JPH0625012A - チオエーテルコンジュゲート - Google Patents

チオエーテルコンジュゲート

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JPH0625012A
JPH0625012A JP5040372A JP4037293A JPH0625012A JP H0625012 A JPH0625012 A JP H0625012A JP 5040372 A JP5040372 A JP 5040372A JP 4037293 A JP4037293 A JP 4037293A JP H0625012 A JPH0625012 A JP H0625012A
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formula
chimera
relaxed
adriamycin
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JP5040372A
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David Willner
ウイルナー デビッド
Pamela A Trail
エイ トライル パメラ
H Dalton King
ダルトン キング エイチ
Sandra J Hofstead
ジェイ ホフステード サンドラ
Robert S Greenfield
エス グリーンフィールド ロバート
Gary R Braslawsky
アール ブラスロースキイ ゲイリー
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 選択された目標細胞群を認識できるリガンド
に治療上活性な薬物分子を結合する方法、この方法を利
用して製造した治療上活性なコンジュゲート、このコン
ジュゲートを含む製薬組成物を提供する。 【構成】 各薬物分子は、チオエーテル含有リンカーア
ームを経てリガンドに結合し、薬物は、そのリンカーに
アシルヒドラソン結合を経て結合する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、チオエーテルコンジュ
ゲートに関する。
【０００２】
【従来の技術】細胞毒性試薬を抗体に結合する二官能性
化合物は、周知である。これらの化合物は、腫瘍に結合
した抗原に対する免疫コンジュゲートの形成に特に有用
である。これらの免疫コンジュゲートは、毒性薬物を腫
瘍細胞に選択的に伝達させる。（例えば、Ｈｅｒｍｅｎ
ｔｉｎら，Ｂｅｈｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉ．Ｍｉｔｌ．８
２，１９７−２１５（１９８８），Ｇａｌｌｅｇｏら，
Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，３３，７３７−４４（１９
８４），Ａｒｎｏｎら，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｒｅｖ．６２，５−２７（１９８２）参照）。Ｇｒｅｅ
ｎｆｉｅｌｄらは、最近、アントラサイクリン分子の１
３−ケト位にアシルヒドラゾン結合を経てコンジュゲー
トしたアシルヒドラジン化合物３−（２−ピリジルジチ
オ）プロピオニルヒドラジドを含む酸感受性免疫コンジ
ュゲートの形成並びに抗体分子へのこのアントラサイク
リン誘導体のコンジュゲーションを記述している（Ｇｒ
ｅｅｎｆｉｅｌｄら，ヨーロッパ特許公開ＥＰ第０３２
８１４７号）。この後者の参考文献は、又免疫コンジュ
ゲートを含むヒドラゾンチオエーテルを含む特定のチオ
エーテル含有リンカー及びコンジュゲートを開示してい
る。金子ら（ヨーロッパ特許公開ＥＰＡ第０４５７２５
０号）は、又アントラサイクリン分子のＣ−１３位でア
シルヒドラゾン結合により二官能性リンカーに結合した
アントラサイクリン抗生物質を含むコンジュゲートの形
成を記述している。かれらの発明において、リンカー
は、反応性ピリジニルジチオ−又はオルト−ニトロフェ
ニルシチオ−基を含み、それにより、リンカーは、細胞
反応性リガンドに結合した好適な基と反応して、完全な
コンジュゲートを形成する。
【０００３】
【発明の概要】生体内で治療に使用されるためには、目
標分子と試薬分子との間に酸感受性結合を含む追加の化
合物を提供するのが、有用であろう。それ故、本発明
は、選択された目標細胞群を認識できるリガンドに治療
上活性の薬物分子を結合する新規なやり方を提供する。
このリンカーのやり方は、次に治療上活性なコンジュゲ
ートを製造するのに使用される。又、本発明により、コ
ンジュゲートを含む処方物、本発明のコンジュゲートを
製造する方法、患者に本発明のコンジュゲートを投与す
ることよりなる選択された疾患を治療又は予防する方法
並びに本発明のコンジュゲートを製造するのに使用され
る目標リガンドとして有用な還元された抗体を製造する
新規な方法が提供される。本発明によれば、各薬物分子
は、チオエーテル含有リンカーのアームを経てリガンド
に結合される。薬物は、アシルヒドラゾン結合を経てそ
のリンカーに結合される。チオエーテル結合は、リガン
ド上又はリガンドに結合した短い「スペーサー］部分上
のスルフヒドリル基と、「ミカエル・アディション・レ
セプター」との反応により生じ、後者は、反応後、「ミ
カエル・アディション・アダクト」となる。好ましい態
様では、目標リガンドは、共有チオエーテル結合を経て
リンカーに直接結合する。
【０００４】形成された新規なコンジュゲートは、式
【０００５】
【化１８】
【０００６】（式中、Ｄは、薬物部分であり、ｎは、１
−１０の整数であり、ｐは、１−６の整数であり、Ｙ
は、Ｏ又はＮＨ２ ＋Ｃｌ−であり、ｚは、０又は１であ
り、ｑは、約１−約１０であり、Ｘは、リガンドであ
り、そしてＡは、ミカエル・アディション・アダクト部
分である）の構造を有する。一つの態様では、薬物部分
は、アントラサイクリン抗生物質であり、リガンドは、
抗体である。好ましい態様では、アントラサイクリン
は、アントラサイクリン化合物の１３−ケト位でアシル
ヒドラゾン結合を経てコンジュゲートのリンカー部分に
結合する。抗体は、次にリンカーを経てアントラサイク
リン化合物に結合する。特に好ましい態様では、この結
合は、抗体上の還元されたジスルフィド基（即ち、遊離
のスルフヒドリル（−ＳＨ））を経て生ずる。最も好ま
しい態様では、アントラサイクリン薬物部分は、アドリ
アマイシンであり、それからミカエル・アディション・
アダクトが誘導されるミカエル・アディション・レセプ
ターは、マレイミド基であり、そして抗体部分は、キメ
ラ抗体である。本発明のコンジュゲートは、選択された
目標細胞群の治療に、特異性及び治療薬物活性の両者を
保持する。それらは、製薬組成物例えば製薬上有効な量
の式
【０００７】
【化１９】
【０００８】の化合物を活性成分として含むもので使用
できる。式
【０００９】
【化２０】
【００１０】は、チオール化剤としてＳＰＤＰを使用し
てチオール化抗体を製造する合成スキームを示す。式
【００１１】
【化２１】
【００１２】は、リガンドがＳＰＤＰチオール化抗体で
ある本発明の免疫コンジュゲートを製造する合成スキー
ムを示す。式
【００１３】
【化２２】
【００１４】は、リガンドがイミノチオランチオール化
抗体である本発明の免疫コンジュゲートを製造する合成
スキームを示す。式
【００１５】
【化２３】
【００１６】は、ＤＴＴにより抗体を還元して「弛緩し
た」抗体を製造する方法及び本発明の免疫コンジュゲー
トの合成を示す。図１は、Ｌ２９８７腫瘍に対する本発
明のＢＲ６４−アドリアマイシンコンジュゲートの生体
外細胞毒性活性のデータを示す。図２は、Ｌ２９８７腫
瘍に対する本発明のＢＲ６４−アドリアマイシンコンジ
ュゲートの生体内細胞毒性活性のデータを示す。図３−
５は、ＢＲ６４、アドリアマイシン及び非結合コンジュ
ゲート（ＳＮ７−アドリアマイシン）を使用する組み合
せ治療の比較生体内細胞毒性データを示す。図６は、Ｈ
３４５腫瘍に対する本発明のボンベシン−アドリアマイ
シンコンジュゲートの生体内細胞毒性活性のデータを示
す。図７は、弛緩キメラＢＲ９６及びＳＰＤＰチオール
化キメラＢＲ９６のアドリアマイシンコンジュゲートの
生体外細胞毒性活性データを示す。図８は、Ｌ２９８７
腫瘍に対する弛緩ＢＲ６４及び弛緩キメラＬ６のアドリ
アマイシンコンジュゲートの生体内細胞毒性活性データ
を示す。図９−１１は、遊離のアドリアマイシン及び非
結合コンジュゲートに比べて、弛緩キメラＢＲ９６のア
ドリアマイシンコンジュゲートに関するＬ２９８７腫瘍
に対する生体内細胞毒性活性データを示す。図１２は、
ＭＣＦ７ヒト胸部腫瘍に対する弛緩キメラＢＲ９６のア
ドリアマイシンコンジュゲートに関する生体内細胞毒性
活性データを示す。図１３は、ＲＣＡヒト結腸腫瘍に対
する弛緩キメラＢＲ９６のアドリアマイシンコンジュゲ
ートに関する生体内細胞毒性活性データを示す。図１４
は、不活性雰囲気下の弛緩した抗体の製造における、Ｄ
ＴＴ対抗体のモル比の関数としての−ＳＨのタイターに
対する効果のグラフを示す。
【００１７】以下の詳細な説明は、本発明がさらに充分
に理解されるように提供される。本発明は、選択された
細胞群、薬物及びリガンド及び薬物を結合するチオエー
テル含有リンカーからなる新規な薬物コンジュゲートを
提供する。薬物は、アシルヒドラゾン結合を経てリンカ
ーに結合する。好ましい態様では、リガンドは、チオエ
ーテル結合を経てリンカーに直接結合する。通常、この
結合は、リガンド上又はスペーサー部分上の反応性スル
フヒドリル（−ＳＨ）基（例えば、下記のＳＰＤＰ又は
イミノチオラン化合物から誘導されたもの）とミカエル
・アディション・レセプターとの反応により生成するだ
ろう。本発明は、又これらの薬物コンジュゲート及び製
薬組成物の製造方法、並びに例えば疾患例えば癌、ウイ
ルス或は他の病原性感染、自己免疫障害又は他の疾患の
状態の治療のような、生物学的方法における修飾が望ま
れる目標細胞へのコンジュゲートの伝達方法を提供す
る。
【００１８】コンジュゲートは、所望の目標細胞群と反
応性の目標リガンド分子へ、本発明のリンカーにより接
続された少なくとも１個の薬物分子よりなる。リガンド
分子は、免疫反応性の蛋白例えば抗体或はそのフラグメ
ント、非免疫反応性の蛋白又はペプチドリガンド例えば
ボンベシン又は細胞結合受容体例えばレクチン或はステ
ロイド分子を認識する結合リガンドである。前述したよ
うに、本発明のコンジュゲートは、一般式
【００１９】
【化２４】
【００２０】（式中、Ｄは、薬物部分であり、ｎは、１
−１０の整数であり、ｐは、１−６の整数であり、Ｙ
は、Ｏ又はＮＨ２ ＋Ｃｌ−であり、ｚは、０又は１であ
り、ｑは、約１−約１０であり、Ｘは、リガンドであ
り、そしてＡは、ミカエル・アディション・アダクトで
ある）により表される。本発明をより良く理解するため
に、薬物及びリガンドは、別々に述べられる。コンジュ
ゲートの製造に使用される中間体及びコンジュゲートの
合成は、次に説明されるだろう。
【００２１】本発明が、ミカエル・アディション・アダ
クト及びチオエーテル含有リンカーを経て、アシルヒド
ラゾン結合により結合されるべき薬物及びリガンドを必
要とすることは、当業者は理解できるだろう。どんな特
定の薬物又は特定のリガンドも、本発明に対する制限と
して考えてはならない。本発明のリンカーは、任意の所
望の治療的、生物学的活性修飾又は予防的の目的を有す
る任意の薬物とともにしようでき、ただコンジュゲート
を製造するのに使用される薬物がヒドラゾン結合を形成
できる点でのみ制限される。好ましくは、ヒドラゾンを
製造するために、薬物は、ヒドラゾン（即ち−Ｃ＝Ｎ−
ＮＨ−結合）を形成できる反応上利用可能なカルボニル
基例えば反応性アルデヒド又はケトン部分（ここでは
「［Ｄ−（Ｃ＝Ｏ）］」として表される）を有しなけれ
ばならない。薬物のヒドラゾン結合は、ここでは
「［Ｄ］＝Ｎ−ＮＨ−」として表される。さらに、その
反応上利用可能な基とリンカーとの反応は、好ましく
は、コンジュゲートの治療活性が、作用の所望の部位で
放出される薬物の結果であるか又は損なわれていないコ
ンジュゲートそれ自体がその活性に関係があるかどうか
にかかわらず、コンジュゲートの最終の治療活性を破壊
してはならない。
【００２２】反応上利用可能なカルボニル基を有しない
薬物では、このようなカルボニル基を含む誘導体が、当
業者に周知のやり方を使用して製造できることは、当業
者は理解するだろう。理解できるように、この誘導体化
された薬物から製造されたコンジュゲートは、これが損
なわれていないコンジュゲートによるか又はそうでない
かにかかわらず、活性部位で存在するとき、治療上の活
性を維持していなければならない。一方、誘導体化され
た薬物又は例えばプロドラッグは、治療上活性の形の薬
物が活性部位で存在するような形で放出されなければな
らない。本発明のリンカー発明は、例えば抗菌剤、抗ウ
イルス剤、抗かび剤、抗癌剤、抗マイコプラズマ剤など
を含む実質的に全ての治療群の薬物との関係で使用でき
る。構成された薬物コンジュゲートは、相当する薬物が
有効である通常の目的に有効であり、薬物が特に有利で
ある所望の細胞に薬物を運ぶ、リガンドに固有である能
力のため、優れた能力を有する。その上、本発明のコン
ジュゲートが、所定の生物学的レスポンスを修飾するた
めに使用できるので、薬物部分は、古典的な化学治療剤
に制限されると考えてはならない。例えば、薬物部分
は、所望の生物学的活性を有する蛋白又はポリペプチド
であってもよい。これら蛋白は、例えば、トキシン例え
ばアブリン、リシンＡ、シュードモナスエキソトキシ
ン、又はジフテリアトキシン、蛋白例えば腫瘍壊死因
子、α−インターフェロン、β−インターフェロン、神
経成長因子、血小板由来成長因子、組織プラスミノーゲ
ンアクチベーター又は生物学的レスボンス修飾剤例えば
リンホカイン、インターロイキン−１（「ＩＬ−
１」）、インターロイキン−２（「ＩＬ−２」）、イン
ターロイキン−６（「ＩＬ−６」）、顆粒球マクロファ
ージコロニー刺激因子（「ＧＭＣＳＦ」）、顆粒球コロ
ニー刺激因子（「ＧＣＳＦ」）又は他の成長因子を含
む。本発明で使用して好ましい薬物は、細胞毒性薬物、
特に癌の治療に使用されているものである。これらの薬
物は、一般に、アルキル化剤、抗増殖剤、チューブリン
結合剤などを含む。細胞毒性剤の好ましい群は、例え
ば、アントラサイクリン群の薬物、ビンカ薬物、マイト
マイシン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクロエオシド、
プテリジン群の薬物、ジイネン及びポドフィイロトキシ
ンを含む。これら群の特に有用なものは、例えば、アド
リアマイシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、ア
ミノブテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジク
ロロメトトレキサート、マイトマイシンＣ、ポルフィロ
マイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリ
ン、サイトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、又
はポドフィロトキシン誘導体例えばエトポシド又はエト
ポシドホスフェート、メルファラン、ビンブラスチン、
ビンクリスチン、ロイロシヂン、ビンデシン、ロイロシ
ンなどを含む。前述したように、当業者は、本発明のコ
ンジュゲートを製造する目的にさらに好都合にその化合
物の反応を行うために、所望の化合物に化学的修飾を行
うことができる。
【００２３】本発明において薬物として使用する細胞毒
性剤の非常に好ましい群は、以下の式の薬物を含む。
【００２４】
【化２５】
【００２５】のメトトレキセート群。式中、Ｒ１２は、
アミノ又はヒドロキシであり、Ｒ７は、水素又はメチル
であり、Ｒ８は、水素、弗素、塩素、臭素又はヨウ素で
あり、Ｒ９は、ヒドロキシ又はカルボン酸の塩を完了す
る部分である。
【００２６】
【化２６】
【００２７】のマイトマイシン群。式中、Ｒ１０は、水
素又はメチルである。
【００２８】
【化２７】
【００２９】のブレオマイシン群。式中、Ｒ１１は、ヒ
ドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ジ（Ｃ
１−Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ４−Ｃ６ポリメチレンア
ミノ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ＋（ＣＨ３）−ＣＨ
３又は−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）−ＮＨ２である。
【００３０】
【化２８】
【００３１】のメルファラン。
【００３２】
【化２９】
【００３３】の６−メルカプトプリン。
【００３４】
【化３０】
【００３５】のシトシンアラビノシド。
【００３６】
【化３１】
【００３７】のポドフィロトキシン又はその燐酸塩。式
中、Ｒ１３は、水素又はメチルであり、Ｒ１４は、メチ
ル又はチエニルである。
【００３８】
【化３２】
【００３９】の薬物のビンカアルカロイド群。式中、Ｒ
１５は、Ｈ、ＣＨ３又はＣＨＯであり、Ｒ１７及びＲ
１８を別々とすると、Ｒ１８は、Ｈであり、そしてＲ
１６及びＲ１７の一つは、エチルであり、他は、Ｈ又は
ＯＨであり、又Ｒ１７及びＲ１８がそれらが結合してい
る炭素と一緒のときは、それらは、オキシラン環を形成
しその場合Ｒ１６はエチルであり、Ｒ１９は、水素、
（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＣＯ又はクロロ置換（Ｃ１−
Ｃ３アルキル）−ＣＯである。
【００４０】
【化３３】
【００４１】のジフルオロヌクレオシド。式中、Ｒ２１
は、式
【００４２】
【化３４】
【００４３】の一つの塩基であり、Ｒ２２は、水素、メ
チル、臭素、弗素、塩素又はヨウ素であり、Ｒ２３は、
−ＯＨ又は−ＮＨ２であり、Ｒ２４は、水素、臭素、塩
素又はヨウ素である。
【００４４】
【化３５】
【００４５】のアントラサイクリン抗生物質。式中、Ｒ
１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ
２）３ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（ＯＣ２Ｈ５）２
であり、Ｒ３は、−ＯＣＨ３、−ＯＨ又は水素であり、
Ｒ４は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、４−モルホリニ
ル、３−シアノ−４−モルホルニル、１−ピペリジニ
ル、４−メトキシ−１−ピペリジニル、ベンジルアミ
ン、ジベンジルアミン、シアノメチルアミン又は１−シ
アノ−２−メトキシエチルアミンであり、Ｒ５は、−Ｏ
Ｈ、−ＯＴＨＰ又は水素であり、Ｒ６は、−ＯＨ又は水
素であるが、但しＲ５が−ＯＨ又は−ＯＴＨＰのときＲ
６は−ＯＨではない。最も好ましい薬物は、前記の
【００４６】
【化３６】
【００４７】のアントラサイクリン抗生物質である。当
業者は、この構造式が、当業者により異なる一般名又は
省略名を付された、薬物又は薬物の誘導体である化合物
を含むことを理解するだろう。以下の
【００４８】
【表１】
【００４９】は、多数のアントラサイクリン薬物及びそ
れらの一般名又は省略名を示し、それらは、本発明で使
用するのに特に好ましい。表１でしめされた化合物の中
で、最も特に好ましい薬物は、アドリアマイシンであ
る。アドリアマイシン（又ここでは「ＡＤＭ」とも呼ば
れる）は、Ｒ１が−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３が−ＯＣＨ
３であり、Ｒ４が−ＮＨ２であり、Ｒ５が−ＯＨであ
り、Ｒ６が水素であるアントラサイクリンである。
【００５０】当業者は、「リガンド］が、所定の目標細
胞群と結合した受容体又は他の受容性部分と特異的に結
合或は反応的に結合或は錯体化する全ての分子をその範
囲内に含むことを理解するだろう。薬物試薬がコンジュ
ゲート中のリンカーを経て結合するこの細胞反応性分子
は、治療されることが求められるか又は生物学的に修飾
されることが求められている細胞群と結合、錯体化又は
反応する全ての分子であり、そして遊離の反応性スルフ
ヒドリル（−ＳＨ）基を有するか又は修飾されてこのス
ルフヒドリル基を含むものである。細胞反応性分子は、
それとリガンドが反応する特別の目標細胞群に治療的に
活性の薬物部分を伝達するように働く。これらの分子
は、大きな分子量の蛋白（一般に１００００ダルトンよ
り大きい）例えば抗体、小さい分子量の蛋白（一般に１
００００ダルトンより小さい）、ポリペプチド又はペプ
チドリガンド、及び非ペプチジルリガンドを含むが、こ
れらに限定されない。本発明のコンジュゲートを形成す
るのに使用できる、非免疫反応性蛋白、ポリペプチド、
又はペプチドリガンドは、トランスフェリン、上皮成長
因子（「ＥＧＦ］）、ボンベシン、ガストリン、ガスト
リン放出ペプチド、血小板由来成長因子、ＩＬ−２、Ｉ
Ｌ−６、腫瘍成長因子（「ＴＧＦ］）例えばＴＧＦ−α
及びＴＧＦ−β、ワクシニア成長因子（「ＶＧＦ」）、
インスリン及びインスリン様成長因子Ｉ及びＩＩを含む
が、これらに限定されない。非ペプチジルリガンドは、
例えばステロイド、炭水化物及びレクチンを含む。免疫
反応性リガンドは、抗原認識免疫グロブリン（又「抗
原」とも呼ばれる）又はその抗原認識フラグメントを含
む。特に好ましい免疫グロブリンは、腫瘍結合抗原を認
識できる免疫グロブリンである。使用されるとき、「免
疫グロブリン］は、免疫グロブリン例えばＩｇＧ、Ｉｇ
Ａ、ＩｇＭ、ＩｇＤ又はＩｇＥの全ての認識した群又は
下位群に関する。好ましいのは、免疫グロブリンのＩｇ
Ｇ群内に入る免疫グロブリンである。免疫グロブリン
は、全ての種類から誘導できる。好ましくは、しかし、
免疫グロブリンは、ヒト、けっ歯動物又はウサギ起源の
ものである。さらに、免疫グロブリンは、ポリクローナ
ル、モノクローナル、好ましくはモノクローナルであ
る。
【００５１】前述したように、当業者は、本発明が又抗
原認識免疫グロブリンフラグメントの使用を包含するこ
とを理解するだろう。これら免疫グロブリンフラグメン
トは、例えば、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ又はＦ
ａｂフラグメント、又は他の抗原認識免疫グロブリンフ
ラグメントを含む。これら免疫グロブリンフラグメント
は、例えば、ペプシン又はパパイン消化、還元的アルキ
ル化又は組換え技術のような蛋白分解酵素消化により製
造できる。これら免疫グロブリンフラグメントを製造す
る原料及び方法は、当業者にとり周知である。一般に、
Ｐａｒｈａｍ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１３１，２
８９５（１９８３），Ｌａｍｏｙｉら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ
ｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，５６，２３５（１
９８３），Ｐａｒｈａｍ，同上，５３，１３３（１９８
２）及びＭａｔｔｈｅｗら，同上，５０，２３９（１９
８２）参照。免疫グロブリンは、その用語が当業者によ
り認識されているように、「キメラ抗体」である。又、
免疫グロブリンは、「二官能性」又は「ハイブリッド」
抗体、即ち一つの抗原部位例えば腫瘍結合抗原について
特異性を有する一つのアームを有し、一方他のアーム
は、異なる目標例えばハプテン（抗原を担う腫瘍細胞に
致命的な剤であるか又はそれに該剤が結合する）を認識
する抗体でありうる。一方、二官能性抗体は、各アーム
が、治療的に又は生物学的に修飾されるべき細胞の腫瘍
結合抗原の異なるエピトープについて特異性を有するも
のでありうる。全ての場合において、ハイブリッド抗体
は、二重の特異性を有し、好ましくは、選択された優れ
たハプテンに特異的な一つ以上の結合部位、又は目標抗
原例えば腫瘍、感染微生物又は他の疾患状態と結合した
抗原に特異的な一つ以上の結合部位を有する。生物学的
二官能性抗体は、例えば、ヨーロッパ特許公開ＥＰＡ０
１０５３６０号に記載されている。これらのハイプリッ
ド又は二官能性抗体は、前述のように、細胞融合技術に
より生物学的に、又は特に橋かけ結合剤或はジスルフィ
ド橋形成試薬により化学的に誘導され、そして全抗体及
び／又はそのフラグメントからなることができる。これ
らハイブリッド抗体を得る方法は、例えば、ＰＣＴ Ｗ
Ｏ８３／０３６７９号及び公開ヨーロッパ出願ＥＰＡ０
２１７５７７号に開示されており、その両者は、ここに
参考文献として引用される。特に好ましい二官能性抗体
は、［ポリドーマ」又は「クアドローマ」から生物学的
に製造されるものであるか、又は橋かけ結合剤例えばビ
ス−（マレイミド）−メチルエーテル（「ＢＭＭＥ］）
により或は当業者に良く知られている他の橋かけ結合剤
により合成的に製造されるものである。さらに、免疫グ
ロブリンは、一本鎖抗体（「ＳＣＡ」）であってもよ
い。これらは、一本鎖Ｆｖフラグメント（「ｓｃＦ
ｖ」）よりなり、可変軽いドメイン（「ＶＬ］）及び可
変重いドメイン（「ＶＨ」）は、ペプチド橋により又は
ジスフィド結合により結合される。又、免疫グロブリン
は、抗原結合活性を有する一本鎖ＶＨドメイン（ｄＡｂ
ｓ）よりなってもよい。例えば、Ｇ．Ｗｉｎｔｅｒら，
Ｎａｔｕｒｅ，３４９，２９５（１９９１），Ｒ．Ｇｌ
ｏｃｋｓｈｕｂｅｒら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２
９，１３６２（１９９０）及びＥ．Ｓ．Ｗａｒｄら，Ｎ
ａｔｕｒｅ，３４１，５４４（１９８９）参照。
【００５２】本発明で使用して特に好ましいのは、キメ
ラモノクローナル抗体、好ましくは腫瘍結合抗原に向か
う特異性を有するキメラ抗体である。ここで使用される
とき、用語「キメラ抗体」は、通常組換えＤＮＡ技術に
より製造される、一つの源又は種からの可変の領域即ち
結合領域、並びに異なる源又は種からの誘導された定常
領域の少なくとも一部よりなるモノクローナル抗体に関
する。けっ歯動物の可変領域及びヒトの定常領域よりな
るキメラ抗体は、本発明の或る適用特にヒトの治療にお
いて特に好ましい。それは、これら抗体が、容易に製造
されそして純粋にけっ歯動物のモノクローナル抗体より
免疫原性が低いからである。これらけっ歯動物／ヒトキ
メラ抗体は、けっ歯動物の免疫グロブリン可変領域をエ
ンコードしたＤＮＡセグメント及びヒトの免疫グロブリ
ン定常領域をエンコードしたＤＮＡセグメントよりなる
発現した免疫グロブリン遺伝子の生成物である。本発明
により包含されるキメラ抗体の他の形は、群又は下位群
が元の抗体のそれから修飾又は変化されたものである。
これら「キメラ］抗体は、又「群スイッチ抗体」と呼ば
れる。キメラ抗体を生成する方法は、当業者に周知の従
来の組換えＤＮＡ及び遺伝子のトランスフェクション技
術を含む。例えば、Ｓ．Ｌ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎら，Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔ’１ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８１，６８５１
（１９８４）参照。用語「キメラ抗体」に包含されるの
は、「ヒト化抗体」の概念であり、即ちフレームワーク
即ち「相補性決定領域（［ＣＤＲ」）」が修飾されて、
原の免疫グロブリンのそれに比べるとき異なる特異性の
免疫グロブリンのＣＤＲを含む。好ましい態様では、け
っ歯動物のＣＤＲは、ヒト抗体のフレームワーク領域中
にフラフトされて「ヒト化抗体」を製造する。例えば、
Ｌ．Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら，Ｎａｔｕｒｅ，３３２，３
２３（１９８８）及びＭ．Ｓ．Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら，
Ｎａｔｕｒｅ，３１４，２６８（１９８５）参照。特に
好ましいＣＤＲは、キメラ及び二官能性の抗体に関し
て、前記の抗原を認識する配列を代表するものに相当す
る。ＣＤＲ修飾抗体のその教示について、ＥＰＡ０２３
９４００号を引用し、それは、参考文献としてここに引
用する。当業者は、前記の二官能性抗体の特に治療に関
する順応性とともにキメラ又はヒト化抗体の低い免疫原
性の利益を有すると思われる二官能性−キメラ抗体が製
造されることを認識するだろう。これら二官能性−キメ
ラ抗体は、例えば、橋かけ結合剤を使用する化学合成及
び／又は前記のタイプの組換え方法により、合成でき
る。何れにせよ、本発明は、二官能性、キメラ、二官能
性−キメラ、ヒト化、又は抗原認識フラグメント又はそ
の誘導体の何れであっても、抗体の生成のすべての特定
の方法によりその範囲を制限するものと考えてはならな
い。
【００５３】さらに、本発明は、その範囲内に、それら
に活性蛋白例えばＮｅｕｂｅｒｇｅｒらのＰＣＴ ＷＯ
８６／０１５３３号に開示されたタイプの酵素が融合す
る、免疫グロブリンのフラグメント又は免疫グロブリン
（前記のもの）を包含する。これら生成物の開示は、こ
こに参考文献として引用される。前述したように、「二
官能性］、「融合した］、「キメラ」（ヒト化を含む）
及び「二官能性−キメラ」（ヒト化を含む）抗体構成
は、又それらのここの意味内に、抗原認識フラグメント
を含む構成を含む。当業者が認識するように、これらフ
ラグメントは、無傷の二官能性、キメラ、ヒト化又はキ
メラ−二官能性の抗体の従来の酵素的開裂により製造で
きるだろう。しかし、もし無傷の抗体が、関係のある構
成の性質のために、この開裂をうけることがないなら
ば、前記の構成は、原料として使用される免疫グロブリ
ンフラグメトにより製造されるか、又はもし組換え技術
が使用されるならば、ＤＮＡ配列は、それら自体、目的
に合わせて調製されて、発現されたとき化学的又は生物
学的な手段により生体内或は生体外で結合されて目的と
する所望の無傷の免疫グロブリン「フラグメント」を製
造する所望の「フラグメント］をエンコードする。それ
故、用語「フラグメント」が使用されるのは、この意味
である。
【００５４】さらに、前述のように、本発明で使用され
る免疫グロブリン（抗体）又はそのフラグメントは、そ
の本質においてポリクローナル又はモノクローナルであ
ってもよい。しかし、モノクローナル抗体が好ましい免
疫グロブリンである。これらポリクローナル又はモノク
ローナル抗体の製造は、もちろん、本発明で使用できる
有用な免疫グロブリンを充分に製造できる当業者にとり
周知である。例えば、Ｇ．Ｋｏｈｌｅｒら，Ｎａｔｕｒ
ｅ，２５６，４９５（１９７５）参照。さらに、本発明
の実施に有用なハイブリドーマ及び／又はこれらハイブ
リドーマにより製造されるモノクローナル抗体は、例え
ばＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏ
ｌｌｅｃｔｉｏｎ（「ＡＴＣＣ」）１２３０１ Ｐａｒ
ｋｌａｗｎ Ｄｒｉｖｅ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒ
ｙｌａｎｄ ２０８５２のような源から公に、又は例え
ばＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ ５０８１６、Ｉｎ
ｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄｉａｎａ ４６２５０か
ら商業的に入手できる。本発明で使用して特に好ましい
モノクローナル抗体は、腫瘍結合抗原を認識するもので
ある。これらモノクローナル抗体は、しかし、制限され
るべきものではなく、そして例えば以下のものを含むこ
とができる。
【００５５】
【表２】
【００５６】最も好ましい態様では、リガンドを含むコ
ンジュゲートは、米国特許出願第０７／５４４２４６号
（ＰＣＴ公開ＷＯ９１／００２９５号に相当）に開示さ
れたキメラ抗体ＢＲ９６「ＣｈｉＢＲ９６」から由来す
る。ＣｈｉＢＲ９６は、インタナリゼーション化けっ歯
動物／ヒトキメラ抗体であり、そして前記のように、ヒ
ト腫瘍細胞例えば乳癌、肺癌、結腸癌及び卵巣癌から由
来するものにより発現されたフコシル化Ｌｅｗｉｓ Ｙ
抗原と反応性がある。ＣｈｉＢＲ９６として同定されそ
してキメラＢＲ９６を発現するハイブリドーマは、Ａｍ
ｅｒｉｃａｎＴｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃ
ｔｉｏｎ（「ＡＴＣＣ」）１２３０１Ｐａｒｋｌａｗｎ
Ｄｒｉｖｅ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ
２０８５２に、ブタペスト条約により、１９９０年５
月２３日に寄託された。このハイブリドーマのサンプル
は、寄託番号ＡＴＣＣ ＨＢ１０４６０で入手できる。
ＣｈｉＢＲ９６は、一部、その源の元のＢＲ９６から由
来する。ＢＲ９６を発現するハイブリドーマは、ブタペ
スト条約により、ＡＴＣＣに１９８９年２月２１日に寄
託され、寄託番号ＨＢ１００３６で入手できる。所望の
ハイブリドーマは、培養され、そして得られた抗体は、
当業者に現在周知の標準の技術を使用して細胞培養上澄
から単離される。例えば、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ｈ
ｙｂｒｉｄｏｍａ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｔｅｃｈｎ
ｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」Ｈｕ
ｒｅｌｌ編、（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９８２）参照。
他の非常に好ましい態様では、免疫コンジュゲートは、
米国特許出願第０７／５４４２４６及び０７／４４３６
９６号（ヨーロッパ特許公開ＥＰＡ０３７５５６２号に
相当）に開示されたＢＲ９６けっ歯動物モノクローナル
抗体から由来する。前記のように、この抗体は、又イン
ターナリゼーション化され、そしてヒトの結腸癌、乳
癌、卵巣癌及び肺癌から由来する腫瘍細胞により発現さ
れたＬｅｗｉｓ Ｙ抗原と反応性がある。抗体ＢＲ６４
を発現しそしてＢＲ６４として同定されるハイブリドー
マは、ＡＴＣＣにブタペスト条約により１９８８年１１
月３日に寄託され、寄託番号ＨＢ９８９５で入手可能で
ある。ハイブリドーマは、培養され、そして得られた抗
体は、上述のような当業者に現在周知の標準の技術を使
用して単離される。
【００５７】第三の非常に好ましい態様では、本発明の
免疫コンジュゲートは、米国特許第４９０６５６２及び
４９３５４９５号に開示されたＬ６けっ歯動物モノクロ
ーナル抗体から由来する。Ｌ６は、ヒトの非小細胞肺
癌、乳癌、結腸癌又は卵巣癌から由来するヒト腫瘍細胞
により発現されたガングリオシド抗原に対して活性な非
インターナリゼーション抗体である。Ｌ６を発現しそし
てＬ６と同定されるハイブリドーマは、ＡＴＣＣにブタ
ペスト条約により１９８４年１２月６日に寄託され、寄
託番号ＨＢ８６７７で入手可能である。ハイブリドーマ
は、培養され、そして得られた抗体は、上述のような当
業者に現在周知の標準の技術を使用して単離される。Ｌ
６抗体のキメラ型は、所望ならば、ＰＣＴ公開ＷＯ８８
／０３１４５号に相当する米国特許出願０７／９２３２
４４号に記載されている。それ故、使用されるとき、
「免疫グロブリン」又は「抗体」は、その意味内に、前
記の全ての免疫グロブリン／抗体の形又は構成を包含す
る。
【００５８】本発明は、式
【００５９】
【化３７】
【００６０】（式中、Ｄは薬物部分であり、ｎは１−１
０の整数であり、そしてＲはミカエル・アディション・
レセプターであり、その全ては、前記同様である）のミ
カエル・アディション・レセプター−及びアシルヒドラ
ゾン−含有薬物誘導体を中間体として提供する。本発明
のコンジュゲートの製造に有用でありそして
【００６１】
【化３８】
【００６２】により包含される特に好ましい中間体は、
式
【００６３】
【化３９】
【００６４】（式中、ｎは１−１０の整数であり、Ｒ１
は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ
Ｈ２）３ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（ＯＣ２Ｈ５）
２であり、Ｒ３は、−ＯＣＨ３、−ＯＨ又は水素であ
り、Ｒ４は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、４−モルホ
リニル、３−シアノ−４−モルホルニル、１−ピペリジ
ニル、４−メトキシ−１−ピペリジニル、ベンシルアミ
ン、ジベンジルアミン、シアノメチルアミン又は１−シ
アノ−２−メトキシエチルアミンであり、Ｒ５は、−Ｏ
Ｈ、−ＯＴＨＰ又は水素であり、Ｒ６は、−ＯＨ又は水
素であるが、但しＲ５が−ＯＨ又は−ＯＴＨＰのときＲ
６は−ＯＨではなく、そしてＲは、ミカエル・アディシ
ョン・レセプター部分である）により規定されるもので
ある。本発明で使用される最も好ましい中間体は、式
【００６５】
【化４０】
【００６６】（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６
は、前記同様である）により規定される。本発明で中間
体として使用されるのは、又自由に反応可能なスルフヒ
ドリル基を含む目標リガンドである。スルフヒドリル基
は、手を加えていない目標リガンド内に含まれるか、又
はリガンドから或はリガンドの誘導体化形から直接由来
できる。本発明のコンジュゲートを製造する好ましい方
法では、リガンド又は修飾されたリガンドのスルフヒド
リル基は、式
【００６７】
【化４１】
【００６８】の中間体のミカエル・アディション・レセ
プターと直接反応して、目的のコンジュゲートを形成す
る。この方法を使用して、一般に約１−約１０個の薬物
分子が、それぞれのリガンドに結合できる。従って、式
【００６９】
【化４２】
【００７０】において、ｑは約１−約１０である。コン
ジュゲートが形成されるとき、ミカエル・アディション
・レセプター部分は、ここで使用されるように、「ミカ
エル・アディション・アダクト」となる。それ故、例え
ば、当業者が理解するように、もし式
【００７１】
【化４３】
【００７２】又は式
【００７３】
【化４４】
【００７４】の化合物のミカエル・アディション・レセ
プター部分がマレイミド部分であるならば、式
【００７５】
【化４５】
【００７６】の目的コンジュゲートの対応する「ミカエ
ル・アディション・アダクト」部分は、サクシンイミド
部分であろう。従って、「ミカエル・アディション・ア
ダクト」は、以下にさらに詳しく規定されるように、ミ
カエル・アディション・レセプターがミカエル・アディ
ション反応を行うならば、得られる部分に関する。それ
故、本発明の他の態様において、前記の式
【００７７】
【化４６】
【００７８】の化合物を製造する方法において、前記の
式
【００７９】
【化４７】
【００８０】の化合物と反応性スルフヒドリル基を含む
か又はそれを含むように修飾或は誘導体化されるリガン
ドとを反応させ、もし所望ならば生成物を単離する方法
が提供される。これは、式
【００８１】
【化４８】
【００８２】の化合物を製造する好ましい方法である。
別に、式
【００８３】
【化４９】
【００８４】の化合物は、薬物或は修飾した薬物と、リ
ガンド、修飾したリガンド或は誘導体化されたリガンド
に既に共有結合したアシルヒドラジドリンカー部分とを
直接反応させることにより製造できる。特に、式
【００８５】
【化５０】
【００８６】の化合物を製造する方法において、（ａ）
式
【００８７】
【化５１】
【００８８】の化合物と式
【００８９】
【化５２】
【００９０】の化合物とを反応させるか、又は（ｂ）式
【００９１】
【化５３】
【００９２】の化合物と式
【００９３】
【化５４】
【００９４】の化合物とを反応させ、式中、Ｄ、ｎ、
ｐ、Ｙ、ｚ、ｑ、Ｘ、Ｒ及びＡはここで規定した通りで
あり、そして所望ならば、生成物を単離する方法が提供
される。当業者は、本発明の化合物の合成において、原
料化合物及び中間体の種々の反応性官能基を保護又はブ
ロックし、一方所望の反応を分子の他の部分で行う必要
がある。所望の反応が完了した後又は任意の所望の時間
後、通常は、これら保護基は、例えば加水分解又は水素
化分解の手段により除去される。これら保護及び脱保護
工程は、有機化学で通常に行われている。当業者は、本
発明の化合物の製造に有用な保護基の教示について、
「ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌ
ｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ，，Ｎ．Ｙ．（１９７
３）及び「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｇｒｅｅｎｅ
編、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．，
Ｎ．Ｙ．（１９８１）を参照。例示のためのみである
が、有用なアミノ保護基は、例えば、Ｃ１−Ｃ１０ ア
ルカノイル基例えばホルミル、アセチル、ジクロロアセ
チル、ブロピオニル、ヘキサノイル、３、３−ジエチル
ヘキサノイル、γ−クロロブチリルなど、Ｃ１−Ｃ１０
アルコキシカルボニル及びＣ５−Ｃ１５アリールオキシ
カルボニル基例えば第三級ブトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル及びシンナモイルオキシ
カルボニル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ１０ ）−アルコキ
シカルボニル例えば２、２、２−トリクロロエトキシカ
ルボニル、並びにＣ１−Ｃ１５アリールアルキル及びア
ルケニル基例えばベンジル、フェネチル、アリル、トリ
チルなどを含むことができる。他の通常使用されるアミ
ノ保護基は、メチル又はエチルアセトアセテートのよう
なβ−ケト−エステルにより製造されるエナミンの形の
ものである。有用なカルボキシ保護基は、例えば、Ｃ１
−Ｃ１０アルキル基例えばメチル、第三級ブチル、デシ
ル、ハロ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル例えば２、２、２−ト
リクロロエチル及び２−ヨードエチル、Ｃ５−Ｃ１５ア
リールアルキル例えばベンジル、４−メトキシベンジ
ル、４−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、ジフェ
ニルメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルカノイルメチル例えばア
セトキシメチル、プロピオノキシメチルなど、並びにフ
ェナシル、４−ハロフェナシル、アリル、ジメチルアリ
ル、トリ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）シリル例えばトリメチ
ルシリル、β−ｐ−トルエンスルホニルエチル、β−ｐ
−ニトロフェニルチオエチル、２、４、６−トリメチル
ベンジル、β−メチルチオエチル、フタルイミドメチ
ル、２、４−ジニトロフェニルスルフェニル、２−ニト
ロベンズヒドリル及び関連のある基などの基を含むこと
ができる。同様に、有用なヒドロキシ保護基は、例え
ば、ホルミル基、クロロアセチル基、ベンジル基、ベン
ズヒドリル基、トリチル基、４−ニトロベンジル基、ト
リメチルシリル基、フェナシル基、第三級ブチル基、メ
トキシメチル基、テトラヒドロピラニル基などを含むこ
とができる。一般に、式
【００９５】
【化５５】
【００９６】
【化５６】
【００９７】又は
【００９８】
【化５７】
【００９９】の中間体ミカエル・アディション・レセプ
ター含有ヒドラゾン薬物誘導体は、方法Ａに記載された
一般的なやり方で、薬物（又は誘導体化された薬物）と
ミカエル・アディション・レセプター含有ヒドラジドと
の反応により、使用されるミカエル・アディション・レ
セプター部分に応じて、製造できる。
【０１００】方法Ａ
【０１０１】
【化５８】
【０１０２】以下に述べるように、方法Ａは、ミカエル
・アディション・レセプターがマレイミド部分であると
き、好ましい方法である。一方、式
【０１０３】
【化５９】
【０１０４】の化合物は、薬物とヒドラジドとを反応さ
せて中間体ヒドラゾン誘導体を形成し、次にこの化合物
とミカエル・アディション・レセプター含有部分とを方
法Ｂに記載された一般的な方法に従って反応させること
により製造できる。 方法Ｂ
【０１０５】
【化６０】
【０１０６】方法Ａ及び方法Ｂにおいて、Ｄ、ｎ及びＲ
は、前記の意味を有する。方法Ｂでは、Ｌは、求核置換
を行うことのできる脱離基例えばハロゲン、メシレート
又はトシレートを表す一方、Ｃは、ミカエル・アディシ
ョン・レセプターＲを良好な求核試薬とする基を表す。
Ｃにより表される特に有用な基は、例えば、アルカリ金
属イオン例えばＮａ＋、Ｋ＋又はＬｉ＋を含むことがで
きる。「ミカエル・アディション・レセプター」は、当
業者が理解するように、ミカエル・アディション反応の
求核付加反応の特徴を行う、求核試薬と反応可能な部分
である。前述したように、求核付加が生じた後には、ミ
カエル・アディション・レセプター部分は、「ミカエル
・アディション・アダクト」と呼ばれる。方法Ａで一般
に使用されるミカエル・アディション・レセプターは、
例えば、α、β−エチレン性酸又はα、β−チオ酸例え
ば−Ｃ＝Ｃ−ＣＯＯＨ、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＳＨ、−Ｃ
＝Ｃ−Ｃ（Ｓ）ＳＨ、又は−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｓ）ＯＨ部分
を含むもの、アルキル部分がメチル又はエチル以外であ
るα、β−エチレン性エステル又はチオエステル例えば
−Ｃ＝Ｃ−ＣＯＯＲ、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ又は−Ｃ
＝Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＳＲ部分を含むもの、但しＲはメチル又
はエチル以外のエステル形成基であり、α、β−エチレ
ン性アミド、イミド、チオアミド及びチオイミド（環状
又は脂環状のいずれか）例えば−Ｃ＝Ｃ−ＣＯＮＲ２、
−Ｃ＝Ｃ−ＣＯＮＨＣＯ−、−Ｃ＝Ｃ−ＣＳＮＲ２、−
Ｃ＝Ｃ−ＣＳＮＨＣＯ−、又は−Ｃ＝Ｃ−ＣＳＮＨＣＳ
−を含むもの、そして環状又は脂環状のいずれかであり
−ＣＯＮＲ２又は−ＣＳＮＲ２は第一級、第二級又は第
三級アミド又はチオアミド部分を表し、α、β−アセチ
レン性酸又はチオ酸例えば−Ｃ三Ｃ−ＣＯＯＨ，−Ｃ三
Ｃ−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ三Ｃ−Ｃ（Ｓ）ＳＨ，又は−Ｃ
三Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＳＨのような部分を含むもの、α、β−
アセチレン性エステル例えば−Ｃ三Ｃ−ＣＯＯＲ，−Ｃ
三Ｃ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ，−Ｃ三Ｃ−Ｃ（Ｓ）ＳＲ，又は−
Ｃ三Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＳＲのような部分を含むもの但しＲは
メチル又はエチル以外のエステル形成基であり、α、β
−エチレン性ニトリル例えば−Ｃ＝Ｃ−Ｃ三Ｎのような
部分を含むもの、ミカエル・アディション反応性シクロ
プロパン誘導体例えば１−シアノ−１−エトキシカルボ
ニルシクロプロパン
【０１０７】
【化６１】
【０１０８】ビニルジメチル−スルホニウムプロミド例
えば−Ｃ＝Ｃ−Ｓ＋（Ｍｅ）２Ｂｒ−部分を含むもの、
α、β−エチレン性スルホン例えば−Ｃ＝Ｃ−Ｓ（Ｏ）
２−ＣＨ３部分を含むもの、α、β−エチレン性ニトロ
化合物例えば−Ｃ＝Ｃ−ＮＯ２部分を含むもの、α、β
−エチレン性ホスホニウム化合物例えば−Ｃ＝Ｃ−Ｐ
（Ｒ）２Ｏ基を含むもの、例えば芳香族複素環式基例え
ば２−又は４−ビニルピリジンに見出されるようなＣ＝
Ｃ−Ｃ＝Ｎにような基を含む化合物、又はα、β−不飽
和チオニウムイオン部分例えば
【０１０９】
【化６２】
【０１１０】を含む化合物を含むことができる。方法Ｂ
に使用されるミカエル・アディション・レセプターは、
α、β−エチレン性アルデヒド例えば−Ｃ＝Ｃ−ＣＨＯ
部分を含む化合物、α、β−エチレン性ケトン例えば−
Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｏ）−部分を含む化合物、α、β−エチレ
ン性エステル又はチオエステル例えば−Ｃ＝Ｃ−ＣＯＯ
Ｒ、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ又は−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｓ
Ｒ部分を含むもの、但しＲはメチル又はエチルであるエ
ステル形成基例えば−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲであり、
α、β−アセチレン性アルデヒド又はケトン例えば−Ｃ
三Ｃ−ＣＨＯ又は−Ｃ三Ｃ−ＣＯ−部分を含む化合物、
それらのアルキル部分としてメチル又はエチルを有する
α、β−アセチレン性エステル又はチオエステル例えば
−Ｃ三Ｃ−ＣＯＯＲ，−Ｃ三Ｃ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ，−Ｃ三
Ｃ−Ｃ（Ｓ）ＳＲ，又は−Ｃ三Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＳＲのよう
な部分を含むもの但しＲはメチル又はエチルであるエス
テル形成基であるものを含むことができる。当業者は、
本発明で使用できる他のミカエル・アディション・レセ
プターを熟知しているだろう。ミカエル・アディション
反応の一般的な議論のために、Ｅ・Ｄ．Ｂｅｒｇｍａｎ
ら，「Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．」１０，１７９−５５５
（１９５９）及びＤ．Ａ．Ｏａｒｅら，「Ｔｏｐｉｃｓ
ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」２０巻、
Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌら編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆
Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．，Ｎ．Ｙ．（１９９１）並びにここ
に引用された文献を参照されたい。式
【０１１１】
【化６３】
【０１１２】
【化６４】
【０１１３】又は
【０１１４】
【化６５】
【０１１５】の中間体を製造するのに使用される正確な
反応条件は、薬物の性質及び反応に使用されるミカエル
・アディション・レセプターに依存するだろう。本発明
の最も好ましい中間体は、上記の式
【０１１６】
【化６６】
【０１１７】により示されるものであり、その際薬物部
分は、アントラサイクリン薬物であり、ミカエル・アデ
ィション・レセプターは、マレイミド基である。既に述
べたように、この反応では、上記の方法Ａが使用され
る。リガンド（チオール化、修飾又はそれ以外）との反
応により、中間体のマレイミドミカエル・アディション
・レセプターは、最後のコンジュゲートにおいてサクシ
ンイミド基（「ミカエル・アディション・アダクト」）
となる。スルフヒドリル含有リガンドは、天然に存在す
るか（即ちリガンドは修飾されていない）又は例えば、
以下のやり方で生成される。（ａ）チオール化試薬例え
ばＳＭＣＣ又はＮ−サクシンイミジル−３−（２−ピリ
ジルジチオ）プロピオネート（「ＳＰＳＰ」）と反応さ
せ、次に生成物を還元することによるリガンドのチオー
ル化。（ｂ）イミノチオラン（「ＩＭＴ」）との反応に
よる手を加えないリガンドのチオール化。（ｃ）リガン
ド例えば蛋白ペプチド又はポリペプチドが反応性及び利
用可能なスルフヒドリル部分を有することがないなら
ば、リガンドへのスルフヒドリル含有アミノ酸残基例え
ばシスティン残基の付加。（ｄ）これらの目的に有用な
還元剤例えばジチオスレイトール（「ＤＴＴ」）を使用
する手を加えていない分子中のジスルフィド結合の還
元。方法（ｄ）は、本発明のキンジュゲートに使用され
る抗体分子中のスルフヒドリル基の生成のための最も好
ましい方法である。チオール化試薬例えばＳＰＤＰ又は
イミノチオランが本発明のコンジュゲートを製造するの
に使用されるならば、当業者は、短い「スペーサー」残
基がミカエル・アディション・レセプター部分と式
【０１１８】
【化６７】
【０１１９】のコンジュゲート中のリガンドとの間に挿
入されることを理解するだろう。この場合、ｚは、式
【０１２０】
【化６８】
【０１２１】の化合物において１であろう。例えば、Ｄ
ＴＴ還元リガンド（特に、例えばＤＴＴを使用して製造
された「弛緩」抗体）の使用によるようなリガンド上の
遊離のスルフヒドリル基が直接使用される場合、又は反
応性残基例えばシスティンが分子のリガンド部分中に挿
入される場合、式
【０１２２】
【化６９】
【０１２３】のｚは０であり、そして直接チオエーテル
結合は、結合リガンドと、分子のミカエル・アディショ
ン部分との間に存在するだろう。コンジュゲートを形成
するために、チオール化リガンド又は自由に反応可能な
スルフヒドリル基を有するリガンドは、式
【０１２４】
【化７０】
【０１２５】のヒドラゾンを含むミカエル・アディショ
ン・レセプターと反応する。一般に、反応条件は、リガ
ンドの安定性、薬物及びリガンドに結合すべき薬物の部
分の所望の数に関して選ばれねばならない。例えば、当
業者は、リガンドに結合する薬物分子の平均の数が、
（１）コンジュゲートのリガンド部分上の反応性スルフ
ヒドリル基の数に対する式
【０１２６】
【化７１】
【０１２７】の中間体薬物−ヒドラゾンの量を変化させ
ることにより、又は（２）（ａ）例えばリガンドを部分
的に還元するだけでリガンド上の反応性スルフヒドリル
基の数を変化することにより（蛋白、ペプチド又はポリ
ペプチドの場合）、（ｂ）制限された数の例えばシステ
ィン残基を蛋白、ペプチド又はポリペプチドに挿入する
ことにより、又は（ｃ）最大の量より少ない量のチオー
ル化剤例えばＳＰＤＰ又はイミノチオランを使用してチ
オール化の程度を制限することにより、変化できる。−
ＳＨタイターは変化できるが、特に弛緩した抗体に関し
て遊離のスルフヒドリル基の好ましいレベルは、問題の
特別の試薬を使用して得られ得る最大のものである。−
ＳＨタイターにおける変化の度合は、弛緩した抗体のプ
ロセスで容易にコントロールされる。例えば、図１４
は、１．５時間の反応で３７℃でＤＴＴ対リガンドのモ
ル比に基づいて抗体ＢＲ６４及びキメラＢＲ６４に対す
る−ＳＨタイターの効果を示す。当業者は、免疫グロブ
リンの異なる群又は下位群が、ＤＴＴのような試薬によ
る還元をうけやすいジスルフィド橋の異なる数を有する
ことができることを理解するだろう。従って、抗体又は
抗体フラグメントのコンジュゲーションの所望のレベル
を決定する他の考慮すべき点は、遊離の−ＳＨ基への還
元に利用可能なジスルフィド基の数である。しかし、一
般に、式
【０１２８】
【化７２】
【０１２９】の好ましいコンジュゲートは、所定の反応
から平均で、リガンド１分子当り約１−約１０個の薬物
分子を有するだろう。特に好ましい平均の薬物対リガン
ドのモル比（「ＭＲ」）は、約４−約８である。コンジ
ュゲートの反応が完了した後、コンジュゲートは、従来
周知の透析、クロマトグラフィー及び／又は漉過の方法
を使用して単離及び精製される。コンジュゲートを含む
最終の溶液は、通常、凍結乾燥されて、安全に貯蔵され
そして輸送できる乾燥且つ安定な形のコンジュゲートを
もたらす。凍結乾燥された生成物は、必要に応じ投与の
ために滅菌水又は他の好適な希釈剤により再溶解され
る。一方、最終の生成物は、例えば液体窒素の下で冷凍
され、そして解凍され、投与前に外界温度にされる。第
一の好ましい態様では、式
【０１３０】
【化７３】
【０１３１】のアントラサイクリンヒドラゾンは、アン
トラサイクリンとマレイミド−（Ｃ１−Ｃ１０）−アル
キルヒドラジド又はその塩とを反応されることにより製
造される。この反応は、先の方法Ａに示されている。反
応は、一般に、二つの段階で行われる。第一に、マレイ
ミド−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルヒドラジド又はその
塩が製造される。例えばクロマトグラフィー及び／又は
結晶化による精製後、ヒドラジド又は塩の遊離の塩基の
何れかは、所望のアントラサイクリン又はアントラサイ
クリン塩と反応する。反応溶液の濃縮後、式
【０１３２】
【化７４】
【０１３３】のマレイミド含有ヒドラゾン反応生成物を
集め、そして所望ならば、標準の精製技術により精製さ
れる。式
【０１３４】
【化７５】
【０１３５】のヒドラゾンは、次に前述のスルフヒドリ
ル含有抗体と反応する。もし抗体が例えばＮ−サクシン
イミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート
（「ＳＰＤＰ」）を使用して単離されるならば、チオー
ル化反応は、一般に、二つの工程で行われる。（１）抗
体上の遊離のアミノ基とＳＰＤＰとの反応、及び（２）
遊離の−ＳＨ基を生ずるＳＰＤＰジスルフィドのＤＴＴ
還元。好ましい方法では、チオール化反応の工程（１）
では、ＳＰＤＰ／抗体のモル比は、所望のスルフヒドリ
ル基の数に応じて、約７．５：１−約６０：１に及び、
特にＢＲ６４については、好ましい範囲は、約７．５：
１−約３０：１であり、そしてＢＲ９６については、好
ましくは約２０：１である。反応は、約０℃−約５０℃
の間で行われ、最も好ましい温度は、約３０℃である。
反応は、約６−約８の間のｐＨ範囲で行われ、最も好ま
しいｐＨは、約７．４である。好ましくはＤＴＴを使用
する工程（２）の還元は、約２．５：１−約１０：１の
間のＤＴＴ／ＳＰＤＰモル比を使用して行われる。最も
好ましいＤＴＴ／ＳＰＤＰモル比は、約５：１であり、
ＳＰＤＰのモルの数は、反応の工程（１）で加えられる
ものである。反応は、一般に、約０℃−約４０℃好まし
くは０℃で行われ、そして通常約２０分後に完了する。
チオール化リガンド（最も好ましい態様では抗体）の溶
液の透析及び濃縮後、リガンド上のスルフヒドリル基の
モル濃度は決定され、そしてチオール化リガンドは、リ
ガンド上の反応性スルフヒドリル基のモル量に対して所
望のモル比の式
【０１３６】
【化７６】
【０１３７】のヒドラゾン誘導体と反応する。好ましく
は、比は、少なくとも約１：１である。この反応は、一
般に、約０℃−約２５℃好ましくは約４℃の温度で行わ
れる。得られたコンジュゲートは、次に標準の方法によ
り精製される。この反応は、式
【０１３８】
【化７７】
【０１３９】
【化７８】
【０１４０】に示される。第二の好ましい態様では、式
【０１４１】
【化７９】
【０１４２】のヒドラゾンは、上記のようにして製造さ
れる。ヒドラゾンは、次に式
【０１４３】
【化８０】
【０１４４】に示されるように、前以ってイミノチオラ
ン（「ＩＭＴ」）によりチオール化された抗体と反応す
る。ＩＭＴによるリガンド（好ましくは抗体）のチオー
ル化は、一般に、１工程の反応である。ＩＭＴ／抗体の
比は、約３０：１−約８０：１好ましくは約５０：１に
及ぶだろう。反応は、約２０℃−約４０℃好ましくは約
３０℃の温度で、約７−約９．５好ましくは約９のｐＨ
で、約３０分−約２時間好ましくは約３０分間で行われ
る。反応生成物は、次いで約０℃−約２５℃好ましくは
約４℃の温度で、約７−約９．５好ましくは約７．４の
ｐＨで、式
【０１４５】
【化８１】
【０１４６】のヒドラゾンと反応する。コンジュゲート
は、次に当業者に標準の方法例えば透析、漉過又はクロ
マトグラフィーを使用して精製される。第三の特に好ま
しい態様では、式
【０１４７】
【化８２】
【０１４８】の中間体ヒドラゾンは、上述のようにして
製造される。ヒドラゾンは、次いでリガンド最も好まし
くは抗体と反応し、少なくとも１個のジスルフィド基
は、還元されて少なくとも１個のスルフヒドリル基を形
成する。特に好ましいリガンドは、以下に記載される
「弛緩抗体」である。遊離のスルフヒドリル基を製造す
る好ましい還元剤は、ＤＴＴであるが、当業者は、他の
還元剤がこの目的に適していることを理解するだろう。
「弛緩」抗体は、１個以上又は好ましくは３個以上のジ
スルフィド橋が還元されているものである。最も好まし
くは、弛緩抗体は、少なくとも４個のジスルフィド橋が
還元されているものである。弛緩（即ち還元された）抗
体を製造する好ましい方法では、還元特にＤＴＴによる
還元及び反応生成物の精製は、不活性雰囲気例えば窒素
又はアルゴンの下、酸素の不存在で行われる。以下に詳
述されるこの方法は、還元の程度を注意深くコントロー
ルできる。従って、この方法は、当業者をして、リガン
ドの還元の所望のレベルそして従って本発明のコンジュ
ゲートを製造するのに利用可能な遊離の−ＳＨ基の数を
何時でも再現せしめる。別の方法では、反応は、外界の
条件で行われるが、しかし、充分に多量の還元剤好まし
くはＤＴＴが、生じるかもしれない還元されたジスルフ
ィド結合の全ての再酸化を克服するために使用される。
何れの場合でも、生成物の精製は、反応が完了した後で
きる限り早く行われ、そして最も好ましくは不活性雰囲
気例えばアルゴン又は窒素ブランケットの下で行われ
る。しかし、遊離のスルフヒドリル含有リガンドを製造
する好ましい方法は、大気中の酸素が反応から排除され
る方法である。両方の方法により生成された抗体は、
「弛緩」抗体と呼ばれる。しかし、製造された生成物
は、できる限り早く次の反応に使用されるか、又は好ま
しくは不活性雰囲気下で酸素への暴露を避ける条件下で
貯蔵されねばならない。反応から酸素が排除される方法
（即ち反応が不活性雰囲気下で行われる）では、リガン
ドは、モル過剰のＤＴＴとともに、約３０分−約４時間
好ましくは約３時間の間、インキュベートされる。ＤＴ
Ｔ／リガンドの比は、所望のスルフヒドリル基の数に応
じて、約１：１−約２０：１好ましくは約１：１−約１
０：１最も好ましくは約７：１−約１０：１に及ぶ。酸
素の存在下行われる還元では、ＤＴＴ対リガンドのモル
比は、約５０：１−約４００：１好ましくは約２００：
１−約３００：１に及ぶ。この後者の反応は、約２０℃
−約５０℃好ましくは約３７℃の温度で、約１−約４時
間好ましくは１．５時間の間行われる。反応は、約６−
約８好ましくは約７−７．５のｐＨで行われる。生成物
は、次に標準の技術例えば透析、漉過及び／又はクロマ
トグラフィーを使用して精製される。好ましい精製方法
は、ダイアフィルトレーションである。精製及び貯蔵中
の−ＳＨ基の再酸化を防ぐために、生成物は、好ましく
は不活性雰囲気下に維持されて酸素への暴露を排除す
る。当業者は、異なるリガンド特に抗体が、還元及び／
又は再酸化に対して異なる程度の感受性を有することを
理解するだろう。その結果、上記の還元のための条件
は、所定の還元されたリガンド例えば上述したものを得
るために修飾される必要がある。その上、コンジュゲー
ションの方法に有用な還元された抗体を製造する別の手
段は、当業者に明らかであろう。それ故、製造されれ
ば、式
【０１４９】
【化８３】
【０１５０】のコンジュゲートの製造に使用される還元
されたリガンドは、本発明により包含されることを意味
する。前述のように、式
【０１５１】
【化８４】
【０１５２】のコンジュゲートを製造するには、還元さ
れた抗体の反応精製物は、式
【０１５３】化４０
【０１５４】のヒドラゾン中間体と反応する。反応は、
好ましくは約６−約８好ましくは約７．４のｐＨで、約
０℃−約１０℃好ましくは約４℃の温度で不活性雰囲気
下で行われる。免疫コンジュゲートは、標準の技術例え
ば透析、漉過又はクロマトグラフィーを使用して精製さ
れる。本発明の他の態様では、式（１１）
【０１５５】
【化８５】
【０１５６】前記のアントラサイクリンは、リガンドに
結合し、そのリガンドに、遊離のスルフヒドリル基を有
する部分を加える。一つのこの態様では、リガンドは、
非抗体リガンド例えばボンベシンである。スルフヒドリ
ルは、例えば手を加えられていないボンベシン分子に加
えられたシスティンの一部である。アントラサイクリン
は、ヒドラゾン部分を経てミカエル・アディション・レ
セプター含有部分に結合し、次に式
【０１５７】
【化８６】
【０１５８】のコンジュゲートを形成するために、修飾
されたボンベシンと反応する。生成物は、次いで標準の
技術例えば透析、遠心分離及びクロマトグラフィーによ
り精製される。他の態様では、式
【０１５９】
【化８７】
【０１６０】を含む処方物を提供する。理解されるよう
に、使用される特別のコンジュゲートは、治療されるべ
き疾患の状態又は修飾されるべき生物学上の系に依存す
るだろう。特に、当業者は、疾患の治療に特異性を有す
るか又は所望の生物学上の機能を修飾することのできる
式
【０１６１】
【化８８】
【０１６２】のコンジュゲートを製造するために、特別
のリガンド及び薬物を選択することができるだろう。好
ましい態様では、式
【０１６３】
【化８９】
【０１６４】の細胞毒性コンジュゲートを含む処方物が
提供される。この目的に特に好ましいコンジュゲート
は、式
【０１６５】
【化９０】
【０１６６】（式中、ｎ、ｐ、ｑ、ｚ、Ｘ、Ｒ１、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記同様である）の免疫コ
ンジュゲートである。この後者の態様の最も好ましい態
様は、薬物部分がアドリアマイシンであり、リガンド部
分がＢＲ９６、ＢＲ６４、Ｌ６、キメラＢＲ９６、キメ
ラＢＲ６４、キメラＬ６及びそれらの抗原認識フラグメ
ントよりなる群から選ばれる式
【０１６７】
【化９１】
【０１６８】の免疫コンジュゲートである。この態様で
最も好ましいリガンドは、キメラＢＲ９６、特に弛緩キ
メラＢＲ９６そしてその抗原認識フラグメントである。
本発明のコンジュゲートは、式
【０１６９】
【化９２】
【０１７０】のコンジュゲート並びに製薬上許容できる
担体、助剤又は希釈剤を含む処方物の形で患者に投与さ
れる。ここで使用されるとき、「製薬上許容できる」と
は、例えばヒト、ウマ、ブタ、ウシ、けっ歯動物、イ
ヌ、ネコ又は他の哺乳動物並びにトリ又は他の温血動物
を含む温血動物の治療又は診断に有用である剤に関す
る。投与の好ましい態様は、非経口、特に静脈内、筋肉
内、皮下、腹腔内或はリンパ腺内の経路である。これら
の処方物は、当業者に良く知られた担体、希釈剤又は助
剤を使用して製造できる。この点について、例えばＲｅ
ｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ，１６版，１９８０，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｏｓｏｌら編参照。
これらの組成物は、蛋白、例えば血清蛋白例えばヒト血
清アルブミン、緩衝剤又は緩衝物質例えば燐酸塩、他の
塩、又は電解質などを含むことができる。好適な希釈剤
は、例えば、滅菌水、等張性塩水、希釈水性デキストロ
ース、多価アルコール又はこれらアルコールの混合物例
えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコールなどを含むことができる。処方物は、保存剤
例えばフェネチルアルコール、メチル及びプロピルパラ
ベン、チメロサールなどを含むことができる。所望なら
ば、処方物は、０．０５−約０．２０重量％の抗酸化剤
例えばメタ重亜硫酸ナトリウム又は重亜硫酸ナトリウム
を含むことができる。静脈内投与では、処方物は、好ま
しくは患者に投与される量が、所望のコンジュゲートの
約０．０１−約１ｇであるように製造されるだろう。好
ましくは、投与される量は、コンジュゲートの約０．２
−約１ｇの範囲である。本発明のコンジュゲートは、フ
ァクター例えば治療されるべき疾患の状態又は修飾され
るべき生物学上の効果、コンジュゲートが投与されるや
り方、患者の体重、年齢及び状態、並びに治療する医者
により決められる他のファクターに応じて、広い投与量
の範囲で有効である。従って、全ての所定の患者に投与
される量は、個々の基準で決めるべきである。当業者
は、特定の試薬及び反応条件が以下の例及び実施例で示
されるが、本発明の趣旨及び範囲により包含されること
を意味する修飾が、可能であることを理解するだろう。
以下の例及び実施例は、それ故、本発明をさらに説明す
るために提供される。
【実施例】
製造例 １ ２、５−ジヒドロ−２、５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ−
１−ヘキサン酸ヒドラジド及びそのトリフルオロ酢酸塩
（「マレイミドカプロイルヒドラジド」） マレイミドカプロン酸（２．１１ｇ、１０ｍモル）［例
えば、Ｄ．Ｒｉｃｈら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１８，
１００４（１９７５），及びＯ．Ｋｅｌｌｅｒら，Ｈｅ
ｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，５８，５３１（１９７５）
参照］を乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解
した。溶液を窒素下で撹拌し、４℃に冷却し、Ｎ−メチ
ルモルホリン（１．０１ｇ、１０ｍモル）により処理
し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のイソブチルクロロホルメー
ト（１．３６ｇ、１０ｍモル）の溶液を滴下した。５分
後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔ−ブチルカルバザート
（１．３２ｇ、１０ｍモル）の溶液を滴下した。反応混
合物を半時間４℃でそして１時間室温で保った。溶媒を
蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。
有機層を、希釈塩酸溶液、水及び希釈重炭酸塩溶液によ
り洗い、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を蒸発
させた。物質を、塩化メチレン：メタノール（１００：
１−２）の勾配溶媒系を使用するフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製した。保護されたヒドラジドは、７
０％の収率（２．２４ｇ）で得られた。この物質（５４
５ｍｇ、２．４ｍモル）を溶解し、８分間０℃−４℃で
トリフルオロ酢酸中で撹拌した。酸を室温で高真空で除
いた。残留物をエーテルにより処理して、マレイミドカ
プロイルヒドラジドの結晶性トリフルオロ酢酸塩を得た
（３８４ｍｇ、７０％）。分析サンプルをメタノール−
エーテルの結晶化により製造して、生成物（融点１０２
−１０５℃）を得た。ＮＭＲ及びＭＳは、構造と一致し
た。
【０１７１】
【数１】
【０１７２】塩（２２０ｍｇ）を、塩化メチレン：メタ
ノール：濃ＮＨ４ＯＨ（１００：５：０．５）溶媒系を
使用するシリカのクロマトグラフィーにより、遊離の塩
基に転換した。得られた物質（１２４ｍｇ、８０％）
を、塩化メチレン−エーテルにより結晶化して、目的生
成物（融点９２−９３℃）を得た。ＮＭＲ及びＭＳは、
構造と一致した。
【０１７３】
【数２】
【０１７４】製造例 ２ アドリアマイシンのマレイミドカプロイルヒドラゾン 無水メタノール（２５ｍＬ）中のアドリアマイシン塩酸
塩（４４ｍｇ、０．０７５ｍモル）、製造例１で示され
た方法に従って製造されたマレイミドカプロイルヒドラ
ジド（２３ｍｇ、０．１０２ｍモル）及び２−３滴のト
リフルオロ酢酸の混合物を、窒素下１５時間撹拌し、光
から保護した。この時間後、遊離のアドリアマイシン
は、ＨＰＬＣ（移動相、０．０１モル酢酸アンモニウ
ム：アセトニトリル（７０：３０））により検出されな
かった。溶液を、１０ｍＬに真空下室温で濃縮され、ア
セトニトリルにより希釈した。透明な溶液を濃縮して少
量とし、固体を遠心分離により集め、生成物を高真空下
乾燥して表題化合物を得た。ＮＭＲは、構造と一致し
た。高分解能ＭＳ、Ｃ３１Ｈ４２Ｎ４Ｏ１３として計算
値：７５１．２８２７、実測値７５１．２８０４。ヒド
ラゾンは、又アドリアマイシン及びヒドラジドのトリフ
ルオロ酢酸塩を使用することにより形成された。従っ
て、方法１に示された方法に従って製造された塩（４０
ｍｇ、０．１２ｍモル）及びアドリアマイシン塩酸塩
（５０ｍｇ、０．０８６ｍモル）を、１５時間メタノー
ル（３０ｍＬ）中で撹拌した。溶液を２ｍＬに濃縮し、
アセトニトリルにより希釈した。赤色の固体を遠心分離
により集め、真空下乾燥した。生成物（２８ｍｇ、４３
％）は、ＮＭＲ及びＴＬＣにおいて前記のものに一致し
た。高分解能ＭＳ、Ｃ３１Ｈ４２Ｎ４Ｏ１３として計算
値：７５１．２８２７、実測埴７５１．２８１９。
【０１７５】実施例 １Ａ ＳＰＤＰチオール化モノクローナル抗体ＢＲ６４とアド
リアマイシンのマレイミドカプロイルヒドラゾンとのコ
ンジュゲート ＢＲ６４抗体（２５ｍＬ、１０．３７ｍｇ／ｍＬ、２８
０ｎｍにおけるＵＶにより決定、１．４吸収単位は１ｍ
ｇの蛋白に等しい）の溶液を、無水エタノール（１０ｍ
モル溶液の１．３ｍＬ）中のＳＰＤＰ溶液により処理し
た。溶液を、３１℃−３２℃で１時間インキュベート
し、次に氷で冷し、そして燐酸塩緩衝塩水（「ＰＢ
Ｓ」）中のＤＴＴの溶液（５０ｍモル溶液の１．３ｍ
Ｌ）により処理した。溶液を１時間氷に保ち、次に透析
管に移し、少なくとも８時間ＰＢＳ（１透析当り２Ｌ）
について３回透析した。透析後、蛋白の濃度を前記のよ
うに測定し、Ｅｌｌｍａｎ法により遊離のスルフヒドリ
ル基のモル濃度を測定した。チオール化蛋白（３ｍＬ）
を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍｇ／ｍＬ、
０．１３１ｍＬ）中に溶解した、製造例２で製造したア
ドリアマイシン（等チオールモル量）により処理し、混
合物を２４時間４℃でインキュベートした。溶液を少な
くとも８時間ＰＢＳ（１０００ｍＬ）について３回透析
した。溶液を遠心分離し、上澄をＢｉｏ−ｂｅａｄｓ
（商標）ＳＭ−２（非極性中性多孔質ポリスチレン重合
体ビーズ、Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ
ｓ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＣＡ ９４８０４）とともに数
時間振とうし、最後にＭｉｌｌｅＸ−ＧＶ（Ｍｉｌｌｉ
ｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，
ＭＡ０１７３０）０．２２μｍフィルターユニットによ
り漉過した。抗体の分子当りのアドリアマイシンの分子
の全体の平均数（「ＭＲ」）は、４９５ｎｍ（ε＝８０
３０ｃｍ−１Ｍ−１）における吸収からアドリアマイシ
ンの量を測定し、そして２８０ｎｍにおける吸収から蛋
白の量を測定し、式
【０１７６】
【数３】
【０１７７】に従って２８０ｎｍにおけるアドリアマイ
シンの吸収を補正した後決定された。生成物について見
出されたＭＲは、５．３８であり、遊離のアドリアマイ
シンは、０．１４％であり、蛋白の収率は、６０％であ
った。
【０１７８】実施例 １Ｂ ＳＰＤＰチオール化ＢＲ６４並びにアドリアマイシンの
マレイミドカプロイルヒドラゾンのコンジュゲート ＢＲ６４抗体（４０５ｍＬ、１１．２９ｍｇ／ｍＬ）の
溶液を、撹拌し、無水エタノール（１０ｍモル溶液の２
２．３ｍＬ）中のＳＰＤＰ溶液により処理した。溶液
を、緩やかに振とうしつつ３１℃−３２℃で１時間イン
キュベートし、次に氷で４℃に冷し、撹拌し、そしてＰ
ＢＳ中のＤＴＴの溶液（５０ｍモル溶液の２２．３ｍ
Ｌ）により処理した。溶液を１時間氷に保ち、次いで二
つの等しい部分に分け、次にそれぞれを透析管に移し、
少なくとも８時間ＰＢＳ（１透析当り６Ｌ）について６
回透析した。 その後、管の内容物を合わせ（４００ｍ
Ｌ）、そして蛋白及び遊離のチオール基の濃度を測定し
た（−ＳＨ基対蛋白のモル比は、８．５である）。チオ
ール化蛋白（３ｍＬ）を、ＤＭＦ（５ｍｇ／ｍＬ、３
５．７ｍＬ）中に溶解した、アドリアマイシンのマレイ
ミドカプロイルヒドラゾン（等チオールモル量）により
処理し、混合物を２４時間４℃でインキュベートした。
溶液を、二つの等しい部分に分け、透析管に移し、少な
くとも８時間ＰＢＳ（１透析当り６Ｌ）について５回透
析した。透析管の内容物を合わせ、０．２２μ酢酸セル
ロースフィルターにより漉過し、そして漉液を、Ｂｉｏ
−ｂｅａｄｓ（商標）ＳＭ−２（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＣＡ ９４
８０４）とともに２４時間振とうした。溶液を、０．２
２μ酢酸セルロースフィルターにより漉過した。蛋白及
びアドリアマイシンの濃度は、測定され（それぞれ６．
２６ｍｇ／ｍＬ及び１６２．４μｇ／ｍＬ）、７．１８
のモル比（ＭＲ）を得た。蛋白の収率は、７７％であっ
た。未コンジュゲートアドリアマイシンは、０．０７％
であった。
【０１７９】実施例 ２ ＳＰＤＰチオール化ＳＮ７並びにアドリアマイシンのマ
レイミドカプロイルヒドラゾンのコンジュゲート 実施例１Ａ及び１Ｂに記載されたのに類似のやり方で、
ＢＲ６４により認識される抗原に結合しない抗体である
モノクローナル抗体ＳＮ７は、ＳＰＤＰによりチオール
化され、そしてアドリアマイシンのマレイミドカプロイ
ルヒドラゾンと反応して、４のモル比（ＭＲ）を有する
コンジュゲートを得た。蛋白の収率は、５１％であっ
た。存在する未コンジュゲートアドリアマイシンは、
０．３６％であった。
【０１８０】実施例 ３ ＳＰＤＰチオール化ＣｈｉＢＲ９６並びにアドリアマイ
シンのマレイミドカプロイルヒドラゾンのコンジュゲー
ト キメラＢＲ９６抗体であるＣｈｉＢＲ９６（２７．５ｍ
Ｌ、１２．５３ｍｇ／ｍＬ）の溶液を、無水エタノール
（１．７ｍＬ）中のＳＰＤＰの１０ｍＭ溶液により処理
した。溶液を、３１℃で３５分間インキュベートし、次
に氷で冷し、そして４℃で１５分間ＰＢＳ中のＤＴＴの
０．５０ｍＭ溶液（１．７ｍＬ）により処理した。溶液
を透析管に移し、少なくとも８時間ＰＢＳ−０．１Ｍヒ
スチジン緩衝液（１透析当り４．５Ｌ）について４回透
析した。 蛋白の量及び遊離のチオール基のモル濃度を
測定した（それぞれ９．２９ｍｇ／ｍＬ及び２．０６×
１０−１Ｍ）。溶液（１７ｍＬ）を、ＤＭＦ（５ｍｇ／
ｍＬ、０．５９ｍＬ）中のアドリアマイシンのマレイミ
ドカプロイルヒドラゾン（等モル量）により処理し、混
合物を２４時間４℃でインキュベートした。反応混合物
を、少なくとも８時間同じ緩衝液（１透析当り４．５
Ｌ）について３回透析した。透析した溶液を遠心分離
し、上澄をＢｉｏ−ｂｅａｄｓ（商標）ＳＭ−２（Ｂｉ
ｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｒｉｃｈｍｏ
ｎｄ，ＣＡ ９４８０４）とともに４℃で数時間振とう
した。溶液を、遠心分離し、上澄（１９ｍＬ）中の蛋白
及びアドリアマイシンの濃度は、測定された（それぞれ
６．５ｍｇ／ｍＬ及び６７．８６μｇ／ｍＬ）。薬物対
蛋白のモル比は、２．９である。蛋白の収率は、７２％
である。未コンジュゲートアドリアマイシンは、１．２
％である。
【０１８１】実施例 ４ 修飾したボンベシン並びにアドリアマイシンのマレイミ
ドカプロイルヒドラゾンのコンジュゲート ボンベシンは、ミカエル・アディション・レセプター含
有リンカーを経て薬物を結合するのに使用できる遊離の
反応性スルフヒドリル基を含まない。従って、手を加え
られていないボンベシンのアミノ末端で追加のシスティ
ン残基を含む修飾したボンベシンが製造された。さら
に、手を加えられていないボンベシンの残基−３は、リ
ジン残基に変化された。そのため、修飾されたボンベシ
ンは、「Ｃｙｓ０−ｌｙｓ３−ボンベシン」と呼ばれ
る。Ｃｙｓ０−ｌｙｓ３−ボンベシン（１１．３ｍｇ）
を、１．１ｍＬの脱イオン水に溶解し、１０μＬの１．
５Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．８によりｐＨ７−７．５
に調節し、次に数時間外界温度で０．４５ｍＬのマレイ
ミドカプロイルアドリアマイシンヒドラゾン（脱イオン
水中１５ｍｇ／ｍＬ）と反応させた。反応混合物を、透
析管（分子量カットオフ：１０００）中で一晩水につい
て透析した。沈殿物を遠心分離（１２０００×ｇ）によ
り除き、上澄を取った。ボンベシン−アドリアマイシン
コンジュゲートのアドリアマイシン（「ＡＤＭ」）含量
は、アセテート緩衝液、ｐＨ６．０で１：５０に希釈す
ることにより測定された。アドリアマイシン（「ＡＤ
Ｍ」）含量は、式
【０１８２】
【数４】
【０１８３】を使用して計算された。この生成物では、
Ｏ．Ｄ．４９５＝０．１１６であり、従ってアドリアマ
イシン含量は、７．２×１０−４Ｍであった。生成物
は、Ｃ１８（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
ｓ，Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ ５μ、４．６ｍｍ×２５
ｃｍ）カラムを使用するＨＰＬＣによりクロマトグラフ
ィーにかけた。緩衝液Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ ｐ
Ｈ４．５、緩衝液Ｂ：９０％アセトニトリル／１０％緩
衝液Ａ。カラムを、９０％緩衝液Ａ／１０％緩衝液Ｂに
より平衡化され、クロマトグラフィー条件は、以下の通
りであった。９０％緩衝液Ａ／１０％緩衝液Ｂから６０
％緩衝液Ａ／６０％緩衝液Ｂ、２分、５０％緩衝液Ａ／
５０％緩衝液Ｂへの勾配、１５分。生成物は、これらの
条件下で９．３分の保持時間を有した。
【０１８４】実施例 ５ イミノチオランチオール化キメラＢＲ９６並びにアドリ
アマイシンのマレイミドカプロイルヒドラゾンのコンジ
ュゲート キメラＢＲ９６（１５ｍＬ、９．０５ｍｇ／ｍＬ）を４
Ｌの０．１Ｍ炭酸ナトリウム／重炭酸塩緩衝液、ｐＨ
９．１について２回透析した。抗体溶液を次に４５分間
３２℃でイミノチオラン（０．７５ｍＬ、２０ｍＭ）と
ともに加熱した。溶液を次いで４Ｌの０．１Ｍ炭酸ナト
リウム／重炭酸塩緩衝液、ｐＨ９．１について透析し、
次いで４Ｌの０．００９５Ｍ ＰＢＳ−０．１Ｍ Ｌ−
ヒスチジン、ｐＨ７．４について透析した。この溶液
は、１．３５の−ＳＨ／蛋白のモル比を有した。蛋白を
次に上記のようにして再チオール化して、５．０の−Ｓ
Ｈ／蛋白のモル比を有する溶液を得た。アドリアマイシ
ンのマレイミドカプロイルヒドラゾン（０．６４０ｍＬ
のＤＭＦ中の３．２ｍｇ）を、チオール化した蛋白溶液
に４℃で撹拌しつつ加えた。コンジュゲートを１６時間
４℃でインキュベートし、次にそれを４Ｌの０．００９
５Ｍ ＰＢＳ−０．１Ｍ Ｌ−ヒスチジン、ｐＨ７．４
について透析した。透析したコンジュゲートを、０．２
２μ酢酸セルロース膜を経て漉過して滅菌管に入れ、そ
れに、少量（５％以下、（ｖ／ｖ））のＢｉｏ−ｂｅａ
ｄｓ（商標）ＳＭ−２（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａ
ｔｏｒｉｅｓ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＣＡ９４８０４）を
加えた。緩やかに２４時間撹拌後、ビーズを漉去し、コ
ンジュゲートを液体窒素で凍結し、−８０℃で貯蔵し
た。得られたコンジュゲートは、３．４分子のアドリア
マイシン対１分子の蛋白のモル比を有し、キメラＢＲ９
６から２４％の収率で得られた。
【０１８５】実施例 ６ アドリアマイシンのマレイミドカプロイルヒドラゾン並
びにＤＴＴ還元ヒトＩｇＧ（「弛緩ヒトＩｇＧ」）のコ
ンジュゲート ヒトＩｇＧ（Ｒｏｃｋｌａｎｄ，Ｇｉｌｂｅｒｔｓｖｉ
ｌｌｅ，ＰＡから得た）を、１０．９８ｍｇ／ｍＬの蛋
白濃度に０．００９５Ｍ ＰＢＳにより希釈した。この
溶液（３５０ｍＬ）を、窒素雰囲気下水浴で３７℃に加
熱した。ＰＢＳ中のジチオスレイトール（１６．８ｍ
Ｌ、１０ｍＭ）を加え、溶液を３７℃で３時間撹拌し
た。溶液を、等しく２個のＡｍｉｃｏｎ（Ｗ．Ｒ．Ｇｒ
ａｃｅ ａｎｄ Ｃｏ．のＡｍｉｃｏｎ Ｄｉｖｉｓｉ
ｏｎ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ ０１９１５）モデル８４
００Ｓｔｉｒｒｅｄ Ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ
Ｃｅｌｌに分け、それぞれにＡｍｉｃｏｎ ＹＭ ３
０ Ｕｌｔｒａｆｉｌｔｅｒ膜（分子量カットオフ、３
００００、直径７６ｍｍ）を付け、Ａｍｉｃｏｎモデル
ＣＤＳ１０濃縮／透析セレクターを経てＡｍｉｃｏｎモ
デルＲＣ８００ミニ貯槽に接続した。各貯槽は、７００
ｍＬの０．００９５Ｍ ＰＢＳ−０．１Ｍ Ｌ−ヒスチ
ジンを含んだ。漉液中の遊離のチオールの濃度が４１μ
Ｍになるまで、蛋白溶液を透析した。保持液中の−ＳＨ
／蛋白のモル比は、８．１３であることが分った。保持
液をセルから窒素雰囲気下に保った滅菌容器に移し、そ
してアドリアマイシンのマレイミドカプロイルヒドラゾ
ン（３６．７ｍＬ、水中５ｍｇ／ｍＬ）の溶液を撹拌し
つつ加えた。コンジュゲートを４８時間４℃でインキュ
ベートし、次にそれを０．２２μ酢酸セルロース膜を経
て漉過した。Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｅｃｏｎｏｃｏｌｕｍｎ
（商標）（２．５ｃｍ×５０ｃｍ、Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＣＡ ９
４８０４）に、０．００９５Ｍ ＰＢＳ−０．１Ｍ Ｌ
−ヒスチジン緩衝液中の１００ｇのＢｉｏ−ｂｅａｄｓ
（商標）ＳＭ−２（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｉｅｓ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＣＡ ９４８０４）のス
ラリーを詰めた。ビーズは、メタノール中で洗い、次に
水次いで数容量の緩衝液により洗って調製した。漉過し
たコンジュゲートを２ｍＬ／分でこのカラムを通して漉
過した。クロマトクラフィー後、コンジュゲートを０．
２２μ酢酸セルロース膜を経て漉過し、そして液体窒素
で凍結し、−８０℃で貯蔵した。得られたコンジュゲー
トは、蛋白１分子当り７．４５分子のアドリアマイシン
の平均モル比を有し、ヒトＩｇＧから９９％の収率で得
られた。
【０１８６】実施例 ７ 弛緩ＢＲ６４並びにアドリアマイシンのマレイミドカプ
ロイルヒドラゾンのコンジュゲート ＢＲ６４の溶液（４３５ｍＬ、１１．３１ｍｇ／ｍＬ、
７．０７×１０−５Ｍ）をＤＴＴ（９４７ｍｇ）により
処理し、２時間緩やかに撹拌しつつ４２℃−４３℃で加
熱した。溶液を氷で冷却し、２本の透析管に移し、各管
を４℃で８時間ＰＢＳ（各透析に１４Ｌ）について５回
透析した。管の内容物を合わせ（４００ｍＬ）、蛋白及
び−ＳＨ含量を測定した（それぞれ１０．５４ｍｇ／ｍ
Ｌ、６．５８×１０−５Ｍ、５．１４×１０−４Ｍ）。
−ＳＨ対蛋白のモル比は、７．８であった。ＤＭＦ中の
アドリアマイシンのマレイミドカプロイルヒドラゾンの
溶液（５ｍｇ／ｍＬ、３２．６ｍＬ）を、緩やかに撹拌
しつつ抗体溶液に加え、次に２４時間４℃でインキュベ
ートした。溶液を、０．２２μ酢酸セルロースフィルタ
ーを経て漉過し、次に２本の透析管に移し、前記のよう
に透析した。透析後、管の内容物を合わせ、漉過し、そ
してＢｉｏ−ｂｅａｄｓ（商標）ＳＭ−２（Ｂｉｏ−Ｒ
ａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，
ＣＡ ９４８０４）とともに４℃で２４時間振とうし
た。ビーズを、酢酸セルロースフィルターを使用して漉
去して、コンジュゲート溶液を得た。蛋白及びアドリア
マイシンの濃度を測定した（それぞれ８．６６ｍｇ／ｍ
Ｌ、５．４２×１０−５Ｍ、１６８μｇ／ｍＬ、２．８
９×１０−４Ｍ）。蛋白の収率は、９７％である。アド
リアミシン対蛋白のモル比は、５．３３であり、未コン
ジュゲートアドリアマイシンは、０．５％である。
【０１８７】実施例 ８ 弛緩抗体へのアドリアマイシンのマレイミドカプロイル
ヒドラゾンをコンジュゲートする一般的な方法 １．ＰＢＳ緩衝液（ノート１）中の抗体（３ｇ、１０ｍ
ｇ／ｍＬ）の溶液（３００ｍＬ）を、連続的に窒素によ
りブランケットし、３７℃の水浴中に浸漬し、磁気撹拌
器により緩やかに撹拌する。溶液を、３時間７モル当量
のＤＴＴ（ノート２、３）により処理する。蛋白に対す
る−ＳＨ基のモル比（「ＭＲ」）は、最初及び毎時測定
し、最大にコンジュゲートした生成物では、約１４で一
定でなければならない（ノート２、４）。 ２．溶液を、約４℃−約７℃に維持したＡｍｉｃｏｎダ
イアフィルトレーションセル（Ａｍｉｃｏｎ、Ｗ．Ｒ．
Ｇｒａｃｅ ａｎｄ Ｃｏ．の Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｂ
ｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ ０１９１５）（ノート５）に、で
きる限り早く移す。系をアルゴン又は窒素により加圧
し、そしてダイアフィルトレーションを、約４℃−約７
℃に予め冷却した０．１Ｍヒスチジンを含むＰＢＳ緩衝
液を使用して開始する。ダイアフィルトレーションを開
始直後、溶離液の最初の温度は、１６−１８℃であり、
約９０分内に８℃−９℃に低下する。溶離液は、−ＳＨ
対蛋白のＭＲについてモニターされ、そしてこの価が１
より小さいとき、ダイアフィルトレーションは完了する
（ノート６）。 ３．溶液を、磁気撹拌器を備えそして氷中に入れた丸底
フラスコに戻す。溶液を、窒素により連続的にブランケ
ットされる。溶液の容積を記録する。０．１ｍＬ分を取
りだし、ＰＢＳ緩衝液により希釈して１．０ｍＬにし
て、ｍｇ／ｍＬで蛋白の量を測定し（そして又蛋白のモ
ル当量及び−ＳＨ基のモル度それ故−ＳＨ対蛋白のＭＲ
を決定する）。蒸留水中のアドリアマイシンのマレイミ
ドカプロイルヒドラゾンの溶液（５ｍｇ／ｍＬ、６．３
×１０−３Ｍ）を製造する（ノート７、８）。コンジュ
ゲーションに必要なこの溶液の量（ｍＬ）は、式
【０１８８】
【数５】
【０１８９】（ノート９）により決定され、そしてこの
量は、緩やかに撹拌された蛋白溶液に徐々に加える。溶
液は、３０分間４℃に保つ。 ４．Ｂｉｏ−ｂｅａｄｓ（商標）ＳＭ−２、メッシュ２
０−５０（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ
ｓ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＣＡ ９４８０４）のカラムを
４℃で製造する（ノート１０）。赤い蛋白溶液は、０．
２２μ酢酸セルロースフィルターを経て漉過され、次に
２．５ｍＬ／分の速度でカラムを通過し、赤い溶離液を
集める。最後に、ＰＢＳ−０．１Ｍヒスチジン緩衝液を
カラムの頂部に注ぎ、溶離液が無色になるまでそれを集
める。集めた赤い溶液の容積を記録する。０．１ｍＬ分
を、ＰＢＳ緩衝液により１ｍＬに希釈し、蛋白及びアド
リアマイシンの量を測定する。コンジュゲートしたアド
リアマイシンの量は、４９５ｎｍ（ε＝８０３０ｃｍ
−１Ｍ−１）での吸収による測定し、１ｍＬ当りのミク
ログラム及びミクロモルにより表される。ｍＬ当りのｍ
ｇ及びミクロモルで表示される蛋白の量は、一般式
【０１９０】
【数６】
【０１９１】（式中、Ａは、示された波長における観察
された吸収である）に従って同じ波長におけるアドリア
マイシンの吸収について補正した、２８０ｎｍにおける
吸収を読み取ることにより、上記のようにして求められ
る。アドリアマイシン対蛋白のＭＲを計算する。 ５．コンジュゲートの５ｍＬ分を、上記のやり方で、Ｅ
ｃｏｎｏ−Ｐａｃ（商標）１０ＳＭ−２カラム（予め詰
められたＢｉｏ−ｂｅａｄｓ（商標）ＳＭ−２カラム
（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｒｉｃ
ｈｍｏｎｄ，ＣＡ９４８０４）、容積１０ｍＬ、ＰＢＳ
−０．１Ｍヒスチジン緩衝液により洗浄されそして平衡
化された）に通す。蛋白及びコンジュゲートしたアドリ
アマイシンの量を測定し、ＭＲを求める。この価は、溶
液のハルクのそれと同じでなければならない（ノート１
１）。 ６．コンジュゲートを液体窒素で凍結し、−８０℃で貯
蔵する。それから、部分を細胞毒性、結合及び遊離のア
ドリアマイシンの存在を知るために取り出す（ノート１
２）。
【０１９２】一般的な方法に関するノート １．抗体濃度は、通常、７−１０ｍｇ／ｍＬ（約６．２
５×１０−５Ｍ）であり、好ましい濃度である。もし濃
度が遥かに高いと、溶液は、緩衝液により希釈される。
もし濃度が１０ｍｇ／ｍＬより低いと、それはそのまま
使用される。濃度は、２８０ｎｍにおける紫外吸収によ
り求められる。１ｍｇ／ｍＬ＝１．４吸収単位。 ２．使用されるＤＴＴは、Ｂｏｅｒｎｇｅｒ Ｍａｎｎ
ｈｅｉｍ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｄｉａｎａ
ｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄｉａｎａ ４６２５０から得られ、
融点４２−４３℃である。ＤＴＴは、品質に疑問が生ず
るならば、再結晶（例えばエーテル−ヘキサンにより）
されなければならない。純度は、融点、ＮＭＲ及び−Ｓ
Ｈ含量により求められる。スルフヒドリル・タイトレー
ションは、Ｅｌｌｍａｎ法により行われ（Ａｎａｌ．Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．９４，７５−８１，１９７９），以下の
通りである。０．１ｍＬ分を、ＰＢＳにより１ｍＬに希
釈し、０．０５ｍＬの試薬（１００ｎモルのＮａ２ＨＰ
Ｏ４中のジチオ−ビス−（２−ニトロ安息香酸（「ＤＴ
ＮＢ」）の５０ｎモル溶液、７．０４のｐＨ）により処
理する。１ｍＬのＰＢＳのブランクを、同じやり方でＤ
ＴＮＢにより処理する。５分後、サンプル及びブランク
の吸収（Ａ）を４１２ｎｍで測定し、−ＳＨのモル濃度
（「ＭＣＳＨ」）は、式
【０１９３】
【数７】
【０１９４】に従って求められる。 ３．ＤＴＴは、固体又は溶液として添加される。好まし
くは、緩衝液中の新しく調製した１０ｍＭ溶液を使用す
る。もたらされた反応スケールのためには、１３．１３
ｍＬが、一般に使用される。 ４．−ＳＨ対蛋白のＭＲは、Ｅｌｌｍａｎ法（ノート２
を参照）に従って−ＳＨのモル濃度を測定し、そしてそ
の濃度をモル蛋白濃度で除することにより求められる。
反応中この価が１４より小さいならば、適切な追加の量
のＤＴＴが加えられる。 ５．３ｇ／３００ｍＬのスケールで、それぞれ３５０ｍ
Ｌの２個のＡｍｉｃｏｎセルを使用し、溶液を１セル当
り１５０ｍＬの二つの部分に分ける。 ６．もたらさられる反応スケールでは、ダイアフィルト
レーションは、通常、２−４時間かかる。持続時間は、
膜の寿命、溶液の撹拌速度及びセル中の圧力のようなフ
ァクターに依存するだろう。 ７．ヒドラゾンは、ＰＢＳに余り可溶でなく、沈殿物は
短時間で形成される。 ８．ソニケーターの短い適用は、蒸留水中の溶解を助け
るだろう。得られた溶液は、安定である。 ９．この量は、５％過剰のヒドラゾンをもたらす。記載
した方法は、一般に、約１５−２０分を要する。 １０．Ｂｉｏ−ｂｅａｄｓ（商標）は、それらを少なく
とも１時間好ましくは一晩メタノール中で膨潤させ、そ
れらを蒸留水により洗い、最後にそれらをＰＢＳ−０．
１Ｍヒスチジン緩衝液により平衡化することにより、ク
ロマトグラフィー用に調製される。３ｇの蛋白には、１
００ｇのビーズが使用されて２．５ｃｍ×３０ｃｍのカ
ラムを形成する。 １１．使用される分光分折の固有の誤差のために、１Ｍ
Ｒ単位の変動は、満足しうる結果であるとする。しか
し、一般に、ＭＲは、０．５ＭＲ単位以下で変化する。 １２．コンジュゲート中の遊離のアドリアマイシンの価
は、一般に１％より遥かに小さい。
【０１９５】実施例 ９ 弛緩キメラＢＲ９６並びにアドリアマイシンのマレイミ
ドカプロイルヒドラゾンのコンジュゲート 前記のやり方により製造したキメラＢＲ９６を、１０．
４９ｍｇ／ｍＬの蛋白濃度に０．００９５Ｍ ＰＢＳに
より希釈した。この溶液（５００ｍＬ）を、水浴中で窒
素雰囲気下で３７℃に加熱した。ＰＢＳ中のジチオスレ
イトール（２６．２ｍＬ、１０ｍＭ）を加え、溶液を３
７℃で３時間撹拌した。溶液を、それぞれＹＭ ３０
Ｕｌｔｒａｆｉｌｔｅｒ膜（分子量カットオフ、３００
００、直径７６ｍｍ）を付けしかもモデルＣＤＳ１０濃
縮／透析セレクターを経てＡｍｉｃｏｎモデルＲＣ８０
０ミニ貯槽に接続した、２個のＡｍｉｃｏｎモデル８４
００Ｓｔｉｒｒｅｄ Ｕ１ｔｒａｆｉ１ｔｒａｔｉｏｎ
Ｃｅｌｌ（Ａｍｉｃｏｎ，Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ ａｎ
ｄ Ｃｏ．のＤｉｖｉｓｉｏｎ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ
０１９１５）に等しく分けた。各貯槽は、８００ｍＬ
の０．００９５ＭＰＢＳ−０．１Ｍ Ｌ−ヒスチジンを
含んだ。漉液中の遊離のチオールの濃度が６３μＭにな
るまで、蛋白溶液を透析した。保持液中の−ＳＨ／蛋白
のモル比は、８．１６であることか分った。保持液を、
窒素下セルから滅菌容器に移し、アドリアマイシンのマ
レイミドカプロイルヒドラゾン（４２．６ｍＬ、水中５
ｍｇ／ｍＬ）を、撹拌しつつ加えた。コンジュゲートを
４８時間４℃でインキュベートし、次にそれを０．２２
μ酢酸セルロース膜を経て漉過した。２．５ｃｍ×５０
ｃｍのＢｉｏ−Ｒａｄ Ｅｃｏｎｏｃｏｌｕｍｎに、
０．００９５Ｍ ＰＢＳ−０．１Ｍ Ｌ−ヒスチジン緩
衝液中の１００ｇのＢｉｏ−ｂｅａｄｓ（商標）ＳＭ−
２（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｒｉ
ｃｈｍｏｎｄ，ＣＡ ９４８０４）のスラリーを詰め
た。ビーズは、メタノール、次に水次いで数容量の緩衝
液により洗浄することにより調製された。漉過したコン
ジュゲートを、２ｍＬ／分でこのカラムを経て漉過し
た。クロマトグラフィー後、コンジュゲートを０．２２
μ酢酸セルロース膜を経て漉遇し、液体窒素で凍結し、
−８０℃で貯蔵した。得られたコンジュゲートは、６．
７７アドリアマイシン対蛋白のモル比を有し、キメラＢ
Ｒ９６から９５％の収率で得られた。
【０１９６】実施例 １０ 弛緩けっ歯動物抗体Ｌ６並びにアドリアマイシンのマレ
イミドカプロイルヒドラゾンのコンジュゲート 前記のようにして調製されたけっ歯動物抗体Ｌ６は、１
１．８７ｍｇ／ｍＬの蛋白濃度に０．００９５Ｍ ＰＢ
Ｓにより希釈された。この溶液（３５０ｍＬ）を、水浴
中で窒素雰囲気下で３７℃に加熱した。ＰＢＳ中のジチ
オスレイトール（１８．２ｍＬ、１０ｍＭ）を加え、そ
して溶液を３７℃で３時間撹拌した。溶液を、それぞれ
ＹＭ ３０ Ｕｌｔｒａｆｉｌｔｅｒ膜（分子量カット
オフ、３００００、直径７６ｍｍ）を付けしかもモデル
ＣＤＳ１０濃縮／透析セレクターを経てＡｍｉｃｏｎモ
デルＲＣ８００ミニ貯槽に接続した、２個のＡｍｉｃｏ
ｎモデル８４００Ｓｔｉｒｒｅｄ Ｕｌｔｒａｆｉｌｔ
ｒａｔｉｏｎ Ｃｅｌｌ（Ａｍｉｃｏｎ，Ｗ．Ｒ．Ｇｒ
ａｃｅ ａｎｄ Ｃｏ．のＤｉｖｉｓｉｏｎ，Ｂｅｖｅ
ｒｌｙ，ＭＡ ０１９１５）に等しく分けた。各貯槽
は、８００ｍＬの０．００９５Ｍ ＰＢＳ−０．１Ｍ
Ｌ−ヒスチジンを含んだ。漉液中の遊離のチオールの濃
度が１４μＭになるまで、蛋白溶液を透析した。保持液
中の−ＳＨ／蛋白のモル比は、９．８であることが分っ
た。保持液を、窒素下セルから滅菌容器に移し、アドリ
アマイシンのマレイミドカプロイルヒドラゾン（４０．
４ｍＬ、水中５ｍｇ／ｍＬ）を、撹拌しつつ加えた。コ
ンジュゲートを４８時間４℃でインキュベートし、次に
それを０．２２μ酢酸セルロース膜を経て漉過した。
２．５ｃｍ×５０ｃｍのＢｉｏ−Ｒａｄ Ｅｃｏｎｏｃ
ｏｌｕｍｎに、０．００９５Ｍ ＰＢＳ−０．１Ｍ Ｌ
−ヒスチジン緩衝液中の１００ｇのＢｉｏ−ｂｅａｄｓ
（商標）ＳＭ−２（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｉｅｓ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＣＡ ９４８０４）のス
ラリーを詰めた。ビーズは、メタノール、次に水次いで
数容量の緩衝液により洗浄することにより調製された。
漉過したコンジュゲートを、２ｍＬ／分でこのカラムを
経て漉過した。クロマトグラフィー後、コンジュゲート
を０．２２μ酢酸セルロース膜を経て漉過し、液体窒素
で凍結し、−８０℃で貯蔵した。得られたコンジュゲー
トは、７．３９アドリアマイシン対蛋白のモル比を有
し、けっ歯動物Ｌ６から１００％の収率で得られた。
【０１９７】生物学的活性 本発明の代表的なコンジュゲートを、生物学的活性を求
めるために、生体外及び生体内系の両者でテストした。
これらのテストで、細胞毒性薬物のコンジュゲートの活
性は、ヒト癌由来の細胞に対するコンジュゲートの細胞
毒性を測定するこのにより、得られた。以下は、使用さ
れた代表的なテスト及び得られた結果を示す。示された
データを通して、コンジュゲートは、リガンド対薬物の
リガンド−薬物−モル比の形を使用したものとされる。
従って、例えば、「ＢＲ６４−ＡＤＭ−５．３３」は、
抗体ＢＲ６４とアドリアマイシンとのコンジュゲートに
関し、薬物対抗体のモル比は、５．３３である。当業者
は、所望の抗原を発現する全ての腫瘍系が、以下の分析
において使用される特定の腫瘍系の置換に使用できるこ
とを認識するだろう。
【０１９８】テスト Ｉ ＢＲ６４−アドリアマイシンコンジュゲートの生体外活
性 実施例１Ｂ及び２の免疫コンジュゲートを、ヒト肺癌系
Ｌ２９８７（Ｉ．Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｂｒｉｓｔｏｌ
−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｓｅａｔｌｅから得ら
れ、又Ｉ．Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ，５０，２１８３（１９９０）参照）につ
いて生体外でテストした。それは、モノムローナル抗体
ＢＲ６４、Ｌ６及びＢＲ９６により認識される抗原を発
現する。Ｌ２９８７細胞の単層培養は、トリプシン−Ｅ
ＤＴＡ（ＧＩＢＣＯ、ＧｒａｎｄＩｓｌａｎｄ、ＮＹ）
を使用して採取され、細胞はカウントされ、１０％加熱
不活性化ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０（「Ｒ
ＰＭＩ−１０％ＦＣＳ」）に１×１０５／ｍＬになるよ
うに再懸濁された。細胞（０．１ｍＬ／穴）を、９６穴
平底ミクロタイタープレートの各穴に加え、５％ＣＯ２
の湿潤雰囲気中で３７℃で一晩インキュベートした。媒
体をプレートから除き、アドリアマイシン又はアドリア
マイシンの抗体コンジュゲートの連続希釈を穴に加え
た。全ての希釈を４検体作成した。２時間の薬物又はコ
ンジュゲートの暴露後、プレートを遠心分離（１００×
ｇ、５分）し、薬物又はコンジュゲートを取り去り、プ
レートをＲＰＭＩ−１０％ＦＣＳにより３回洗浄した。
細胞を、さらに４８時間ＲＰＭＩ−１０％ＦＣＳ中で培
養した。次に、細胞を、１．０μＣｉ／穴の３Ｈ−チミ
ジン（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏ
ｓｔｏｎ，ＭＡ）により２時間パルスした。プレートを
集め、毎分のカウント（「ＣＰＭ」）を求めた。増殖の
阻害は、処埋されたサンプルに関する平均のＣＰＭを未
処理のコントロールのそれと比べることにより求められ
た。図１に示されたデータは、ＳＮ７及びアドリアマイ
シンの非結合免疫コンジュゲート（アドリアマイシン対
ＳＮ７のＭＲは４に等しく、「ＳＮ７−ＴＨＡＤＭＨＺ
Ｎ−４」と呼ばれる）に比べた、結合免疫コンジュゲー
ト（アドリアマイシン対ＢＲ６４のＭＲは７．１８に等
しく、「ＢＲ６４−ＴＨＡＤＭＨＺＮ−７．１８」と呼
ばれる）のＬ２９８７肺細胞に対する細胞毒性を示す。
実施例１Ｂに記載された方法により製造されたＢＲ６４
コンジュゲートは、活性があり、そしてこの生体外スク
リーンにおいて抗原−特異性細胞毒性を示す。
【０１９９】テスト ＩＩ ＢＲ６４−アドリアマイシンコンジュゲートの生体内活
性 実施例１Ｂ及び２の免疫コンジュゲートを、抗原−特異
性抗腫瘍活性について生体内で評価した。ＢＡＬＢ／ｃ
バックグラウンドの先天性無胸腺メスマウス（ＢＡＬＢ
／ｃ ｎｕ／ｎｕ、Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄ
ａｗｌｅｙ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を、こ
れらの研究に使用した。マウスを、温度及び湿度をコン
トロールした滅菌ベッドのＴｈｏｒｅｎケージユニット
に飼育した。動物は、自由に滅菌飼料及び水を採った。
前記のＬ２９８７ヒト肺癌系をこれらの研究に使用し
た。この系は、生体内の継代の繰返し後ＢＲ６４、ＢＲ
９６及びＬ６抗原の発現を保持することが示されてい
た。腫瘍系は、前述したように、無胸腺マウスにおける
連続継代により維持された（Ｐ．Ａ．Ｔｒａｉｌら，同
上、３、３１９−２４（１９８９））。腫瘍は、１週又
は２週の間隔で、二つの垂直な方向で、コンパスを使用
して測定された。腫瘍の容積は、式
【０２００】
【数８】
【０２０１】（式中、Ｖは、容積（ｍｍ３）であり、Ｌ
は、最長の軸の測定（ｍｍ）であり、Ｗは、Ｌに対して
垂直な軸の測定（ｍｍ）である）により計算される。デ
ータは、処理群及びコントロール群に関する平均の腫瘍
のサイズとして提示される。各処理群又はコントロール
群は、８−１０匹の動物を含んだ。腫瘍が５０−１００
ｍｍ３の平均のサイズに達したとき、治療を開始した。
治療は、示されたように、種々のスケジュールで、静脈
内又は腹腔内の経路により投与された。投与のために
は、アドリアマイシンは、正常の塩水で希釈し、手を加
えていない抗体及びアドリアマイシンコンジュゲートは
燐酸塩緩衝塩水（「ＰＢＳ」）で希釈した。全ての投与
は、重量基準（ｍｇ／ｋｇ）で投与され、各動物につい
て計算された。これらの検討において、結合ＢＲ６４免
疫コンジュゲートの抗腫瘍活性を、最適な投与量のアド
リアマイシン、手を加えていないＢＲ６４及びアドリア
ミシンの混合物並びに非結合コンジュゲートのそれと比
較した。非結合アドリアマイシンは、Ｌ２９８７ヒト異
種移植モデルについて好適であると示されている経路、
投与量及びスケジュールに従って投与された。それ故、
非結合アドリアマイシンは、合計３回の注射に関し各４
日目に静脈内経路により８ｍｇ／ｋｇの投与量で投与さ
れた（「８ｍｇ／ｋｇ、ｑ４ｄ×３、ｉｖ」と表示され
る）。結合（ＢＲ６４）及び非結合（ＳＮ７）免疫コン
ジュゲートを、合計３回の注射に関し各４日目に腹腔内
経路により数投与で投与された（「ｑ４ｄ×３、ｉｐ」
と表示される）。図２に示されるように、顕著な抗腫瘍
活性が、許容投与量（１０及び１５ｍｇ／ｋｇ／注射）
のＢＲ６４−アドリアマイシンコンジュゲートの投与後
観察された。ＢＲ６４コンジュゲートによる治療後観察
された抗腫瘍活性は、最適なアドリアマイシン及び同等
量の非結合（ＳＮ７）コンジュゲートによる治療につい
て観察されたのより顕著に良好であった。この実験にお
いて、完全な腫瘍の退行は、ＢＲ６４コンジュゲートの
１５ｍｇ／ｋｇ／注射による治療後動物の６６％におい
て観察され、５０％の完全な腫瘍退行は、ＢＲ６４コン
ジュゲートの１０ｍｇ／ｋｇ／注射による治療後観察さ
れた。定着したＬ２９８７腫瘍の一部又は完全な退行
は、最適な量のアドリアマイシン、手を加えていないＢ
Ｒ６４及びアドリアミシンの混合物又は同量の非結合コ
ンジュゲートによる治療後観察されなかった。観察され
た活性がアドリアマイシンへの抗体の共有カップリンク
を必要とすることを示すために、手を加えていないＢＲ
６４及びアドリアミシンの混合物を使用する二三のコン
トロール実験を行った。二三のタイプの組み合せた治療
に関する代表的なデータを、図３−５に示される。ＭＡ
ｂ及びアドリアマイシンによる種々のモードの組み合せ
た治療について観察された抗腫瘍活性は、最適のアドリ
アマイシン単独による治療について観察されたのとは顕
著に異ならなかった。これらのデータを一緒にすると、
アドリアマイシンへのＢＲ６４の共有カップリングは、
図２に記載された抗腫瘍活性を観察するのに必要である
ことを示す。
【０２０２】テスト ＩＩＩ ボンベシンコンジュゲートの生体内活性 実施例４のコンジュゲートを、抗腫瘍活性について生体
内で評価した。ＢＡＬＢ／ｃ無胸腺ヌードマウスに、ト
ロカールを使用して、皮下に、Ｈ３４５ヒト小細胞肺癌
腫瘍片（Ｄ．Ｃｈａｎ博士、コロラド大医学部から得ら
れた）を移植した。腫瘍を、治療の開始前５０−１００
ｍｍ３に成長させた。マウスを、アドリアマイシン単独
（１．６ｍｇ／ｋｇ）又はコンジュゲート ボンベシン
−アドリアマイシン（［ＢＮ−ＡＤＭ（ＴＨ）」、１．
６ｍｇ／ｋｇのアドリアマイシンに相当する量）又はＰ
７７−アドリアマイシンコンジュゲート（「Ｐ７７−Ａ
ＤＭ（ＴＨ）」、１．６ｍｇ／ｋｇのアドリアマイシン
に相当する量）により、移植後２３、２６、２８及び３
０日で静脈内で処理した。Ｐ７７は、Ｈ３４５細胞に結
合しない内在性システィン残基（配列＝ＫＫＬＴＣＶＱ
ＴＲＬＫＩ）を有する１２個のアミノ酸ペプチドであ
り、実施例４に示される方法に従ってアドリアマイシン
のマレイミドカプロイルヒドラゾンにコンジュゲートさ
れた。従って、コンジュゲートは、Ｈ３４５細胞に関し
て非結合コンジュゲートを表す。腫瘍は、コンパスを使
用して測定され、そして腫瘍の容積は、式
【０２０３】
【数９】
【０２０４】（式中、Ｖ、Ｌ、及びＷはテストＩＩで規
定した通りである）を使用して計算された。平均の腫瘍
容積を求め、観察された結果を図６に示される。
【０２０５】テスト ＩＶ 弛緩ＣｈｉＢＲ９６抗体コンジュゲートに関する生体外
細胞毒性データ アドリアマイシン及びＣｈｉＢＲ９６抗体の免疫コンジ
ュゲートは、実施例８に記載されたように弛緩抗体を製
造する一般的な方法を使用して、製造される。コンジュ
ゲートは、以下のプロトコールを使用して、生体外細胞
毒性についてテストされ、そしてそれらの細胞毒性を遊
離のアドリアマイシン並びに実施例１Ｂに記載された方
法により製造されたＳＰＤＰチオール化免疫コンジュゲ
ートのそれと比較した。これらのテストの結果は、図７
に示される。Ｌ２９８７ヒト肺細胞の単層培養を、１０
％加熱不活性化ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０
（「ＲＰＭＩ−１０％ＦＣＳ」）に維持した。細胞をト
リプシン−ＥＤＴＡ（ＧＩＢＣＯ、Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌ
ａｎｄ、ＮＹ）を使用して採取し、細胞をカウントし、
ＲＰＭＩ−１０％ＦＣＳに１×１０５／ｍＬになるよう
に再懸濁した。細胞（０．１ｍＬ／穴）を、９６穴ミク
ロタイタープレートの各穴に加え、５％ＣＯ２の湿潤雰
囲気中で３７℃で一晩インキュベートした。媒体をプレ
ートから除き、アドリアマイシン又は抗体／ＡＤＭコン
ジュゲートの連続希釈を穴に加えた。全ての希釈を４検
体作成した。２時間の薬物又はコンジュゲートの暴露
後、プレートを遠心分離（２００×ｇ、５分）し、薬物
又はコンジュゲートを取り去り、プレートをＲＰＭＩ−
１０％ＦＣＳにより３回洗浄した。細胞を、さらに４８
時間ＲＰＭＩ−１０％ＦＣＳ中で培養した。次に、細胞
を、１．０μＣｉ／穴の３Ｈ−チミジン（Ｎｅｗ Ｅｎ
ｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）に
より２時間パルスした。プレートを集め、毎分のカウン
ト（「ＣＰＭ」）を求めた。増殖の阻害は、処理された
サンプルに関する平均のＣＰＭを未処理のコントロール
のそれと比べることにより求められた。ＩＣ５０価は、
同量のアドリアマイシンのμＭとして報告される。
【０２０６】テスト Ｖ ＢＲ６４及びけっ歯動物Ｌ６コンジュゲートの生体内抗
腫瘍活性 アドリアマイシン及び弛緩ＢＲ６４又は弛緩Ｌ６の免疫
コンジュゲートの生体内抗腫瘍活性を評価した。観察さ
れたデータは、図８に示される。ＢＡＬＢ／ｃバックグ
ラウンドの先天性無胸腺メスマウス（ＢＡＬＢ／ｃ ｎ
ｕ／ｎｕ、Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を使用した。マ
ウスを、温度及び湿度をコントロールした滅菌ベットの
Ｔｈｏｒｅｎケージユニットに飼育した。動物は、自由
に滅菌飼料及び水を採った。Ｌ２９８７ヒト肺癌系を、
無胸腺マウスの腫瘍異種移植モデルとして確立した。腫
瘍系は、生体内の連続継代により維持された。腫瘍は、
１週又は２週の間隔で、二つの垂直な方向で、コンパス
を使用して測定された。腫瘍の容積は、式
【０２０７】
【数１０】
【０２０８】（式中、Ｖは、容積（ｍｍ３）であり、Ｌ
は、最長の軸の測定（ｍｍ）であり、Ｗは、Ｌに対して
垂直な軸の測定（ｍｍ）である）により計算される。一
般に、処理群又はコントロール群当り８−１０匹の動物
が存在した。データは、処理群及びコントロール群に関
する平均の腫瘍のサイズとして提示される。抗腫瘍活性
は、全対数細胞死滅（「ＬＣＫ」）で表され、ＬＣＫ
は、式
【０２０９】
【数１１】
【０２１０】（式中、Ｔ−Ｃは、処理腫瘍が目標のサイ
ズに達するのに要する平均時間（日）からコントロール
腫瘍が目標のサイズに達するのに要する平均時間を引い
たものであり、ＴＶＤＴは、コントロール腫瘍が容積が
２倍になる（２５０−５００ｍｍ３）のに要する時間
（日）である）。部分的な腫瘍退行（「ＰＲ」）は、最
初の腫瘍容積の５０％以下に腫瘍容積が減少することに
関し、完全な腫瘍退行（「ＣＲ」）は、その期間触診で
きない腫瘍に関し、そして治癒は、１０ＴＶＤＴ以上の
間触診されない確立された腫瘍として定義される。Ｌ２
９８７ヒト肺癌にかかった動物には、平均の腫瘍のサイ
ズが７５ｍｍ３になったとき（腫瘍移植後１２−１４
日）、治療を概して開始した。平均のＴＶＤＴは、４．
８±０．９日であり、抗腫瘍活性は、５００ｍｍ３の腫
瘍のサイズのとき評価された。二三の実験では（テスト
ＶＩに記載）、治療は、Ｌ２９８７腫瘍が２２５ｍｍ３
のサイズになったときに開始された。検討中の物質は、
腹腔内又は静脈内の経路により投与された。アドリアマ
イシンは、正常の塩水で希釈され、抗体及び抗体／アド
リアマイシンコンジュゲートは、燐酸塩緩衝塩水で希釈
された。化合物は、各動物について計算されたｍｇ／ｋ
ｇ基準で投与され、投与は、相当するアドリアマイシン
注射のｍｇ／ｋｇとして表される。免疫コンジュゲート
は、ｑ４ｄ×３のスケジュールで投与された。治療基準
のための最大の許容投与量（「ＭＴＤ」）は、２０％以
下の致死率をもたらす所定のスケジュールの最大の投与
量として規定される。図８に示されるデータでは、最適
投与量のアドリアマイシンの注射は、１．１ＬＣＫに相
当する抗腫瘍活性を生じ、腫瘍退行は、観察されなかっ
た。ＢＲ６４−ＡＤＭコンジュゲートは、テストされた
全ての投与量のおいて、１０より大きいＬＣＫの等しい
抗腫瘍活性を生じ、そして８９％、７８％及び１００％
の治癒が、それぞれ５ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ及び１
０ｍｇ／ｋｇのＢＲ６４−ＡＤＭの投与量で観察され
た。８ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇの投与量で、Ｌ６
−ＡＤＭコンジュゲートは、抗腫瘍活性（それぞれ１．
８及び３．５ＬＣＫ）を生じ、それは、最適のアドリア
マイシンのそれより有意に良いが、同じ投与量のインタ
ーナリゼーション化ＢＲ６４−ＡＤＭコンジュゲートの
それより低い。従って、データは、結合非インターナリ
ゼーション化Ｌ６−ＡＤＭコンジュゲートの抗腫瘍活性
が、非コンジュゲートアドリアマイシンのそれより優れ
ていることを示す。Ｌ６−アドリアマイシンコンジュゲ
ートによる治療は、同量のインターナリゼーション化Ｂ
Ｒ６４−アドリアマイシンコンジュゲートにより観察さ
れるのより低い抗腫瘍活性を生ずる。
【０２１１】テスト ＶＩ ＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジュゲートの抗腫瘍活性
は、確立されたヒト肺癌（「Ｌ２９８７」）、乳癌
（「ＭＣＦ７」、寄託番号ＡＴＣＣ ＨＴＢ２２でＡＴ
ＣＣから得られる、又Ｉ．Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら，Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５０，２１８３（１９９
０）参照）及び結腸癌（「ＲＣＡ」、Ｍ．Ｂｒａｔｔａ
ｉｎ，Ｂａｙｌｏｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙから入手，
又Ｉ．Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ，５０，２１８３（１９９０）参照）に対して
評価した。Ｌ２９８７についてテストＶに記載されたよ
うに、動物を維持し、腫瘍異種移植モデルを、ＭＣＦ及
びＲＣＡ及びＬ２９８７ヒト腫瘍系について確立した。
物質を、テストＶに記載されたように投与した。Ｌ２９
８７ヒト肺癌にかかった動物には、平均の腫瘍のサイズ
が７５ｍｍ３になったとき（腫瘍移植後１２−１４
日）、治療を概して開始した。平均のＴＶＤＴは、４．
８±０．９日であり、抗腫瘍活性は、５００ｍｍ３の腫
瘍のサイズのとき評価された。二三の実験では、治療
は、Ｌ２９８７腫瘍が２２５ｍｍ３のサイズになったと
きに開始された。ＭＣＦ７腫瘍は、エストロゲン依存性
ヒト乳癌系である。無胸腺マウスには、腫瘍移植の日
に、０．６５ｍｇ（６５日放出速度）のエストラジオー
ル・ペレット（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｔｏｌｅｄｏ，Ｏｈｉｏ）
を移植した。平均の腫瘍のサイズが１００ｍｍ３になっ
たとき（概して腫瘍移植後１３日）、治療を開始した。
ＭＣＦ７腫瘍は、６．４±２．０日の平均ＴＶＤＴを有
し、抗腫瘍活性は、５００ｍｍ３で評価された。ＲＣＡ
結腸癌にかかった動物には、平均の腫瘍のサイズが７５
ｍｍ３になったとき、腫瘍移植後１５日で治療を開始し
た。ＲＣＡ腫瘍異種移植に関する平均のＴＶＤＴは、
９．５±１．５日であり、抗腫瘍活性は、４００ｍｍ３
の腫瘍のサイズのとき評価された。Ｌ２９８７、ＭＣＦ
７及びＲＣＡ異種移植モデルにおける最適のアドリアマ
イシンの抗腫瘍活性のデータは、以下の表及び図に要約
されている。ＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジュゲートの
抗腫瘍活性は、最適のアドリアマイシン及び相当量の非
結合（ＩｇＧ）免疫コンジュゲートのそれと比較され
た。各モデルにおいて、完全な腫瘍の退行及び／又は確
立された腫瘍の治癒は、許容投与量のＣｈｉＢＲ９６−
ＡＤＭコンジュゲートの投与後観察された。ＣｈｉＢＲ
９６−ＡＤＭコンジュゲートの抗原特異性抗腫瘍活性を
示す代表的なデータは、図９及び１０に提供される。図
９に示されるように、アドリアマイシンの１０ｍｇ／ｋ
ｇに相当する投与量で、ＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジ
ュゲート（ＭＲ＝４．１９）の腹腔内投与は、１０より
大きいＬＣＫに相当する抗腫瘍活性を生じた。ＣｈｉＢ
Ｒ９６−ＡＤＭコンジュゲートのこの投与量で、７８％
のマウスが、腫瘍を治癒し、さらに１１％のマウスが、
完全な腫瘍の退行を示した。５ｍｇ／ｋｇのＣｈｉＢＲ
９６−ＡＤＭコンジュゲートの投与は、又１０より大き
いＬＣＫに相当する抗腫瘍活性を生じさせ、８８％の腫
瘍治癒及び１２％の完全な腫瘍退行を生じさせた。Ｃｈ
ｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジュゲートの投与後に観察され
る抗腫瘍活性（１０より大きいＬＣＫ）は、最適のアド
リアマイシンについて観察されたもの（１．０ＬＣＫ）
より実質的に良好であった。ＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコ
ンジュゲートは、又最適のアドリアマイシンよりさらに
有効であった。即ち、アドリアマイシンの５ｍｇ／ｋｇ
に相当する投与量でテストされたＣｈｉＢＲ９６−ＡＤ
Ｍコンジュゲートの抗腫瘍活性は、８ｍｇ／ｋｇの投与
量でテストされたアドリアマイシンのそれより優れてい
た。非結合ヒトＩｇＧコンジュゲート（ＭＲ＝７．１
６）は、アドリアマイシンの１０ｍｇ／ｋｇに相当する
投与量でテストされるとき、Ｌ２９８７異種移植に対し
て活性がなく、それは、ＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジ
ュゲートの優れた活性が、Ｌ２９８７腫瘍細胞への免疫
コンジュゲートの抗原特異性結合によることを示してい
る。同様なデータは、図１０に提供される。示されたよ
うに、アドリアマイシンの１０ｍｇ／ｋｇに相当する投
与量でテストされるＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジュゲ
ートは、１０より大きいＬＣＫに相当する抗腫瘍活性を
生じた。この投与量で、９０％の腫瘍の治癒及び１０％
の完全な腫瘍の退行が、観察された。５ｍｇ／ｋｇのＣ
ｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジュゲートの投与は、４．８
のＬＣＫ、１０％の治癒、５０％の完全なそして１０％
の部分的な腫瘍の退行を生じた。ＣｈｉＢＲ９６−ＡＤ
Ｍコンジュゲートの抗腫瘍活性は、最適のアドリアマイ
シン（１．６ＬＣＫ）のそれを非常に超え、前述のよう
に、ＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジュゲートは、未コン
ジュゲートアドリアマイシンより有効であった。非結合
ＩｇＧ−ＡＤＭコンジュゲート（ＭＲ＝７．１６）は、
１０ｍｇ／ｋｇの投与量で活性でなかった。「弛緩」抗
体技術により製造されそして確立されたＬ２９８７肺癌
異種移植に対して評価されたＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコ
ンジュゲートの種々の製品の抗腫瘍活性は、
【０２１２】
【表３】
【０２１３】に示される。示されるように、ＣｈｉＢＲ
９６−ＡＤＭコンジュゲートの抗腫瘍活性は、最適のア
ドリアマイシンのそれより優れており、そしてＣｈｉＢ
Ｒ９６−ＡＤＭコンジュゲートは、未コンジュゲートア
ドリアマイシンより６−８倍有効である。ＣｈｉＢＲ９
６−ＡＤＭコンジュゲートの抗腫瘍活性は、又大きな
（２２５ｍｍ３）確立したＬ２９８７腫瘍に対して評価
された（図１１）。アドリアマイシンの１０ｍｇ／ｋｇ
に相当する投与量でのＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジュ
ゲート（ＭＲ＝６．８５）の投与は、１０より大きいＬ
ＣＫに相当する抗腫瘍活性を生じさせ、７０％の治癒及
び３０％の部分的な腫瘍退行が観察された。ＣｈｉＢＲ
９６−ＡＤＭコンジュゲートの抗腫瘍活性は、確立した
（５０−１００ｍｍ３）のＬ２９８７ヒト肺癌異種移植
を使用して評価された。
【０２１４】
【表４】
【０２１５】に示されるように、１００、２００又は４
００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与されるＣｈｉＢＲ９６抗
体は、確立されたＬ２９８７腫瘍に対して活性を有しな
かった。ＣｈｉＢＲ９６及びアドリアマイシンの混合物
の抗腫瘍活性は、単独で投与されたアドリアマイシンの
それと異ならなかった。それ故、ＣｈｉＢＲ９６−ＡＤ
Ｍコンジュゲートの抗腫瘍活性は、抗体及びアドリアマ
イシンの相乗的抗腫瘍効果よりむしろコンジュゲートそ
のものの有効性を反映している。要するに、ＣｈｉＢＲ
９６−ＡＤＭコンジュゲートは、確立されたＬ２９８７
ヒト肺癌に対して評価されたとき、抗原特異性抗腫瘍活
性を示した。ＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジュゲートの
抗腫瘍活性は、最適のアドリアマイシン、ＣｈｉＢＲ９
６及びアドリアマイシンの混合物及び相当投与量の非結
合コンジュゲートのそれより優れていた。ＣｈｉＢＲ９
６−ＡＤＭコンジュゲートは、非コンジュゲートアドリ
アマイシンより約６倍有効であった。確立された腫瘍の
治癒又は完全な退行は、≧２．５ｍｇ／ｋｇの投与量の
ＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジュゲートにより治療され
た動物の５０％に観察された。図１２に示すように、Ｃ
ｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジュゲート（ＭＲ＝７．８
８）は、確立した（７５−１２５ｍｍ３）のＭＣＦ７腫
瘍に対して抗原特異性抗腫瘍活性を示した。腹腔内又は
静脈内の経路の何れかにより５ｍｇ／ｋｇの投与量で投
与されたＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジュゲートの活性
（４．２ＬＣＫ）は、最適のアドリアマイシン（１．４
ＬＣＫ）又は相当投与量の非結合ＩｇＧコンジュゲート
（１．２ＬＣＫ）のそれより優れていた。ＣｈｉＢＲ９
６−ＡＤＭ及び非結合ＩｇＧのコンジュゲートの抗腫瘍
活性は、
【０２１６】
【表５】
【０２１７】に要約される。遊離のアドリアマイシンの
それと同じくＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジュゲートの
ＭＴＤは、腫瘍の成長に要求されるエストラジオール補
給のためにＭＣＦ７モデルにおけるより低い。ＣｈｉＢ
Ｒ９６−ＡＤＭコンジュゲートの抗原特異性抗腫瘍活性
及び投与量リスポンスは、又ＲＣＡヒト結腸癌モデルに
おいて評価された。ＲＣＡ腫瘍は、Ｌ２９８７及びＭＣ
Ｆ７腫瘍より未コンジュゲートアドリアマイシンに対す
る感受性が低い。さらに、前述したように、ＲＣＡ腫瘍
は、Ｌ２９８７及びＭＣＦ７腫瘍より長い腫瘍容積の２
倍時間を有し、さらにより悪く血管化され、そしてラジ
オラベル化ＢＲ６４抗体の局在化は、Ｌ２９８７腫瘍よ
りもＲＣＡ腫瘍において低い。図１３に示すように、１
０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与されるＣｈｉＢＲ９６−Ａ
ＤＭコンジュゲート（ＭＲ＝７．８８）の抗腫瘍活性
は、アドリアマイシン並びに相当投与量の非結合ＩｇＧ
コンジュゲート（ＭＲ＝７．１６）のそれより優れてい
た。
【０２１８】
【表６】
【０２１９】に示すように、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で
テストされたＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジュゲート
は、３より大きいＬＣＫに等しい抗腫瘍活性を生じた。
この投与量のＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジュゲート
で、８９％の治癒及び１１％の部分的な腫瘍退行が生じ
た。この実験において、未コンジュゲートアドリアマイ
シンは、０．４ＬＣＫに等しい抗腫瘍活性を示した。従
って、この実験において、ＢＲ９６−ＡＤＭコンジュゲ
ートは、確立した腫瘍の８９％の治癒を生じ、一方未コ
ンジュゲートアドリアマイシンは、不活性であった。要
約すると、ＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジュゲートは、
ＲＣＡヒト結腸癌モデルにおいて抗原特異性抗腫瘍活性
を示した。確立したＲＣＡ腫瘍の治癒及び完全な退行
は、５−１０ｍｇ／ｋｇの投与量でのＣｈｉＢＲ９６−
ＡＤＭコンジュゲートの投与後観察された。
【０２２０】本発明は、特定の実施例、物質及びデータ
に関して記載された。当業者が理解するように、種々の
態様の本発明を使用又は製造する別の手段は、利用可能
である。これら別の手段は、請求の範囲により規定され
るような本発明の範囲及び趣旨内に包含されるものと考
えられるべきものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】Ｌ２９８７腫瘍に対する本発明のＢＲ６４−ア
ドリアマイシンコンジュゲートの生体外細胞毒性活性の
データを示す。
【図２】Ｌ２９８７腫瘍に対する本発明のＢＲ６４−ア
ドリアマイシンコンジュゲートの生体内細胞毒性活性の
データを示す。
【図３】ＢＲ６４、アドリアマイシン及び非結合コンジ
ュゲート（ＳＮ７−アドリアマイシン）を使用する組み
合せ治療の比較生体内細胞毒性データを示す。
【図４】ＢＲ６４、アドリアマイシン及び非結合コンジ
ュゲート（ＳＮ７−アドリアマイシン）を使用する組み
合せ治療の比較生体内細胞毒性データを示す。
【図５】ＢＲ６４、アドリアマイシン及び非結合コンジ
ュゲート（ＳＮ７−アドリアマイシン）を使用する組み
合せ治療の比較生体内細胞毒性データを示す。
【図６】Ｈ３４５腫瘍に対する本発明のボンベシン−ア
ドリアマイシンコンジュゲートの生体内細胞毒性活性の
データを示す。
【図７】弛緩キメラＢＲ９６及びＳＰＤＰチオール化キ
メラＢＲ９６のアドリアマイシンコンジュゲートの生体
外細胞毒性活性データを示す。
【図８】Ｌ２９８７腫瘍に対する弛緩ＢＲ６４及び弛緩
キメラＬ６のアドリアマイシンコンジュゲートの生体内
細胞毒性活性データを示す。
【図９】遊離のアドリアマイシン及び非結合コンジュゲ
ートに比べて、弛緩キメラＢＲ９６のアドリアマイシン
コンジュゲートに関するＬ２９８７腫瘍に対する生体内
細胞毒性活性データを示す。
【図１０】ＢＲ６４、アドリアマイシン及び非結合コン
ジュゲート（ＳＮ７−アドリアマイシン）を使用する組
み合せ治療の比較生体内細胞毒性データを示す。
【図１１】ＢＲ６４、アドリアマイシン及び非結合コン
ジュゲート（ＳＮ７−アドリアマイシン）を使用する組
み合せ治療の比較生体内細胞毒性データを示す。
【図１２】ＭＣＦ７ヒト胸部腫瘍に対する弛緩キメラＢ
Ｒ９６のアドリアマイシンコンジュゲートに関する生体
内細胞毒性活性データを示す。
【図１３】ＲＣＡヒト結腸腫瘍に対する弛緩キメラＢＲ
９６のアドリアマイシンコンジュゲートに関する生体内
細胞毒性活性データを示す。
【図１４】不活性雰囲気下の弛緩した抗体の製造におけ
る、ＤＴＴ対抗体のモル比の関数としての−ＳＨのタイ
ターに対する効果のグラフを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 13/00 8619−4Ｈ 15/12 8517−4Ｈ (72)発明者 パメラ エイ トライル アメリカ合衆国コネチカット州 06032 ファーミントン ウォルナット ファーム ズ ロード 49 (72)発明者 エイチ ダルトン キング アメリカ合衆国コネチカット州 06517 ハムデン ウォークフィールド ストリー ト 114 (72)発明者 サンドラ ジェイ ホフステード アメリカ合衆国コネチカット州 06457 ミドルタウン フォーレスト グレン サ ークル ３−18 (72)発明者 ロバート エス グリーンフィールド アメリカ合衆国コネチカット州 06492 ウォーリンフォード シーター ヒル ロ ード 10 (72)発明者 ゲイリー アール ブラスロースキイ アメリカ合衆国コネチカット州 06033 グラストンバリー ヘリテージ ドライブ 124

Claims (79)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｄは薬物成分であり、ｎは１−１０の整数であ
    り、そしてＲはミカエル・アディション・レセプター
    （Ｍｉｃｈａｅｌ Ａｄｄｉｔｉｏｎ Ｒｅｃｅｐｔｏ
    ｒ）である）の化合物。
  2. 【請求項２】 Ｄは、細胞毒性薬物である請求項１の化
    合物。
  3. 【請求項３】 Ｄは、アントラサイクリン抗生物質、ビ
    ンカ（ｖｉｎｃａ）アルカロイド、マイトマイシン、ブ
    レオマイシン、細胞毒性ヌクレオシド、ブテリジン又は
    ポドフィロトキシンである請求項２の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｄは、アントラサイクリン抗生物質であ
    る請求項３の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒは、マレイミド部分である請求項１−
    ４の何れか一つの項の化合物。
  6. 【請求項６】 式 【化２】 （式中、ｎは１−１０の整数であり、Ｒ１は、−Ｃ
    Ｈ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）３ＣＨ
    ３又は−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（ＯＣ２Ｈ５）２であり、Ｒ
    ３は、−ＯＣＨ３、−ＯＨ又は水素であり、Ｒ４は、−
    ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、４−モルホリニル、３−シ
    アノ−４−モルホリニル、１−ピペリジニル、４−メト
    キシ−１−ピペリジニル、ベンジルアミン、ジベンジル
    アミン、シアノメチルアミン又は１−シアノ−２−メト
    キシエチルアミンであり、Ｒ５は、−ＯＨ、−ＯＴＨＰ
    又は水素であり、Ｒ６は、−ＯＨ又は水素であるが、但
    しＲ５が−ＯＨ又は−ＯＴＨＰのときＲ６は−ＯＨでな
    く、そしてＲは、ミカエル・アディション・レセプター
    部分である）の化合物。
  7. 【請求項７】 ｎは、５である請求項６の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒは、マレイミド部分である請求項７の
    アントラサイクリン化合物。
  9. 【請求項９】 式 【化３】 （式中、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ
    ＣＯ（ＣＨ２）３ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（ＯＣ
    ２Ｈ５）２であり、Ｒ３は、−ＯＣＨ３、−ＯＨ又は水
    素であり、Ｒ４は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、４−
    モルホリニル、３−シアノ−４−モルホリニル、１−ピ
    ペリジニル、４−メトキシ−１−ピペリジニル、ベンジ
    ルアミン、ジベンジルアミン、シアノメチルアミン又は
    １−シアノ−２−メトキシエチルアミンであり、Ｒ
    ５は、−ＯＨ、−ＯＴＨＰ又は水素であり、Ｒ６は、−
    ＯＨ又は水素であるが、但しＲ５が−ＯＨ又は−ＯＴＨ
    ＰのときＲ６は−ＯＨでなく、そしてｎは１−１０の整
    数である）の化合物。
  10. 【請求項１０】 アントラサイクリン部分は、アドリア
    マイシン、ダウノマイシン、デトルビシン、カルミノマ
    イシン、イダルビシン、エビルビシン、ＡＤ−３２、４
    −モルホリニル−アドリアマイシン及び３’−デアミノ
    −３’−（３−シアノ−４−モルホリニル）−ドキソル
    ビシンよりなる群から選ばれる請求項６−９の何れか一
    つの項の化合物。
  11. 【請求項１１】 アントラサイクリンは、アドリアマイ
    シンである請求項１０の化合物。
  12. 【請求項１２】 式 【化４】 （式中、Ｄは、薬物成分であり、ｎは、１−１０の整数
    であり、ｐは、１−６の整数であり、Ｙは、Ｏ又はＮＨ
    ２ ＋Ｃｌ−であり、ｚは、０又は１であり、ｑは、約１
    −約１０であり、Ｘは、リガンドであり、そしてＡは、
    ミカエル・アディション・アダクトである）の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｄは、細胞毒性薬物である請求項１２
    の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｄは、アントラサイクリン抗生物質、
    ビンカアルカロイド、マイトマイシン、ブレオマイシ
    ン、細胞毒性ヌクレオシド、ブテリジン又はポドフィロ
    トキシンである請求項１２の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｄは、アントラサイクリン抗生物質で
    ある請求項１２の化合物。
  16. 【請求項１６】 ｎは５である請求項１２−１５の何れ
    か一つの項の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ａは、サクシンイミド部分である請求
    項１６の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｘは、免疫グロブリン又はそのフラグ
    メントである請求項１７の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｘは、ＢＲ９６、ＢＲ６４、Ｌ６、弛
    緩ＢＲ９６、弛緩ＢＲ６４、弛緩Ｌ６、キメラＢＲ９
    ６、キメラＢＲ６４、キメラＬ６、弛緩キメラＢＲ９
    ６、弛緩キメラＢＲ６４、弛緩キメラＬ６及びそれらの
    フラグメントよりなる群から選ばれる免疫グロブリンで
    ある請求項１８の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｘは、キメラＢＲ９６、弛緩キメラＢ
    Ｒ９６又はそれらのフラグメントである請求項１９の化
    合物。
  21. 【請求項２１】 Ｘは、ボンベシン、ＥＧＦ、トランス
    フェリン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小
    板由来成長因子、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＴＧＦ−α、Ｔ
    ＧＦ−β、ＶＧＦ、インスリン及びインスリン様成長因
    子Ｉ及びＩＩからなる群から選ばれるリガンドである請
    求項１２−１７の何れか一つの項の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｘはボンベシンである請求項２１の化
    合物。
  23. 【請求項２３】 Ｘは、炭水化物、ステロイド及びレク
    チンからなる群から選ばれるリガンドである請求項１２
    −１７の何れか一つの項の化合物。
  24. 【請求項２４】 式 【化５】 （式中、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ
    ＣＯ（ＣＨ２）３ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（ＯＣ
    ２Ｈ５）２であり、Ｒ３は、−ＯＣＨ３、−ＯＨ又は水
    素であり、Ｒ４は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、４−
    モルホリニル、３−シアノ−４−モルホリニル、１−ピ
    ペリジニル、４−メトキシ−１−ピベリジニル、ベンジ
    ルアミン、ジベンジルアミン、シアノメチルアミン又は
    １−シアノ−２−メトキシエチルアミンであり、Ｒ
    ５は、−ＯＨ、−ＯＴＨＰ又は水素であり、Ｒ６は、−
    ＯＨ又は水素であるが、但しＲ５が−ＯＨ又は−ＯＴＨ
    ＰのときＲ６は−ＯＨではなく、ｎは、１−１０の整数
    であり、ｐは、１−６の整数であり、Ｙは、Ｏ又はＮＨ
    ２ ＋Ｃｌ−であり、ｚは、０又は１であり、ｑは、約１
    −約１０であり、Ｘは、リガンドである）の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｙは、Ｏであり、ｐは、２であり、そ
    してｚは、１である請求項２４の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｙは、ＮＨ２ ＋Ｃｌ−であり、ｐは、
    ３であり、そしてｚは、１である請求項２４の化合物。
  27. 【請求項２７】 ｚは、０である請求項２４の化合物。
  28. 【請求項２８】 アントラサイクリン部分は、アドリア
    マイシン、ダウノマイシン、デトルビシン、カルミノマ
    イシン、イダルビシン、エビルビシン、ＡＤ−３２、４
    −モルホリニル−アドリアマイシン及び３’−デアミノ
    −３’−（３−シアノ−４−モルホリニル）−ドキソル
    ビシンよりなる群から選ばれる請求項２４−２７の何れ
    か一つの項の化合物。
  29. 【請求項２９】 アントラサイクリン部分は、アドリア
    マイシンである請求項２８の化合物。
  30. 【請求項３０】 Ｘは、免疫グロブリン又はそのフラグ
    メントである請求項２８の化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｘは、ＢＲ９６、ＢＲ６４、Ｌ６、弛
    緩ＢＲ９６、弛緩ＢＲ６４、弛緩Ｌ６、キメラＢＲ９
    ６、キメラＢＲ６４、キメラＬ６、弛緩キメラＢＲ９
    ６、弛緩キメラＢＲ６４、弛緩キメラＬ６及びそれらの
    フラグメントよりなる群から選ばれる免疫グロブリンで
    ある請求項３０の化合物。
  32. 【請求項３２】 Ｘは、キメラＢＲ９６、弛緩キメラＢ
    Ｒ９６又はそれらのフラグメントである請求項３１の化
    合物。
  33. 【請求項３３】 Ｘは、ボンベシン、ＥＧＦ、トランス
    フェリン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小
    板由来成長因子、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＴＧＦ−α、Ｔ
    ＧＦ−β、ＶＧＦ、インスリン及びインスリン様成長因
    子Ｉ及びＩＩからなる群から選ばれるリガンドである請
    求項２４−２７の何れか一つの項の化合物。
  34. 【請求項３４】 Ｘはボンベシンである請求項３３の化
    合物。
  35. 【請求項３５】 Ｘは、炭水化物、ステロイド及びレク
    チンからなる群から選ばれるリガンドである請求項２４
    −２７の何れか一つの項の化合物。
  36. 【請求項３６】 式 【化６】 （式中、ｎは、１−１０の整数であり、ｑは、約１−約
    １０であり、そしてＸは、リガンドである）の化合物。
  37. 【請求項３７】 Ｘは免疫グロブリン又はそのフラグメ
    ントである請求項３６の化合物。
  38. 【請求項３８】 Ｘは、ＢＲ９６、ＢＲ６４、Ｌ６、弛
    緩ＢＲ９６、弛緩ＢＲ６４、弛緩Ｌ６、キメラＢＲ９
    ６、キメラＢＲ６４、キメラＬ６、弛緩キメラＢＲ９
    ６、弛緩キメラＢＲ６４、弛緩キメラＬ６及びそれらの
    フラグメントよりなる群から選ばれる免疫グロブリンで
    ある請求項３７の化合物。
  39. 【請求項３９】 Ｘは、キメラＢＲ９６、弛緩キメラＢ
    Ｒ９６又はそれらのフラグメントである請求項３８の化
    合物。
  40. 【請求項４０】 Ｘは、蛋白又はペプチドリガンドであ
    る請求項３６の化合物。
  41. 【請求項４１】 Ｘは、ボンベシン、ＥＧＦ、トランス
    フェリン、ガストリン、ガストリン放出ペプチドからな
    る群から選ばれる請求項４０の化合物。
  42. 【請求項４２】 Ｘはボンベシンである請求項４１の化
    合物。
  43. 【請求項４３】 Ｘは、炭水化物、ステロイド及びレク
    チンからなる群から選ばれるリガンドである請求項２４
    −２７の何れか一つの項の化合物。
  44. 【請求項４４】 式 【化７】 （式中、ｑは約４−約８であり、そしてＸはリガンドで
    ある）の化合物。
  45. 【請求項４５】 Ｘは免疫グロブリン又はそのフラグメ
    ントである請求項４４の化合物。
  46. 【請求項４６】 Ｘは、ＢＲ９６、ＢＲ６４、Ｌ６、弛
    緩ＢＲ９６、弛緩ＢＲ６４、弛緩Ｌ６、キメラＢＲ９
    ６、キメラＢＲ６４、キメラＬ６、弛緩キメラＢＲ９
    ６、弛緩キメラＢＲ６４、弛緩キメラＬ６及びそれらの
    フラグメントよりなる群から選ばれる免疫グロブリンで
    ある請求項４５の化合物。
  47. 【請求項４７】 Ｘは、キメラＢＲ９６、弛緩キメラＢ
    Ｒ９６又はそれらのフラグメントである請求項４６の化
    合物。
  48. 【請求項４８】 Ｘは、蛋白又はペプチドリガンドであ
    る請求項４４の化合物。
  49. 【請求項４９】 Ｘは、ボンベシン、ＥＧＦ、トランス
    フェリン、ガストリン、ガストリン放出ペプチドからな
    る群から選ばれる請求項４８の化合物。
  50. 【請求項５０】 Ｘは、ボンベシンである請求項４９の
    化合物。
  51. 【請求項５１】 Ｘは、炭水化物、ステロイド及びレク
    チンからなる群から選ばれるリガンドである請求項４４
    の化合物。
  52. 【請求項５２】 式 【化８】 （式中、ｑは約４−約８であり、そしてＩｇは、弛緩キ
    メラＢＲ９６抗体又はそのフラグメントである化合物。
  53. 【請求項５３】 ジスルフィド架橋を含む蛋白を還元す
    る方法において（ａ）該蛋白を不活性雰囲気下で還元し
    （ｂ）生成物を回収することよりなる方法。
  54. 【請求項５４】 還元剤は、ＤＴＴである請求項５３の
    方法。
  55. 【請求項５５】 蛋白は、免疫グロブリン又はそのフラ
    グメントである請求項５４の化合物。
  56. 【請求項５６】 免疫グロブリンは、ＢＲ６４、キメラ
    ＢＲ６４、ＢＲ９６、キメラＢＲ９６、Ｌ６、キメラＬ
    ６及びそれらのフラグメントよりなる群から選ばれる請
    求項５５の方法。
  57. 【請求項５７】 ＤＴＴ対リガンドのモル比は、約１：
    １−１０：１である請求項５６の方法。
  58. 【請求項５８】 ＤＴＴ対リガンドのモル比は、約６：
    １−約１０：１である請求項５７の方法。
  59. 【請求項５９】 還元段階のｐＨは、約６．０−約８．
    ０である請求項５８の方法。
  60. 【請求項６０】 還元段階のｐＨは、約７．０−約７．
    ５である請求項５９の方法
  61. 【請求項６１】 生成物はダイアフィルトレーションに
    より精製される請求項６０の方法。
  62. 【請求項６２】 還元された免疫グロブリンと式 【化９】 （式中、Ｄは、薬物成分であり、ｎは、１−１０の整数
    であり、そしてＲはミカエル・アディション・レセプタ
    ーである）の化合物とを反応させることをさらに含む請
    求項６１の方法。
  63. 【請求項６３】 薬物部分は、アントラサイクリン抗生
    物質であり、Ｒは、マレイミド部分であり、そしてｎ
    は、５である請求項６２の方法。
  64. 【請求項６４】 アントラサイクリン抗生物質は、アド
    リアマイシンである請求項６３の方法。
  65. 【請求項６５】 請求項５３の方法により製造された還
    元された免疫グロブリン。
  66. 【請求項６６】 式 【化１０】 （式中、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ
    ＣＯ（ＣＨ２）３ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（ＯＣ
    ２Ｈ５）２であり、Ｒ３は、−ＯＣＨ３、−ＯＨ又は水
    素であり、Ｒ４は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、４−
    モルホリニル、３−シアノ−４−モルホリニル、１−ピ
    ペリジニル、４−メトキシ−１−ピペリジニル、ベンジ
    ルアミン、ジベンジルアミン、シアノメチルアミン又は
    １−シアノ−２−メトキシエチルアミンであり、Ｒ
    ５は、−ＯＨ、−ＯＴＨＰ又は水素であり、Ｒ６は、−
    ＯＨ又は水素であるが、但しＲ５が−ＯＨ又は−ＯＴＨ
    ＰのときＲ６は−ＯＨではなく、ｎは、１−１０の整数
    であり、ｐは、１−６の整数であり、Ｙは、Ｏ又はＮＨ
    ２ ＋Ｃｌ−であり、ｚは、０又は１であり、ｑは、約１
    −約１０であり、Ｘは、リガンドである）の化合物を活
    性成分として含む処方物。
  67. 【請求項６７】 式 【化１１】 （式中、ｎは１−１０であり、ｑは約１−約１０であ
    り、そしてＸはリガンドである）の化合物を活性成分と
    して含む処方物。
  68. 【請求項６８】 ｎは５であり、Ｘは弛緩キメラＢＲ９
    ６抗体であり、そしてｑは約４−約８である請求項６７
    の処方物。
  69. 【請求項６９】 式 【化１２】 （式中、ｑは約４−約８であり、Ｉｇは弛緩キメラＢＲ
    ９６抗体又はそのフラグメントである）の化合物を活性
    成分として含む処方物。
  70. 【請求項７０】 治療に使用される請求項１２−５２の
    何れか一つの項の化合物。
  71. 【請求項７１】 式 【化１３】 の化合物を製造する方法において、（ａ）式 【化１４】 の化合物と式 【化１５】 の化合物とを反応させるか、又は（ｂ）式 【化１６】 の化合物と式 【化１７】 の化合物とを反応させ、式中、Ｄは、薬物部分であり、
    ｎは、１−１０の整数であり、ｐは、１−６の整数であ
    り、Ｙは、Ｏ又はＮＨ２ ＋Ｃｌ−であり、ｚは、０又は
    １であり、ｑは、約１−約１０であり、Ｘは、リガンド
    であり、Ｒは、ミカエル・アディション・レセプターで
    ありそしてＡは、ミカエル・アディション・アダクトで
    あり、そして所望ならば、生成物を単離することよりな
    る方法。
  72. 【請求項７２】 Ｘは、免疫グロブリン又はそのフラグ
    メントである請求項７１の方法。
  73. 【請求項７３】 Ｘは、ＢＲ９６、ＢＲ６４、Ｌ６、弛
    緩ＢＲ９６、弛緩ＢＲ６４、弛緩Ｌ６、キメラＢＲ９
    ６、キメラＢＲ６４、キメラＬ６、弛緩キメラＢＲ９
    ６、弛緩キメラＢＲ６４、弛緩キメラＬ６及びそれらの
    フラグメントよりなる群から選ばれる免疫グロブリンで
    ある請求項７２の方法。
  74. 【請求項７４】 免疫グロブリンは、キメラＢＲ９６、
    弛緩キメラＢＲ９６又はそれらのフラグメントである請
    求項７３の方法。
  75. 【請求項７５】 Ｄは、アドリアマイシン、ダウノマイ
    シン、デトルビシン、カルミノマイシン、イダルビシ
    ン、エビルビシン、ＡＤ−３２、４−モルホリニル−ア
    ドリアマイシン及び３’−デアミノ−３’−（３−シア
    ノ−４−モルホリニル）−ドキソルビシンよりなる群か
    ら選ばれるアントラサイクリン抗生物質である請求項７
    ４の方法。
  76. 【請求項７６】 アントラサイクリン抗生物質は、アド
    リアマイシンである請求項７５の方法。
  77. 【請求項７７】 ｎは５である請求項７６の方法。
  78. 【請求項７８】 ｚは０である請求項７７の方法。
  79. 【請求項７９】 ｑは約４−約８である請求項７８の方
    法。
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ZA (1) ZA93444B (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002520369A (ja) * 1998-07-17 2002-07-09 アメリカ合衆国 水溶性薬剤およびその製造方法
JP2010526845A (ja) * 2007-05-16 2010-08-05 カーテーベー トゥモーアフォルシュングス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 低粘度アントラサイクリン製剤
JP2021046419A (ja) * 2014-07-24 2021-03-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド 薬剤の少なくとも１つのトリスルフィド結合を含むタンパク質中のチオール部分へのコンジュゲーション方法

Families Citing this family (549)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6214345B1 (en) * 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
US5637616A (en) * 1993-06-18 1997-06-10 Arcturus Pharmaceutical Corporation Method for treating diseases mediated by proteases
AU1140495A (en) * 1994-01-27 1995-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Method for preparing thioether conjugates
US5708163A (en) * 1994-03-15 1998-01-13 Sloan-Kettering Institute Of Cancer Research Synthesis of the breast tumor-associated antigen defined by monoclonalantibody MBRL and uses thereof
US6544952B1 (en) 1994-03-15 2003-04-08 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of glycoconjugates of the globo-H epitope and uses thereof
US6303120B1 (en) * 1994-03-15 2001-10-16 Memorial Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of glycoconjugates of the lewis y epitope and uses thereof
US5599686A (en) * 1994-06-28 1997-02-04 Merck & Co., Inc. Peptides
US6143864A (en) * 1994-06-28 2000-11-07 Merck & Co., Inc. Peptides
US5866679A (en) * 1994-06-28 1999-02-02 Merck & Co., Inc. Peptides
US7597886B2 (en) * 1994-11-07 2009-10-06 Human Genome Sciences, Inc. Tumor necrosis factor-gamma
US7820798B2 (en) * 1994-11-07 2010-10-26 Human Genome Sciences, Inc. Tumor necrosis factor-gamma
US5907030A (en) * 1995-01-25 1999-05-25 University Of Southern California Method and compositions for lipidization of hydrophilic molecules
US7429646B1 (en) 1995-06-05 2008-09-30 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies to human tumor necrosis factor receptor-like 2
US20030119724A1 (en) * 1995-11-22 2003-06-26 Ts`O Paul O.P. Ligands to enhance cellular uptake of biomolecules
DK0871490T3 (da) * 1995-12-22 2003-07-07 Bristol Myers Squibb Co Forgrenede hydrazonlinkere
US7888466B2 (en) 1996-01-11 2011-02-15 Human Genome Sciences, Inc. Human G-protein chemokine receptor HSATU68
SE9601158D0 (sv) * 1996-03-26 1996-03-26 Stefan Svenson Method of producing immunogenic products and vaccines
DE19636889A1 (de) 1996-09-11 1998-03-12 Felix Dr Kratz Antineoplastisch wirkende Transferrin- und Albuminkonjugate zytostatischer Verbindungen aus der Gruppe der Anthrazykline, Alkylantien, Antimetabolite und Cisplatin-Analoga und diese enthaltende Arzneimittel
JP2001505194A (ja) * 1996-11-05 2001-04-17 ブリストル―マイヤーズ・スクイブ・カンパニー 分枝ペプチド・リンカー
US6759509B1 (en) 1996-11-05 2004-07-06 Bristol-Myers Squibb Company Branched peptide linkers
FR2766826B1 (fr) * 1997-08-04 2001-05-18 Pasteur Institut Vecteurs derives d'anticorps pour le transfert de substances dans les cellules
US6093692A (en) * 1997-09-25 2000-07-25 The University Of Southern California Method and compositions for lipidization of hydrophilic molecules
AU3072799A (en) 1998-03-19 1999-10-11 Human Genome Sciences, Inc. Cytokine receptor common gamma chain like
AU3501700A (en) 1999-02-26 2000-09-14 Human Genome Sciences, Inc. Human endokine alpha and methods of use
US6322980B1 (en) 1999-04-30 2001-11-27 Aclara Biosciences, Inc. Single nucleotide detection using degradation of a fluorescent sequence
US6673550B2 (en) 1999-04-30 2004-01-06 Aclara Biosciences, Inc. Electrophoretic tag reagents comprising fluorescent compounds
US6649351B2 (en) 1999-04-30 2003-11-18 Aclara Biosciences, Inc. Methods for detecting a plurality of analytes by mass spectrometry
US7001725B2 (en) 1999-04-30 2006-02-21 Aclara Biosciences, Inc. Kits employing generalized target-binding e-tag probes
DE19926154A1 (de) 1999-06-09 2000-12-14 Ktb Tumorforschungs Gmbh Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Arzneimittelzubereitung
US6706892B1 (en) 1999-09-07 2004-03-16 Conjuchem, Inc. Pulmonary delivery for bioconjugation
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
AU2002219944B2 (en) 2000-11-28 2008-02-21 Medimmune, Llc Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment
US7771929B2 (en) * 2000-04-28 2010-08-10 Monogram Biosciences, Inc. Tag library compounds, compositions, kits and methods of use
US7160735B2 (en) * 2000-04-28 2007-01-09 Monogram Biosciences, Inc. Tagged microparticle compositions and methods
US20030031675A1 (en) 2000-06-06 2003-02-13 Mikesell Glen E. B7-related nucleic acids and polypeptides useful for immunomodulation
EP2431054A3 (en) 2000-06-15 2013-03-06 Human Genome Sciences, Inc. Human tumor necrosis factor delta and epsilon
PT2281843T (pt) 2000-06-16 2017-01-02 Human Genome Sciences Inc Anticorpos que se ligam imunoespecificamente a blys
CA2424345A1 (en) * 2000-10-16 2002-04-25 Neopharm, Inc. Liposomal formulation of mitoxantrone
CN100406065C (zh) 2000-12-01 2008-07-30 细胞工厂治疗公司 糖基化/半乳糖基化肽、双官能接头和核苷酸单体/多聚体的缀合物以及相关的组合物和使用方法
US7083784B2 (en) 2000-12-12 2006-08-01 Medimmune, Inc. Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof
EP1683865A3 (en) 2001-02-02 2006-10-25 Eli Lilly & Company Mammalian proteins and in particular CD200
AU2002250236A1 (en) * 2001-03-02 2002-09-19 Medimmune, Inc. Cd2 antagonists for treatment of autoimmune or inflammatory disease
JP2004536579A (ja) 2001-04-13 2004-12-09 ヒューマン　ジノーム　サイエンシーズ，　インコーポレイテッド 血管内皮増殖因子２
EP1610751A4 (en) * 2001-04-26 2006-05-24 Univ Texas THERAPEUTIC AGENT / LIGAND CONJUGATE COMPOSITIONS, ITS SYNTHESIS PROCESSES AND ITS APPLICATION
AU2002311919B8 (en) 2001-05-11 2007-03-22 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd Specific binding proteins and uses thereof
US20100056762A1 (en) 2001-05-11 2010-03-04 Old Lloyd J Specific binding proteins and uses thereof
US7064189B2 (en) 2001-05-25 2006-06-20 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies that immunospecifically bind to trail receptors
US6989452B2 (en) * 2001-05-31 2006-01-24 Medarex, Inc. Disulfide prodrugs and linkers and stabilizers useful therefor
US6867189B2 (en) * 2001-07-26 2005-03-15 Genset S.A. Use of adipsin/complement factor D in the treatment of metabolic related disorders
RU2196604C1 (ru) * 2001-12-21 2003-01-20 Северин Евгений Сергеевич Полипептид, являющийся аналогом рецепторсвязывающего фрагмента эпидермального фактора роста с 21-й по 31-ю аминокислоту, его конъюгат с доксорубицином и фармацевтическая композиция на его основе
US7261875B2 (en) 2001-12-21 2007-08-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Dendritic poly (amino acid) carriers and methods of use
AU2003209340A1 (en) * 2002-01-18 2003-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Predictor sets for tyrosine kinase pathways
US8877901B2 (en) 2002-12-13 2014-11-04 Immunomedics, Inc. Camptothecin-binding moiety conjugates
US7591994B2 (en) * 2002-12-13 2009-09-22 Immunomedics, Inc. Camptothecin-binding moiety conjugates
US8435529B2 (en) 2002-06-14 2013-05-07 Immunomedics, Inc. Combining radioimmunotherapy and antibody-drug conjugates for improved cancer therapy
US8361464B2 (en) 2002-03-01 2013-01-29 Immunomedics, Inc. Anthracycline-Antibody Conjugates for Cancer Therapy
US9770517B2 (en) 2002-03-01 2017-09-26 Immunomedics, Inc. Anti-Trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof
JP2006509183A (ja) * 2002-03-05 2006-03-16 アクララ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド 膜結合増感剤を用いる多重分析
AU2003218456A1 (en) * 2002-04-01 2003-10-20 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies that specifically bind to gmad
WO2003086458A1 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Medimmune, Inc. Recombinant anti-interleukin-9 antibodies
JP4585968B2 (ja) 2002-05-10 2010-11-24 パーデュー・リサーチ・ファウンデーション ＥｐｈＡ２アゴニストモノクローナル抗体およびその使用法
US20040229380A1 (en) * 2002-05-21 2004-11-18 Po-Ying Chan-Hui ErbB heterodimers as biomarkers
US7425618B2 (en) 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
JP4443407B2 (ja) * 2002-07-25 2010-03-31 アクララ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド レセプターオリゴマー形成の検出
CA2493671A1 (en) * 2002-07-26 2004-02-05 Aclara Biosciences, Inc. Lipophilic electrophoretic probes
DK1545613T3 (da) 2002-07-31 2011-11-14 Seattle Genetics Inc Auristatinkonjugater og deres anvendelse til behandling af cancer, en autoimmun sygdom eller en infektiøs sygdom
DK1534335T4 (en) 2002-08-14 2015-10-05 Macrogenics Inc FCGAMMARIIB-SPECIFIC ANTIBODIES AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
WO2004022097A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-18 Medimmune, Inc. Methods of preventing or treating cell malignancies by administering cd2 antagonists
WO2004035537A2 (en) 2002-10-16 2004-04-29 Euro-Celtique S.A. Antibodies that bind cell-associated ca 125/o772p and methods of use thereof
US20040091850A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-13 Travis Boone Single cell analysis of membrane molecules
CA2508831C (en) * 2002-12-13 2012-05-01 Immunomedics, Inc. Immunoconjugates with an intracellularly-cleavable linkage
US8420086B2 (en) 2002-12-13 2013-04-16 Immunomedics, Inc. Camptothecin conjugates of anti-CD22 antibodies for treatment of B cell diseases
JP2006518997A (ja) * 2003-01-21 2006-08-24 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 新規アシルコエンザイムａ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−３（ｍｇａｔ３）をコードするポリヌクレオチドおよびその用途
JP5356648B2 (ja) 2003-02-20 2013-12-04 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド 抗ｃｄ７０抗体−医薬結合体、ならびに癌および免疫障害の処置のためのそれらの使用
AU2004229501B2 (en) 2003-04-11 2011-08-18 Medimmune, Llc Recombinant IL-9 antibodies and uses thereof
US7402398B2 (en) * 2003-07-17 2008-07-22 Monogram Biosciences, Inc. Measuring receptor homodimerization
US20060228350A1 (en) * 2003-08-18 2006-10-12 Medimmune, Inc. Framework-shuffling of antibodies
EP2272566A3 (en) 2003-08-18 2013-01-02 MedImmune, LLC Humanisation of antibodies
CA2543830A1 (en) * 2003-10-27 2005-05-19 Monogram Biosciences, Inc. Detecting human anti-therapeutic antibodies
EP2478912B1 (en) 2003-11-06 2016-08-31 Seattle Genetics, Inc. Auristatin conjugates with anti-HER2 or anti-CD22 antibodies and their use in therapy
US7371381B2 (en) * 2003-12-12 2008-05-13 Amgen Inc. Anti-galanin antibodies and uses thereof
GB0401008D0 (en) * 2004-01-17 2004-02-18 Univ Manchester Drug delivery system
US20050175619A1 (en) * 2004-02-05 2005-08-11 Robert Duffy Methods of producing antibody conjugates
US7973139B2 (en) * 2004-03-26 2011-07-05 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies against nogo receptor
JP4806680B2 (ja) * 2004-05-19 2011-11-02 メダレックス インコーポレイテッド 自己犠牲リンカー及び薬剤複合体
US7691962B2 (en) * 2004-05-19 2010-04-06 Medarex, Inc. Chemical linkers and conjugates thereof
US7541330B2 (en) * 2004-06-15 2009-06-02 Kosan Biosciences Incorporated Conjugates with reduced adverse systemic effects
EP1793850A4 (en) 2004-09-21 2010-06-30 Medimmune Inc ANTIBODIES TO THE METHOD AND METHOD FOR THE PRODUCTION OF VACCINES AGAINST THE RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS
CA2585717A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 Medimmune Inc. Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens
US7939267B2 (en) * 2004-11-04 2011-05-10 Laboratory Corporation Of America Holdings Detection of activation of endothelial cells as surrogate marker for angiogenesis
DE602005022928D1 (de) 2004-11-30 2010-09-23 Abgenix Inc Antikörper gegen gpnmb und ihre verwendungen
JP2008529556A (ja) * 2005-02-18 2008-08-07 メダレックス， インク． 前立腺特異的膜抗原（ｐｓｍａ）に対するヒトモノクローナル抗体
US10058621B2 (en) 2015-06-25 2018-08-28 Immunomedics, Inc. Combination therapy with anti-HLA-DR antibodies and kinase inhibitors in hematopoietic cancers
US9707302B2 (en) 2013-07-23 2017-07-18 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
CA2602035C (en) 2005-03-18 2015-06-16 Medimmune, Inc. Framework-shuffling of antibodies
JP4896959B2 (ja) * 2005-03-30 2012-03-14 サラダックス バイオメディカル インク． ドキソルビシン免疫測定法
US7714016B2 (en) * 2005-04-08 2010-05-11 Medarex, Inc. Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates
KR101443050B1 (ko) 2005-05-06 2014-09-22 지모제넥틱스, 인코포레이티드 Ｉｌ-31 단클론성 항체 및 사용법
KR20080025174A (ko) 2005-06-23 2008-03-19 메디뮨 인코포레이티드 응집 및 단편화 프로파일이 최적화된 항체 제제
EP1904652A2 (en) * 2005-07-08 2008-04-02 Brystol-Myers Squibb Company Single nucleotide polymorphisms associated with dose-dependent edema and methods of use thereof
US20070202512A1 (en) * 2005-08-19 2007-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Human single nucleotide polymorphisms associated with dose-dependent weight gain and methods of use thereof
EP2354163A3 (en) * 2005-09-26 2013-04-24 Medarex, Inc. Conjugates of duocarmycin and anti-CD70 or anti-PSMA antibodies
RS52100B (sr) 2005-10-26 2012-06-30 Medarex, Inc. Postupci i jedinjenja za pripremu analoga cc-1065
NZ568762A (en) 2005-11-07 2011-11-25 Scripps Research Inst Use of an inhibitor of tissue factor signaling in the manufacture of a medcament for inhibiting or suppressing tissue factor/tissue factor VIIa signaling involving protease activated receptor 2 in a mammal
WO2007059404A2 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Medarex, Inc. Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates
WO2007106435A2 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 University Of California Cleavable vaccines compositions and methods of making and using the same
CA2650730A1 (en) 2006-04-27 2007-11-08 Pikamab, Inc. Methods and compositions for antibody therapy
ES2599319T3 (es) 2006-06-26 2017-02-01 Macrogenics, Inc. Anticuerpos específicos de Fc RIIB y métodos de uso de éstos
US7572618B2 (en) 2006-06-30 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotides encoding novel PCSK9 variants
AU2007290570C1 (en) 2006-08-28 2013-08-15 Kyowa Kirin Co., Ltd. Antagonistic human LIGHT-specific human monoclonal antibodies
ES2548714T3 (es) 2006-09-01 2015-10-20 Zymogenetics, Inc. Anticuerpos monoclonales IL-31 y procedimientos de uso
AU2007313300A1 (en) 2006-10-16 2008-04-24 Medimmune, Llc. Molecules with reduced half-lives, compositions and uses thereof
PT2099823E (pt) 2006-12-01 2014-12-22 Seattle Genetics Inc Agentes de ligação ao alvo variantes e suas utilizações
TWI412367B (zh) 2006-12-28 2013-10-21 梅達雷克斯有限責任公司 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物
US9090693B2 (en) * 2007-01-25 2015-07-28 Dana-Farber Cancer Institute Use of anti-EGFR antibodies in treatment of EGFR mutant mediated disease
AR065404A1 (es) 2007-02-21 2009-06-03 Medarex Inc Conjugados farmaco-ligando, los que se unen a citotoxinas potentes, composicion farmaceutica que los contienen y su uso para retardar o detener el crecimiento de un tumor en un mamifero
CA2680854C (en) * 2007-03-15 2017-02-14 Ludwig Institute For Cancer Research Treatment method using egfr antibodies and src inhibitors and related formulations
CN101679974B (zh) 2007-03-27 2015-09-30 航道生物技术有限责任公司 包含抗体替代轻链序列的构建体和文库
CA2682292A1 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Medimmune, Llc Aqueous formulation comprising an anti-human interferon alpha antibody
AU2008246442B2 (en) 2007-05-04 2014-07-03 Technophage, Investigacao E Desenvolvimento Em Biotecnologia, Sa Engineered rabbit antibody variable domains and uses thereof
MX376656B (es) 2007-05-14 2025-03-07 Kyowa Kirin Co Ltd Metodos para reducir niveles de basófilos.
EP2176295B1 (en) 2007-07-16 2014-11-19 Genentech, Inc. Humanized anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
PE20090943A1 (es) 2007-07-16 2009-08-05 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd79b e inmunoconjugados
CN108424454B (zh) 2007-08-14 2022-05-31 路德维格癌症研究所有限公司 靶向egf受体的单克隆抗体175及其衍生物和用途
CN102099055A (zh) 2007-10-04 2011-06-15 津莫吉尼蒂克斯公司 B7家族成员zB7H6及相关的组合物和方法
JO3076B1 (ar) 2007-10-17 2017-03-15 Janssen Alzheimer Immunotherap نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe
ME03057B (me) 2007-12-07 2019-01-20 Zymogenetics Inc Molekuli humanizovanih antitela specifični za il-31
EP2235536A4 (en) * 2007-12-20 2011-05-04 Lab Corp America Holdings HER-2-DIAGNOSTIC PROCEDURE
BRPI0907046A2 (pt) 2008-01-18 2015-07-28 Medimmune Llc Anticorpo de cisteína engenheirada, ácido nucleico isolado, vetor, célula hospedeira, conjugado de anticorpo, composição farmacêutica, métodos de detecção de câncer, doenças ou distúrbios autoimunes, inflamatórios ou infecciosos em um indivíduo e de inibição de proliferação de uma célula alvo
KR101607346B1 (ko) 2008-01-31 2016-03-29 제넨테크, 인크. 항-ｃｄ７９ｂ 항체 및 면역접합체 및 사용 방법
PY09026846A (es) 2008-08-05 2015-09-01 Novartis Ag Composiciones y métodos para anticuerpos que se dirigen a la proteína de complemento c5
US20120295259A1 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Laboratory Corporation Of America Holdings Methods for Determining the Likelihood of Survival and for Predicting Likelihood of Metastasis in Cancer Patients
ES2637411T3 (es) 2008-12-01 2017-10-13 Laboratory Corporation Of America Holdings Métodos y ensayos para medir p95 Y/O p95 en una muestra y anticuerpos específicos para p95
EP2387711B1 (en) 2009-01-15 2015-04-22 Laboratory Corporation of America Holdings Methods of determining patient response by measurement of her-3
US8852608B2 (en) 2009-02-02 2014-10-07 Medimmune, Llc Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus
WO2010093993A2 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Human Genome Sciences, Inc. Use of b lymphocyte stimulator protein antagonists to promote transplantation tolerance
ES3000111T3 (en) 2009-02-13 2025-02-27 Immunomedics Inc Intermediates for preparing conjugates with an intracellularly-cleavable linkage
CA2761681A1 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Sea Lane Biotechnologies, Llc Neutralizing molecules to influenza viruses
EP2437767B1 (en) 2009-06-01 2015-07-08 MedImmune, LLC Molecules with extended half-lives and uses thereof
EP2711018A1 (en) 2009-06-22 2014-03-26 MedImmune, LLC Engineered Fc regions for site-specific conjugation
PT2769737T (pt) 2009-07-20 2017-06-29 Bristol Myers Squibb Co Combinação de um anticorpo anti-ctla4 com etopósido para o tratamento sinérgico de doenças proliferativas
US9133500B2 (en) 2009-08-10 2015-09-15 MorphoSys A6 Screening strategies for the identification of binders
JP5762408B2 (ja) * 2009-08-13 2015-08-12 クルセル ホランド ベー ヴェー ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ｒｓｖ）に対する抗体および使用方法
CA2769822C (en) 2009-08-13 2019-02-19 The Johns Hopkins University Methods of modulating immune function
WO2011028952A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
WO2011035205A2 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Calmune Corporation Antibodies against candida, collections thereof and methods of use
US20110076232A1 (en) * 2009-09-29 2011-03-31 Ludwig Institute For Cancer Research Specific binding proteins and uses thereof
SG10201407757XA (en) 2009-10-23 2015-01-29 Millennium Pharm Inc Anti-gcc antibody molecules and related compositions and methods
EA024629B1 (ru) 2009-12-09 2016-10-31 Институт Насьональ Де Ла Сант Де Ла Решерше Медикаль Моноклональные антитела, связывающие b7h6, и их применение
CN102844045A (zh) 2010-02-08 2012-12-26 艾更斯司股份有限公司 结合于161p2f10b蛋白的抗体药物偶联物(adc)
ES2993140T3 (en) 2010-04-02 2024-12-23 Amunix Pharmaceuticals Inc Binding fusion proteins, binding fusion protein-drug conjugates, xten-drug conjugates and methods of making and using same
PH12012502193A1 (en) 2010-05-06 2021-08-09 Novartis Ag Compositions and methods of use for therapeutic low density lipoprotein - related protein 6 (lrp6) multivalent antibodies
EP2566892B1 (en) 2010-05-06 2017-12-20 Novartis AG Compositions and methods of use for therapeutic low density lipoprotein-related protein 6 (lrp6) antibodies
PL3552619T3 (pl) 2010-07-09 2025-12-01 Bioverativ Therapeutics Inc. Polipeptydy czynnika ix i sposoby ich zastosowania
BR112012031638B1 (pt) 2010-07-09 2021-01-12 Janssen Vaccines & Prevention B.V. anticorpo anti-rsv ou fragmento de ligação de antígeno do mesmo, anticorpo multivalente, composição farmacêutica, uso de anticorpo ou fragmento de ligação de antígeno, método de detectar infecção por rsv, e, ácido nucleico isolado
US8871744B2 (en) 2010-07-21 2014-10-28 B & G Partyers, LLC Compounds and methods for selectively targeting tumor-associated mucins
AU2011283694B2 (en) 2010-07-29 2017-04-13 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points
WO2012019061A2 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Stem Centrx, Inc. Novel effectors and methods of use
AU2011290672B2 (en) 2010-08-20 2015-07-09 Novartis Ag Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (HER3)
SG10201506782XA (en) 2010-08-27 2015-10-29 Stem Centrx Inc Notum protein modulators and methods of use
AU2011295715B9 (en) 2010-09-03 2017-02-23 Abbvie Stemcentrx Llc Novel modulators and methods of use
MX347954B (es) 2010-09-29 2017-05-19 Agensys Inc Conjugados de anticuerpo farmaco (adc) que enlazan a proteinas 191p4d12.
EP3828205A1 (en) 2010-10-01 2021-06-02 Oxford BioTherapeutics Ltd Anti-ror1 antibodies
ES2758994T3 (es) 2010-11-05 2020-05-07 Zymeworks Inc Diseño anticuerpo heterodimérico estable con mutaciones en el dominio Fc
WO2012069466A1 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Novartis Ag Multispecific molecules
EP2648752B1 (en) 2010-12-06 2017-02-15 Seattle Genetics, Inc. Humanized antibodies to liv-1 and use of same to treat cancer
NZ611428A (en) 2010-12-08 2015-07-31 Stemcentrx Inc Novel modulators and methods of use
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
US9540443B2 (en) 2011-01-26 2017-01-10 Kolltan Pharmaceuticals, Inc. Anti-kit antibodies
SA112330278B1 (ar) 2011-02-18 2015-10-09 ستيم سينتركس، انك. مواد ضابطة جديدة وطرق للاستخدام
KR101972446B1 (ko) 2011-05-27 2019-04-25 글락소 그룹 리미티드 Ｂｃｍａ（ｃｄ２６９／ｔｎｆｒｓｆ１７）­결합 단백질
WO2012170742A2 (en) 2011-06-07 2012-12-13 University Of Hawaii Treatment and prevention of cancer with hmgb1 antagonists
US9244074B2 (en) 2011-06-07 2016-01-26 University Of Hawaii Biomarker of asbestos exposure and mesothelioma
WO2012172495A1 (en) 2011-06-14 2012-12-20 Novartis Ag Compositions and methods for antibodies targeting tem8
EP2736928B1 (en) 2011-07-28 2019-01-09 i2 Pharmaceuticals, Inc. Sur-binding proteins against erbb3
WO2013022855A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering
US20130058947A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Stem Centrx, Inc Novel Modulators and Methods of Use
UY34317A (es) 2011-09-12 2013-02-28 Genzyme Corp Anticuerpo antireceptor de célula T (alfa)/ß
CN103958542A (zh) 2011-09-23 2014-07-30 抗菌技术,生物技术研究与发展股份有限公司 经修饰的白蛋白结合结构域及其用于改善药代动力学的用途
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
US12466897B2 (en) 2011-10-10 2025-11-11 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
AU2012323287B2 (en) 2011-10-10 2018-02-01 Xencor, Inc. A method for purifying antibodies
CN103071159B (zh) * 2011-10-25 2014-10-15 天津药物研究院 一种阿霉素-多肽复合物、药物组合物的制备方法和应用
WO2013067057A1 (en) 2011-11-01 2013-05-10 Bionomics, Inc. Anti-gpr49 antibodies
US9221907B2 (en) 2011-11-01 2015-12-29 Bionomics Inc. Anti-GPR49 monoclonal antibodies
US10598653B2 (en) 2011-11-01 2020-03-24 Bionomics Inc. Methods of blocking cancer stem cell growth
CN104053671A (zh) 2011-11-01 2014-09-17 生态学有限公司 治疗癌症的抗体和方法
ES2666856T3 (es) 2011-11-04 2018-05-08 Novartis Ag Proteína 6 relacionada con lipoproteínas de baja densidad (LRP6) - constructos extensores de la vida media
BR112014010580B1 (pt) 2011-11-04 2021-01-12 Zymeworks, Inc. constructo de fc heteromultimérico isolado, composição, uso de um constructo de fc heteromultimérico isolado, composição de ácido nucléico e método para expressar o constructo de fc heteromultimérico isolado
EP2785740A1 (en) 2011-12-02 2014-10-08 Eli Lilly and Company Anti-glucagon antibodies and uses thereof
CN104105709A (zh) 2011-12-05 2014-10-15 诺华股份有限公司 抗her3的结构域ii的表皮生长因子受体3(her3)抗体
EP3590538A1 (en) 2011-12-05 2020-01-08 Novartis AG Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (her3)
ES2728278T3 (es) 2011-12-21 2019-10-23 Novartis Ag Composiciones que comprenden anticuerpos dirigidos al factor P y C5
US9975956B2 (en) 2011-12-22 2018-05-22 I2 Pharmaceuticals, Inc. Surrogate binding proteins which bind DR4 and/or DR5
JP2015502397A (ja) 2011-12-23 2015-01-22 ファイザー・インク 部位特異的コンジュゲーションのための操作された抗体定常領域、ならびにそのための方法および使用
WO2013109994A1 (en) 2012-01-20 2013-07-25 Sea Lane Biotechnologies, Llc Surrobody cojugates
EP3539985A1 (en) 2012-02-24 2019-09-18 AbbVie Stemcentrx LLC Anti sez6 antibodies and methods of use
BR112014020826A8 (pt) 2012-02-24 2017-09-19 Stem Centrx Inc Anticorpo que se liga especificamente a um epítopo, ácido nucleico, vetor ou célula hospedeira, conjugado de fármaco – anticorpo, composição farmacêutica compreendendo o referido anticorpo, uso do mesmo, kit e método de preparação do conjugado
JP6355563B2 (ja) 2012-02-27 2018-07-11 アムニクス オペレーティング インコーポレイテッド Ｘｔｅｎ共役組成物およびそれを製造する方法
US9156915B2 (en) 2012-04-26 2015-10-13 Thomas Jefferson University Anti-GCC antibody molecules
AU2013258834B2 (en) 2012-05-10 2017-09-07 Zymeworks Bc Inc. Heteromultimer constructs of immunoglobulin heavy chains with mutations in the Fc domain
WO2013173337A2 (en) 2012-05-15 2013-11-21 Seattle Genetics, Inc. Self-stabilizing linker conjugates
CN112587671A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
NZ630363A (en) 2012-07-25 2018-09-28 Celldex Therapeutics Inc Anti-kit antibodies and uses thereof
US9382329B2 (en) 2012-08-14 2016-07-05 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Disease therapy by inducing immune response to Trop-2 expressing cells
TWI606063B (zh) 2012-08-23 2017-11-21 艾澤西公司 結合至１５８ｐ１ｄ７蛋白之抗體藥物結合物（ａｄｃ）
US9790268B2 (en) 2012-09-12 2017-10-17 Genzyme Corporation Fc containing polypeptides with altered glycosylation and reduced effector function
WO2014053479A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Roche Diagnostics Gmbh Methods of specifically releasing a sub-group of objects
CA2887129A1 (en) 2012-10-09 2014-04-17 Igenica, Inc. Anti-c16orf54 antibodies and methods of use thereof
CA2891280C (en) 2012-11-24 2018-03-20 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules
WO2014084859A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Novartis Ag Molecules and methods for modulating tmem16a activities
DK2928921T3 (da) 2012-12-05 2021-04-19 Novartis Ag Sammensætninger og fremgangsmåder til antistoffer målrettet epo
US9492566B2 (en) 2012-12-13 2016-11-15 Immunomedics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
US10413539B2 (en) 2012-12-13 2019-09-17 Immunomedics, Inc. Therapy for metastatic urothelial cancer with the antibody-drug conjugate, sacituzumab govitecan (IMMU-132)
US10137196B2 (en) 2012-12-13 2018-11-27 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity
CN107753954A (zh) 2012-12-13 2018-03-06 免疫医疗公司 功效改进且毒性降低的抗体与sn‑38的免疫缀合物的剂量
US20240139324A1 (en) 2012-12-13 2024-05-02 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and sn-38 for improved efficacy and decreased toxicity
US10206918B2 (en) 2012-12-13 2019-02-19 Immunomedics, Inc. Efficacy of anti-HLA-DR antiboddy drug conjugate IMMU-140 (hL243-CL2A-SN-38) in HLA-DR positive cancers
WO2017004144A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Immunomedics, Inc. Antibody-sn-38 immunoconjugates with a cl2a linker
US10744129B2 (en) 2012-12-13 2020-08-18 Immunomedics, Inc. Therapy of small-cell lung cancer (SCLC) with a topoisomerase-I inhibiting antibody-drug conjugate (ADC) targeting Trop-2
WO2015012904A2 (en) 2012-12-13 2015-01-29 Immunomedics, Inc. Antibody-sn-38 immunoconjugates with a cl2a linker
US12310958B2 (en) 2012-12-13 2025-05-27 Immunomedics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
US9931417B2 (en) 2012-12-13 2018-04-03 Immunomedics, Inc. Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker
TW201427989A (zh) 2012-12-18 2014-07-16 Novartis Ag 長效性蛋白質之組合物及方法
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US9701759B2 (en) 2013-01-14 2017-07-11 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
KR102211837B1 (ko) 2013-01-14 2021-02-03 젠코어 인코포레이티드 신규한 이형이량체 단백질
US9605084B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10131710B2 (en) 2013-01-14 2018-11-20 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US10487155B2 (en) 2013-01-14 2019-11-26 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
WO2014113510A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
JP2016513098A (ja) 2013-02-07 2016-05-12 イミューノメディクス、インコーポレイテッドＩｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ， Ｉｎｃ． 癌の標的治療用抗体と抱合した極めて強力なプロドラック形態の２−ピロリノドキソルビシン（ｐ２ｐｄｏｘ）
ES2731681T3 (es) 2013-02-22 2019-11-18 Abbvie Stemcentrx Llc Conjugados de anticuerpo anti-DLL3 y PBD y usos de los mismos
US9701753B2 (en) 2013-03-11 2017-07-11 Genzyme Corporation Hyperglycosylated binding polypeptides
EP3611189A1 (en) 2013-03-14 2020-02-19 Novartis AG Antibodies against notch 3
WO2014159562A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Combination of dr5 agonist and anti-pd-1 antagonist and methods of use
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10106624B2 (en) 2013-03-15 2018-10-23 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
JP6594855B2 (ja) 2013-03-15 2019-10-23 ゼンコア インコーポレイテッド ヘテロ二量体タンパク質
US10519242B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Xencor, Inc. Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins
WO2014144549A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biogen Idec Ma Inc. Factor ix polypeptide formulations
EP2970486B1 (en) 2013-03-15 2018-05-16 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
HK1220626A1 (zh) 2013-03-15 2017-05-12 The Centre For Drug Research And Development 具细胞毒性和抗有丝分裂的化合物以及其使用方法
US20160041171A1 (en) 2013-04-05 2016-02-11 Laboratory Corporation Of America Holdings Systems and methods for facilitating diagnosis, prognosis and treatment of cancer based on detection of her3 activation
SG11201509982UA (ja) 2013-06-06 2016-04-28 Igenica Biotherapeutics Inc
UY35620A (es) 2013-06-21 2015-01-30 Novartis Ag Anticuerpos del receptor 1 de ldl oxidado similar a lectina y métodos de uso
AR096601A1 (es) 2013-06-21 2016-01-20 Novartis Ag Anticuerpos del receptor 1 de ldl oxidado similar a lectina y métodos de uso
US11253606B2 (en) 2013-07-23 2022-02-22 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, Bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
WO2015017552A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Agensys, Inc. Antibody drug conjugates (adc) that bind to cd37 proteins
AU2014332442B2 (en) 2013-08-26 2019-12-19 Biontech Research And Development, Inc. Nucleic acids encoding human antibodies to Sialyl-Lewis
SG11201601424PA (en) 2013-08-28 2016-03-30 Stemcentrx Inc Site-specific antibody conjugation methods and compositions
CN105792836A (zh) 2013-08-28 2016-07-20 施特姆森特克斯股份有限公司 新型sez6调节剂以及应用方法
CN105813654B (zh) 2013-10-11 2019-05-31 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) Tem8抗体及其用途
CN105745224B (zh) 2013-10-11 2019-11-05 牛津生物疗法有限公司 用于治疗癌症的针对ly75的偶联抗体
NZ758049A (en) 2013-10-15 2024-03-22 Seagen Inc Pegylated drug-linkers for improved ligand-drug conjugate pharmacokinetics
JP2016540826A (ja) 2013-11-04 2016-12-28 ファイザー・インク 抗ｅｆｎａ４抗体−薬物コンジュゲート
WO2015069922A2 (en) 2013-11-06 2015-05-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Alk antibodies, conjugates, and chimeric antigen receptors, and their use
SG11201602995VA (en) 2013-11-25 2016-05-30 Seattle Genetics Inc Preparing antibodies from cho cell cultures for conjugation
WO2015095953A1 (en) 2013-12-27 2015-07-02 The Centre For Drug Research And Development Sulfonamide-containing linkage systems for drug conjugates
WO2015103549A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use
DK3092256T3 (da) 2014-01-10 2022-06-20 Birdie Biopharmaceuticals Inc Forbindelser og sammensætninger til immunterapi
PE20170256A1 (es) 2014-01-24 2017-04-22 Ngm Biopharmaceuticals Inc Proteinas de union y sus metodos de uso
CA2939941A1 (en) 2014-02-21 2015-08-27 Abbvie Stemcentrx Llc Anti-dll3 antibodies and drug conjugates for use in melanoma
US10464955B2 (en) 2014-02-28 2019-11-05 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Charged linkers and their uses for conjugation
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
US9738702B2 (en) 2014-03-14 2017-08-22 Janssen Biotech, Inc. Antibodies with improved half-life in ferrets
WO2015143091A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Genzyme Corporation Site-specific glycoengineering of targeting moieties
AR099812A1 (es) 2014-03-21 2016-08-17 Abbvie Inc Anticuerpos y conjugados de anticuerpo y fármaco anti-egfr
CA2943609A1 (en) 2014-03-27 2015-10-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy
EP3699195A3 (en) 2014-03-28 2020-11-04 Xencor, Inc. Bispecific antibodies that bind to cd38 and cd3
CA2944649C (en) 2014-04-04 2022-06-21 Bionomics, Inc. Humanized antibodies that bind lgr5
ES2913205T3 (es) 2014-05-13 2022-06-01 Bioatla Inc Proteínas biológicas activas condicionalmente
ES2869459T3 (es) 2014-05-16 2021-10-25 Medimmune Llc Moléculas con unión a receptor de fc de neonato alterada que tiene propiedades terapéuticas y de diagnóstico potenciadas
US9856324B2 (en) 2014-06-04 2018-01-02 MabVax Therapeutics, Inc. Human monoclonal antibodies to ganglioside GD2
EP3797768A1 (en) 2014-06-23 2021-03-31 Placon Therapeutics, Inc. Maleimide-functionalised platinum for use in the treatment of cancer
EP3160990A2 (en) 2014-06-25 2017-05-03 Novartis AG Compositions and methods for long acting proteins
US20170327553A1 (en) 2014-06-25 2017-11-16 Novartis Ag Compositions and methods for long acting proteins
EP3161001A2 (en) 2014-06-25 2017-05-03 Novartis AG Antibodies specific for il-17a fused to hyaluronan binding peptide tags
EP3194449A1 (en) 2014-07-24 2017-07-26 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
WO2016020880A2 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Novartis Ag Angiopoietin-like 4 antibodies and methods of use
WO2016020882A2 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Novartis Ag Angiopoetin-like 4 (angptl4) antibodies and methods of use
CN112587672A (zh) 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
WO2016036916A1 (en) 2014-09-03 2016-03-10 Bioatla, Llc Discovering and producing conditionally active biologic proteins in the same eukaryotic cell production hosts
ES2905569T3 (es) 2014-09-17 2022-04-11 Zymeworks Inc Compuestos citotóxicos y antimitóticos y métodos para utilizarlos
HUE049175T2 (hu) 2014-09-23 2020-09-28 Hoffmann La Roche Eljárás anti-CD79b immunkonjugátumok alkalmazására
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CA3205824A1 (en) 2014-10-09 2016-04-14 Genzyme Corporation Glycoengineered antibody drug conjugates
CN107428820B (zh) 2014-11-19 2022-03-22 阿克松神经系统科学公司 在阿尔茨海默氏病中的人源化tau抗体
PE20171324A1 (es) 2014-11-26 2017-09-11 Xencor Inc Anticuerpos heterodimericos que se unen a cd3 y a antigenos tumorales
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
EP3223907A2 (en) 2014-11-26 2017-10-04 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd38
JP6800853B2 (ja) 2014-12-11 2020-12-16 ピエール、ファーブル、メディカマン 抗ｃ１０ｏｒｆ５４抗体およびその使用
UY36449A (es) 2014-12-19 2016-07-29 Novartis Ag Composiciones y métodos para anticuerpos dirigidos a bmp6
WO2016105450A2 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Xencor, Inc. Trispecific antibodies
EP3262217A4 (en) 2015-02-24 2018-07-18 BioAtla LLC Conditionally active biological proteins
KR20250005465A (ko) 2015-03-03 2025-01-09 키맵 리미티드 항체, 용도 및 방법
US10227411B2 (en) 2015-03-05 2019-03-12 Xencor, Inc. Modulation of T cells with bispecific antibodies and FC fusions
AU2016226083A1 (en) 2015-03-05 2017-10-12 Sirenas Llc Cyclic peptide analogs and conjugates thereof
EP3268038B1 (en) 2015-03-09 2021-05-05 Agensys, Inc. Antibody drug conjugates (adc) that bind to flt3 proteins
AU2016252771B2 (en) 2015-04-22 2021-12-16 Immunomedics, Inc. Isolation, detection, diagnosis and/or characterization of circulating Trop-2-positive cancer cells
EP3091033A1 (en) 2015-05-06 2016-11-09 Gamamabs Pharma Anti-human-her3 antibodies and uses thereof
EP3291836A4 (en) 2015-05-06 2018-11-14 Janssen Biotech, Inc. Prostate specific membrane antigen (psma) bispecific binding agents and uses thereof
EP3303387A2 (en) 2015-06-05 2018-04-11 Novartis AG Antibodies targeting bone morphogenetic protein 9 (bmp9) and methods therefor
EP4286511A3 (en) 2015-06-12 2024-03-06 Lentigen Technology, Inc. Method to treat cancer with engineered t-cells
CA2989269C (en) 2015-06-15 2020-09-22 Robert Yongxin Zhao Hydrophilic linkers for conjugation of a cytotoxic agent or chromophore molecule to a cell-binding molecule
US10195175B2 (en) 2015-06-25 2019-02-05 Immunomedics, Inc. Synergistic effect of anti-Trop-2 antibody-drug conjugate in combination therapy for triple-negative breast cancer when used with microtubule inhibitors or PARP inhibitors
UY36751A (es) 2015-06-26 2017-01-31 Novartis Ag Anticuerpos de factor xi y métodos de uso
SG10202005460RA (en) 2015-06-30 2020-07-29 Seattle Genetics Inc Anti-ntb-a antibodies and related compositions and methods
NZ739830A (en) 2015-07-12 2021-12-24 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Bridge linkers for conjugation of cell-binding molecules
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
US11236159B2 (en) 2015-08-03 2022-02-01 Novartis Ag Methods of treating FGF21-associated disorders
EA038332B1 (ru) 2015-09-09 2021-08-10 Новартис Аг Молекулы, связывающиеся с тимусным стромальным лимфопоэтином (tslp), и способы применения таких молекул
HRP20210650T1 (hr) 2015-09-09 2021-05-28 Novartis Ag Protutijela koja vežu timusni stromalni limfopoetin (tslp) i postupci uporabe protutijela
WO2017044803A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Service Expression vector delivery system and use thereof for inducing an immune response
BR112018006237A2 (pt) 2015-09-29 2018-10-09 Celgene Corp proteínas de ligação a pd-1 e métodos de uso das mesmas
CA2997809A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Il-7r-alpha specific antibodies for treating acute lymphoblastic leukemia
JP6821688B2 (ja) 2015-10-09 2021-01-27 ミルテニー・バイオテク・テクノロジー・インコーポレイテッドＭｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ． キメラ抗原受容体および使用方法
WO2017066714A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Compugen Ltd. Anti-vsig1 antibodies and drug conjugates
WO2017078839A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Bioatla, Llc Conditionally active polypeptides
RU2018124307A (ru) 2015-12-04 2020-01-14 Новартис Аг Антительно-цитокиновые привитые композиции и способы применения для иммунорегуляции
CA3007030A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and psma
RU2018126297A (ru) 2015-12-18 2020-01-22 Новартис Аг Антитела, нацеленные на cd32b, и способы их применения
MA55746A (fr) 2016-01-21 2022-03-02 Novartis Ag Molécules multispécifiques ciblant cll-1
CN108601841A (zh) 2016-02-10 2018-09-28 免疫医疗公司 Abcg2抑制剂与sacituzumab govitecan(immu-132)的组合克服表达trop-2的癌中对sn-38的抗性
EP3419655A1 (en) 2016-02-27 2019-01-02 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Peptide vaccines comprising self-assembling polymer nanoparticles
PE20231050A1 (es) 2016-03-02 2023-07-11 Eisai Randd Man Co Ltd Conjugados de anticuerpo y farmaco basados en eribulina y metodos para su uso
WO2017161030A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Laboratory Corporation Of America Holdings Methods of assessing protein interactions between cells
MX2018010847A (es) 2016-03-15 2019-07-04 Seattle Genetics Inc Terapia combinada mediante el uso de un conjugado de anticuerpo-farmaco de liv1 (liv1-adc) y agente quimioterapeutico.
WO2017161414A1 (en) 2016-03-22 2017-09-28 Bionomics Limited Administration of an anti-lgr5 monoclonal antibody
CN109843919A (zh) 2016-03-25 2019-06-04 西雅图基因公司 用于制备聚乙二醇化的药物-接头及其中间体的方法
JP2019522960A (ja) 2016-04-21 2019-08-22 アッヴィ・ステムセントルクス・エル・エル・シー 新規の抗ｂｍｐｒ１ｂ抗体及び使用方法
WO2017189483A1 (en) 2016-04-25 2017-11-02 The Johns Hopkins University Znt8 assays for drug development and pharmaceutical compositions
AU2017257254B2 (en) 2016-04-27 2022-02-24 Immunomedics, Inc. Efficacy of anti-Trop-2-SN-38 antibody drug conjugates for therapy of tumors relapsed/refractory to checkpoint inhibitors
WO2017189724A1 (en) 2016-04-27 2017-11-02 Novartis Ag Antibodies against growth differentiation factor 15 and uses thereof
TW201802121A (zh) 2016-05-25 2018-01-16 諾華公司 抗因子XI/XIa抗體之逆轉結合劑及其用途
AU2017279550A1 (en) 2016-06-08 2019-01-03 Abbvie Inc. Anti-B7-H3 antibodies and antibody drug conjugates
US20200147235A1 (en) 2016-06-08 2020-05-14 Abbvie Inc. Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates
JP2019524651A (ja) 2016-06-08 2019-09-05 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｃｄ９８抗体及び抗体薬物コンジュゲート
MX2018015285A (es) 2016-06-08 2019-09-18 Abbvie Inc Anticuerpos anti-b7-h3 y conjugados de anticuerpo y farmaco.
WO2017214322A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Abbvie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
JP7010854B2 (ja) 2016-06-14 2022-01-26 ゼンコア インコーポレイテッド 二重特異性チェックポイント阻害剤抗体
AU2017283787B2 (en) 2016-06-15 2020-09-17 Novartis Ag Methods for treating disease using inhibitors of bone morphogenetic protein 6 (BMP6)
CN109715663B (zh) 2016-06-28 2022-11-25 Xencor股份有限公司 结合生长抑素受体2的异源二聚抗体
WO2018005697A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 The Regents Of The University Of California Antibodies specific to sonic hedgehog and method of use thereof
KR102519948B1 (ko) 2016-06-29 2023-04-11 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 암 치료용 화합물 및 조성물
KR102602137B1 (ko) 2016-07-06 2023-11-13 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Tim-4 길항제 및 pd-1 길항제의 조합물 및 사용 방법
TWI851531B (zh) 2016-08-09 2024-08-11 美商思進公司 具有改善之生理化學性質之具自我穩定連接子之藥物結合物
US10793632B2 (en) 2016-08-30 2020-10-06 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
WO2018045245A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Sirenas Llc Cyclic peptide analogs and conjugates thereof
ES2981703T3 (es) 2016-09-02 2024-10-10 Lentigen Tech Inc Composiciones y métodos para tratar cáncer con DuoCars
MX2019002867A (es) 2016-09-19 2019-11-12 Celgene Corp Metodos de tratamiento de trastornos inmunologicos usando proteinas de union a pd-1.
JP2019534859A (ja) 2016-09-19 2019-12-05 セルジーン コーポレイション Ｐｄ−１結合タンパク質を使用して白斑を治療する方法
MY203000A (en) 2016-10-14 2024-06-01 Xencor Inc Il15/il15r� heterodimeric fc-fusion proteins
EP3534947A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods
KR20220150408A (ko) 2016-11-14 2022-11-10 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 결합 링커, 그러한 결합 링커를 함유하는 세포 결합 분자-약물 결합체, 링커를 갖는 그러한 결합체의 제조 및 사용
EP3554544A4 (en) 2016-12-16 2020-07-29 Bluefin Biomedicine, Inc. ANTI-PROTEIN 1 ANTIBODY CONTAINING AN ANTI-CUB DOMAIN (CDCP1), ANTIBODY-DRUG CONJUGATES AND THEIR METHODS OF USE
AU2017383232B2 (en) 2016-12-23 2024-09-12 Novartis Ag Factor XI antibodies and methods of use
IL267519B2 (en) 2016-12-23 2025-04-01 Novartis Ag Factor XI/XIA for use in the prevention, treatment, management, or reduction of the risk of stroke or thromboembolism in a patient with end-stage renal disease
EP3565830B1 (en) 2017-01-09 2021-03-10 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-mesothelin immunotherapy
CN110300765B (zh) 2017-01-24 2024-08-23 依奈特制药公司 Nkp46结合剂
EP3577138A1 (en) 2017-02-06 2019-12-11 Innate Pharma Immunomodulatory antibody drug conjugates binding to a human mica polypeptide
KR102572663B1 (ko) 2017-02-08 2023-09-01 노파르티스 아게 Fgf21 모방 항체 및 이의 용도
CN110392697A (zh) 2017-03-02 2019-10-29 国家医疗保健研究所 对nectin-4具有特异性的抗体及其用途
GB201703876D0 (en) 2017-03-10 2017-04-26 Berlin-Chemie Ag Pharmaceutical combinations
CA3057838A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-cd33 immunotherapy
KR102648564B1 (ko) 2017-03-24 2024-03-19 씨젠 인크. 글루쿠로니드 약물-링커의 제조 공정 및 그 중간물
EP3600283A4 (en) 2017-03-27 2020-12-16 Immunomedics, Inc. TREATMENT OF TROP-2 EXPRESSIVE TRIPLE NEGATIVE BREAST CANCER WITH SACITUZUMAB GOVITECAN AND A RAD51 INHIBITOR
US10799597B2 (en) 2017-04-03 2020-10-13 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of antibody-drug conjugates for cancer therapy
WO2018187515A1 (en) 2017-04-04 2018-10-11 Avidea Technologies, Inc. Peptide-based vaccines, methods of manufacturing, and uses thereof for inducing an immune response
MX2019012017A (es) 2017-04-07 2020-02-12 Juno Therapeutics Inc Celulas modificadas que expresan antigeno de membrana especifico de prostata (psma) o una forma modificada del mismo y metodos relacionados.
EP3612567B1 (en) 2017-04-19 2024-09-11 Bluefin Biomedicine, Inc. Anti-vtcn1 antibodies and antibody drug conjugates
AU2018259856B2 (en) 2017-04-28 2025-05-01 Ajinomoto Co., Inc. Compound having substance that has affinity for soluble protein, cleavable moiety, and reactive group, or salt thereof
JOP20190271A1 (ar) 2017-05-24 2019-11-21 Novartis Ag بروتينات مطعّمة بسيتوكين- الجسم المضاد وطرق الاستخدام للاضطرابات المتعلقة بالمناعة
WO2018215938A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
MY206158A (en) 2017-05-24 2024-12-02 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
CA3066918A1 (en) 2017-06-12 2018-12-20 Bluefin Biomedicine, Inc. Anti-il1rap antibodies and antibody drug conjugates
WO2018229715A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Novartis Ag Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof
WO2019006472A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Xencor, Inc. TARGETED HETETRODIMERIC FUSION PROTEINS CONTAINING IL-15 / IL-15RA AND ANTIGEN-BINDING DOMAINS
EP3652540A4 (en) 2017-07-12 2021-04-07 The Johns Hopkins University PROTEOLIPOSOME-BASED ZNT8 SELF-ANTIGEN FOR DIAGNOSIS OF TYPE 1 DIABETES
WO2019028051A1 (en) 2017-07-31 2019-02-07 Lentigen Technology, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CANCER BY ANTI-CD19 / CD20 IMMUNOTHERAPY
EP3668600B1 (en) 2017-08-10 2024-05-15 Abionyx Pharma SA Cargomers
ES2960419T3 (es) 2017-09-15 2024-03-04 Lentigen Tech Inc Composiciones y métodos de tratamiento de cáncer con inmunoterapia anti-CD19
WO2019073069A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh HUMAN ANTIBODIES AGAINST THOMSEN-NEW ANTIGEN (TN)
US10543263B2 (en) 2017-10-16 2020-01-28 Lentigen Technology Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-CD22 immunotherapy
JP7381478B2 (ja) 2017-10-23 2023-11-15 マブリンク ビオシオンス 単一分子量ポリサルコシンを含むリガンド－薬物－複合体
WO2019081983A1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Novartis Ag CD32B TARGETING ANTIBODIES AND METHODS OF USE
EP3703711A4 (en) 2017-11-03 2021-01-13 Lentigen Technology, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER WITH ANTI-MMR1 IMMUNOTHERAPY
JP2021502100A (ja) 2017-11-08 2021-01-28 ゼンコア インコーポレイテッド 新規抗ｐｄ−１配列を用いた二重特異性および単一特異性抗体
US10981992B2 (en) 2017-11-08 2021-04-20 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
CN119857155A (zh) 2017-11-29 2025-04-22 海德堡医药研究有限责任公司 用于耗尽cd5+细胞的组合物和方法
SG11202004864TA (en) 2017-12-01 2020-06-29 Seattle Genetics Inc Cd47 antibodies and uses thereof for treating cancer
SG11202004751TA (en) 2017-12-01 2020-06-29 Seattle Genetics Inc Humanized anti-liv1 antibodies for the treatment of breast cancer
IL275426B2 (en) 2017-12-19 2025-03-01 Xencor Inc Engineered il-2 fc fusion proteins
AU2018388997B2 (en) 2017-12-20 2025-04-03 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating HIV/AIDS with immunotherapy
WO2019129054A1 (zh) 2017-12-27 2019-07-04 信达生物制药(苏州)有限公司 三链抗体、其制备方法及其用途
US11807663B2 (en) 2018-02-01 2023-11-07 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Fully humanized anti-B cell maturation antigen (BCMA) single-chain antibody and use thereof
WO2019183131A1 (en) 2018-03-19 2019-09-26 Bioventures, Llc Periostin antibodies and methods of using the same
WO2019180150A1 (en) 2018-03-22 2019-09-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for modulating innate lymphoid cell activity, antibody drug conjugates and uses in therapy
TW202003047A (zh) 2018-03-23 2020-01-16 美商西雅圖遺傳學公司 包括微管蛋白破壞劑之抗體藥物結合物治療實體腫瘤之用途
WO2019184909A1 (zh) 2018-03-27 2019-10-03 信达生物制药(苏州)有限公司 新型抗体分子、其制备方法及其用途
SG11202008098TA (en) 2018-03-28 2020-10-29 Axon Neuroscience Se Antibody-based methods of detecting and treating alzheimer's disease
CA3096052A1 (en) 2018-04-04 2019-10-10 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein
SG11202010163QA (en) 2018-04-18 2020-11-27 Xencor Inc Pd-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and pd-1 antigen binding domains and uses thereof
EP3781598A1 (en) 2018-04-18 2021-02-24 Xencor, Inc. Tim-3 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and tim-3 antigen binding domains
CN112566672A (zh) 2018-05-22 2021-03-26 阿维迪科技公司 制造基于肽的疫苗的改进方法
TWI869346B (zh) 2018-05-30 2025-01-11 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
CN119405832A (zh) 2018-06-01 2025-02-11 卫材R&D管理有限公司 剪接调节抗体-药物缀合物及其使用方法
KR102870868B1 (ko) 2018-06-01 2025-10-15 노파르티스 아게 Bcma에 대한 결합 분자 및 이의 용도
JPWO2019240288A1 (ja) 2018-06-14 2021-07-26 味の素株式会社 抗体に対する親和性物質、および生体直交性官能基を有する化合物またはその塩
GB201809746D0 (en) 2018-06-14 2018-08-01 Berlin Chemie Ag Pharmaceutical combinations
KR102921757B1 (ko) 2018-06-14 2026-02-03 아지노모토 가부시키가이샤 항체에 대한 친화성 물질, 절단성 부분 및 반응성기를 갖는 화합물 또는 이의 염
TW202519260A (zh) 2018-07-02 2025-05-16 美商安進公司 抗steap1抗原結合蛋白
CN112740043A (zh) 2018-07-20 2021-04-30 皮埃尔法布雷医药公司 Vista受体
CA3107383A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Magenta Therapeutics, Inc. Use of anti-cd5 antibody drug conjugate (adc) in allogeneic cell therapy
WO2020037174A1 (en) 2018-08-16 2020-02-20 The Johns Hopkins University Antibodies to human znt8
EP3853254A1 (en) 2018-09-20 2021-07-28 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-cd123 immunotherapy
JP7546554B2 (ja) 2018-09-26 2024-09-06 レンティジェン・テクノロジー・インコーポレイテッド 抗ｃｄ１９／ｃｄ２２免疫療法によりがんを処置するための組成物および方法
BR112021005585A2 (pt) 2018-09-27 2021-06-29 Celgene Corporation proteínas de ligação a sirpa e métodos de uso das mesmas
US20210393523A1 (en) 2018-10-03 2021-12-23 Avldea Technologies, Inc. Aromatic ring substituted amphiphilic polymers as drug delivery systems
AU2019355971B2 (en) 2018-10-03 2025-05-08 Xencor, Inc. IL-12 heterodimeric Fc-fusion proteins
UY38407A (es) 2018-10-15 2020-05-29 Novartis Ag Anticuerpos estabilizadores de trem2
JPWO2020090979A1 (ja) 2018-10-31 2021-09-24 味の素株式会社 抗体に対する親和性物質、切断性部分および反応性基を有する化合物またはその塩
CN119592592A (zh) 2018-11-30 2025-03-11 莱蒂恩技术公司 用于用抗cd38免疫治疗来治疗癌症的组合物和方法
AU2019392090A1 (en) 2018-12-03 2021-06-17 Agensys, Inc. Pharmaceutical compositions comprising anti-191P4D12 antibody drug conjugates and methods of use thereof
SG11202102419VA (en) 2018-12-13 2021-04-29 Eisai R&D Man Co Ltd Herboxidiene splicing modulator antibody-drug conjugates and methods of use
WO2020163225A1 (en) 2019-02-05 2020-08-13 Seattle Genetics, Inc. Anti-cd228 antibodies and antibody-drug conjugates
CA3132185A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind enpp3 and cd3
CN113924103B (zh) 2019-03-06 2025-02-14 莱蒂恩技术公司 用于用自驱动的嵌合抗原受体来治疗癌症的组合物和方法
DK3941946T3 (da) 2019-03-20 2025-03-24 Univ California Claudin-6-antistoffer og lægemiddelkonjugater
US20220177583A1 (en) 2019-03-20 2022-06-09 The Regents Of The University Of California Claudin-6 bispecific antibodies
US20220169706A1 (en) 2019-03-28 2022-06-02 Danisco Us Inc Engineered antibodies
CN120192414A (zh) 2019-04-03 2025-06-24 建新公司 具有降低的断裂的抗αβTCR结合多肽
WO2020214858A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Avidea Technologies, Inc. Compositions and methods of manufacturing star polymers for ligand display and/or drug delivery
NZ781538A (en) 2019-04-24 2025-12-19 Heidelberg Pharma Res Gmbh Amatoxin antibody-drug conjugates and uses thereof
US12037378B2 (en) 2019-05-21 2024-07-16 Novartis Ag Variant CD58 domains and uses thereof
JP7489407B2 (ja) 2019-05-21 2024-05-23 ノバルティス アーゲー Ｃｄ１９結合分子及びその使用
CA3140102A1 (en) 2019-05-30 2020-12-03 Dina SCHNEIDER Compositions and methods for treating cancer with anti-bcma immunotherapy
TW202112354A (zh) 2019-06-05 2021-04-01 美商西雅圖遺傳學公司 遮蔽抗體調配物
TW202112801A (zh) 2019-06-05 2021-04-01 美商西雅圖遺傳學公司 純化遮蔽抗體之方法
WO2021003297A1 (en) 2019-07-02 2021-01-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies that bind egfrviii and their use
AU2020318975A1 (en) 2019-07-22 2022-03-17 Seagen Inc. Humanized anti-LIV1 antibodies for the treatment of cancer
CN114502590A (zh) 2019-09-18 2022-05-13 诺华股份有限公司 Entpd2抗体、组合疗法、以及使用这些抗体和组合疗法的方法
TW202124446A (zh) 2019-09-18 2021-07-01 瑞士商諾華公司 與ｅｎｔｐｄ２抗體之組合療法
US12366570B2 (en) 2019-10-01 2025-07-22 The Johns Hopkins University Cell-based ZNT8 assay
EP4038101A2 (en) 2019-10-04 2022-08-10 Seagen Inc. Anti-pd-l1 antibodies and antibody-drug conjugates
EP4017542A1 (en) 2019-10-04 2022-06-29 Tae Life Sciences Antibody compositions comprising fc mutations and site-specific conjugation properties
EP3812008A1 (en) 2019-10-23 2021-04-28 Gamamabs Pharma Amh-competitive antagonist antibody
EP4072682A1 (en) 2019-12-09 2022-10-19 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Antibodies having specificity to her4 and uses thereof
JP2023509760A (ja) 2020-01-08 2023-03-09 シンシス セラピューティクス，インコーポレイテッド Ａｌｋ５阻害剤複合体およびその使用
US20230203191A1 (en) 2020-03-30 2023-06-29 Danisco Us Inc Engineered antibodies
CN115461363A (zh) 2020-05-01 2022-12-09 诺华股份有限公司 免疫球蛋白变体
CN116096758A (zh) 2020-05-01 2023-05-09 诺华股份有限公司 工程化免疫球蛋白
WO2021224186A1 (en) 2020-05-04 2021-11-11 Institut Curie New pyridine derivatives as radiosensitizers
CA3180683A1 (en) 2020-05-12 2021-11-18 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) New method to treat cutaneous t-cell lymphomas and tfh derived lymphomas
WO2021231976A1 (en) 2020-05-14 2021-11-18 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (psma) and cd3
AU2021284401A1 (en) 2020-06-05 2023-01-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-BCMA antibody-drug conjugates and methods of use
EP4163294A4 (en) 2020-06-09 2024-07-24 Ajinomoto Co., Inc. MODIFIED FERRITIN AND METHOD FOR PRODUCING SAME
US11497770B2 (en) 2020-06-22 2022-11-15 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with TSLPR-CD19 or TSLPR-CD22 immunotherapy
JP7846667B2 (ja) 2020-07-16 2026-04-15 レジェンド バイオテック アイルランド リミテッド Ｃｄ２０結合分子及びその使用
JP2023537470A (ja) 2020-08-03 2023-09-01 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド ウイルス治療における多方向バイオ輸送のための材料及び方法
KR20230042518A (ko) 2020-08-04 2023-03-28 씨젠 인크. 항-cd228 항체 및 항체-약물 컨쥬게이트
EP3970752A1 (en) 2020-09-17 2022-03-23 Merck Patent GmbH Molecules with solubility tag and related methods
US20230381112A1 (en) 2020-09-22 2023-11-30 Vaccitech North America, Inc. Compositions and Methods of Manufacturing Amphiphilic Block Copolymers that Form Nanoparticles in Situ
TW202229346A (zh) 2020-09-28 2022-08-01 美商西根公司 用於治療癌症之人化抗ｌｉｖ１抗體
IL301769A (en) 2020-10-01 2023-05-01 Abionyx Pharma Sa Methods for treating eye diseases using lipid binding protein-based complexes
WO2022086853A1 (en) 2020-10-19 2022-04-28 Avidea Technologies, Inc. Star polymer drug conjugates
CA3196243A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 Angela Marinetti Metallic trans-(n-heterocyclic carbene)-amine-platinum complexes and uses thereof for treating cancer
AU2021372997A1 (en) 2020-11-05 2023-06-22 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-cd19/cd22 immunotherapy
CA3199095A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Novartis Ag Cd19 binding molecules and uses thereof
JP2024502832A (ja) 2020-12-31 2024-01-23 アラマー バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド 高親和性及び／または特異性を有する結合剤分子ならびにその製造及び使用方法
CA3208296A1 (en) 2021-01-18 2022-07-21 Ajinomoto Co., Inc. Compound or salt thereof, and antibody obtained by using the same
JP7670072B2 (ja) 2021-01-18 2025-04-30 味の素株式会社 化合物またはその塩、およびそれらにより得られる抗体
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
EP4294431A4 (en) 2021-02-16 2025-05-07 Barinthus Biotherapeutics North America, Inc. Self-assembling nanoparticles based on amphiphilic peptides
US11739144B2 (en) 2021-03-09 2023-08-29 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and CLDN6
EP4305065A1 (en) 2021-03-10 2024-01-17 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and gpc3
CA3212822A1 (en) 2021-03-11 2022-09-15 Ajinomoto Co., Inc. Compound or salt thereof, and antibody obtained by using the same
WO2022189618A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Institut Curie Nitrogen-containing heterocycles as radiosensitizers
WO2022196675A1 (ja) 2021-03-16 2022-09-22 味の素株式会社 複合体またはその塩、およびその製造方法
BR112023018676A2 (pt) 2021-03-18 2023-10-10 Seagen Inc Conjugado anticorpo-fármaco, composição farmacêutica, métodos de tratamento de uma doença ou condição e de um câncer, e, composição de conjugado ligante-fármaco
CN117241832A (zh) 2021-03-19 2023-12-15 海德堡医药研究有限责任公司 B淋巴细胞特异性的鹅膏毒素抗体缀合物
WO2022211508A1 (ko) 2021-03-30 2022-10-06 주식회사 레고켐바이오사이언스 인간 cldn18.2에 대한 항체를 포함하는 항체 약물 접합체 및 이의 용도
US20240209080A1 (en) 2021-04-10 2024-06-27 Profoundbio Us Co. Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
MX2023012223A (es) 2021-04-15 2023-10-26 Abionyx Pharma Sa Uso de complejos a base de proteinas de union a lipidos en soluciones de conservacion de organos.
CA3216459A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Profoundbio Us Co. Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
US20240352080A1 (en) 2021-07-14 2024-10-24 Seagen Inc. Antibody Masking Domains
CA3228876A1 (en) 2021-08-20 2023-02-23 Dax Fu Cell-surface antibody to a specific biomarker of pancreatic beta-cells
EP4405387A1 (en) 2021-09-24 2024-07-31 Seagen Inc. Improved antibody masking domains
CA3234692A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Ajinomoto Co., Inc. Conjugate of antibody and functional substance or salt thereof, and antibody derivative and compound used in production of the same or salts thereof
EP4426727A2 (en) 2021-11-03 2024-09-11 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Specific conjugation of an antibody
US20250073346A1 (en) 2021-11-18 2025-03-06 Oxford Bio Therapeutics Ltd Pharmaceutical combinations
WO2023092099A1 (en) 2021-11-19 2023-05-25 Ardeagen Corporation Gpc3 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
US20250034268A1 (en) 2021-12-07 2025-01-30 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Antibody binding to bcma and use thereof
UY40097A (es) 2022-01-07 2023-07-14 Johnson & Johnson Entpr Innovation Inc Materiales y métodos de proteínas de unión a il-1b
US11590169B1 (en) 2022-03-02 2023-02-28 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-CD123 immunotherapy
US20230338424A1 (en) 2022-03-02 2023-10-26 Lentigen Technology, Inc. Compositions and Methods for Treating Cancer with Anti-CD123 Immunotherapy
EP4489859A1 (en) 2022-03-09 2025-01-15 Astrazeneca AB Binding molecules against fr alpha
KR20240162086A (ko) 2022-03-11 2024-11-14 아스트라제네카 아베 항-FRα 항체-약물 접합체 치료법에 대한 점수 산정 방법
AU2023250345A1 (en) 2022-04-06 2024-11-14 Abionyx Pharma Sa Methods for treating eye diseases using lipid binding protein-based complexes
WO2023194539A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Heidelberg Pharma Research Gmbh Methods of improving the therapeutic index of amatoxin-antibody conjugates
IL316174A (en) 2022-04-26 2024-12-01 Novartis Ag Multiple specific antibodies targeting IL-13 and IL-18
JP2025525530A (ja) 2022-07-15 2025-08-05 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗原結合可変領域の改善された生物工学による対合のための材料及び方法
EP4554619A1 (en) 2022-07-15 2025-05-21 Danisco US Inc. Methods for producing monoclonal antibodies
CN119923410A (zh) 2022-07-28 2025-05-02 莱蒂恩技术公司 用于治疗实体瘤的嵌合抗原受体治疗
WO2024044743A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with fully human anti-cd20/cd19 immunotherapy
WO2024052503A1 (en) 2022-09-08 2024-03-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to ltbp2 and uses thereof
AU2023347922A1 (en) 2022-09-21 2025-03-20 Seagen Inc. Antibodies that bind cd228
WO2024092028A2 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Vaccitech North America, Inc. Combination treatment regimes for treating cancer
WO2024092030A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Vaccitech North America, Inc. Self-assembling nanoparticles
KR20250099224A (ko) 2022-11-01 2025-07-01 하이델베르크 파마 리서치 게엠베하 항-gucy2c 항체 및 이의 용도
KR20250089558A (ko) 2022-11-03 2025-06-18 씨젠 인크. 항-αvβ6 항체 및 항체-약물 접합체 및 암 치료에서의 이의 용도
EP4382120A1 (en) 2022-12-05 2024-06-12 Institut Regional du Cancer de Montpellier Anti-slc1a4 monoclonal antibodies and uses thereof
WO2024121632A1 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Crispr Therapeutics Ag Use of anti-cd117 antibody drug conjugate (adc)
WO2024130158A1 (en) 2022-12-16 2024-06-20 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles and polynucleotides encoding extended serum half-life interleukin-22 for the treatment of metabolic disease
CN120936382A (zh) 2023-02-16 2025-11-11 阿斯利康(瑞典)有限公司 采用治疗性结合分子治疗癌症的组合疗法
AU2024237541A1 (en) 2023-03-13 2025-08-28 Heidelberg Pharma Research Gmbh Subcutaneously administered antibody-drug conjugates for use in cancer treatment
CN118725113A (zh) 2023-03-28 2024-10-01 三优生物医药(上海)有限公司 一种靶向cd3的抗体或其抗原结合片段及其用途
WO2024210154A1 (ja) 2023-04-04 2024-10-10 味の素株式会社 抗体および機能性物質のコンジュゲート、抗体誘導体ならびに化合物、またはそれらの塩
CN121039143A (zh) 2023-04-05 2025-11-28 味之素株式会社 抗体和功能性物质的缀合物或其盐、以及具有硫醇基的抗体中间体或其盐
CN121263211A (zh) 2023-05-09 2026-01-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 一种抗表皮生长因子受体(egfr)抗体-药物偶联物及其应用
EP4710944A1 (en) 2023-05-09 2026-03-18 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Anti-pdl1 antibody-drug conjugate and use
EP4713371A1 (en) 2023-05-17 2026-03-25 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Anti-cathepsin-d antibodies
CN121712526A (zh) 2023-06-13 2026-03-20 辛瑟斯治疗股份有限公司 抗cd5抗体及其用途
AU2024304180A1 (en) 2023-06-13 2026-01-08 Adcentrx Therapeutics, Inc. Methods and compositions related to antibodies and antibody drug conjugates (adcs) that bind nectin-4 proteins
WO2025014896A1 (en) 2023-07-07 2025-01-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Humanized 40h3 antibody
WO2025021928A1 (en) 2023-07-25 2025-01-30 Merck Patent Gmbh Iduronidase-cleavable compounds
WO2025027529A1 (en) 2023-07-31 2025-02-06 Advesya Anti-il-1rap antibody drug conjugates and methods of use thereof
EP4509142A1 (en) 2023-08-16 2025-02-19 Ona Therapeutics S.L. Fgfr4 as target in cancer treatment
EP4512427A1 (en) 2023-08-25 2025-02-26 Mablink Bioscience Antibody-drug conjugates based on molecular glue degraders and uses thereof
AR133955A1 (es) 2023-09-26 2025-11-19 Profoundbio Us Co Agentes de unión a ptk7, conjugados de éstos y métodos de uso de los mismos
WO2025104604A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Anti-respiratory syncytial virus antibodies and uses thereof
WO2025109097A2 (en) 2023-11-24 2025-05-30 Heidelberg Pharma Research Gmbh Novel nicotinamide phosphoribosyltransferase inhibitors and uses thereof
TW202530255A (zh) 2023-12-15 2025-08-01 法商亞維西亞有限公司 抗ｉｌ－１ｒａｐ結合結構域及其抗體－藥物偶聯物
WO2025149661A1 (en) 2024-01-10 2025-07-17 Genmab A/S Slitrk6 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
TW202545567A (zh) 2024-01-30 2025-12-01 美商思進公司 抗ｐｄ－ｌ１抗體和抗體－藥物共軛體及彼等在治療癌症的用途
US20250381289A1 (en) 2024-02-29 2025-12-18 Genmab A/S Egfr and c-met bispecific binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
WO2025196639A1 (en) 2024-03-21 2025-09-25 Seagen Inc. Cd25 antibodies, antibody-drug conjugates, and uses thereof
WO2025224297A1 (en) 2024-04-26 2025-10-30 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to tgfbi and uses thereof
WO2025248097A2 (en) 2024-05-31 2025-12-04 Gamamabs Pharma Humanized anti-human her3 antibodies and uses thereof
WO2025264533A1 (en) 2024-06-17 2025-12-26 Adcentrx Therapeutics Inc. Methods and compositions related to antibody drug conjugates (adcs) that bind steap-1 proteins
US20260000765A1 (en) 2024-06-27 2026-01-01 Lentigen Technology, Inc. CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR THERAPIES FOR TREATING CANCER WITH IL7Fc ARMORED CAR-T CELLS
US20260048137A1 (en) 2024-08-16 2026-02-19 Ardeagen Corporation Anti-mesothelin antibody conjugates and methods of use thereof
WO2026042012A1 (en) 2024-08-19 2026-02-26 Institute Of Molecular And Clinical Ophthalmology Basel (Iob) Single domain antibodies and polypeptides containing same
WO2026058155A1 (en) 2024-09-11 2026-03-19 Novartis Ag Antibodies targeting il-31
WO2026057740A1 (en) 2024-09-12 2026-03-19 Astrazeneca Ab Treatment of cancer with therapeutic binding molecules

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2566271B1 (fr) * 1984-06-20 1986-11-07 Sanofi Sa Nouveaux conjugues cytotoxiques utilisables en therapeutique et procede d'obtention
US5055561A (en) * 1985-11-19 1991-10-08 The Johns Hopkins University Protein label and drug delivery system
US4981979A (en) * 1987-09-10 1991-01-01 Neorx Corporation Immunoconjugates joined by thioether bonds having reduced toxicity and improved selectivity
US5002883A (en) * 1987-10-30 1991-03-26 Abbott Laboratories Covalent attachment of antibodies and antigens to solid phases using extended length heterobifunctional coupling agents
IL106992A (en) * 1988-02-11 1994-06-24 Bristol Myers Squibb Co Acylhydrazone derivatives of anthracycline and methods for their preparation
US5066490A (en) * 1988-06-01 1991-11-19 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services Protein crosslinking reagents cleavable within acidified intracellular vesicles
US5024834A (en) * 1988-07-12 1991-06-18 Cetus Corporation Thioether linked immunotoxin conjugates
CA2016584C (en) * 1989-05-17 1999-06-29 Robert S. Greenfield Anthracycline conjugates having a novel linker and methods for their production
US5208323A (en) * 1989-08-10 1993-05-04 Universite Laval Coupling of an anti-tumor to an antibody using glutaraldehyde preactivated anti-tumor agent
CA2076347C (en) * 1990-02-20 1996-11-26 Ravinder K. Gupta Improved antibody-enzyme direct conjugates and method of making same
US5137877B1 (en) * 1990-05-14 1996-01-30 Bristol Myers Squibb Co Bifunctional linking compounds conjugates and methods for their production
US5196522A (en) * 1990-11-01 1993-03-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Anthracycline analogues bearing latent alkylating substituents

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002520369A (ja) * 1998-07-17 2002-07-09 アメリカ合衆国 水溶性薬剤およびその製造方法
JP2010526845A (ja) * 2007-05-16 2010-08-05 カーテーベー トゥモーアフォルシュングス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 低粘度アントラサイクリン製剤
JP2021046419A (ja) * 2014-07-24 2021-03-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド 薬剤の少なくとも１つのトリスルフィド結合を含むタンパク質中のチオール部分へのコンジュゲーション方法
US11370838B2 (en) 2014-07-24 2022-06-28 Genentech, Inc. Methods of conjugating an agent to a thiol moiety in a protein that contains at least one sulfide bond

Also Published As

Publication number Publication date
DE69333800D1 (de) 2005-06-09
PL172837B1 (pl) 1997-12-31
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ZA93444B (en) 1993-07-21
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HUT68345A (en) 1995-06-28
ATE294592T1 (de) 2005-05-15
MY110526A (en) 1998-07-31
AU3188193A (en) 1993-07-29
PL172828B1 (pl) 1997-12-31
UY23541A1 (es) 1993-06-28
CA2087286A1 (en) 1993-07-24
CA2087286C (en) 2004-04-06
CN1074684A (zh) 1993-07-28
PL172715B1 (pl) 1997-11-28
US5708146A (en) 1998-01-13
PL172827B1 (pl) 1997-12-31
PL172824B1 (pl) 1997-12-31
CZ5793A3 (en) 1994-01-19
HU9300156D0 (en) 1993-04-28
CN1040540C (zh) 1998-11-04
IL104475A0 (en) 1993-05-13
DK0554708T3 (da) 2005-07-18
EP0554708B9 (en) 2005-07-27
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FI930240A0 (fi) 1993-01-21
PL297514A1 (en) 1993-08-23
US5606017A (en) 1997-02-25
BG61899B1 (bg) 1998-09-30
EP0554708A1 (en) 1993-08-11
TW213921B (ja) 1993-10-01
FI930240A7 (fi) 1993-07-24
NZ245725A (en) 1995-08-28
EG20406A (en) 1999-02-28
EP0554708B1 (en) 2005-05-04
CZ297409B6 (cs) 2006-12-13

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