチル−５−（２′−フルオロフェニ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、 ２−アミノ−３（Ｒ）−（３′−インドリル）メチル−
５−（２′−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン、 ２−メチルアミノ−３（Ｒ）−（３′−インドリル）メ
チル−５−（２′−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン、 Ｎ−〔３−（（（４−クロロフェニル）アミノカルボニ
ル）アミノ−５−フェニル−３Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−イル〕−グリシン、 Ｎ−〔３−（（（４−クロロフェニル）アミノカルボニ
ル）アミノ−５−フェニル−３Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−イル〕−グリシンエチルエステル、 ２−エトキシカルボニルメチルアミノ−３（Ｒ）−
（３′−インドリル）メチル−５−（２′−フルオロフ
ェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、 ２−シアノアミノ−３（Ｒ）−（３′−インドリル）メ
チル−５−（２′−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン、 ２−ｎ−プロピルアミノ−３（Ｒ）−（３′−インドリ
ル）メチル−５−（２′−フルオロフェニル）−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン、 ２−カルボキシメチルアミノ−３（Ｒ）−（３′−イン
ドリル）メチル−５−（２′−フルオロフェニル）−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、 １−〔〔（３−（（３−メチルフェニルアミノカルボニ
ル）アミノ）−５−フェニル−３Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−イル）アミノ〕アセチル〕−ピペラジ
ン、 １−メチル−４−〔〔（３−（（（（３−メチルフェニ
ル）アミノ）カルボニル）アミノ）−５−フェニル−３
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−イル）アミノ〕ア
セチル〕−ピペラジン、 Ｎ−〔２−〔（（３−ジエチルアミノ）プロピル）アミ
ノ〕−５−フェニル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−３−イル〕−Ｎ′−〔３−メチルフェニル〕−尿素、
または Ｎ−〔３−メチルフェニル〕−Ｎ′−〔２−（（３−
（２−オキソピロリジニル）−プロピル）アミノ−５−
フェニル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル〕−尿素である請求項１の化合物またはその医薬的に
許容される塩の治療的有効量、および医薬的に許容され
る担体からなる、恐怖症または不安症の治療に有用な医
薬組成物。 - 【請求項６】 請求項１の化合物またはその医薬的に許
容される塩の治療的有効量および医薬的に許容される担
体からなる、腫瘍疾患の治療、目の瞳孔収縮の調節、痛
みの治療または無痛覚の誘起、薬またはアルコールの長
期治療または濫用により生じた禁断反応の治療に有用な
医薬組成物。 - 【請求項７】 Ｒ1 は−NR16R17 であり；Ｒ2 は置換ま
たは非置換のフェニル（ここでその置換基はハロゲン、
低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシル、カルボ
キシ低級アルキル、ニトロ、−CF3 またはヒドロキシの
１つまたは２つである）、２−，３−，４−ピリジル、
−X12COOR6または 【化２０】 であり；Ｒ3 は 【化２１】 であり；Ｒ4 およびＲ5 は独立的にＨまたは低級アルキ
ルであり；Ｒ6 はＨまたは低級アルキルであり；Ｒ7 は
α−またはβ−ナフチル、 【化２２】 置換または非置換のフェニル（ここでその置換基はハロ
ゲン、−NO2 、−OH、−X11 −NR4R5 、低級アルキル、
低級アルコキシ、CF3 、低級アルキルチオ、シアノ、SC
F3、 C≡CH、OCHF2 またはチオフェニルの１つまたは２
つである）、 【化２３】 であり；Ｒ8 はＨ、低級アルキルまたは 【化２４】 であり；Ｒ11とＲ12は独立的に低級アルキルであり；Ｒ
14は低級アルキルであり；Ｒ16とＲ17は、独立的にＨ、
低級アルキル、−Ｘ11−シクロ低級アルキル、−X12 −
NR4R5 、−X12CONR4R5、、−X12C≡N 、 【化２５】 −X12COOR6または−ＣＮであり、 ｑは０乃至４であり；ｒは１または２であり；Ｘ1 は
Ｈ、−NO2 、CF3 、CN、OH、低級アルキル、ハロゲン、
低級アルキルチオ、低級アルコキシ、−X11COOR6または
−X11NR4R5であり；Ｘ2 とＸ3 は独立的にＨ、−OH、−
NO2 、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルまた
は低級アルコキシであり；Ｘ4 はＳ、ＯまたはNR8 であ
り；Ｘ6 はＯまたはＮＨである、式Ｉの化合物またはそ
の医薬的に許容されるその塩の治療的有効量および医薬
的に許容される担体からなる、腫瘍疾患の治療、目の瞳
孔収縮の調節、痛みの治療または無痛覚の誘起、薬また
はアルコールの長期治療または濫用により生じた禁断反
応の治療に有用な請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項８】 式Ｉの化合物の治療的有効量が体重の約
０．００５mg／kgから約５０mg／kgである請求項１記載
の医薬組成物。 - 【請求項９】 式Ｉの化合物の治療的有効量が体重の約
０．００５mg／kgから約５０mg／kgである請求項６記載
の医薬組成物。 - 【請求項１０】 請求項１の化合物の治療的有効量を哺
乳動物に投与することからなる恐怖症または不安症を治
療する方法。 - 【請求項１１】 Ｒ1 は−NR16R17 であり；Ｒ2 は置換
または非置換のフェニル（ここでその置換基はハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシル、カ
ルボキシ低級アルキル、ニトロ、−CF3 またはヒドロキ
シの１つまたは２つである）、２−，３−，４−ピリジ
ル、−X12COOR6または 【化２６】 であり；Ｒ3 は 【化２７】 であり；Ｒ4 およびＲ5 は独立的にＨまたは低級アルキ
ルであり；Ｒ6 はＨまたは低級アルキルであり；Ｒ7 は
α−またはβ−ナフチル、 【化２８】 置換または非置換のフェニル（ここでその置換基はハロ
ゲン、−NO2 、−OH、−X11 −NR4R5 、低級アルキル、
低級アルコキシ、CF3 、低級アルキルチオ、シアノ、SC
F3、 C≡CH、OCHF2 またはチオフェニルの１つまたは２
つである）、 【化２９】 であり；Ｒ8 はＨ、低級アルキルまたは 【化３０】 であり；Ｒ11とＲ12は独立的に低級アルキルであり；Ｒ
14は低級アルキルであり；Ｒ16とＲ17は、独立的にＨ、
低級アルキル、−Ｘ11−シクロ低級アルキル、−X12 −
NR4R5 、−X12CONR4R5、、−X12C≡N 、 【化３１】 −X12COOR6または−ＣＮであり、 ｑは０乃至４であり；ｒは１または２であり；Ｘ1 は
Ｈ、−NO2 、CF3 、CN、OH、低級アルキル、ハロゲン、
低級アルキルチオ、低級アルコキシ、−X11COOR6または
−X11NR4R5であり；Ｘ2 とＸ3 は独立的にＨ、−OH、−
NO2 、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルまた
は低級アルコキシであり；Ｘ4 はＳ、ＯまたはNR8 であ
り；Ｘ6 はＯまたはＮＨである、請求項１の化合物また
はその医薬的に許容される塩の治療的有効量および医薬
的に許容される担体を哺乳動物に投与することからなる
恐怖症または不安症を治療する方法。 - 【請求項１２】 請求項１の化合物の治療的有効量を哺
乳動物に投与することからなる、腫瘍疾患の治療、目の
瞳孔収縮の調節、痛みの治療または無痛覚の誘起、薬ま
たはアルコールの長期治療または濫用により生じた禁断
反応を治療する方法。 - 【請求項１３】 Ｒ1 は−NR16R17 であり；Ｒ2 は置換
または非置換のフェニル（ここでその置換基はハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシル、カ
ルボキシ低級アルキル、ニトロ、−CF3 またはヒドロキ
シの１つまたは２つである）、２−，３−，４−ピリジ
ル、−X12COOR6または 【化３２】 であり；Ｒ3 は 【化３３】 であり；Ｒ4 およびＲ5 は独立的にＨまたは低級アルキ
ルであり；Ｒ6 はＨまたは低級アルキルであり；Ｒ7 は
α−またはβ−ナフチル、 【化３４】 置換または非置換のフェニル（ここでその置換基はハロ
ゲン、−NO2 、−OH、−X11 −NR4R5 、低級アルキル、
低級アルコキシ、CF3 、低級アルキルチオ、シアノ、SC
F3、 C≡CH、OCHF2 またはチオフェニルの１つまたは２
つである）、 【化３５】 であり；Ｒ8 はＨ、低級アルキルまたは 【化３６】 であり；Ｒ11とＲ12は独立的に低級アルキルであり；Ｒ
14は低級アルキルであり；Ｒ16とＲ17は、独立的にＨ、
低級アルキル、−Ｘ11−シクロ低級アルキル、−X12 −
NR4R5 、−X12CONR4R5、、−X12C≡N 、 【化３７】 −X12COOR6または−ＣＮであり、 ｑは０乃至４であり；ｒは１または２であり；Ｘ1 は
Ｈ、−NO2 、CF3 、CN、OH、低級アルキル、ハロゲン、
低級アルキルチオ、低級アルコキシ、−X11COOR6または
−X11NR4R5であり；Ｘ2 とＸ3 は独立的にＨ、−OH、−
NO2 、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルまた
は低級アルコキシであり；Ｘ4 はＳ、ＯまたはNR8 であ
り；Ｘ6 はＯまたはＮＨである、請求項１の化合物の治
療的有効量を哺乳動物に投与することからなる、腫瘍疾
患の治療、目の瞳孔収縮の調節、痛みの治療または無痛
覚の誘起、薬またはアルコールの長期治療または濫用に
より生じた禁断反応を治療する方法。 - 【請求項１４】 式Ｉの化合物の治療的有効量が、一度
のまたは分けた用量で投与される、体重の約０．００５
mg／kgから約５０mg／kgである請求項１０記載の方法。 - 【請求項１５】 式Ｉの化合物の治療的有効量が、一度
のまたは分けた用量で投与される、体重の約０．００５
mg／kgから約５０mg／kgである請求項１２記載の方法。
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