JPH0625012A - チオエーテルコンジュゲート - Google Patents

チオエーテルコンジュゲート

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JPH0625012A
JPH0625012A JP5040372A JP4037293A JPH0625012A JP H0625012 A JPH0625012 A JP H0625012A JP 5040372 A JP5040372 A JP 5040372A JP 4037293 A JP4037293 A JP 4037293A JP H0625012 A JPH0625012 A JP H0625012A
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formula
chimera
relaxed
adriamycin
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ウイルナー デビッド
Pamela A Trail
エイ トライル パメラ
H Dalton King
ダルトン キング エイチ
Sandra J Hofstead
ジェイ ホフステード サンドラ
Robert S Greenfield
エス グリーンフィールド ロバート
Gary R Braslawsky
アール ブラスロースキイ ゲイリー
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 選択された目標細胞群を認識できるリガンド
に治療上活性な薬物分子を結合する方法、この方法を利
用して製造した治療上活性なコンジュゲート、このコン
ジュゲートを含む製薬組成物を提供する。 【構成】 各薬物分子は、チオエーテル含有リンカーア
ームを経てリガンドに結合し、薬物は、そのリンカーに
アシルヒドラソン結合を経て結合する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、チオエーテルコンジュ
ゲートに関する。
【０００２】
【従来の技術】細胞毒性試薬を抗体に結合する二官能性
化合物は、周知である。これらの化合物は、腫瘍に結合
した抗原に対する免疫コンジュゲートの形成に特に有用
である。これらの免疫コンジュゲートは、毒性薬物を腫
瘍細胞に選択的に伝達させる。（例えば、Ｈｅｒｍｅｎ
ｔｉｎら，Ｂｅｈｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉ．Ｍｉｔｌ．８
２，１９７−２１５（１９８８），Ｇａｌｌｅｇｏら，
Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，３３，７３７−４４（１９
８４），Ａｒｎｏｎら，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｒｅｖ．６２，５−２７（１９８２）参照）。Ｇｒｅｅ
ｎｆｉｅｌｄらは、最近、アントラサイクリン分子の１
３−ケト位にアシルヒドラゾン結合を経てコンジュゲー
トしたアシルヒドラジン化合物３−（２−ピリジルジチ
オ）プロピオニルヒドラジドを含む酸感受性免疫コンジ
ュゲートの形成並びに抗体分子へのこのアントラサイク
リン誘導体のコンジュゲーションを記述している（Ｇｒ
ｅｅｎｆｉｅｌｄら，ヨーロッパ特許公開ＥＰ第０３２
８１４７号）。この後者の参考文献は、又免疫コンジュ
ゲートを含むヒドラゾンチオエーテルを含む特定のチオ
エーテル含有リンカー及びコンジュゲートを開示してい
る。金子ら（ヨーロッパ特許公開ＥＰＡ第０４５７２５
０号）は、又アントラサイクリン分子のＣ−１３位でア
シルヒドラゾン結合により二官能性リンカーに結合した
アントラサイクリン抗生物質を含むコンジュゲートの形
成を記述している。かれらの発明において、リンカー
は、反応性ピリジニルジチオ−又はオルト−ニトロフェ
ニルシチオ−基を含み、それにより、リンカーは、細胞
反応性リガンドに結合した好適な基と反応して、完全な
コンジュゲートを形成する。
【０００３】
【発明の概要】生体内で治療に使用されるためには、目
標分子と試薬分子との間に酸感受性結合を含む追加の化
合物を提供するのが、有用であろう。それ故、本発明
は、選択された目標細胞群を認識できるリガンドに治療
上活性の薬物分子を結合する新規なやり方を提供する。
このリンカーのやり方は、次に治療上活性なコンジュゲ
ートを製造するのに使用される。又、本発明により、コ
ンジュゲートを含む処方物、本発明のコンジュゲートを
製造する方法、患者に本発明のコンジュゲートを投与す
ることよりなる選択された疾患を治療又は予防する方法
並びに本発明のコンジュゲートを製造するのに使用され
る目標リガンドとして有用な還元された抗体を製造する
新規な方法が提供される。本発明によれば、各薬物分子
は、チオエーテル含有リンカーのアームを経てリガンド
に結合される。薬物は、アシルヒドラゾン結合を経てそ
のリンカーに結合される。チオエーテル結合は、リガン
ド上又はリガンドに結合した短い「スペーサー］部分上
のスルフヒドリル基と、「ミカエル・アディション・レ
セプター」との反応により生じ、後者は、反応後、「ミ
カエル・アディション・アダクト」となる。好ましい態
様では、目標リガンドは、共有チオエーテル結合を経て
リンカーに直接結合する。
【０００４】形成された新規なコンジュゲートは、式
【０００５】
【化１８】
【０００６】（式中、Ｄは、薬物部分であり、ｎは、１
−１０の整数であり、ｐは、１−６の整数であり、Ｙ
は、Ｏ又はＮＨ２ ＋Ｃｌ−であり、ｚは、０又は１であ
り、ｑは、約１−約１０であり、Ｘは、リガンドであ
り、そしてＡは、ミカエル・アディション・アダクト部
分である）の構造を有する。一つの態様では、薬物部分
は、アントラサイクリン抗生物質であり、リガンドは、
抗体である。好ましい態様では、アントラサイクリン
は、アントラサイクリン化合物の１３−ケト位でアシル
ヒドラゾン結合を経てコンジュゲートのリンカー部分に
結合する。抗体は、次にリンカーを経てアントラサイク
リン化合物に結合する。特に好ましい態様では、この結
合は、抗体上の還元されたジスルフィド基（即ち、遊離
のスルフヒドリル（−ＳＨ））を経て生ずる。最も好ま
しい態様では、アントラサイクリン薬物部分は、アドリ
アマイシンであり、それからミカエル・アディション・
アダクトが誘導されるミカエル・アディション・レセプ
ターは、マレイミド基であり、そして抗体部分は、キメ
ラ抗体である。本発明のコンジュゲートは、選択された
目標細胞群の治療に、特異性及び治療薬物活性の両者を
保持する。それらは、製薬組成物例えば製薬上有効な量
の式
【０００７】
【化１９】
【０００８】の化合物を活性成分として含むもので使用
できる。式
【０００９】
【化２０】
【００１０】は、チオール化剤としてＳＰＤＰを使用し
てチオール化抗体を製造する合成スキームを示す。式
【００１１】
【化２１】
【００１２】は、リガンドがＳＰＤＰチオール化抗体で
ある本発明の免疫コンジュゲートを製造する合成スキー
ムを示す。式
【００１３】
【化２２】
【００１４】は、リガンドがイミノチオランチオール化
抗体である本発明の免疫コンジュゲートを製造する合成
スキームを示す。式
【００１５】
【化２３】
【００１６】は、ＤＴＴにより抗体を還元して「弛緩し
た」抗体を製造する方法及び本発明の免疫コンジュゲー
トの合成を示す。図１は、Ｌ２９８７腫瘍に対する本発
明のＢＲ６４−アドリアマイシンコンジュゲートの生体
外細胞毒性活性のデータを示す。図２は、Ｌ２９８７腫
瘍に対する本発明のＢＲ６４−アドリアマイシンコンジ
ュゲートの生体内細胞毒性活性のデータを示す。図３−
５は、ＢＲ６４、アドリアマイシン及び非結合コンジュ
ゲート（ＳＮ７−アドリアマイシン）を使用する組み合
せ治療の比較生体内細胞毒性データを示す。図６は、Ｈ
３４５腫瘍に対する本発明のボンベシン−アドリアマイ
シンコンジュゲートの生体内細胞毒性活性のデータを示
す。図７は、弛緩キメラＢＲ９６及びＳＰＤＰチオール
化キメラＢＲ９６のアドリアマイシンコンジュゲートの
生体外細胞毒性活性データを示す。図８は、Ｌ２９８７
腫瘍に対する弛緩ＢＲ６４及び弛緩キメラＬ６のアドリ
アマイシンコンジュゲートの生体内細胞毒性活性データ
を示す。図９−１１は、遊離のアドリアマイシン及び非
結合コンジュゲートに比べて、弛緩キメラＢＲ９６のア
ドリアマイシンコンジュゲートに関するＬ２９８７腫瘍
に対する生体内細胞毒性活性データを示す。図１２は、
ＭＣＦ７ヒト胸部腫瘍に対する弛緩キメラＢＲ９６のア
ドリアマイシンコンジュゲートに関する生体内細胞毒性
活性データを示す。図１３は、ＲＣＡヒト結腸腫瘍に対
する弛緩キメラＢＲ９６のアドリアマイシンコンジュゲ
ートに関する生体内細胞毒性活性データを示す。図１４
は、不活性雰囲気下の弛緩した抗体の製造における、Ｄ
ＴＴ対抗体のモル比の関数としての−ＳＨのタイターに
対する効果のグラフを示す。
【００１７】以下の詳細な説明は、本発明がさらに充分
に理解されるように提供される。本発明は、選択された
細胞群、薬物及びリガンド及び薬物を結合するチオエー
テル含有リンカーからなる新規な薬物コンジュゲートを
提供する。薬物は、アシルヒドラゾン結合を経てリンカ
ーに結合する。好ましい態様では、リガンドは、チオエ
ーテル結合を経てリンカーに直接結合する。通常、この
結合は、リガンド上又はスペーサー部分上の反応性スル
フヒドリル（−ＳＨ）基（例えば、下記のＳＰＤＰ又は
イミノチオラン化合物から誘導されたもの）とミカエル
・アディション・レセプターとの反応により生成するだ
ろう。本発明は、又これらの薬物コンジュゲート及び製
薬組成物の製造方法、並びに例えば疾患例えば癌、ウイ
ルス或は他の病原性感染、自己免疫障害又は他の疾患の
状態の治療のような、生物学的方法における修飾が望ま
れる目標細胞へのコンジュゲートの伝達方法を提供す
る。
【００１８】コンジュゲートは、所望の目標細胞群と反
応性の目標リガンド分子へ、本発明のリンカーにより接
続された少なくとも１個の薬物分子よりなる。リガンド
分子は、免疫反応性の蛋白例えば抗体或はそのフラグメ
ント、非免疫反応性の蛋白又はペプチドリガンド例えば
ボンベシン又は細胞結合受容体例えばレクチン或はステ
ロイド分子を認識する結合リガンドである。前述したよ
うに、本発明のコンジュゲートは、一般式
【００１９】
【化２４】
【００２０】（式中、Ｄは、薬物部分であり、ｎは、１
−１０の整数であり、ｐは、１−６の整数であり、Ｙ
は、Ｏ又はＮＨ２ ＋Ｃｌ−であり、ｚは、０又は１であ
り、ｑは、約１−約１０であり、Ｘは、リガンドであ
り、そしてＡは、ミカエル・アディション・アダクトで
ある）により表される。本発明をより良く理解するため
に、薬物及びリガンドは、別々に述べられる。コンジュ
ゲートの製造に使用される中間体及びコンジュゲートの
合成は、次に説明されるだろう。
【００２１】本発明が、ミカエル・アディション・アダ
クト及びチオエーテル含有リンカーを経て、アシルヒド
ラゾン結合により結合されるべき薬物及びリガンドを必
要とすることは、当業者は理解できるだろう。どんな特
定の薬物又は特定のリガンドも、本発明に対する制限と
して考えてはならない。本発明のリンカーは、任意の所
望の治療的、生物学的活性修飾又は予防的の目的を有す
る任意の薬物とともにしようでき、ただコンジュゲート
を製造するのに使用される薬物がヒドラゾン結合を形成
できる点でのみ制限される。好ましくは、ヒドラゾンを
製造するために、薬物は、ヒドラゾン（即ち−Ｃ＝Ｎ−
ＮＨ−結合）を形成できる反応上利用可能なカルボニル
基例えば反応性アルデヒド又はケトン部分（ここでは
「［Ｄ−（Ｃ＝Ｏ）］」として表される）を有しなけれ
ばならない。薬物のヒドラゾン結合は、ここでは
「［Ｄ］＝Ｎ−ＮＨ−」として表される。さらに、その
反応上利用可能な基とリンカーとの反応は、好ましく
は、コンジュゲートの治療活性が、作用の所望の部位で
放出される薬物の結果であるか又は損なわれていないコ
ンジュゲートそれ自体がその活性に関係があるかどうか
にかかわらず、コンジュゲートの最終の治療活性を破壊
してはならない。
【００２２】反応上利用可能なカルボニル基を有しない
薬物では、このようなカルボニル基を含む誘導体が、当
業者に周知のやり方を使用して製造できることは、当業
者は理解するだろう。理解できるように、この誘導体化
された薬物から製造されたコンジュゲートは、これが損
なわれていないコンジュゲートによるか又はそうでない
かにかかわらず、活性部位で存在するとき、治療上の活
性を維持していなければならない。一方、誘導体化され
た薬物又は例えばプロドラッグは、治療上活性の形の薬
物が活性部位で存在するような形で放出されなければな
らない。本発明のリンカー発明は、例えば抗菌剤、抗ウ
イルス剤、抗かび剤、抗癌剤、抗マイコプラズマ剤など
を含む実質的に全ての治療群の薬物との関係で使用でき
る。構成された薬物コンジュゲートは、相当する薬物が
有効である通常の目的に有効であり、薬物が特に有利で
ある所望の細胞に薬物を運ぶ、リガンドに固有である能
力のため、優れた能力を有する。その上、本発明のコン
ジュゲートが、所定の生物学的レスポンスを修飾するた
めに使用できるので、薬物部分は、古典的な化学治療剤
に制限されると考えてはならない。例えば、薬物部分
は、所望の生物学的活性を有する蛋白又はポリペプチド
であってもよい。これら蛋白は、例えば、トキシン例え
ばアブリン、リシンＡ、シュードモナスエキソトキシ
ン、又はジフテリアトキシン、蛋白例えば腫瘍壊死因
子、α−インターフェロン、β−インターフェロン、神
経成長因子、血小板由来成長因子、組織プラスミノーゲ
ンアクチベーター又は生物学的レスボンス修飾剤例えば
リンホカイン、インターロイキン−１（「ＩＬ−
１」）、インターロイキン−２（「ＩＬ−２」）、イン
ターロイキン−６（「ＩＬ−６」）、顆粒球マクロファ
ージコロニー刺激因子（「ＧＭＣＳＦ」）、顆粒球コロ
ニー刺激因子（「ＧＣＳＦ」）又は他の成長因子を含
む。本発明で使用して好ましい薬物は、細胞毒性薬物、
特に癌の治療に使用されているものである。これらの薬
物は、一般に、アルキル化剤、抗増殖剤、チューブリン
結合剤などを含む。細胞毒性剤の好ましい群は、例え
ば、アントラサイクリン群の薬物、ビンカ薬物、マイト
マイシン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクロエオシド、
プテリジン群の薬物、ジイネン及びポドフィイロトキシ
ンを含む。これら群の特に有用なものは、例えば、アド
リアマイシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、ア
ミノブテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジク
ロロメトトレキサート、マイトマイシンＣ、ポルフィロ
マイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリ
ン、サイトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、又
はポドフィロトキシン誘導体例えばエトポシド又はエト
ポシドホスフェート、メルファラン、ビンブラスチン、
ビンクリスチン、ロイロシヂン、ビンデシン、ロイロシ
ンなどを含む。前述したように、当業者は、本発明のコ
ンジュゲートを製造する目的にさらに好都合にその化合
物の反応を行うために、所望の化合物に化学的修飾を行
うことができる。
【００２３】本発明において薬物として使用する細胞毒
性剤の非常に好ましい群は、以下の式の薬物を含む。
【００２４】
【化２５】
【００２５】のメトトレキセート群。式中、Ｒ１２は、
アミノ又はヒドロキシであり、Ｒ７は、水素又はメチル
であり、Ｒ８は、水素、弗素、塩素、臭素又はヨウ素で
あり、Ｒ９は、ヒドロキシ又はカルボン酸の塩を完了す
る部分である。
【００２６】
【化２６】
【００２７】のマイトマイシン群。式中、Ｒ１０は、水
素又はメチルである。
【００２８】
【化２７】
【００２９】のブレオマイシン群。式中、Ｒ１１は、ヒ
ドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ジ（Ｃ
１−Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ４−Ｃ６ポリメチレンア
ミノ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ＋（ＣＨ３）−ＣＨ
３又は−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）−ＮＨ２である。
【００３０】
【化２８】
【００３１】のメルファラン。
【００３２】
【化２９】
【００３３】の６−メルカプトプリン。
【００３４】
【化３０】
【００３５】のシトシンアラビノシド。
【００３６】
【化３１】
【００３７】のポドフィロトキシン又はその燐酸塩。式
中、Ｒ１３は、水素又はメチルであり、Ｒ１４は、メチ
ル又はチエニルである。
【００３８】
【化３２】
【００３９】の薬物のビンカアルカロイド群。式中、Ｒ
１５は、Ｈ、ＣＨ３又はＣＨＯであり、Ｒ１７及びＲ
１８を別々とすると、Ｒ１８は、Ｈであり、そしてＲ
１６及びＲ１７の一つは、エチルであり、他は、Ｈ又は
ＯＨであり、又Ｒ１７及びＲ１８がそれらが結合してい
る炭素と一緒のときは、それらは、オキシラン環を形成
しその場合Ｒ１６はエチルであり、Ｒ１９は、水素、
（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＣＯ又はクロロ置換（Ｃ１−
Ｃ３アルキル）−ＣＯである。
【００４０】
【化３３】
【００４１】のジフルオロヌクレオシド。式中、Ｒ２１
は、式
【００４２】
【化３４】
【００４３】の一つの塩基であり、Ｒ２２は、水素、メ
チル、臭素、弗素、塩素又はヨウ素であり、Ｒ２３は、
−ＯＨ又は−ＮＨ２であり、Ｒ２４は、水素、臭素、塩
素又はヨウ素である。
【００４４】
【化３５】
【００４５】のアントラサイクリン抗生物質。式中、Ｒ
１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ
２）３ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（ＯＣ２Ｈ５）２
であり、Ｒ３は、−ＯＣＨ３、−ＯＨ又は水素であり、
Ｒ４は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、４−モルホリニ
ル、３−シアノ−４−モルホルニル、１−ピペリジニ
ル、４−メトキシ−１−ピペリジニル、ベンジルアミ
ン、ジベンジルアミン、シアノメチルアミン又は１−シ
アノ−２−メトキシエチルアミンであり、Ｒ５は、−Ｏ
Ｈ、−ＯＴＨＰ又は水素であり、Ｒ６は、−ＯＨ又は水
素であるが、但しＲ５が−ＯＨ又は−ＯＴＨＰのときＲ
６は−ＯＨではない。最も好ましい薬物は、前記の
【００４６】
【化３６】
【００４７】のアントラサイクリン抗生物質である。当
業者は、この構造式が、当業者により異なる一般名又は
省略名を付された、薬物又は薬物の誘導体である化合物
を含むことを理解するだろう。以下の
【００４８】
【表１】
【００４９】は、多数のアントラサイクリン薬物及びそ
れらの一般名又は省略名を示し、それらは、本発明で使
用するのに特に好ましい。表１でしめされた化合物の中
で、最も特に好ましい薬物は、アドリアマイシンであ
る。アドリアマイシン（又ここでは「ＡＤＭ」とも呼ば
れる）は、Ｒ１が−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３が−ＯＣＨ
３であり、Ｒ４が−ＮＨ２であり、Ｒ５が−ＯＨであ
り、Ｒ６が水素であるアントラサイクリンである。
【００５０】当業者は、「リガンド］が、所定の目標細
胞群と結合した受容体又は他の受容性部分と特異的に結
合或は反応的に結合或は錯体化する全ての分子をその範
囲内に含むことを理解するだろう。薬物試薬がコンジュ
ゲート中のリンカーを経て結合するこの細胞反応性分子
は、治療されることが求められるか又は生物学的に修飾
されることが求められている細胞群と結合、錯体化又は
反応する全ての分子であり、そして遊離の反応性スルフ
ヒドリル（−ＳＨ）基を有するか又は修飾されてこのス
ルフヒドリル基を含むものである。細胞反応性分子は、
それとリガンドが反応する特別の目標細胞群に治療的に
活性の薬物部分を伝達するように働く。これらの分子
は、大きな分子量の蛋白（一般に１００００ダルトンよ
り大きい）例えば抗体、小さい分子量の蛋白（一般に１
００００ダルトンより小さい）、ポリペプチド又はペプ
チドリガンド、及び非ペプチジルリガンドを含むが、こ
れらに限定されない。本発明のコンジュゲートを形成す
るのに使用できる、非免疫反応性蛋白、ポリペプチド、
又はペプチドリガンドは、トランスフェリン、上皮成長
因子（「ＥＧＦ］）、ボンベシン、ガストリン、ガスト
リン放出ペプチド、血小板由来成長因子、ＩＬ−２、Ｉ
Ｌ−６、腫瘍成長因子（「ＴＧＦ］）例えばＴＧＦ−α
及びＴＧＦ−β、ワクシニア成長因子（「ＶＧＦ」）、
インスリン及びインスリン様成長因子Ｉ及びＩＩを含む
が、これらに限定されない。非ペプチジルリガンドは、
例えばステロイド、炭水化物及びレクチンを含む。免疫
反応性リガンドは、抗原認識免疫グロブリン（又「抗
原」とも呼ばれる）又はその抗原認識フラグメントを含
む。特に好ましい免疫グロブリンは、腫瘍結合抗原を認
識できる免疫グロブリンである。使用されるとき、「免
疫グロブリン］は、免疫グロブリン例えばＩｇＧ、Ｉｇ
Ａ、ＩｇＭ、ＩｇＤ又はＩｇＥの全ての認識した群又は
下位群に関する。好ましいのは、免疫グロブリンのＩｇ
Ｇ群内に入る免疫グロブリンである。免疫グロブリン
は、全ての種類から誘導できる。好ましくは、しかし、
免疫グロブリンは、ヒト、けっ歯動物又はウサギ起源の
ものである。さらに、免疫グロブリンは、ポリクローナ
ル、モノクローナル、好ましくはモノクローナルであ
る。
【００５１】前述したように、当業者は、本発明が又抗
原認識免疫グロブリンフラグメントの使用を包含するこ
とを理解するだろう。これら免疫グロブリンフラグメン
トは、例えば、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ又はＦ
ａｂフラグメント、又は他の抗原認識免疫グロブリンフ
ラグメントを含む。これら免疫グロブリンフラグメント
は、例えば、ペプシン又はパパイン消化、還元的アルキ
ル化又は組換え技術のような蛋白分解酵素消化により製
造できる。これら免疫グロブリンフラグメントを製造す
る原料及び方法は、当業者にとり周知である。一般に、
Ｐａｒｈａｍ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１３１，２
８９５（１９８３），Ｌａｍｏｙｉら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ
ｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，５６，２３５（１
９８３），Ｐａｒｈａｍ，同上，５３，１３３（１９８
２）及びＭａｔｔｈｅｗら，同上，５０，２３９（１９
８２）参照。免疫グロブリンは、その用語が当業者によ
り認識されているように、「キメラ抗体」である。又、
免疫グロブリンは、「二官能性」又は「ハイブリッド」
抗体、即ち一つの抗原部位例えば腫瘍結合抗原について
特異性を有する一つのアームを有し、一方他のアーム
は、異なる目標例えばハプテン（抗原を担う腫瘍細胞に
致命的な剤であるか又はそれに該剤が結合する）を認識
する抗体でありうる。一方、二官能性抗体は、各アーム
が、治療的に又は生物学的に修飾されるべき細胞の腫瘍
結合抗原の異なるエピトープについて特異性を有するも
のでありうる。全ての場合において、ハイブリッド抗体
は、二重の特異性を有し、好ましくは、選択された優れ
たハプテンに特異的な一つ以上の結合部位、又は目標抗
原例えば腫瘍、感染微生物又は他の疾患状態と結合した
抗原に特異的な一つ以上の結合部位を有する。生物学的
二官能性抗体は、例えば、ヨーロッパ特許公開ＥＰＡ０
１０５３６０号に記載されている。これらのハイプリッ
ド又は二官能性抗体は、前述のように、細胞融合技術に
より生物学的に、又は特に橋かけ結合剤或はジスルフィ
ド橋形成試薬により化学的に誘導され、そして全抗体及
び／又はそのフラグメントからなることができる。これ
らハイブリッド抗体を得る方法は、例えば、ＰＣＴ Ｗ
Ｏ８３／０３６７９号及び公開ヨーロッパ出願ＥＰＡ０
２１７５７７号に開示されており、その両者は、ここに
参考文献として引用される。特に好ましい二官能性抗体
は、［ポリドーマ」又は「クアドローマ」から生物学的
に製造されるものであるか、又は橋かけ結合剤例えばビ
ス−（マレイミド）−メチルエーテル（「ＢＭＭＥ］）
により或は当業者に良く知られている他の橋かけ結合剤
により合成的に製造されるものである。さらに、免疫グ
ロブリンは、一本鎖抗体（「ＳＣＡ」）であってもよ
い。これらは、一本鎖Ｆｖフラグメント（「ｓｃＦ
ｖ」）よりなり、可変軽いドメイン（「ＶＬ］）及び可
変重いドメイン（「ＶＨ」）は、ペプチド橋により又は
ジスフィド結合により結合される。又、免疫グロブリン
は、抗原結合活性を有する一本鎖ＶＨドメイン（ｄＡｂ
ｓ）よりなってもよい。例えば、Ｇ．Ｗｉｎｔｅｒら，
Ｎａｔｕｒｅ，３４９，２９５（１９９１），Ｒ．Ｇｌ
ｏｃｋｓｈｕｂｅｒら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２
９，１３６２（１９９０）及びＥ．Ｓ．Ｗａｒｄら，Ｎ
ａｔｕｒｅ，３４１，５４４（１９８９）参照。
【００５２】本発明で使用して特に好ましいのは、キメ
ラモノクローナル抗体、好ましくは腫瘍結合抗原に向か
う特異性を有するキメラ抗体である。ここで使用される
とき、用語「キメラ抗体」は、通常組換えＤＮＡ技術に
より製造される、一つの源又は種からの可変の領域即ち
結合領域、並びに異なる源又は種からの誘導された定常
領域の少なくとも一部よりなるモノクローナル抗体に関
する。けっ歯動物の可変領域及びヒトの定常領域よりな
るキメラ抗体は、本発明の或る適用特にヒトの治療にお
いて特に好ましい。それは、これら抗体が、容易に製造
されそして純粋にけっ歯動物のモノクローナル抗体より
免疫原性が低いからである。これらけっ歯動物／ヒトキ
メラ抗体は、けっ歯動物の免疫グロブリン可変領域をエ
ンコードしたＤＮＡセグメント及びヒトの免疫グロブリ
ン定常領域をエンコードしたＤＮＡセグメントよりなる
発現した免疫グロブリン遺伝子の生成物である。本発明
により包含されるキメラ抗体の他の形は、群又は下位群
が元の抗体のそれから修飾又は変化されたものである。
これら「キメラ］抗体は、又「群スイッチ抗体」と呼ば
れる。キメラ抗体を生成する方法は、当業者に周知の従
来の組換えＤＮＡ及び遺伝子のトランスフェクション技
術を含む。例えば、Ｓ．Ｌ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎら，Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔ’１ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８１，６８５１
（１９８４）参照。用語「キメラ抗体」に包含されるの
は、「ヒト化抗体」の概念であり、即ちフレームワーク
即ち「相補性決定領域（［ＣＤＲ」）」が修飾されて、
原の免疫グロブリンのそれに比べるとき異なる特異性の
免疫グロブリンのＣＤＲを含む。好ましい態様では、け
っ歯動物のＣＤＲは、ヒト抗体のフレームワーク領域中
にフラフトされて「ヒト化抗体」を製造する。例えば、
Ｌ．Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら，Ｎａｔｕｒｅ，３３２，３
２３（１９８８）及びＭ．Ｓ．Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら，
Ｎａｔｕｒｅ，３１４，２６８（１９８５）参照。特に
好ましいＣＤＲは、キメラ及び二官能性の抗体に関し
て、前記の抗原を認識する配列を代表するものに相当す
る。ＣＤＲ修飾抗体のその教示について、ＥＰＡ０２３
９４００号を引用し、それは、参考文献としてここに引
用する。当業者は、前記の二官能性抗体の特に治療に関
する順応性とともにキメラ又はヒト化抗体の低い免疫原
性の利益を有すると思われる二官能性−キメラ抗体が製
造されることを認識するだろう。これら二官能性−キメ
ラ抗体は、例えば、橋かけ結合剤を使用する化学合成及
び／又は前記のタイプの組換え方法により、合成でき
る。何れにせよ、本発明は、二官能性、キメラ、二官能
性−キメラ、ヒト化、又は抗原認識フラグメント又はそ
の誘導体の何れであっても、抗体の生成のすべての特定
の方法によりその範囲を制限するものと考えてはならな
い。
【００５３】さらに、本発明は、その範囲内に、それら
に活性蛋白例えばＮｅｕｂｅｒｇｅｒらのＰＣＴ ＷＯ
８６／０１５３３号に開示されたタイプの酵素が融合す
る、免疫グロブリンのフラグメント又は免疫グロブリン
（前記のもの）を包含する。これら生成物の開示は、こ
こに参考文献として引用される。前述したように、「二
官能性］、「融合した］、「キメラ」（ヒト化を含む）
及び「二官能性−キメラ」（ヒト化を含む）抗体構成
は、又それらのここの意味内に、抗原認識フラグメント
を含む構成を含む。当業者が認識するように、これらフ
ラグメントは、無傷の二官能性、キメラ、ヒト化又はキ
メラ−二官能性の抗体の従来の酵素的開裂により製造で
きるだろう。しかし、もし無傷の抗体が、関係のある構
成の性質のために、この開裂をうけることがないなら
ば、前記の構成は、原料として使用される免疫グロブリ
ンフラグメトにより製造されるか、又はもし組換え技術
が使用されるならば、ＤＮＡ配列は、それら自体、目的
に合わせて調製されて、発現されたとき化学的又は生物
学的な手段により生体内或は生体外で結合されて目的と
する所望の無傷の免疫グロブリン「フラグメント」を製
造する所望の「フラグメント］をエンコードする。それ
故、用語「フラグメント」が使用されるのは、この意味
である。
【００５４】さらに、前述のように、本発明で使用され
る免疫グロブリン（抗体）又はそのフラグメントは、そ
の本質においてポリクローナル又はモノクローナルであ
ってもよい。しかし、モノクローナル抗体が好ましい免
疫グロブリンである。これらポリクローナル又はモノク
ローナル抗体の製造は、もちろん、本発明で使用できる
有用な免疫グロブリンを充分に製造できる当業者にとり
周知である。例えば、Ｇ．Ｋｏｈｌｅｒら，Ｎａｔｕｒ
ｅ，２５６，４９５（１９７５）参照。さらに、本発明
の実施に有用なハイブリドーマ及び／又はこれらハイブ
リドーマにより製造されるモノクローナル抗体は、例え
ばＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏ
ｌｌｅｃｔｉｏｎ（「ＡＴＣＣ」）１２３０１ Ｐａｒ
ｋｌａｗｎ Ｄｒｉｖｅ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒ
ｙｌａｎｄ ２０８５２のような源から公に、又は例え
ばＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ ５０８１６、Ｉｎ
ｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄｉａｎａ ４６２５０か
ら商業的に入手できる。本発明で使用して特に好ましい
モノクローナル抗体は、腫瘍結合抗原を認識するもので
ある。これらモノクローナル抗体は、しかし、制限され
るべきものではなく、そして例えば以下のものを含むこ
とができる。
【００５５】
【表２】
【００５６】最も好ましい態様では、リガンドを含むコ
ンジュゲートは、米国特許出願第０７／５４４２４６号
（ＰＣＴ公開ＷＯ９１／００２９５号に相当）に開示さ
れたキメラ抗体ＢＲ９６「ＣｈｉＢＲ９６」から由来す
る。ＣｈｉＢＲ９６は、インタナリゼーション化けっ歯
動物／ヒトキメラ抗体であり、そして前記のように、ヒ
ト腫瘍細胞例えば乳癌、肺癌、結腸癌及び卵巣癌から由
来するものにより発現されたフコシル化Ｌｅｗｉｓ Ｙ
抗原と反応性がある。ＣｈｉＢＲ９６として同定されそ
してキメラＢＲ９６を発現するハイブリドーマは、Ａｍ
ｅｒｉｃａｎＴｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃ
ｔｉｏｎ（「ＡＴＣＣ」）１２３０１Ｐａｒｋｌａｗｎ
Ｄｒｉｖｅ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ
２０８５２に、ブタペスト条約により、１９９０年５
月２３日に寄託された。このハイブリドーマのサンプル
は、寄託番号ＡＴＣＣ ＨＢ１０４６０で入手できる。
ＣｈｉＢＲ９６は、一部、その源の元のＢＲ９６から由
来する。ＢＲ９６を発現するハイブリドーマは、ブタペ
スト条約により、ＡＴＣＣに１９８９年２月２１日に寄
託され、寄託番号ＨＢ１００３６で入手できる。所望の
ハイブリドーマは、培養され、そして得られた抗体は、
当業者に現在周知の標準の技術を使用して細胞培養上澄
から単離される。例えば、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ｈ
ｙｂｒｉｄｏｍａ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｔｅｃｈｎ
ｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」Ｈｕ
ｒｅｌｌ編、（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９８２）参照。
他の非常に好ましい態様では、免疫コンジュゲートは、
米国特許出願第０７／５４４２４６及び０７／４４３６
９６号（ヨーロッパ特許公開ＥＰＡ０３７５５６２号に
相当）に開示されたＢＲ９６けっ歯動物モノクローナル
抗体から由来する。前記のように、この抗体は、又イン
ターナリゼーション化され、そしてヒトの結腸癌、乳
癌、卵巣癌及び肺癌から由来する腫瘍細胞により発現さ
れたＬｅｗｉｓ Ｙ抗原と反応性がある。抗体ＢＲ６４
を発現しそしてＢＲ６４として同定されるハイブリドー
マは、ＡＴＣＣにブタペスト条約により１９８８年１１
月３日に寄託され、寄託番号ＨＢ９８９５で入手可能で
ある。ハイブリドーマは、培養され、そして得られた抗
体は、上述のような当業者に現在周知の標準の技術を使
用して単離される。
【００５７】第三の非常に好ましい態様では、本発明の
免疫コンジュゲートは、米国特許第４９０６５６２及び
４９３５４９５号に開示されたＬ６けっ歯動物モノクロ
ーナル抗体から由来する。Ｌ６は、ヒトの非小細胞肺
癌、乳癌、結腸癌又は卵巣癌から由来するヒト腫瘍細胞
により発現されたガングリオシド抗原に対して活性な非
インターナリゼーション抗体である。Ｌ６を発現しそし
てＬ６と同定されるハイブリドーマは、ＡＴＣＣにブタ
ペスト条約により１９８４年１２月６日に寄託され、寄
託番号ＨＢ８６７７で入手可能である。ハイブリドーマ
は、培養され、そして得られた抗体は、上述のような当
業者に現在周知の標準の技術を使用して単離される。Ｌ
６抗体のキメラ型は、所望ならば、ＰＣＴ公開ＷＯ８８
／０３１４５号に相当する米国特許出願０７／９２３２
４４号に記載されている。それ故、使用されるとき、
「免疫グロブリン」又は「抗体」は、その意味内に、前
記の全ての免疫グロブリン／抗体の形又は構成を包含す
る。
【００５８】本発明は、式
【００５９】
【化３７】
【００６０】（式中、Ｄは薬物部分であり、ｎは１−１
０の整数であり、そしてＲはミカエル・アディション・
レセプターであり、その全ては、前記同様である）のミ
カエル・アディション・レセプター−及びアシルヒドラ
ゾン−含有薬物誘導体を中間体として提供する。本発明
のコンジュゲートの製造に有用でありそして
【００６１】
【化３８】
【００６２】により包含される特に好ましい中間体は、
式
【００６３】
【化３９】
【００６４】（式中、ｎは１−１０の整数であり、Ｒ１
は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ
Ｈ２）３ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（ＯＣ２Ｈ５）
２であり、Ｒ３は、−ＯＣＨ３、−ＯＨ又は水素であ
り、Ｒ４は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、４−モルホ
リニル、３−シアノ−４−モルホルニル、１−ピペリジ
ニル、４−メトキシ−１−ピペリジニル、ベンシルアミ
ン、ジベンジルアミン、シアノメチルアミン又は１−シ
アノ−２−メトキシエチルアミンであり、Ｒ５は、−Ｏ
Ｈ、−ＯＴＨＰ又は水素であり、Ｒ６は、−ＯＨ又は水
素であるが、但しＲ５が−ＯＨ又は−ＯＴＨＰのときＲ
６は−ＯＨではなく、そしてＲは、ミカエル・アディシ
ョン・レセプター部分である）により規定されるもので
ある。本発明で使用される最も好ましい中間体は、式
【００６５】
【化４０】
【００６６】（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６
は、前記同様である）により規定される。本発明で中間
体として使用されるのは、又自由に反応可能なスルフヒ
ドリル基を含む目標リガンドである。スルフヒドリル基
は、手を加えていない目標リガンド内に含まれるか、又
はリガンドから或はリガンドの誘導体化形から直接由来
できる。本発明のコンジュゲートを製造する好ましい方
法では、リガンド又は修飾されたリガンドのスルフヒド
リル基は、式
【００６７】
【化４１】
【００６８】の中間体のミカエル・アディション・レセ
プターと直接反応して、目的のコンジュゲートを形成す
る。この方法を使用して、一般に約１−約１０個の薬物
分子が、それぞれのリガンドに結合できる。従って、式
【００６９】
【化４２】
【００７０】において、ｑは約１−約１０である。コン
ジュゲートが形成されるとき、ミカエル・アディション
・レセプター部分は、ここで使用されるように、「ミカ
エル・アディション・アダクト」となる。それ故、例え
ば、当業者が理解するように、もし式
【００７１】
【化４３】
【００７２】又は式
【００７３】
【化４４】
【００７４】の化合物のミカエル・アディション・レセ
プター部分がマレイミド部分であるならば、式
【００７５】
【化４５】
【００７６】の目的コンジュゲートの対応する「ミカエ
ル・アディション・アダクト」部分は、サクシンイミド
部分であろう。従って、「ミカエル・アディション・ア
ダクト」は、以下にさらに詳しく規定されるように、ミ
カエル・アディション・レセプターがミカエル・アディ
ション反応を行うならば、得られる部分に関する。それ
故、本発明の他の態様において、前記の式
【００７７】
【化４６】
【００７８】の化合物を製造する方法において、前記の
式
【００７９】
【化４７】
【００８０】の化合物と反応性スルフヒドリル基を含む
か又はそれを含むように修飾或は誘導体化されるリガン
ドとを反応させ、もし所望ならば生成物を単離する方法
が提供される。これは、式
【００８１】
【化４８】
【００８２】の化合物を製造する好ましい方法である。
別に、式
【００８３】
【化４９】
【００８４】の化合物は、薬物或は修飾した薬物と、リ
ガンド、修飾したリガンド或は誘導体化されたリガンド
に既に共有結合したアシルヒドラジドリンカー部分とを
直接反応させることにより製造できる。特に、式
【００８５】
【化５０】
【００８６】の化合物を製造する方法において、（ａ）
式
【００８７】
【化５１】
【００８８】の化合物と式
【００８９】
【化５２】
【００９０】の化合物とを反応させるか、又は（ｂ）式
【００９１】
【化５３】
【００９２】の化合物と式
【００９３】
【化５４】
【００９４】の化合物とを反応させ、式中、Ｄ、ｎ、
ｐ、Ｙ、ｚ、ｑ、Ｘ、Ｒ及びＡはここで規定した通りで
あり、そして所望ならば、生成物を単離する方法が提供
される。当業者は、本発明の化合物の合成において、原
料化合物及び中間体の種々の反応性官能基を保護又はブ
ロックし、一方所望の反応を分子の他の部分で行う必要
がある。所望の反応が完了した後又は任意の所望の時間
後、通常は、これら保護基は、例えば加水分解又は水素
化分解の手段により除去される。これら保護及び脱保護
工程は、有機化学で通常に行われている。当業者は、本
発明の化合物の製造に有用な保護基の教示について、
「ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌ
ｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ，，Ｎ．Ｙ．（１９７
３）及び「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｇｒｅｅｎｅ
編、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．，
Ｎ．Ｙ．（１９８１）を参照。例示のためのみである
が、有用なアミノ保護基は、例えば、Ｃ１−Ｃ１０ ア
ルカノイル基例えばホルミル、アセチル、ジクロロアセ
チル、ブロピオニル、ヘキサノイル、３、３−ジエチル
ヘキサノイル、γ−クロロブチリルなど、Ｃ１−Ｃ１０
アルコキシカルボニル及びＣ５−Ｃ１５アリールオキシ
カルボニル基例えば第三級ブトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル及びシンナモイルオキシ
カルボニル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ１０ ）−アルコキ
シカルボニル例えば２、２、２−トリクロロエトキシカ
ルボニル、並びにＣ１−Ｃ１５アリールアルキル及びア
ルケニル基例えばベンジル、フェネチル、アリル、トリ
チルなどを含むことができる。他の通常使用されるアミ
ノ保護基は、メチル又はエチルアセトアセテートのよう
なβ−ケト−エステルにより製造されるエナミンの形の
ものである。有用なカルボキシ保護基は、例えば、Ｃ１
−Ｃ１０アルキル基例えばメチル、第三級ブチル、デシ
ル、ハロ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル例えば２、２、２−ト
リクロロエチル及び２−ヨードエチル、Ｃ５−Ｃ１５ア
リールアルキル例えばベンジル、４−メトキシベンジ
ル、４−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、ジフェ
ニルメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルカノイルメチル例えばア
セトキシメチル、プロピオノキシメチルなど、並びにフ
ェナシル、４−ハロフェナシル、アリル、ジメチルアリ
ル、トリ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）シリル例えばトリメチ
ルシリル、β−ｐ−トルエンスルホニルエチル、β−ｐ
−ニトロフェニルチオエチル、２、４、６−トリメチル
ベンジル、β−メチルチオエチル、フタルイミドメチ
ル、２、４−ジニトロフェニルスルフェニル、２−ニト
ロベンズヒドリル及び関連のある基などの基を含むこと
ができる。同様に、有用なヒドロキシ保護基は、例え
ば、ホルミル基、クロロアセチル基、ベンジル基、ベン
ズヒドリル基、トリチル基、４−ニトロベンジル基、ト
リメチルシリル基、フェナシル基、第三級ブチル基、メ
トキシメチル基、テトラヒドロピラニル基などを含むこ
とができる。一般に、式
【００９５】
【化５５】
【００９６】
【化５６】
【００９７】又は
【００９８】
【化５７】
【００９９】の中間体ミカエル・アディション・レセプ
ター含有ヒドラゾン薬物誘導体は、方法Ａに記載された
一般的なやり方で、薬物（又は誘導体化された薬物）と
ミカエル・アディション・レセプター含有ヒドラジドと
の反応により、使用されるミカエル・アディション・レ
セプター部分に応じて、製造できる。
【０１００】方法Ａ
【０１０１】
【化５８】
【０１０２】以下に述べるように、方法Ａは、ミカエル
・アディション・レセプターがマレイミド部分であると
き、好ましい方法である。一方、式
【０１０３】
【化５９】
【０１０４】の化合物は、薬物とヒドラジドとを反応さ
せて中間体ヒドラゾン誘導体を形成し、次にこの化合物
とミカエル・アディション・レセプター含有部分とを方
法Ｂに記載された一般的な方法に従って反応させること
により製造できる。 方法Ｂ
【０１０５】
【化６０】
【０１０６】方法Ａ及び方法Ｂにおいて、Ｄ、ｎ及びＲ
は、前記の意味を有する。方法Ｂでは、Ｌは、求核置換
を行うことのできる脱離基例えばハロゲン、メシレート
又はトシレートを表す一方、Ｃは、ミカエル・アディシ
ョン・レセプターＲを良好な求核試薬とする基を表す。
Ｃにより表される特に有用な基は、例えば、アルカリ金
属イオン例えばＮａ＋、Ｋ＋又はＬｉ＋を含むことがで
きる。「ミカエル・アディション・レセプター」は、当
業者が理解するように、ミカエル・アディション反応の
求核付加反応の特徴を行う、求核試薬と反応可能な部分
である。前述したように、求核付加が生じた後には、ミ
カエル・アディション・レセプター部分は、「ミカエル
・アディション・アダクト」と呼ばれる。方法Ａで一般
に使用されるミカエル・アディション・レセプターは、
例えば、α、β−エチレン性酸又はα、β−チオ酸例え
ば−Ｃ＝Ｃ−ＣＯＯＨ、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＳＨ、−Ｃ
＝Ｃ−Ｃ（Ｓ）ＳＨ、又は−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｓ）ＯＨ部分
を含むもの、アルキル部分がメチル又はエチル以外であ
るα、β−エチレン性エステル又はチオエステル例えば
−Ｃ＝Ｃ−ＣＯＯＲ、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ又は−Ｃ
＝Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＳＲ部分を含むもの、但しＲはメチル又
はエチル以外のエステル形成基であり、α、β−エチレ
ン性アミド、イミド、チオアミド及びチオイミド（環状
又は脂環状のいずれか）例えば−Ｃ＝Ｃ−ＣＯＮＲ２、
−Ｃ＝Ｃ−ＣＯＮＨＣＯ−、−Ｃ＝Ｃ−ＣＳＮＲ２、−
Ｃ＝Ｃ−ＣＳＮＨＣＯ−、又は−Ｃ＝Ｃ−ＣＳＮＨＣＳ
−を含むもの、そして環状又は脂環状のいずれかであり
−ＣＯＮＲ２又は−ＣＳＮＲ２は第一級、第二級又は第
三級アミド又はチオアミド部分を表し、α、β−アセチ
レン性酸又はチオ酸例えば−Ｃ三Ｃ−ＣＯＯＨ，−Ｃ三
Ｃ−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ三Ｃ−Ｃ（Ｓ）ＳＨ，又は−Ｃ
三Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＳＨのような部分を含むもの、α、β−
アセチレン性エステル例えば−Ｃ三Ｃ−ＣＯＯＲ，−Ｃ
三Ｃ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ，−Ｃ三Ｃ−Ｃ（Ｓ）ＳＲ，又は−
Ｃ三Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＳＲのような部分を含むもの但しＲは
メチル又はエチル以外のエステル形成基であり、α、β
−エチレン性ニトリル例えば−Ｃ＝Ｃ−Ｃ三Ｎのような
部分を含むもの、ミカエル・アディション反応性シクロ
プロパン誘導体例えば１−シアノ−１−エトキシカルボ
ニルシクロプロパン
【０１０７】
【化６１】
【０１０８】ビニルジメチル−スルホニウムプロミド例
えば−Ｃ＝Ｃ−Ｓ＋（Ｍｅ）２Ｂｒ−部分を含むもの、
α、β−エチレン性スルホン例えば−Ｃ＝Ｃ−Ｓ（Ｏ）
２−ＣＨ３部分を含むもの、α、β−エチレン性ニトロ
化合物例えば−Ｃ＝Ｃ−ＮＯ２部分を含むもの、α、β
−エチレン性ホスホニウム化合物例えば−Ｃ＝Ｃ−Ｐ
（Ｒ）２Ｏ基を含むもの、例えば芳香族複素環式基例え
ば２−又は４−ビニルピリジンに見出されるようなＣ＝
Ｃ−Ｃ＝Ｎにような基を含む化合物、又はα、β−不飽
和チオニウムイオン部分例えば
【０１０９】
【化６２】
【０１１０】を含む化合物を含むことができる。方法Ｂ
に使用されるミカエル・アディション・レセプターは、
α、β−エチレン性アルデヒド例えば−Ｃ＝Ｃ−ＣＨＯ
部分を含む化合物、α、β−エチレン性ケトン例えば−
Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｏ）−部分を含む化合物、α、β−エチレ
ン性エステル又はチオエステル例えば−Ｃ＝Ｃ−ＣＯＯ
Ｒ、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ又は−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｓ
Ｒ部分を含むもの、但しＲはメチル又はエチルであるエ
ステル形成基例えば−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲであり、
α、β−アセチレン性アルデヒド又はケトン例えば−Ｃ
三Ｃ−ＣＨＯ又は−Ｃ三Ｃ−ＣＯ−部分を含む化合物、
それらのアルキル部分としてメチル又はエチルを有する
α、β−アセチレン性エステル又はチオエステル例えば
−Ｃ三Ｃ−ＣＯＯＲ，−Ｃ三Ｃ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ，−Ｃ三
Ｃ−Ｃ（Ｓ）ＳＲ，又は−Ｃ三Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＳＲのよう
な部分を含むもの但しＲはメチル又はエチルであるエス
テル形成基であるものを含むことができる。当業者は、
本発明で使用できる他のミカエル・アディション・レセ
プターを熟知しているだろう。ミカエル・アディション
反応の一般的な議論のために、Ｅ・Ｄ．Ｂｅｒｇｍａｎ
ら，「Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．」１０，１７９−５５５
（１９５９）及びＤ．Ａ．Ｏａｒｅら，「Ｔｏｐｉｃｓ
ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」２０巻、
Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌら編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆
Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．，Ｎ．Ｙ．（１９９１）並びにここ
に引用された文献を参照されたい。式
【０１１１】
【化６３】
【０１１２】
【化６４】
【０１１３】又は
【０１１４】
【化６５】
【０１１５】の中間体を製造するのに使用される正確な
反応条件は、薬物の性質及び反応に使用されるミカエル
・アディション・レセプターに依存するだろう。本発明
の最も好ましい中間体は、上記の式
【０１１６】
【化６６】
【０１１７】により示されるものであり、その際薬物部
分は、アントラサイクリン薬物であり、ミカエル・アデ
ィション・レセプターは、マレイミド基である。既に述
べたように、この反応では、上記の方法Ａが使用され
る。リガンド（チオール化、修飾又はそれ以外）との反
応により、中間体のマレイミドミカエル・アディション
・レセプターは、最後のコンジュゲートにおいてサクシ
ンイミド基（「ミカエル・アディション・アダクト」）
となる。スルフヒドリル含有リガンドは、天然に存在す
るか（即ちリガンドは修飾されていない）又は例えば、
以下のやり方で生成される。（ａ）チオール化試薬例え
ばＳＭＣＣ又はＮ−サクシンイミジル−３−（２−ピリ
ジルジチオ）プロピオネート（「ＳＰＳＰ」）と反応さ
せ、次に生成物を還元することによるリガンドのチオー
ル化。（ｂ）イミノチオラン（「ＩＭＴ」）との反応に
よる手を加えないリガンドのチオール化。（ｃ）リガン
ド例えば蛋白ペプチド又はポリペプチドが反応性及び利
用可能なスルフヒドリル部分を有することがないなら
ば、リガンドへのスルフヒドリル含有アミノ酸残基例え
ばシスティン残基の付加。（ｄ）これらの目的に有用な
還元剤例えばジチオスレイトール（「ＤＴＴ」）を使用
する手を加えていない分子中のジスルフィド結合の還
元。方法（ｄ）は、本発明のキンジュゲートに使用され
る抗体分子中のスルフヒドリル基の生成のための最も好
ましい方法である。チオール化試薬例えばＳＰＤＰ又は
イミノチオランが本発明のコンジュゲートを製造するの
に使用されるならば、当業者は、短い「スペーサー」残
基がミカエル・アディション・レセプター部分と式
【０１１８】
【化６７】
【０１１９】のコンジュゲート中のリガンドとの間に挿
入されることを理解するだろう。この場合、ｚは、式
【０１２０】
【化６８】
【０１２１】の化合物において１であろう。例えば、Ｄ
ＴＴ還元リガンド（特に、例えばＤＴＴを使用して製造
された「弛緩」抗体）の使用によるようなリガンド上の
遊離のスルフヒドリル基が直接使用される場合、又は反
応性残基例えばシスティンが分子のリガンド部分中に挿
入される場合、式
【０１２２】
【化６９】
【０１２３】のｚは０であり、そして直接チオエーテル
結合は、結合リガンドと、分子のミカエル・アディショ
ン部分との間に存在するだろう。コンジュゲートを形成
するために、チオール化リガンド又は自由に反応可能な
スルフヒドリル基を有するリガンドは、式
【０１２４】
【化７０】
【０１２５】のヒドラゾンを含むミカエル・アディショ
ン・レセプターと反応する。一般に、反応条件は、リガ
ンドの安定性、薬物及びリガンドに結合すべき薬物の部
分の所望の数に関して選ばれねばならない。例えば、当
業者は、リガンドに結合する薬物分子の平均の数が、
（１）コンジュゲートのリガンド部分上の反応性スルフ
ヒドリル基の数に対する式
【０１２６】
【化７１】
【０１２７】の中間体薬物−ヒドラゾンの量を変化させ
ることにより、又は（２）（ａ）例えばリガンドを部分
的に還元するだけでリガンド上の反応性スルフヒドリル
基の数を変化することにより（蛋白、ペプチド又はポリ
ペプチドの場合）、（ｂ）制限された数の例えばシステ
ィン残基を蛋白、ペプチド又はポリペプチドに挿入する
ことにより、又は（ｃ）最大の量より少ない量のチオー
ル化剤例えばＳＰＤＰ又はイミノチオランを使用してチ
オール化の程度を制限することにより、変化できる。−
ＳＨタイターは変化できるが、特に弛緩した抗体に関し
て遊離のスルフヒドリル基の好ましいレベルは、問題の
特別の試薬を使用して得られ得る最大のものである。−
ＳＨタイターにおける変化の度合は、弛緩した抗体のプ
ロセスで容易にコントロールされる。例えば、図１４
は、１．５時間の反応で３７℃でＤＴＴ対リガンドのモ
ル比に基づいて抗体ＢＲ６４及びキメラＢＲ６４に対す
る−ＳＨタイターの効果を示す。当業者は、免疫グロブ
リンの異なる群又は下位群が、ＤＴＴのような試薬によ
る還元をうけやすいジスルフィド橋の異なる数を有する
ことができることを理解するだろう。従って、抗体又は
抗体フラグメントのコンジュゲーションの所望のレベル
を決定する他の考慮すべき点は、遊離の−ＳＨ基への還
元に利用可能なジスルフィド基の数である。しかし、一
般に、式
【０１２８】
【化７２】
【０１２９】の好ましいコンジュゲートは、所定の反応
から平均で、リガンド１分子当り約１−約１０個の薬物
分子を有するだろう。特に好ましい平均の薬物対リガン
ドのモル比（「ＭＲ」）は、約４−約８である。コンジ
ュゲートの反応が完了した後、コンジュゲートは、従来
周知の透析、クロマトグラフィー及び／又は漉過の方法
を使用して単離及び精製される。コンジュゲートを含む
最終の溶液は、通常、凍結乾燥されて、安全に貯蔵され
そして輸送できる乾燥且つ安定な形のコンジュゲートを
もたらす。凍結乾燥された生成物は、必要に応じ投与の
ために滅菌水又は他の好適な希釈剤により再溶解され
る。一方、最終の生成物は、例えば液体窒素の下で冷凍
され、そして解凍され、投与前に外界温度にされる。第
一の好ましい態様では、式
【０１３０】
【化７３】
【０１３１】のアントラサイクリンヒドラゾンは、アン
トラサイクリンとマレイミド−（Ｃ１−Ｃ１０）−アル
キルヒドラジド又はその塩とを反応されることにより製
造される。この反応は、先の方法Ａに示されている。反
応は、一般に、二つの段階で行われる。第一に、マレイ
ミド−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルヒドラジド又はその
塩が製造される。例えばクロマトグラフィー及び／又は
結晶化による精製後、ヒドラジド又は塩の遊離の塩基の
何れかは、所望のアントラサイクリン又はアントラサイ
クリン塩と反応する。反応溶液の濃縮後、式
【０１３２】
【化７４】
【０１３３】のマレイミド含有ヒドラゾン反応生成物を
集め、そして所望ならば、標準の精製技術により精製さ
れる。式
【０１３４】
【化７５】
【０１３５】のヒドラゾンは、次に前述のスルフヒドリ
ル含有抗体と反応する。もし抗体が例えばＮ−サクシン
イミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート
（「ＳＰＤＰ」）を使用して単離されるならば、チオー
ル化反応は、一般に、二つの工程で行われる。（１）抗
体上の遊離のアミノ基とＳＰＤＰとの反応、及び（２）
遊離の−ＳＨ基を生ずるＳＰＤＰジスルフィドのＤＴＴ
還元。好ましい方法では、チオール化反応の工程（１）
では、ＳＰＤＰ／抗体のモル比は、所望のスルフヒドリ
ル基の数に応じて、約７．５：１−約６０：１に及び、
特にＢＲ６４については、好ましい範囲は、約７．５：
１−約３０：１であり、そしてＢＲ９６については、好
ましくは約２０：１である。反応は、約０℃−約５０℃
の間で行われ、最も好ましい温度は、約３０℃である。
反応は、約６−約８の間のｐＨ範囲で行われ、最も好ま
しいｐＨは、約７．４である。好ましくはＤＴＴを使用
する工程（２）の還元は、約２．５：１−約１０：１の
間のＤＴＴ／ＳＰＤＰモル比を使用して行われる。最も
好ましいＤＴＴ／ＳＰＤＰモル比は、約５：１であり、
ＳＰＤＰのモルの数は、反応の工程（１）で加えられる
ものである。反応は、一般に、約０℃−約４０℃好まし
くは０℃で行われ、そして通常約２０分後に完了する。
チオール化リガンド（最も好ましい態様では抗体）の溶
液の透析及び濃縮後、リガンド上のスルフヒドリル基の
モル濃度は決定され、そしてチオール化リガンドは、リ
ガンド上の反応性スルフヒドリル基のモル量に対して所
望のモル比の式
【０１３６】
【化７６】
【０１３７】のヒドラゾン誘導体と反応する。好ましく
は、比は、少なくとも約１：１である。この反応は、一
般に、約０℃−約２５℃好ましくは約４℃の温度で行わ
れる。得られたコンジュゲートは、次に標準の方法によ
り精製される。この反応は、式
【０１３８】
【化７７】
【０１３９】
【化７８】
【０１４０】に示される。第二の好ましい態様では、式
【０１４１】
【化７９】
【０１４２】のヒドラゾンは、上記のようにして製造さ
れる。ヒドラゾンは、次に式
【０１４３】
【化８０】
【０１４４】に示されるように、前以ってイミノチオラ
ン（「ＩＭＴ」）によりチオール化された抗体と反応す
る。ＩＭＴによるリガンド（好ましくは抗体）のチオー
ル化は、一般に、１工程の反応である。ＩＭＴ／抗体の
比は、約３０：１−約８０：１好ましくは約５０：１に
及ぶだろう。反応は、約２０℃−約４０℃好ましくは約
３０℃の温度で、約７−約９．５好ましくは約９のｐＨ
で、約３０分−約２時間好ましくは約３０分間で行われ
る。反応生成物は、次いで約０℃−約２５℃好ましくは
約４℃の温度で、約７−約９．５好ましくは約７．４の
ｐＨで、式
【０１４５】
【化８１】
【０１４６】のヒドラゾンと反応する。コンジュゲート
は、次に当業者に標準の方法例えば透析、漉過又はクロ
マトグラフィーを使用して精製される。第三の特に好ま
しい態様では、式
【０１４７】
【化８２】
【０１４８】の中間体ヒドラゾンは、上述のようにして
製造される。ヒドラゾンは、次いでリガンド最も好まし
くは抗体と反応し、少なくとも１個のジスルフィド基
は、還元されて少なくとも１個のスルフヒドリル基を形
成する。特に好ましいリガンドは、以下に記載される
「弛緩抗体」である。遊離のスルフヒドリル基を製造す
る好ましい還元剤は、ＤＴＴであるが、当業者は、他の
還元剤がこの目的に適していることを理解するだろう。
「弛緩」抗体は、１個以上又は好ましくは３個以上のジ
スルフィド橋が還元されているものである。最も好まし
くは、弛緩抗体は、少なくとも４個のジスルフィド橋が
還元されているものである。弛緩（即ち還元された）抗
体を製造する好ましい方法では、還元特にＤＴＴによる
還元及び反応生成物の精製は、不活性雰囲気例えば窒素
又はアルゴンの下、酸素の不存在で行われる。以下に詳
述されるこの方法は、還元の程度を注意深くコントロー
ルできる。従って、この方法は、当業者をして、リガン
ドの還元の所望のレベルそして従って本発明のコンジュ
ゲートを製造するのに利用可能な遊離の−ＳＨ基の数を
何時でも再現せしめる。別の方法では、反応は、外界の
条件で行われるが、しかし、充分に多量の還元剤好まし
くはＤＴＴが、生じるかもしれない還元されたジスルフ
ィド結合の全ての再酸化を克服するために使用される。
何れの場合でも、生成物の精製は、反応が完了した後で
きる限り早く行われ、そして最も好ましくは不活性雰囲
気例えばアルゴン又は窒素ブランケットの下で行われ
る。しかし、遊離のスルフヒドリル含有リガンドを製造
する好ましい方法は、大気中の酸素が反応から排除され
る方法である。両方の方法により生成された抗体は、
「弛緩」抗体と呼ばれる。しかし、製造された生成物
は、できる限り早く次の反応に使用されるか、又は好ま
しくは不活性雰囲気下で酸素への暴露を避ける条件下で
貯蔵されねばならない。反応から酸素が排除される方法
（即ち反応が不活性雰囲気下で行われる）では、リガン
ドは、モル過剰のＤＴＴとともに、約３０分−約４時間
好ましくは約３時間の間、インキュベートされる。ＤＴ
Ｔ／リガンドの比は、所望のスルフヒドリル基の数に応
じて、約１：１−約２０：１好ましくは約１：１−約１
０：１最も好ましくは約７：１−約１０：１に及ぶ。酸
素の存在下行われる還元では、ＤＴＴ対リガンドのモル
比は、約５０：１−約４００：１好ましくは約２００：
１−約３００：１に及ぶ。この後者の反応は、約２０℃
−約５０℃好ましくは約３７℃の温度で、約１−約４時
間好ましくは１．５時間の間行われる。反応は、約６−
約８好ましくは約７−７．５のｐＨで行われる。生成物
は、次に標準の技術例えば透析、漉過及び／又はクロマ
トグラフィーを使用して精製される。好ましい精製方法
は、ダイアフィルトレーションである。精製及び貯蔵中
の−ＳＨ基の再酸化を防ぐために、生成物は、好ましく
は不活性雰囲気下に維持されて酸素への暴露を排除す
る。当業者は、異なるリガンド特に抗体が、還元及び／
又は再酸化に対して異なる程度の感受性を有することを
理解するだろう。その結果、上記の還元のための条件
は、所定の還元されたリガンド例えば上述したものを得
るために修飾される必要がある。その上、コンジュゲー
ションの方法に有用な還元された抗体を製造する別の手
段は、当業者に明らかであろう。それ故、製造されれ
ば、式
【０１４９】
【化８３】
【０１５０】のコンジュゲートの製造に使用される還元
されたリガンドは、本発明により包含されることを意味
する。前述のように、式
【０１５１】
【化８４】
【０１５２】のコンジュゲートを製造するには、還元さ
れた抗体の反応精製物は、式
【０１５３】化４０
【０１５４】のヒドラゾン中間体と反応する。反応は、
好ましくは約６−約８好ましくは約７．４のｐＨで、約
０℃−約１０℃好ましくは約４℃の温度で不活性雰囲気
下で行われる。免疫コンジュゲートは、標準の技術例え
ば透析、漉過又はクロマトグラフィーを使用して精製さ
れる。本発明の他の態様では、式（１１）
【０１５５】
【化８５】
【０１５６】前記のアントラサイクリンは、リガンドに
結合し、そのリガンドに、遊離のスルフヒドリル基を有
する部分を加える。一つのこの態様では、リガンドは、
非抗体リガンド例えばボンベシンである。スルフヒドリ
ルは、例えば手を加えられていないボンベシン分子に加
えられたシスティンの一部である。アントラサイクリン
は、ヒドラゾン部分を経てミカエル・アディション・レ
セプター含有部分に結合し、次に式
【０１５７】
【化８６】
【０１５８】のコンジュゲートを形成するために、修飾
されたボンベシンと反応する。生成物は、次いで標準の
技術例えば透析、遠心分離及びクロマトグラフィーによ
り精製される。他の態様では、式
【０１５９】
【化８７】
【０１６０】を含む処方物を提供する。理解されるよう
に、使用される特別のコンジュゲートは、治療されるべ
き疾患の状態又は修飾されるべき生物学上の系に依存す
るだろう。特に、当業者は、疾患の治療に特異性を有す
るか又は所望の生物学上の機能を修飾することのできる
式
【０１６１】
【化８８】
【０１６２】のコンジュゲートを製造するために、特別
のリガンド及び薬物を選択することができるだろう。好
ましい態様では、式
【０１６３】
【化８９】
【０１６４】の細胞毒性コンジュゲートを含む処方物が
提供される。この目的に特に好ましいコンジュゲート
は、式
【０１６５】
【化９０】
【０１６６】（式中、ｎ、ｐ、ｑ、ｚ、Ｘ、Ｒ１、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記同様である）の免疫コ
ンジュゲートである。この後者の態様の最も好ましい態
様は、薬物部分がアドリアマイシンであり、リガンド部
分がＢＲ９６、ＢＲ６４、Ｌ６、キメラＢＲ９６、キメ
ラＢＲ６４、キメラＬ６及びそれらの抗原認識フラグメ
ントよりなる群から選ばれる式
【０１６７】
【化９１】
【０１６８】の免疫コンジュゲートである。この態様で
最も好ましいリガンドは、キメラＢＲ９６、特に弛緩キ
メラＢＲ９６そしてその抗原認識フラグメントである。
本発明のコンジュゲートは、式
【０１６９】
【化９２】
【０１７０】のコンジュゲート並びに製薬上許容できる
担体、助剤又は希釈剤を含む処方物の形で患者に投与さ
れる。ここで使用されるとき、「製薬上許容できる」と
は、例えばヒト、ウマ、ブタ、ウシ、けっ歯動物、イ
ヌ、ネコ又は他の哺乳動物並びにトリ又は他の温血動物
を含む温血動物の治療又は診断に有用である剤に関す
る。投与の好ましい態様は、非経口、特に静脈内、筋肉
内、皮下、腹腔内或はリンパ腺内の経路である。これら
の処方物は、当業者に良く知られた担体、希釈剤又は助
剤を使用して製造できる。この点について、例えばＲｅ
ｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ，１６版，１９８０，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｏｓｏｌら編参照。
これらの組成物は、蛋白、例えば血清蛋白例えばヒト血
清アルブミン、緩衝剤又は緩衝物質例えば燐酸塩、他の
塩、又は電解質などを含むことができる。好適な希釈剤
は、例えば、滅菌水、等張性塩水、希釈水性デキストロ
ース、多価アルコール又はこれらアルコールの混合物例
えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコールなどを含むことができる。処方物は、保存剤
例えばフェネチルアルコール、メチル及びプロピルパラ
ベン、チメロサールなどを含むことができる。所望なら
ば、処方物は、０．０５−約０．２０重量％の抗酸化剤
例えばメタ重亜硫酸ナトリウム又は重亜硫酸ナトリウム
を含むことができる。静脈内投与では、処方物は、好ま
しくは患者に投与される量が、所望のコンジュゲートの
約０．０１−約１ｇであるように製造されるだろう。好
ましくは、投与される量は、コンジュゲートの約０．２
−約１ｇの範囲である。本発明のコンジュゲートは、フ
ァクター例えば治療されるべき疾患の状態又は修飾され
るべき生物学上の効果、コンジュゲートが投与されるや
り方、患者の体重、年齢及び状態、並びに治療する医者
により決められる他のファクターに応じて、広い投与量
の範囲で有効である。従って、全ての所定の患者に投与
される量は、個々の基準で決めるべきである。当業者
は、特定の試薬及び反応条件が以下の例及び実施例で示
されるが、本発明の趣旨及び範囲により包含されること
を意味する修飾が、可能であることを理解するだろう。
以下の例及び実施例は、それ故、本発明をさらに説明す
るために提供される。
【実施例】
製造例 １ ２、５−ジヒドロ−２、５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ−
１−ヘキサン酸ヒドラジド及びそのトリフルオロ酢酸塩
（「マレイミドカプロイルヒドラジド」） マレイミドカプロン酸（２．１１ｇ、１０ｍモル）［例
えば、Ｄ．Ｒｉｃｈら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１８，
１００４（１９７５），及びＯ．Ｋｅｌｌｅｒら，Ｈｅ
ｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，５８，５３１（１９７５）
参照］を乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解
した。溶液を窒素下で撹拌し、４℃に冷却し、Ｎ−メチ
ルモルホリン（１．０１ｇ、１０ｍモル）により処理
し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のイソブチルクロロホルメー
ト（１．３６ｇ、１０ｍモル）の溶液を滴下した。５分
後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔ−ブチルカルバザート
（１．３２ｇ、１０ｍモル）の溶液を滴下した。反応混
合物を半時間４℃でそして１時間室温で保った。溶媒を
蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。
有機層を、希釈塩酸溶液、水及び希釈重炭酸塩溶液によ
り洗い、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を蒸発
させた。物質を、塩化メチレン：メタノール（１００：
１−２）の勾配溶媒系を使用するフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製した。保護されたヒドラジドは、７
０％の収率（２．２４ｇ）で得られた。この物質（５４
５ｍｇ、２．４ｍモル）を溶解し、８分間０℃−４℃で
トリフルオロ酢酸中で撹拌した。酸を室温で高真空で除
いた。残留物をエーテルにより処理して、マレイミドカ
プロイルヒドラジドの結晶性トリフルオロ酢酸塩を得た
（３８４ｍｇ、７０％）。分析サンプルをメタノール−
エーテルの結晶化により製造して、生成物（融点１０２
−１０５℃）を得た。ＮＭＲ及びＭＳは、構造と一致し
た。
【０１７１】
【数１】
【０１７２】塩（２２０ｍｇ）を、塩化メチレン：メタ
ノール：濃ＮＨ４ＯＨ（１００：５：０．５）溶媒系を
使用するシリカのクロマトグラフィーにより、遊離の塩
基に転換した。得られた物質（１２４ｍｇ、８０％）
を、塩化メチレン−エーテルにより結晶化して、目的生
成物（融点９２−９３℃）を得た。ＮＭＲ及びＭＳは、
構造と一致した。
【０１７３】
【数２】
【０１７４】製造例 ２ アドリアマイシンのマレイミドカプロイルヒドラゾン 無水メタノール（２５ｍＬ）中のアドリアマイシン塩酸
塩（４４ｍｇ、０．０７５ｍモル）、製造例１で示され
た方法に従って製造されたマレイミドカプロイルヒドラ
ジド（２３ｍｇ、０．１０２ｍモル）及び２−３滴のト
リフルオロ酢酸の混合物を、窒素下１５時間撹拌し、光
から保護した。この時間後、遊離のアドリアマイシン
は、ＨＰＬＣ（移動相、０．０１モル酢酸アンモニウ
ム：アセトニトリル（７０：３０））により検出されな
かった。溶液を、１０ｍＬに真空下室温で濃縮され、ア
セトニトリルにより希釈した。透明な溶液を濃縮して少
量とし、固体を遠心分離により集め、生成物を高真空下
乾燥して表題化合物を得た。ＮＭＲは、構造と一致し
た。高分解能ＭＳ、Ｃ３１Ｈ４２Ｎ４Ｏ１３として計算
値：７５１．２８２７、実測値７５１．２８０４。ヒド
ラゾンは、又アドリアマイシン及びヒドラジドのトリフ
ルオロ酢酸塩を使用することにより形成された。従っ
て、方法１に示された方法に従って製造された塩（４０
ｍｇ、０．１２ｍモル）及びアドリアマイシン塩酸塩
（５０ｍｇ、０．０８６ｍモル）を、１５時間メタノー
ル（３０ｍＬ）中で撹拌した。溶液を２ｍＬに濃縮し、
アセトニトリルにより希釈した。赤色の固体を遠心分離
により集め、真空下乾燥した。生成物（２８ｍｇ、４３
％）は、ＮＭＲ及びＴＬＣにおいて前記のものに一致し
た。高分解能ＭＳ、Ｃ３１Ｈ４２Ｎ４Ｏ１３として計算
値：７５１．２８２７、実測埴７５１．２８１９。
【０１７５】実施例 １Ａ ＳＰＤＰチオール化モノクローナル抗体ＢＲ６４とアド
リアマイシンのマレイミドカプロイルヒドラゾンとのコ
ンジュゲート ＢＲ６４抗体（２５ｍＬ、１０．３７ｍｇ／ｍＬ、２８
０ｎｍにおけるＵＶにより決定、１．４吸収単位は１ｍ
ｇの蛋白に等しい）の溶液を、無水エタノール（１０ｍ
モル溶液の１．３ｍＬ）中のＳＰＤＰ溶液により処理し
た。溶液を、３１℃−３２℃で１時間インキュベート
し、次に氷で冷し、そして燐酸塩緩衝塩水（「ＰＢ
Ｓ」）中のＤＴＴの溶液（５０ｍモル溶液の１．３ｍ
Ｌ）により処理した。溶液を１時間氷に保ち、次に透析
管に移し、少なくとも８時間ＰＢＳ（１透析当り２Ｌ）
について３回透析した。透析後、蛋白の濃度を前記のよ
うに測定し、Ｅｌｌｍａｎ法により遊離のスルフヒドリ
ル基のモル濃度を測定した。チオール化蛋白（３ｍＬ）
を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍｇ／ｍＬ、
０．１３１ｍＬ）中に溶解した、製造例２で製造したア
ドリアマイシン（等チオールモル量）により処理し、混
合物を２４時間４℃でインキュベートした。溶液を少な
くとも８時間ＰＢＳ（１０００ｍＬ）について３回透析
した。溶液を遠心分離し、上澄をＢｉｏ−ｂｅａｄｓ
（商標）ＳＭ−２（非極性中性多孔質ポリスチレン重合
体ビーズ、Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ
ｓ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＣＡ ９４８０４）とともに数
時間振とうし、最後にＭｉｌｌｅＸ−ＧＶ（Ｍｉｌｌｉ
ｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，
ＭＡ０１７３０）０．２２μｍフィルターユニットによ
り漉過した。抗体の分子当りのアドリアマイシンの分子
の全体の平均数（「ＭＲ」）は、４９５ｎｍ（ε＝８０
３０ｃｍ−１Ｍ−１）における吸収からアドリアマイシ
ンの量を測定し、そして２８０ｎｍにおける吸収から蛋
白の量を測定し、式
【０１７６】
【数３】
【０１７７】に従って２８０ｎｍにおけるアドリアマイ
シンの吸収を補正した後決定された。生成物について見
出されたＭＲは、５．３８であり、遊離のアドリアマイ
シンは、０．１４％であり、蛋白の収率は、６０％であ
った。
【０１７８】実施例 １Ｂ ＳＰＤＰチオール化ＢＲ６４並びにアドリアマイシンの
マレイミドカプロイルヒドラゾンのコンジュゲート ＢＲ６４抗体（４０５ｍＬ、１１．２９ｍｇ／ｍＬ）の
溶液を、撹拌し、無水エタノール（１０ｍモル溶液の２
２．３ｍＬ）中のＳＰＤＰ溶液により処理した。溶液
を、緩やかに振とうしつつ３１℃−３２℃で１時間イン
キュベートし、次に氷で４℃に冷し、撹拌し、そしてＰ
ＢＳ中のＤＴＴの溶液（５０ｍモル溶液の２２．３ｍ
Ｌ）により処理した。溶液を１時間氷に保ち、次いで二
つの等しい部分に分け、次にそれぞれを透析管に移し、
少なくとも８時間ＰＢＳ（１透析当り６Ｌ）について６
回透析した。 その後、管の内容物を合わせ（４００ｍ
Ｌ）、そして蛋白及び遊離のチオール基の濃度を測定し
た（−ＳＨ基対蛋白のモル比は、８．５である）。チオ
ール化蛋白（３ｍＬ）を、ＤＭＦ（５ｍｇ／ｍＬ、３
５．７ｍＬ）中に溶解した、アドリアマイシンのマレイ
ミドカプロイルヒドラゾン（等チオールモル量）により
処理し、混合物を２４時間４℃でインキュベートした。
溶液を、二つの等しい部分に分け、透析管に移し、少な
くとも８時間ＰＢＳ（１透析当り６Ｌ）について５回透
析した。透析管の内容物を合わせ、０．２２μ酢酸セル
ロースフィルターにより漉過し、そして漉液を、Ｂｉｏ
−ｂｅａｄｓ（商標）ＳＭ−２（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＣＡ ９４
８０４）とともに２４時間振とうした。溶液を、０．２
２μ酢酸セルロースフィルターにより漉過した。蛋白及
びアドリアマイシンの濃度は、測定され（それぞれ６．
２６ｍｇ／ｍＬ及び１６２．４μｇ／ｍＬ）、７．１８
のモル比（ＭＲ）を得た。蛋白の収率は、７７％であっ
た。未コンジュゲートアドリアマイシンは、０．０７％
であった。
【０１７９】実施例 ２ ＳＰＤＰチオール化ＳＮ７並びにアドリアマイシンのマ
レイミドカプロイルヒドラゾンのコンジュゲート 実施例１Ａ及び１Ｂに記載されたのに類似のやり方で、
ＢＲ６４により認識される抗原に結合しない抗体である
モノクローナル抗体ＳＮ７は、ＳＰＤＰによりチオール
化され、そしてアドリアマイシンのマレイミドカプロイ
ルヒドラゾンと反応して、４のモル比（ＭＲ）を有する
コンジュゲートを得た。蛋白の収率は、５１％であっ
た。存在する未コンジュゲートアドリアマイシンは、
０．３６％であった。
【０１８０】実施例 ３ ＳＰＤＰチオール化ＣｈｉＢＲ９６並びにアドリアマイ
シンのマレイミドカプロイルヒドラゾンのコンジュゲー
ト キメラＢＲ９６抗体であるＣｈｉＢＲ９６（２７．５ｍ
Ｌ、１２．５３ｍｇ／ｍＬ）の溶液を、無水エタノール
（１．７ｍＬ）中のＳＰＤＰの１０ｍＭ溶液により処理
した。溶液を、３１℃で３５分間インキュベートし、次
に氷で冷し、そして４℃で１５分間ＰＢＳ中のＤＴＴの
０．５０ｍＭ溶液（１．７ｍＬ）により処理した。溶液
を透析管に移し、少なくとも８時間ＰＢＳ−０．１Ｍヒ
スチジン緩衝液（１透析当り４．５Ｌ）について４回透
析した。 蛋白の量及び遊離のチオール基のモル濃度を
測定した（それぞれ９．２９ｍｇ／ｍＬ及び２．０６×
１０−１Ｍ）。溶液（１７ｍＬ）を、ＤＭＦ（５ｍｇ／
ｍＬ、０．５９ｍＬ）中のアドリアマイシンのマレイミ
ドカプロイルヒドラゾン（等モル量）により処理し、混
合物を２４時間４℃でインキュベートした。反応混合物
を、少なくとも８時間同じ緩衝液（１透析当り４．５
Ｌ）について３回透析した。透析した溶液を遠心分離
し、上澄をＢｉｏ−ｂｅａｄｓ（商標）ＳＭ−２（Ｂｉ
ｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｒｉｃｈｍｏ
ｎｄ，ＣＡ ９４８０４）とともに４℃で数時間振とう
した。溶液を、遠心分離し、上澄（１９ｍＬ）中の蛋白
及びアドリアマイシンの濃度は、測定された（それぞれ
６．５ｍｇ／ｍＬ及び６７．８６μｇ／ｍＬ）。薬物対
蛋白のモル比は、２．９である。蛋白の収率は、７２％
である。未コンジュゲートアドリアマイシンは、１．２
％である。
【０１８１】実施例 ４ 修飾したボンベシン並びにアドリアマイシンのマレイミ
ドカプロイルヒドラゾンのコンジュゲート ボンベシンは、ミカエル・アディション・レセプター含
有リンカーを経て薬物を結合するのに使用できる遊離の
反応性スルフヒドリル基を含まない。従って、手を加え
られていないボンベシンのアミノ末端で追加のシスティ
ン残基を含む修飾したボンベシンが製造された。さら
に、手を加えられていないボンベシンの残基−３は、リ
ジン残基に変化された。そのため、修飾されたボンベシ
ンは、「Ｃｙｓ０−ｌｙｓ３−ボンベシン」と呼ばれ
る。Ｃｙｓ０−ｌｙｓ３−ボンベシン（１１．３ｍｇ）
を、１．１ｍＬの脱イオン水に溶解し、１０μＬの１．
５Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．８によりｐＨ７−７．５
に調節し、次に数時間外界温度で０．４５ｍＬのマレイ
ミドカプロイルアドリアマイシンヒドラゾン（脱イオン
水中１５ｍｇ／ｍＬ）と反応させた。反応混合物を、透
析管（分子量カットオフ：１０００）中で一晩水につい
て透析した。沈殿物を遠心分離（１２０００×ｇ）によ
り除き、上澄を取った。ボンベシン−アドリアマイシン
コンジュゲートのアドリアマイシン（「ＡＤＭ」）含量
は、アセテート緩衝液、ｐＨ６．０で１：５０に希釈す
ることにより測定された。アドリアマイシン（「ＡＤ
Ｍ」）含量は、式
【０１８２】
【数４】
【０１８３】を使用して計算された。この生成物では、
Ｏ．Ｄ．４９５＝０．１１６であり、従ってアドリアマ
イシン含量は、７．２×１０−４Ｍであった。生成物
は、Ｃ１８（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
ｓ，Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ ５μ、４．６ｍｍ×２５
ｃｍ）カラムを使用するＨＰＬＣによりクロマトグラフ
ィーにかけた。緩衝液Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ ｐ
Ｈ４．５、緩衝液Ｂ：９０％アセトニトリル／１０％緩
衝液Ａ。カラムを、９０％緩衝液Ａ／１０％緩衝液Ｂに
より平衡化され、クロマトグラフィー条件は、以下の通
りであった。９０％緩衝液Ａ／１０％緩衝液Ｂから６０
％緩衝液Ａ／６０％緩衝液Ｂ、２分、５０％緩衝液Ａ／
５０％緩衝液Ｂへの勾配、１５分。生成物は、これらの
条件下で９．３分の保持時間を有した。
【０１８４】実施例 ５ イミノチオランチオール化キメラＢＲ９６並びにアドリ
アマイシンのマレイミドカプロイルヒドラゾンのコンジ
ュゲート キメラＢＲ９６（１５ｍＬ、９．０５ｍｇ／ｍＬ）を４
Ｌの０．１Ｍ炭酸ナトリウム／重炭酸塩緩衝液、ｐＨ
９．１について２回透析した。抗体溶液を次に４５分間
３２℃でイミノチオラン（０．７５ｍＬ、２０ｍＭ）と
ともに加熱した。溶液を次いで４Ｌの０．１Ｍ炭酸ナト
リウム／重炭酸塩緩衝液、ｐＨ９．１について透析し、
次いで４Ｌの０．００９５Ｍ ＰＢＳ−０．１Ｍ Ｌ−
ヒスチジン、ｐＨ７．４について透析した。この溶液
は、１．３５の−ＳＨ／蛋白のモル比を有した。蛋白を
次に上記のようにして再チオール化して、５．０の−Ｓ
Ｈ／蛋白のモル比を有する溶液を得た。アドリアマイシ
ンのマレイミドカプロイルヒドラゾン（０．６４０ｍＬ
のＤＭＦ中の３．２ｍｇ）を、チオール化した蛋白溶液
に４℃で撹拌しつつ加えた。コンジュゲートを１６時間
４℃でインキュベートし、次にそれを４Ｌの０．００９
５Ｍ ＰＢＳ−０．１Ｍ Ｌ−ヒスチジン、ｐＨ７．４
について透析した。透析したコンジュゲートを、０．２
２μ酢酸セルロース膜を経て漉過して滅菌管に入れ、そ
れに、少量（５％以下、（ｖ／ｖ））のＢｉｏ−ｂｅａ
ｄｓ（商標）ＳＭ−２（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａ
ｔｏｒｉｅｓ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＣＡ９４８０４）を
加えた。緩やかに２４時間撹拌後、ビーズを漉去し、コ
ンジュゲートを液体窒素で凍結し、−８０℃で貯蔵し
た。得られたコンジュゲートは、３．４分子のアドリア
マイシン対１分子の蛋白のモル比を有し、キメラＢＲ９
６から２４％の収率で得られた。
【０１８５】実施例 ６ アドリアマイシンのマレイミドカプロイルヒドラゾン並
びにＤＴＴ還元ヒトＩｇＧ（「弛緩ヒトＩｇＧ」）のコ
ンジュゲート ヒトＩｇＧ（Ｒｏｃｋｌａｎｄ，Ｇｉｌｂｅｒｔｓｖｉ
ｌｌｅ，ＰＡから得た）を、１０．９８ｍｇ／ｍＬの蛋
白濃度に０．００９５Ｍ ＰＢＳにより希釈した。この
溶液（３５０ｍＬ）を、窒素雰囲気下水浴で３７℃に加
熱した。ＰＢＳ中のジチオスレイトール（１６．８ｍ
Ｌ、１０ｍＭ）を加え、溶液を３７℃で３時間撹拌し
た。溶液を、等しく２個のＡｍｉｃｏｎ（Ｗ．Ｒ．Ｇｒ
ａｃｅ ａｎｄ Ｃｏ．のＡｍｉｃｏｎ Ｄｉｖｉｓｉ
ｏｎ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ ０１９１５）モデル８４
００Ｓｔｉｒｒｅｄ Ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ
Ｃｅｌｌに分け、それぞれにＡｍｉｃｏｎ ＹＭ ３
０ Ｕｌｔｒａｆｉｌｔｅｒ膜（分子量カットオフ、３
００００、直径７６ｍｍ）を付け、Ａｍｉｃｏｎモデル
ＣＤＳ１０濃縮／透析セレクターを経てＡｍｉｃｏｎモ
デルＲＣ８００ミニ貯槽に接続した。各貯槽は、７００
ｍＬの０．００９５Ｍ ＰＢＳ−０．１Ｍ Ｌ−ヒスチ
ジンを含んだ。漉液中の遊離のチオールの濃度が４１μ
Ｍになるまで、蛋白溶液を透析した。保持液中の−ＳＨ
／蛋白のモル比は、８．１３であることが分った。保持
液をセルから窒素雰囲気下に保った滅菌容器に移し、そ
してアドリアマイシンのマレイミドカプロイルヒドラゾ
ン（３６．７ｍＬ、水中５ｍｇ／ｍＬ）の溶液を撹拌し
つつ加えた。コンジュゲートを４８時間４℃でインキュ
ベートし、次にそれを０．２２μ酢酸セルロース膜を経
て漉過した。Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｅｃｏｎｏｃｏｌｕｍｎ
（商標）（２．５ｃｍ×５０ｃｍ、Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＣＡ ９
４８０４）に、０．００９５Ｍ ＰＢＳ−０．１Ｍ Ｌ
−ヒスチジン緩衝液中の１００ｇのＢｉｏ−ｂｅａｄｓ
（商標）ＳＭ−２（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｉｅｓ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＣＡ ９４８０４）のス
ラリーを詰めた。ビーズは、メタノール中で洗い、次に
水次いで数容量の緩衝液により洗って調製した。漉過し
たコンジュゲートを２ｍＬ／分でこのカラムを通して漉
過した。クロマトクラフィー後、コンジュゲートを０．
２２μ酢酸セルロース膜を経て漉過し、そして液体窒素
で凍結し、−８０℃で貯蔵した。得られたコンジュゲー
トは、蛋白１分子当り７．４５分子のアドリアマイシン
の平均モル比を有し、ヒトＩｇＧから９９％の収率で得
られた。
【０１８６】実施例 ７ 弛緩ＢＲ６４並びにアドリアマイシンのマレイミドカプ
ロイルヒドラゾンのコンジュゲート ＢＲ６４の溶液（４３５ｍＬ、１１．３１ｍｇ／ｍＬ、
７．０７×１０−５Ｍ）をＤＴＴ（９４７ｍｇ）により
処理し、２時間緩やかに撹拌しつつ４２℃−４３℃で加
熱した。溶液を氷で冷却し、２本の透析管に移し、各管
を４℃で８時間ＰＢＳ（各透析に１４Ｌ）について５回
透析した。管の内容物を合わせ（４００ｍＬ）、蛋白及
び−ＳＨ含量を測定した（それぞれ１０．５４ｍｇ／ｍ
Ｌ、６．５８×１０−５Ｍ、５．１４×１０−４Ｍ）。
−ＳＨ対蛋白のモル比は、７．８であった。ＤＭＦ中の
アドリアマイシンのマレイミドカプロイルヒドラゾンの
溶液（５ｍｇ／ｍＬ、３２．６ｍＬ）を、緩やかに撹拌
しつつ抗体溶液に加え、次に２４時間４℃でインキュベ
ートした。溶液を、０．２２μ酢酸セルロースフィルタ
ーを経て漉過し、次に２本の透析管に移し、前記のよう
に透析した。透析後、管の内容物を合わせ、漉過し、そ
してＢｉｏ−ｂｅａｄｓ（商標）ＳＭ−２（Ｂｉｏ−Ｒ
ａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，
ＣＡ ９４８０４）とともに４℃で２４時間振とうし
た。ビーズを、酢酸セルロースフィルターを使用して漉
去して、コンジュゲート溶液を得た。蛋白及びアドリア
マイシンの濃度を測定した（それぞれ８．６６ｍｇ／ｍ
Ｌ、５．４２×１０−５Ｍ、１６８μｇ／ｍＬ、２．８
９×１０−４Ｍ）。蛋白の収率は、９７％である。アド
リアミシン対蛋白のモル比は、５．３３であり、未コン
ジュゲートアドリアマイシンは、０．５％である。
【０１８７】実施例 ８ 弛緩抗体へのアドリアマイシンのマレイミドカプロイル
ヒドラゾンをコンジュゲートする一般的な方法 １．ＰＢＳ緩衝液（ノート１）中の抗体（３ｇ、１０ｍ
ｇ／ｍＬ）の溶液（３００ｍＬ）を、連続的に窒素によ
りブランケットし、３７℃の水浴中に浸漬し、磁気撹拌
器により緩やかに撹拌する。溶液を、３時間７モル当量
のＤＴＴ（ノート２、３）により処理する。蛋白に対す
る−ＳＨ基のモル比（「ＭＲ」）は、最初及び毎時測定
し、最大にコンジュゲートした生成物では、約１４で一
定でなければならない（ノート２、４）。 ２．溶液を、約４℃−約７℃に維持したＡｍｉｃｏｎダ
イアフィルトレーションセル（Ａｍｉｃｏｎ、Ｗ．Ｒ．
Ｇｒａｃｅ ａｎｄ Ｃｏ．の Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｂ
ｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ ０１９１５）（ノート５）に、で
きる限り早く移す。系をアルゴン又は窒素により加圧
し、そしてダイアフィルトレーションを、約４℃−約７
℃に予め冷却した０．１Ｍヒスチジンを含むＰＢＳ緩衝
液を使用して開始する。ダイアフィルトレーションを開
始直後、溶離液の最初の温度は、１６−１８℃であり、
約９０分内に８℃−９℃に低下する。溶離液は、−ＳＨ
対蛋白のＭＲについてモニターされ、そしてこの価が１
より小さいとき、ダイアフィルトレーションは完了する
（ノート６）。 ３．溶液を、磁気撹拌器を備えそして氷中に入れた丸底
フラスコに戻す。溶液を、窒素により連続的にブランケ
ットされる。溶液の容積を記録する。０．１ｍＬ分を取
りだし、ＰＢＳ緩衝液により希釈して１．０ｍＬにし
て、ｍｇ／ｍＬで蛋白の量を測定し（そして又蛋白のモ
ル当量及び−ＳＨ基のモル度それ故−ＳＨ対蛋白のＭＲ
を決定する）。蒸留水中のアドリアマイシンのマレイミ
ドカプロイルヒドラゾンの溶液（５ｍｇ／ｍＬ、６．３
×１０−３Ｍ）を製造する（ノート７、８）。コンジュ
ゲーションに必要なこの溶液の量（ｍＬ）は、式
【０１８８】
【数５】
【０１８９】（ノート９）により決定され、そしてこの
量は、緩やかに撹拌された蛋白溶液に徐々に加える。溶
液は、３０分間４℃に保つ。 ４．Ｂｉｏ−ｂｅａｄｓ（商標）ＳＭ−２、メッシュ２
０−５０（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ
ｓ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＣＡ ９４８０４）のカラムを
４℃で製造する（ノート１０）。赤い蛋白溶液は、０．
２２μ酢酸セルロースフィルターを経て漉過され、次に
２．５ｍＬ／分の速度でカラムを通過し、赤い溶離液を
集める。最後に、ＰＢＳ−０．１Ｍヒスチジン緩衝液を
カラムの頂部に注ぎ、溶離液が無色になるまでそれを集
める。集めた赤い溶液の容積を記録する。０．１ｍＬ分
を、ＰＢＳ緩衝液により１ｍＬに希釈し、蛋白及びアド
リアマイシンの量を測定する。コンジュゲートしたアド
リアマイシンの量は、４９５ｎｍ（ε＝８０３０ｃｍ
−１Ｍ−１）での吸収による測定し、１ｍＬ当りのミク
ログラム及びミクロモルにより表される。ｍＬ当りのｍ
ｇ及びミクロモルで表示される蛋白の量は、一般式
【０１９０】
【数６】
【０１９１】（式中、Ａは、示された波長における観察
された吸収である）に従って同じ波長におけるアドリア
マイシンの吸収について補正した、２８０ｎｍにおける
吸収を読み取ることにより、上記のようにして求められ
る。アドリアマイシン対蛋白のＭＲを計算する。 ５．コンジュゲートの５ｍＬ分を、上記のやり方で、Ｅ
ｃｏｎｏ−Ｐａｃ（商標）１０ＳＭ−２カラム（予め詰
められたＢｉｏ−ｂｅａｄｓ（商標）ＳＭ−２カラム
（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｒｉｃ
ｈｍｏｎｄ，ＣＡ９４８０４）、容積１０ｍＬ、ＰＢＳ
−０．１Ｍヒスチジン緩衝液により洗浄されそして平衡
化された）に通す。蛋白及びコンジュゲートしたアドリ
アマイシンの量を測定し、ＭＲを求める。この価は、溶
液のハルクのそれと同じでなければならない（ノート１
１）。 ６．コンジュゲートを液体窒素で凍結し、−８０℃で貯
蔵する。それから、部分を細胞毒性、結合及び遊離のア
ドリアマイシンの存在を知るために取り出す（ノート１
２）。
【０１９２】一般的な方法に関するノート １．抗体濃度は、通常、７−１０ｍｇ／ｍＬ（約６．２
５×１０−５Ｍ）であり、好ましい濃度である。もし濃
度が遥かに高いと、溶液は、緩衝液により希釈される。
もし濃度が１０ｍｇ／ｍＬより低いと、それはそのまま
使用される。濃度は、２８０ｎｍにおける紫外吸収によ
り求められる。１ｍｇ／ｍＬ＝１．４吸収単位。 ２．使用されるＤＴＴは、Ｂｏｅｒｎｇｅｒ Ｍａｎｎ
ｈｅｉｍ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｄｉａｎａ
ｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄｉａｎａ ４６２５０から得られ、
融点４２−４３℃である。ＤＴＴは、品質に疑問が生ず
るならば、再結晶（例えばエーテル−ヘキサンにより）
されなければならない。純度は、融点、ＮＭＲ及び−Ｓ
Ｈ含量により求められる。スルフヒドリル・タイトレー
ションは、Ｅｌｌｍａｎ法により行われ（Ａｎａｌ．Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．９４，７５−８１，１９７９），以下の
通りである。０．１ｍＬ分を、ＰＢＳにより１ｍＬに希
釈し、０．０５ｍＬの試薬（１００ｎモルのＮａ２ＨＰ
Ｏ４中のジチオ−ビス−（２−ニトロ安息香酸（「ＤＴ
ＮＢ」）の５０ｎモル溶液、７．０４のｐＨ）により処
理する。１ｍＬのＰＢＳのブランクを、同じやり方でＤ
ＴＮＢにより処理する。５分後、サンプル及びブランク
の吸収（Ａ）を４１２ｎｍで測定し、−ＳＨのモル濃度
（「ＭＣＳＨ」）は、式
【０１９３】
【数７】
【０１９４】に従って求められる。 ３．ＤＴＴは、固体又は溶液として添加される。好まし
くは、緩衝液中の新しく調製した１０ｍＭ溶液を使用す
る。もたらされた反応スケールのためには、１３．１３
ｍＬが、一般に使用される。 ４．−ＳＨ対蛋白のＭＲは、Ｅｌｌｍａｎ法（ノート２
を参照）に従って−ＳＨのモル濃度を測定し、そしてそ
の濃度をモル蛋白濃度で除することにより求められる。
反応中この価が１４より小さいならば、適切な追加の量
のＤＴＴが加えられる。 ５．３ｇ／３００ｍＬのスケールで、それぞれ３５０ｍ
Ｌの２個のＡｍｉｃｏｎセルを使用し、溶液を１セル当
り１５０ｍＬの二つの部分に分ける。 ６．もたらさられる反応スケールでは、ダイアフィルト
レーションは、通常、２−４時間かかる。持続時間は、
膜の寿命、溶液の撹拌速度及びセル中の圧力のようなフ
ァクターに依存するだろう。 ７．ヒドラゾンは、ＰＢＳに余り可溶でなく、沈殿物は
短時間で形成される。 ８．ソニケーターの短い適用は、蒸留水中の溶解を助け
るだろう。得られた溶液は、安定である。 ９．この量は、５％過剰のヒドラゾンをもたらす。記載
した方法は、一般に、約１５−２０分を要する。 １０．Ｂｉｏ−ｂｅａｄｓ（商標）は、それらを少なく
とも１時間好ましくは一晩メタノール中で膨潤させ、そ
れらを蒸留水により洗い、最後にそれらをＰＢＳ−０．
１Ｍヒスチジン緩衝液により平衡化することにより、ク
ロマトグラフィー用に調製される。３ｇの蛋白には、１
００ｇのビーズが使用されて２．５ｃｍ×３０ｃｍのカ
ラムを形成する。 １１．使用される分光分折の固有の誤差のために、１Ｍ
Ｒ単位の変動は、満足しうる結果であるとする。しか
し、一般に、ＭＲは、０．５ＭＲ単位以下で変化する。 １２．コンジュゲート中の遊離のアドリアマイシンの価
は、一般に１％より遥かに小さい。
【０１９５】実施例 ９ 弛緩キメラＢＲ９６並びにアドリアマイシンのマレイミ
ドカプロイルヒドラゾンのコンジュゲート 前記のやり方により製造したキメラＢＲ９６を、１０．
４９ｍｇ／ｍＬの蛋白濃度に０．００９５Ｍ ＰＢＳに
より希釈した。この溶液（５００ｍＬ）を、水浴中で窒
素雰囲気下で３７℃に加熱した。ＰＢＳ中のジチオスレ
イトール（２６．２ｍＬ、１０ｍＭ）を加え、溶液を３
７℃で３時間撹拌した。溶液を、それぞれＹＭ ３０
Ｕｌｔｒａｆｉｌｔｅｒ膜（分子量カットオフ、３００
００、直径７６ｍｍ）を付けしかもモデルＣＤＳ１０濃
縮／透析セレクターを経てＡｍｉｃｏｎモデルＲＣ８０
０ミニ貯槽に接続した、２個のＡｍｉｃｏｎモデル８４
００Ｓｔｉｒｒｅｄ Ｕ１ｔｒａｆｉ１ｔｒａｔｉｏｎ
Ｃｅｌｌ（Ａｍｉｃｏｎ，Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ ａｎ
ｄ Ｃｏ．のＤｉｖｉｓｉｏｎ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ
０１９１５）に等しく分けた。各貯槽は、８００ｍＬ
の０．００９５ＭＰＢＳ−０．１Ｍ Ｌ−ヒスチジンを
含んだ。漉液中の遊離のチオールの濃度が６３μＭにな
るまで、蛋白溶液を透析した。保持液中の−ＳＨ／蛋白
のモル比は、８．１６であることか分った。保持液を、
窒素下セルから滅菌容器に移し、アドリアマイシンのマ
レイミドカプロイルヒドラゾン（４２．６ｍＬ、水中５
ｍｇ／ｍＬ）を、撹拌しつつ加えた。コンジュゲートを
４８時間４℃でインキュベートし、次にそれを０．２２
μ酢酸セルロース膜を経て漉過した。２．５ｃｍ×５０
ｃｍのＢｉｏ−Ｒａｄ Ｅｃｏｎｏｃｏｌｕｍｎに、
０．００９５Ｍ ＰＢＳ−０．１Ｍ Ｌ−ヒスチジン緩
衝液中の１００ｇのＢｉｏ−ｂｅａｄｓ（商標）ＳＭ−
２（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｒｉ
ｃｈｍｏｎｄ，ＣＡ ９４８０４）のスラリーを詰め
た。ビーズは、メタノール、次に水次いで数容量の緩衝
液により洗浄することにより調製された。漉過したコン
ジュゲートを、２ｍＬ／分でこのカラムを経て漉過し
た。クロマトグラフィー後、コンジュゲートを０．２２
μ酢酸セルロース膜を経て漉遇し、液体窒素で凍結し、
−８０℃で貯蔵した。得られたコンジュゲートは、６．
７７アドリアマイシン対蛋白のモル比を有し、キメラＢ
Ｒ９６から９５％の収率で得られた。
【０１９６】実施例 １０ 弛緩けっ歯動物抗体Ｌ６並びにアドリアマイシンのマレ
イミドカプロイルヒドラゾンのコンジュゲート 前記のようにして調製されたけっ歯動物抗体Ｌ６は、１
１．８７ｍｇ／ｍＬの蛋白濃度に０．００９５Ｍ ＰＢ
Ｓにより希釈された。この溶液（３５０ｍＬ）を、水浴
中で窒素雰囲気下で３７℃に加熱した。ＰＢＳ中のジチ
オスレイトール（１８．２ｍＬ、１０ｍＭ）を加え、そ
して溶液を３７℃で３時間撹拌した。溶液を、それぞれ
ＹＭ ３０ Ｕｌｔｒａｆｉｌｔｅｒ膜（分子量カット
オフ、３００００、直径７６ｍｍ）を付けしかもモデル
ＣＤＳ１０濃縮／透析セレクターを経てＡｍｉｃｏｎモ
デルＲＣ８００ミニ貯槽に接続した、２個のＡｍｉｃｏ
ｎモデル８４００Ｓｔｉｒｒｅｄ Ｕｌｔｒａｆｉｌｔ
ｒａｔｉｏｎ Ｃｅｌｌ（Ａｍｉｃｏｎ，Ｗ．Ｒ．Ｇｒ
ａｃｅ ａｎｄ Ｃｏ．のＤｉｖｉｓｉｏｎ，Ｂｅｖｅ
ｒｌｙ，ＭＡ ０１９１５）に等しく分けた。各貯槽
は、８００ｍＬの０．００９５Ｍ ＰＢＳ−０．１Ｍ
Ｌ−ヒスチジンを含んだ。漉液中の遊離のチオールの濃
度が１４μＭになるまで、蛋白溶液を透析した。保持液
中の−ＳＨ／蛋白のモル比は、９．８であることが分っ
た。保持液を、窒素下セルから滅菌容器に移し、アドリ
アマイシンのマレイミドカプロイルヒドラゾン（４０．
４ｍＬ、水中５ｍｇ／ｍＬ）を、撹拌しつつ加えた。コ
ンジュゲートを４８時間４℃でインキュベートし、次に
それを０．２２μ酢酸セルロース膜を経て漉過した。
２．５ｃｍ×５０ｃｍのＢｉｏ−Ｒａｄ Ｅｃｏｎｏｃ
ｏｌｕｍｎに、０．００９５Ｍ ＰＢＳ−０．１Ｍ Ｌ
−ヒスチジン緩衝液中の１００ｇのＢｉｏ−ｂｅａｄｓ
（商標）ＳＭ−２（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｉｅｓ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＣＡ ９４８０４）のス
ラリーを詰めた。ビーズは、メタノール、次に水次いで
数容量の緩衝液により洗浄することにより調製された。
漉過したコンジュゲートを、２ｍＬ／分でこのカラムを
経て漉過した。クロマトグラフィー後、コンジュゲート
を０．２２μ酢酸セルロース膜を経て漉過し、液体窒素
で凍結し、−８０℃で貯蔵した。得られたコンジュゲー
トは、７．３９アドリアマイシン対蛋白のモル比を有
し、けっ歯動物Ｌ６から１００％の収率で得られた。
【０１９７】生物学的活性 本発明の代表的なコンジュゲートを、生物学的活性を求
めるために、生体外及び生体内系の両者でテストした。
これらのテストで、細胞毒性薬物のコンジュゲートの活
性は、ヒト癌由来の細胞に対するコンジュゲートの細胞
毒性を測定するこのにより、得られた。以下は、使用さ
れた代表的なテスト及び得られた結果を示す。示された
データを通して、コンジュゲートは、リガンド対薬物の
リガンド−薬物−モル比の形を使用したものとされる。
従って、例えば、「ＢＲ６４−ＡＤＭ−５．３３」は、
抗体ＢＲ６４とアドリアマイシンとのコンジュゲートに
関し、薬物対抗体のモル比は、５．３３である。当業者
は、所望の抗原を発現する全ての腫瘍系が、以下の分析
において使用される特定の腫瘍系の置換に使用できるこ
とを認識するだろう。
【０１９８】テスト Ｉ ＢＲ６４−アドリアマイシンコンジュゲートの生体外活
性 実施例１Ｂ及び２の免疫コンジュゲートを、ヒト肺癌系
Ｌ２９８７（Ｉ．Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｂｒｉｓｔｏｌ
−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｓｅａｔｌｅから得ら
れ、又Ｉ．Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ，５０，２１８３（１９９０）参照）につ
いて生体外でテストした。それは、モノムローナル抗体
ＢＲ６４、Ｌ６及びＢＲ９６により認識される抗原を発
現する。Ｌ２９８７細胞の単層培養は、トリプシン−Ｅ
ＤＴＡ（ＧＩＢＣＯ、ＧｒａｎｄＩｓｌａｎｄ、ＮＹ）
を使用して採取され、細胞はカウントされ、１０％加熱
不活性化ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０（「Ｒ
ＰＭＩ−１０％ＦＣＳ」）に１×１０５／ｍＬになるよ
うに再懸濁された。細胞（０．１ｍＬ／穴）を、９６穴
平底ミクロタイタープレートの各穴に加え、５％ＣＯ２
の湿潤雰囲気中で３７℃で一晩インキュベートした。媒
体をプレートから除き、アドリアマイシン又はアドリア
マイシンの抗体コンジュゲートの連続希釈を穴に加え
た。全ての希釈を４検体作成した。２時間の薬物又はコ
ンジュゲートの暴露後、プレートを遠心分離（１００×
ｇ、５分）し、薬物又はコンジュゲートを取り去り、プ
レートをＲＰＭＩ−１０％ＦＣＳにより３回洗浄した。
細胞を、さらに４８時間ＲＰＭＩ−１０％ＦＣＳ中で培
養した。次に、細胞を、１．０μＣｉ／穴の３Ｈ−チミ
ジン（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏ
ｓｔｏｎ，ＭＡ）により２時間パルスした。プレートを
集め、毎分のカウント（「ＣＰＭ」）を求めた。増殖の
阻害は、処埋されたサンプルに関する平均のＣＰＭを未
処理のコントロールのそれと比べることにより求められ
た。図１に示されたデータは、ＳＮ７及びアドリアマイ
シンの非結合免疫コンジュゲート（アドリアマイシン対
ＳＮ７のＭＲは４に等しく、「ＳＮ７−ＴＨＡＤＭＨＺ
Ｎ−４」と呼ばれる）に比べた、結合免疫コンジュゲー
ト（アドリアマイシン対ＢＲ６４のＭＲは７．１８に等
しく、「ＢＲ６４−ＴＨＡＤＭＨＺＮ−７．１８」と呼
ばれる）のＬ２９８７肺細胞に対する細胞毒性を示す。
実施例１Ｂに記載された方法により製造されたＢＲ６４
コンジュゲートは、活性があり、そしてこの生体外スク
リーンにおいて抗原−特異性細胞毒性を示す。
【０１９９】テスト ＩＩ ＢＲ６４−アドリアマイシンコンジュゲートの生体内活
性 実施例１Ｂ及び２の免疫コンジュゲートを、抗原−特異
性抗腫瘍活性について生体内で評価した。ＢＡＬＢ／ｃ
バックグラウンドの先天性無胸腺メスマウス（ＢＡＬＢ
／ｃ ｎｕ／ｎｕ、Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄ
ａｗｌｅｙ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を、こ
れらの研究に使用した。マウスを、温度及び湿度をコン
トロールした滅菌ベッドのＴｈｏｒｅｎケージユニット
に飼育した。動物は、自由に滅菌飼料及び水を採った。
前記のＬ２９８７ヒト肺癌系をこれらの研究に使用し
た。この系は、生体内の継代の繰返し後ＢＲ６４、ＢＲ
９６及びＬ６抗原の発現を保持することが示されてい
た。腫瘍系は、前述したように、無胸腺マウスにおける
連続継代により維持された（Ｐ．Ａ．Ｔｒａｉｌら，同
上、３、３１９−２４（１９８９））。腫瘍は、１週又
は２週の間隔で、二つの垂直な方向で、コンパスを使用
して測定された。腫瘍の容積は、式
【０２００】
【数８】
【０２０１】（式中、Ｖは、容積（ｍｍ３）であり、Ｌ
は、最長の軸の測定（ｍｍ）であり、Ｗは、Ｌに対して
垂直な軸の測定（ｍｍ）である）により計算される。デ
ータは、処理群及びコントロール群に関する平均の腫瘍
のサイズとして提示される。各処理群又はコントロール
群は、８−１０匹の動物を含んだ。腫瘍が５０−１００
ｍｍ３の平均のサイズに達したとき、治療を開始した。
治療は、示されたように、種々のスケジュールで、静脈
内又は腹腔内の経路により投与された。投与のために
は、アドリアマイシンは、正常の塩水で希釈し、手を加
えていない抗体及びアドリアマイシンコンジュゲートは
燐酸塩緩衝塩水（「ＰＢＳ」）で希釈した。全ての投与
は、重量基準（ｍｇ／ｋｇ）で投与され、各動物につい
て計算された。これらの検討において、結合ＢＲ６４免
疫コンジュゲートの抗腫瘍活性を、最適な投与量のアド
リアマイシン、手を加えていないＢＲ６４及びアドリア
ミシンの混合物並びに非結合コンジュゲートのそれと比
較した。非結合アドリアマイシンは、Ｌ２９８７ヒト異
種移植モデルについて好適であると示されている経路、
投与量及びスケジュールに従って投与された。それ故、
非結合アドリアマイシンは、合計３回の注射に関し各４
日目に静脈内経路により８ｍｇ／ｋｇの投与量で投与さ
れた（「８ｍｇ／ｋｇ、ｑ４ｄ×３、ｉｖ」と表示され
る）。結合（ＢＲ６４）及び非結合（ＳＮ７）免疫コン
ジュゲートを、合計３回の注射に関し各４日目に腹腔内
経路により数投与で投与された（「ｑ４ｄ×３、ｉｐ」
と表示される）。図２に示されるように、顕著な抗腫瘍
活性が、許容投与量（１０及び１５ｍｇ／ｋｇ／注射）
のＢＲ６４−アドリアマイシンコンジュゲートの投与後
観察された。ＢＲ６４コンジュゲートによる治療後観察
された抗腫瘍活性は、最適なアドリアマイシン及び同等
量の非結合（ＳＮ７）コンジュゲートによる治療につい
て観察されたのより顕著に良好であった。この実験にお
いて、完全な腫瘍の退行は、ＢＲ６４コンジュゲートの
１５ｍｇ／ｋｇ／注射による治療後動物の６６％におい
て観察され、５０％の完全な腫瘍退行は、ＢＲ６４コン
ジュゲートの１０ｍｇ／ｋｇ／注射による治療後観察さ
れた。定着したＬ２９８７腫瘍の一部又は完全な退行
は、最適な量のアドリアマイシン、手を加えていないＢ
Ｒ６４及びアドリアミシンの混合物又は同量の非結合コ
ンジュゲートによる治療後観察されなかった。観察され
た活性がアドリアマイシンへの抗体の共有カップリンク
を必要とすることを示すために、手を加えていないＢＲ
６４及びアドリアミシンの混合物を使用する二三のコン
トロール実験を行った。二三のタイプの組み合せた治療
に関する代表的なデータを、図３−５に示される。ＭＡ
ｂ及びアドリアマイシンによる種々のモードの組み合せ
た治療について観察された抗腫瘍活性は、最適のアドリ
アマイシン単独による治療について観察されたのとは顕
著に異ならなかった。これらのデータを一緒にすると、
アドリアマイシンへのＢＲ６４の共有カップリングは、
図２に記載された抗腫瘍活性を観察するのに必要である
ことを示す。
【０２０２】テスト ＩＩＩ ボンベシンコンジュゲートの生体内活性 実施例４のコンジュゲートを、抗腫瘍活性について生体
内で評価した。ＢＡＬＢ／ｃ無胸腺ヌードマウスに、ト
ロカールを使用して、皮下に、Ｈ３４５ヒト小細胞肺癌
腫瘍片（Ｄ．Ｃｈａｎ博士、コロラド大医学部から得ら
れた）を移植した。腫瘍を、治療の開始前５０−１００
ｍｍ３に成長させた。マウスを、アドリアマイシン単独
（１．６ｍｇ／ｋｇ）又はコンジュゲート ボンベシン
−アドリアマイシン（［ＢＮ−ＡＤＭ（ＴＨ）」、１．
６ｍｇ／ｋｇのアドリアマイシンに相当する量）又はＰ
７７−アドリアマイシンコンジュゲート（「Ｐ７７−Ａ
ＤＭ（ＴＨ）」、１．６ｍｇ／ｋｇのアドリアマイシン
に相当する量）により、移植後２３、２６、２８及び３
０日で静脈内で処理した。Ｐ７７は、Ｈ３４５細胞に結
合しない内在性システィン残基（配列＝ＫＫＬＴＣＶＱ
ＴＲＬＫＩ）を有する１２個のアミノ酸ペプチドであ
り、実施例４に示される方法に従ってアドリアマイシン
のマレイミドカプロイルヒドラゾンにコンジュゲートさ
れた。従って、コンジュゲートは、Ｈ３４５細胞に関し
て非結合コンジュゲートを表す。腫瘍は、コンパスを使
用して測定され、そして腫瘍の容積は、式
【０２０３】
【数９】
【０２０４】（式中、Ｖ、Ｌ、及びＷはテストＩＩで規
定した通りである）を使用して計算された。平均の腫瘍
容積を求め、観察された結果を図６に示される。
【０２０５】テスト ＩＶ 弛緩ＣｈｉＢＲ９６抗体コンジュゲートに関する生体外
細胞毒性データ アドリアマイシン及びＣｈｉＢＲ９６抗体の免疫コンジ
ュゲートは、実施例８に記載されたように弛緩抗体を製
造する一般的な方法を使用して、製造される。コンジュ
ゲートは、以下のプロトコールを使用して、生体外細胞
毒性についてテストされ、そしてそれらの細胞毒性を遊
離のアドリアマイシン並びに実施例１Ｂに記載された方
法により製造されたＳＰＤＰチオール化免疫コンジュゲ
ートのそれと比較した。これらのテストの結果は、図７
に示される。Ｌ２９８７ヒト肺細胞の単層培養を、１０
％加熱不活性化ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０
（「ＲＰＭＩ−１０％ＦＣＳ」）に維持した。細胞をト
リプシン−ＥＤＴＡ（ＧＩＢＣＯ、Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌ
ａｎｄ、ＮＹ）を使用して採取し、細胞をカウントし、
ＲＰＭＩ−１０％ＦＣＳに１×１０５／ｍＬになるよう
に再懸濁した。細胞（０．１ｍＬ／穴）を、９６穴ミク
ロタイタープレートの各穴に加え、５％ＣＯ２の湿潤雰
囲気中で３７℃で一晩インキュベートした。媒体をプレ
ートから除き、アドリアマイシン又は抗体／ＡＤＭコン
ジュゲートの連続希釈を穴に加えた。全ての希釈を４検
体作成した。２時間の薬物又はコンジュゲートの暴露
後、プレートを遠心分離（２００×ｇ、５分）し、薬物
又はコンジュゲートを取り去り、プレートをＲＰＭＩ−
１０％ＦＣＳにより３回洗浄した。細胞を、さらに４８
時間ＲＰＭＩ−１０％ＦＣＳ中で培養した。次に、細胞
を、１．０μＣｉ／穴の３Ｈ−チミジン（Ｎｅｗ Ｅｎ
ｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）に
より２時間パルスした。プレートを集め、毎分のカウン
ト（「ＣＰＭ」）を求めた。増殖の阻害は、処理された
サンプルに関する平均のＣＰＭを未処理のコントロール
のそれと比べることにより求められた。ＩＣ５０価は、
同量のアドリアマイシンのμＭとして報告される。
【０２０６】テスト Ｖ ＢＲ６４及びけっ歯動物Ｌ６コンジュゲートの生体内抗
腫瘍活性 アドリアマイシン及び弛緩ＢＲ６４又は弛緩Ｌ６の免疫
コンジュゲートの生体内抗腫瘍活性を評価した。観察さ
れたデータは、図８に示される。ＢＡＬＢ／ｃバックグ
ラウンドの先天性無胸腺メスマウス（ＢＡＬＢ／ｃ ｎ
ｕ／ｎｕ、Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を使用した。マ
ウスを、温度及び湿度をコントロールした滅菌ベットの
Ｔｈｏｒｅｎケージユニットに飼育した。動物は、自由
に滅菌飼料及び水を採った。Ｌ２９８７ヒト肺癌系を、
無胸腺マウスの腫瘍異種移植モデルとして確立した。腫
瘍系は、生体内の連続継代により維持された。腫瘍は、
１週又は２週の間隔で、二つの垂直な方向で、コンパス
を使用して測定された。腫瘍の容積は、式
【０２０７】
【数１０】
【０２０８】（式中、Ｖは、容積（ｍｍ３）であり、Ｌ
は、最長の軸の測定（ｍｍ）であり、Ｗは、Ｌに対して
垂直な軸の測定（ｍｍ）である）により計算される。一
般に、処理群又はコントロール群当り８−１０匹の動物
が存在した。データは、処理群及びコントロール群に関
する平均の腫瘍のサイズとして提示される。抗腫瘍活性
は、全対数細胞死滅（「ＬＣＫ」）で表され、ＬＣＫ
は、式
【０２０９】
【数１１】
【０２１０】（式中、Ｔ−Ｃは、処理腫瘍が目標のサイ
ズに達するのに要する平均時間（日）からコントロール
腫瘍が目標のサイズに達するのに要する平均時間を引い
たものであり、ＴＶＤＴは、コントロール腫瘍が容積が
２倍になる（２５０−５００ｍｍ３）のに要する時間
（日）である）。部分的な腫瘍退行（「ＰＲ」）は、最
初の腫瘍容積の５０％以下に腫瘍容積が減少することに
関し、完全な腫瘍退行（「ＣＲ」）は、その期間触診で
きない腫瘍に関し、そして治癒は、１０ＴＶＤＴ以上の
間触診されない確立された腫瘍として定義される。Ｌ２
９８７ヒト肺癌にかかった動物には、平均の腫瘍のサイ
ズが７５ｍｍ３になったとき（腫瘍移植後１２−１４
日）、治療を概して開始した。平均のＴＶＤＴは、４．
８±０．９日であり、抗腫瘍活性は、５００ｍｍ３の腫
瘍のサイズのとき評価された。二三の実験では（テスト
ＶＩに記載）、治療は、Ｌ２９８７腫瘍が２２５ｍｍ３
のサイズになったときに開始された。検討中の物質は、
腹腔内又は静脈内の経路により投与された。アドリアマ
イシンは、正常の塩水で希釈され、抗体及び抗体／アド
リアマイシンコンジュゲートは、燐酸塩緩衝塩水で希釈
された。化合物は、各動物について計算されたｍｇ／ｋ
ｇ基準で投与され、投与は、相当するアドリアマイシン
注射のｍｇ／ｋｇとして表される。免疫コンジュゲート
は、ｑ４ｄ×３のスケジュールで投与された。治療基準
のための最大の許容投与量（「ＭＴＤ」）は、２０％以
下の致死率をもたらす所定のスケジュールの最大の投与
量として規定される。図８に示されるデータでは、最適
投与量のアドリアマイシンの注射は、１．１ＬＣＫに相
当する抗腫瘍活性を生じ、腫瘍退行は、観察されなかっ
た。ＢＲ６４−ＡＤＭコンジュゲートは、テストされた
全ての投与量のおいて、１０より大きいＬＣＫの等しい
抗腫瘍活性を生じ、そして８９％、７８％及び１００％
の治癒が、それぞれ５ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ及び１
０ｍｇ／ｋｇのＢＲ６４−ＡＤＭの投与量で観察され
た。８ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇの投与量で、Ｌ６
−ＡＤＭコンジュゲートは、抗腫瘍活性（それぞれ１．
８及び３．５ＬＣＫ）を生じ、それは、最適のアドリア
マイシンのそれより有意に良いが、同じ投与量のインタ
ーナリゼーション化ＢＲ６４−ＡＤＭコンジュゲートの
それより低い。従って、データは、結合非インターナリ
ゼーション化Ｌ６−ＡＤＭコンジュゲートの抗腫瘍活性
が、非コンジュゲートアドリアマイシンのそれより優れ
ていることを示す。Ｌ６−アドリアマイシンコンジュゲ
ートによる治療は、同量のインターナリゼーション化Ｂ
Ｒ６４−アドリアマイシンコンジュゲートにより観察さ
れるのより低い抗腫瘍活性を生ずる。
【０２１１】テスト ＶＩ ＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジュゲートの抗腫瘍活性
は、確立されたヒト肺癌（「Ｌ２９８７」）、乳癌
（「ＭＣＦ７」、寄託番号ＡＴＣＣ ＨＴＢ２２でＡＴ
ＣＣから得られる、又Ｉ．Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら，Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５０，２１８３（１９９
０）参照）及び結腸癌（「ＲＣＡ」、Ｍ．Ｂｒａｔｔａ
ｉｎ，Ｂａｙｌｏｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙから入手，
又Ｉ．Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ，５０，２１８３（１９９０）参照）に対して
評価した。Ｌ２９８７についてテストＶに記載されたよ
うに、動物を維持し、腫瘍異種移植モデルを、ＭＣＦ及
びＲＣＡ及びＬ２９８７ヒト腫瘍系について確立した。
物質を、テストＶに記載されたように投与した。Ｌ２９
８７ヒト肺癌にかかった動物には、平均の腫瘍のサイズ
が７５ｍｍ３になったとき（腫瘍移植後１２−１４
日）、治療を概して開始した。平均のＴＶＤＴは、４．
８±０．９日であり、抗腫瘍活性は、５００ｍｍ３の腫
瘍のサイズのとき評価された。二三の実験では、治療
は、Ｌ２９８７腫瘍が２２５ｍｍ３のサイズになったと
きに開始された。ＭＣＦ７腫瘍は、エストロゲン依存性
ヒト乳癌系である。無胸腺マウスには、腫瘍移植の日
に、０．６５ｍｇ（６５日放出速度）のエストラジオー
ル・ペレット（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｔｏｌｅｄｏ，Ｏｈｉｏ）
を移植した。平均の腫瘍のサイズが１００ｍｍ３になっ
たとき（概して腫瘍移植後１３日）、治療を開始した。
ＭＣＦ７腫瘍は、６．４±２．０日の平均ＴＶＤＴを有
し、抗腫瘍活性は、５００ｍｍ３で評価された。ＲＣＡ
結腸癌にかかった動物には、平均の腫瘍のサイズが７５
ｍｍ３になったとき、腫瘍移植後１５日で治療を開始し
た。ＲＣＡ腫瘍異種移植に関する平均のＴＶＤＴは、
９．５±１．５日であり、抗腫瘍活性は、４００ｍｍ３
の腫瘍のサイズのとき評価された。Ｌ２９８７、ＭＣＦ
７及びＲＣＡ異種移植モデルにおける最適のアドリアマ
イシンの抗腫瘍活性のデータは、以下の表及び図に要約
されている。ＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジュゲートの
抗腫瘍活性は、最適のアドリアマイシン及び相当量の非
結合（ＩｇＧ）免疫コンジュゲートのそれと比較され
た。各モデルにおいて、完全な腫瘍の退行及び／又は確
立された腫瘍の治癒は、許容投与量のＣｈｉＢＲ９６−
ＡＤＭコンジュゲートの投与後観察された。ＣｈｉＢＲ
９６−ＡＤＭコンジュゲートの抗原特異性抗腫瘍活性を
示す代表的なデータは、図９及び１０に提供される。図
９に示されるように、アドリアマイシンの１０ｍｇ／ｋ
ｇに相当する投与量で、ＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジ
ュゲート（ＭＲ＝４．１９）の腹腔内投与は、１０より
大きいＬＣＫに相当する抗腫瘍活性を生じた。ＣｈｉＢ
Ｒ９６−ＡＤＭコンジュゲートのこの投与量で、７８％
のマウスが、腫瘍を治癒し、さらに１１％のマウスが、
完全な腫瘍の退行を示した。５ｍｇ／ｋｇのＣｈｉＢＲ
９６−ＡＤＭコンジュゲートの投与は、又１０より大き
いＬＣＫに相当する抗腫瘍活性を生じさせ、８８％の腫
瘍治癒及び１２％の完全な腫瘍退行を生じさせた。Ｃｈ
ｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジュゲートの投与後に観察され
る抗腫瘍活性（１０より大きいＬＣＫ）は、最適のアド
リアマイシンについて観察されたもの（１．０ＬＣＫ）
より実質的に良好であった。ＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコ
ンジュゲートは、又最適のアドリアマイシンよりさらに
有効であった。即ち、アドリアマイシンの５ｍｇ／ｋｇ
に相当する投与量でテストされたＣｈｉＢＲ９６−ＡＤ
Ｍコンジュゲートの抗腫瘍活性は、８ｍｇ／ｋｇの投与
量でテストされたアドリアマイシンのそれより優れてい
た。非結合ヒトＩｇＧコンジュゲート（ＭＲ＝７．１
６）は、アドリアマイシンの１０ｍｇ／ｋｇに相当する
投与量でテストされるとき、Ｌ２９８７異種移植に対し
て活性がなく、それは、ＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジ
ュゲートの優れた活性が、Ｌ２９８７腫瘍細胞への免疫
コンジュゲートの抗原特異性結合によることを示してい
る。同様なデータは、図１０に提供される。示されたよ
うに、アドリアマイシンの１０ｍｇ／ｋｇに相当する投
与量でテストされるＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジュゲ
ートは、１０より大きいＬＣＫに相当する抗腫瘍活性を
生じた。この投与量で、９０％の腫瘍の治癒及び１０％
の完全な腫瘍の退行が、観察された。５ｍｇ／ｋｇのＣ
ｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジュゲートの投与は、４．８
のＬＣＫ、１０％の治癒、５０％の完全なそして１０％
の部分的な腫瘍の退行を生じた。ＣｈｉＢＲ９６−ＡＤ
Ｍコンジュゲートの抗腫瘍活性は、最適のアドリアマイ
シン（１．６ＬＣＫ）のそれを非常に超え、前述のよう
に、ＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジュゲートは、未コン
ジュゲートアドリアマイシンより有効であった。非結合
ＩｇＧ−ＡＤＭコンジュゲート（ＭＲ＝７．１６）は、
１０ｍｇ／ｋｇの投与量で活性でなかった。「弛緩」抗
体技術により製造されそして確立されたＬ２９８７肺癌
異種移植に対して評価されたＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコ
ンジュゲートの種々の製品の抗腫瘍活性は、
【０２１２】
【表３】
【０２１３】に示される。示されるように、ＣｈｉＢＲ
９６−ＡＤＭコンジュゲートの抗腫瘍活性は、最適のア
ドリアマイシンのそれより優れており、そしてＣｈｉＢ
Ｒ９６−ＡＤＭコンジュゲートは、未コンジュゲートア
ドリアマイシンより６−８倍有効である。ＣｈｉＢＲ９
６−ＡＤＭコンジュゲートの抗腫瘍活性は、又大きな
（２２５ｍｍ３）確立したＬ２９８７腫瘍に対して評価
された（図１１）。アドリアマイシンの１０ｍｇ／ｋｇ
に相当する投与量でのＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジュ
ゲート（ＭＲ＝６．８５）の投与は、１０より大きいＬ
ＣＫに相当する抗腫瘍活性を生じさせ、７０％の治癒及
び３０％の部分的な腫瘍退行が観察された。ＣｈｉＢＲ
９６−ＡＤＭコンジュゲートの抗腫瘍活性は、確立した
（５０−１００ｍｍ３）のＬ２９８７ヒト肺癌異種移植
を使用して評価された。
【０２１４】
【表４】
【０２１５】に示されるように、１００、２００又は４
００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与されるＣｈｉＢＲ９６抗
体は、確立されたＬ２９８７腫瘍に対して活性を有しな
かった。ＣｈｉＢＲ９６及びアドリアマイシンの混合物
の抗腫瘍活性は、単独で投与されたアドリアマイシンの
それと異ならなかった。それ故、ＣｈｉＢＲ９６−ＡＤ
Ｍコンジュゲートの抗腫瘍活性は、抗体及びアドリアマ
イシンの相乗的抗腫瘍効果よりむしろコンジュゲートそ
のものの有効性を反映している。要するに、ＣｈｉＢＲ
９６−ＡＤＭコンジュゲートは、確立されたＬ２９８７
ヒト肺癌に対して評価されたとき、抗原特異性抗腫瘍活
性を示した。ＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジュゲートの
抗腫瘍活性は、最適のアドリアマイシン、ＣｈｉＢＲ９
６及びアドリアマイシンの混合物及び相当投与量の非結
合コンジュゲートのそれより優れていた。ＣｈｉＢＲ９
６−ＡＤＭコンジュゲートは、非コンジュゲートアドリ
アマイシンより約６倍有効であった。確立された腫瘍の
治癒又は完全な退行は、≧２．５ｍｇ／ｋｇの投与量の
ＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジュゲートにより治療され
た動物の５０％に観察された。図１２に示すように、Ｃ
ｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジュゲート（ＭＲ＝７．８
８）は、確立した（７５−１２５ｍｍ３）のＭＣＦ７腫
瘍に対して抗原特異性抗腫瘍活性を示した。腹腔内又は
静脈内の経路の何れかにより５ｍｇ／ｋｇの投与量で投
与されたＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジュゲートの活性
（４．２ＬＣＫ）は、最適のアドリアマイシン（１．４
ＬＣＫ）又は相当投与量の非結合ＩｇＧコンジュゲート
（１．２ＬＣＫ）のそれより優れていた。ＣｈｉＢＲ９
６−ＡＤＭ及び非結合ＩｇＧのコンジュゲートの抗腫瘍
活性は、
【０２１６】
【表５】
【０２１７】に要約される。遊離のアドリアマイシンの
それと同じくＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジュゲートの
ＭＴＤは、腫瘍の成長に要求されるエストラジオール補
給のためにＭＣＦ７モデルにおけるより低い。ＣｈｉＢ
Ｒ９６−ＡＤＭコンジュゲートの抗原特異性抗腫瘍活性
及び投与量リスポンスは、又ＲＣＡヒト結腸癌モデルに
おいて評価された。ＲＣＡ腫瘍は、Ｌ２９８７及びＭＣ
Ｆ７腫瘍より未コンジュゲートアドリアマイシンに対す
る感受性が低い。さらに、前述したように、ＲＣＡ腫瘍
は、Ｌ２９８７及びＭＣＦ７腫瘍より長い腫瘍容積の２
倍時間を有し、さらにより悪く血管化され、そしてラジ
オラベル化ＢＲ６４抗体の局在化は、Ｌ２９８７腫瘍よ
りもＲＣＡ腫瘍において低い。図１３に示すように、１
０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与されるＣｈｉＢＲ９６−Ａ
ＤＭコンジュゲート（ＭＲ＝７．８８）の抗腫瘍活性
は、アドリアマイシン並びに相当投与量の非結合ＩｇＧ
コンジュゲート（ＭＲ＝７．１６）のそれより優れてい
た。
【０２１８】
【表６】
【０２１９】に示すように、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で
テストされたＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジュゲート
は、３より大きいＬＣＫに等しい抗腫瘍活性を生じた。
この投与量のＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジュゲート
で、８９％の治癒及び１１％の部分的な腫瘍退行が生じ
た。この実験において、未コンジュゲートアドリアマイ
シンは、０．４ＬＣＫに等しい抗腫瘍活性を示した。従
って、この実験において、ＢＲ９６−ＡＤＭコンジュゲ
ートは、確立した腫瘍の８９％の治癒を生じ、一方未コ
ンジュゲートアドリアマイシンは、不活性であった。要
約すると、ＣｈｉＢＲ９６−ＡＤＭコンジュゲートは、
ＲＣＡヒト結腸癌モデルにおいて抗原特異性抗腫瘍活性
を示した。確立したＲＣＡ腫瘍の治癒及び完全な退行
は、５−１０ｍｇ／ｋｇの投与量でのＣｈｉＢＲ９６−
ＡＤＭコンジュゲートの投与後観察された。
【０２２０】本発明は、特定の実施例、物質及びデータ
に関して記載された。当業者が理解するように、種々の
態様の本発明を使用又は製造する別の手段は、利用可能
である。これら別の手段は、請求の範囲により規定され
るような本発明の範囲及び趣旨内に包含されるものと考
えられるべきものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】Ｌ２９８７腫瘍に対する本発明のＢＲ６４−ア
ドリアマイシンコンジュゲートの生体外細胞毒性活性の
データを示す。
【図２】Ｌ２９８７腫瘍に対する本発明のＢＲ６４−ア
ドリアマイシンコンジュゲートの生体内細胞毒性活性の
データを示す。
【図３】ＢＲ６４、アドリアマイシン及び非結合コンジ
ュゲート（ＳＮ７−アドリアマイシン）を使用する組み
合せ治療の比較生体内細胞毒性データを示す。
【図４】ＢＲ６４、アドリアマイシン及び非結合コンジ
ュゲート（ＳＮ７−アドリアマイシン）を使用する組み
合せ治療の比較生体内細胞毒性データを示す。
【図５】ＢＲ６４、アドリアマイシン及び非結合コンジ
ュゲート（ＳＮ７−アドリアマイシン）を使用する組み
合せ治療の比較生体内細胞毒性データを示す。
【図６】Ｈ３４５腫瘍に対する本発明のボンベシン−ア
ドリアマイシンコンジュゲートの生体内細胞毒性活性の
データを示す。
【図７】弛緩キメラＢＲ９６及びＳＰＤＰチオール化キ
メラＢＲ９６のアドリアマイシンコンジュゲートの生体
外細胞毒性活性データを示す。
【図８】Ｌ２９８７腫瘍に対する弛緩ＢＲ６４及び弛緩
キメラＬ６のアドリアマイシンコンジュゲートの生体内
細胞毒性活性データを示す。
【図９】遊離のアドリアマイシン及び非結合コンジュゲ
ートに比べて、弛緩キメラＢＲ９６のアドリアマイシン
コンジュゲートに関するＬ２９８７腫瘍に対する生体内
細胞毒性活性データを示す。
【図１０】ＢＲ６４、アドリアマイシン及び非結合コン
ジュゲート（ＳＮ７−アドリアマイシン）を使用する組
み合せ治療の比較生体内細胞毒性データを示す。
【図１１】ＢＲ６４、アドリアマイシン及び非結合コン
ジュゲート（ＳＮ７−アドリアマイシン）を使用する組
み合せ治療の比較生体内細胞毒性データを示す。
【図１２】ＭＣＦ７ヒト胸部腫瘍に対する弛緩キメラＢ
Ｒ９６のアドリアマイシンコンジュゲートに関する生体
内細胞毒性活性データを示す。
【図１３】ＲＣＡヒト結腸腫瘍に対する弛緩キメラＢＲ
９６のアドリアマイシンコンジュゲートに関する生体内
細胞毒性活性データを示す。
【図１４】不活性雰囲気下の弛緩した抗体の製造におけ
る、ＤＴＴ対抗体のモル比の関数としての−ＳＨのタイ
ターに対する効果のグラフを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 13/00 8619−4Ｈ 15/12 8517−4Ｈ (72)発明者 パメラ エイ トライル アメリカ合衆国コネチカット州 06032 ファーミントン ウォルナット ファーム ズ ロード 49 (72)発明者 エイチ ダルトン キング アメリカ合衆国コネチカット州 06517 ハムデン ウォークフィールド ストリー ト 114 (72)発明者 サンドラ ジェイ ホフステード アメリカ合衆国コネチカット州 06457 ミドルタウン フォーレスト グレン サ ークル ３−18 (72)発明者 ロバート エス グリーンフィールド アメリカ合衆国コネチカット州 06492 ウォーリンフォード シーター ヒル ロ ード 10 (72)発明者 ゲイリー アール ブラスロースキイ アメリカ合衆国コネチカット州 06033 グラストンバリー ヘリテージ ドライブ 124

Claims (79)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｄは薬物成分であり、ｎは１−１０の整数であ
    り、そしてＲはミカエル・アディション・レセプター
    （Ｍｉｃｈａｅｌ Ａｄｄｉｔｉｏｎ Ｒｅｃｅｐｔｏ
    ｒ）である）の化合物。
  2. 【請求項２】 Ｄは、細胞毒性薬物である請求項１の化
    合物。
  3. 【請求項３】 Ｄは、アントラサイクリン抗生物質、ビ
    ンカ（ｖｉｎｃａ）アルカロイド、マイトマイシン、ブ
    レオマイシン、細胞毒性ヌクレオシド、ブテリジン又は
    ポドフィロトキシンである請求項２の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｄは、アントラサイクリン抗生物質であ
    る請求項３の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒは、マレイミド部分である請求項１−
    ４の何れか一つの項の化合物。
  6. 【請求項６】 式 【化２】 （式中、ｎは１−１０の整数であり、Ｒ１は、−Ｃ
    Ｈ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）３ＣＨ
    ３又は−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（ＯＣ２Ｈ５）２であり、Ｒ
    ３は、−ＯＣＨ３、−ＯＨ又は水素であり、Ｒ４は、−
    ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、４−モルホリニル、３−シ
    アノ−４−モルホリニル、１−ピペリジニル、４−メト
    キシ−１−ピペリジニル、ベンジルアミン、ジベンジル
    アミン、シアノメチルアミン又は１−シアノ−２−メト
    キシエチルアミンであり、Ｒ５は、−ＯＨ、−ＯＴＨＰ
    又は水素であり、Ｒ６は、−ＯＨ又は水素であるが、但
    しＲ５が−ＯＨ又は−ＯＴＨＰのときＲ６は−ＯＨでな
    く、そしてＲは、ミカエル・アディション・レセプター
    部分である）の化合物。
  7. 【請求項７】 ｎは、５である請求項６の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒは、マレイミド部分である請求項７の
    アントラサイクリン化合物。
  9. 【請求項９】 式 【化３】 （式中、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ
    ＣＯ（ＣＨ２）３ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（ＯＣ
    ２Ｈ５）２であり、Ｒ３は、−ＯＣＨ３、−ＯＨ又は水
    素であり、Ｒ４は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、４−
    モルホリニル、３−シアノ−４−モルホリニル、１−ピ
    ペリジニル、４−メトキシ−１−ピペリジニル、ベンジ
    ルアミン、ジベンジルアミン、シアノメチルアミン又は
    １−シアノ−２−メトキシエチルアミンであり、Ｒ
    ５は、−ＯＨ、−ＯＴＨＰ又は水素であり、Ｒ６は、−
    ＯＨ又は水素であるが、但しＲ５が−ＯＨ又は−ＯＴＨ
    ＰのときＲ６は−ＯＨでなく、そしてｎは１−１０の整
    数である）の化合物。
  10. 【請求項１０】 アントラサイクリン部分は、アドリア
    マイシン、ダウノマイシン、デトルビシン、カルミノマ
    イシン、イダルビシン、エビルビシン、ＡＤ−３２、４
    −モルホリニル−アドリアマイシン及び３’−デアミノ
    −３’−（３−シアノ−４−モルホリニル）−ドキソル
    ビシンよりなる群から選ばれる請求項６−９の何れか一
    つの項の化合物。
  11. 【請求項１１】 アントラサイクリンは、アドリアマイ
    シンである請求項１０の化合物。
  12. 【請求項１２】 式 【化４】 （式中、Ｄは、薬物成分であり、ｎは、１−１０の整数
    であり、ｐは、１−６の整数であり、Ｙは、Ｏ又はＮＨ
    ２ ＋Ｃｌ−であり、ｚは、０又は１であり、ｑは、約１
    −約１０であり、Ｘは、リガンドであり、そしてＡは、
    ミカエル・アディション・アダクトである）の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｄは、細胞毒性薬物である請求項１２
    の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｄは、アントラサイクリン抗生物質、
    ビンカアルカロイド、マイトマイシン、ブレオマイシ
    ン、細胞毒性ヌクレオシド、ブテリジン又はポドフィロ
    トキシンである請求項１２の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｄは、アントラサイクリン抗生物質で
    ある請求項１２の化合物。
  16. 【請求項１６】 ｎは５である請求項１２−１５の何れ
    か一つの項の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ａは、サクシンイミド部分である請求
    項１６の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｘは、免疫グロブリン又はそのフラグ
    メントである請求項１７の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｘは、ＢＲ９６、ＢＲ６４、Ｌ６、弛
    緩ＢＲ９６、弛緩ＢＲ６４、弛緩Ｌ６、キメラＢＲ９
    ６、キメラＢＲ６４、キメラＬ６、弛緩キメラＢＲ９
    ６、弛緩キメラＢＲ６４、弛緩キメラＬ６及びそれらの
    フラグメントよりなる群から選ばれる免疫グロブリンで
    ある請求項１８の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｘは、キメラＢＲ９６、弛緩キメラＢ
    Ｒ９６又はそれらのフラグメントである請求項１９の化
    合物。
  21. 【請求項２１】 Ｘは、ボンベシン、ＥＧＦ、トランス
    フェリン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小
    板由来成長因子、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＴＧＦ−α、Ｔ
    ＧＦ−β、ＶＧＦ、インスリン及びインスリン様成長因
    子Ｉ及びＩＩからなる群から選ばれるリガンドである請
    求項１２−１７の何れか一つの項の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｘはボンベシンである請求項２１の化
    合物。
  23. 【請求項２３】 Ｘは、炭水化物、ステロイド及びレク
    チンからなる群から選ばれるリガンドである請求項１２
    −１７の何れか一つの項の化合物。
  24. 【請求項２４】 式 【化５】 （式中、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ
    ＣＯ（ＣＨ２）３ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（ＯＣ
    ２Ｈ５）２であり、Ｒ３は、−ＯＣＨ３、−ＯＨ又は水
    素であり、Ｒ４は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、４−
    モルホリニル、３−シアノ−４−モルホリニル、１−ピ
    ペリジニル、４−メトキシ−１−ピベリジニル、ベンジ
    ルアミン、ジベンジルアミン、シアノメチルアミン又は
    １−シアノ−２−メトキシエチルアミンであり、Ｒ
    ５は、−ＯＨ、−ＯＴＨＰ又は水素であり、Ｒ６は、−
    ＯＨ又は水素であるが、但しＲ５が−ＯＨ又は−ＯＴＨ
    ＰのときＲ６は−ＯＨではなく、ｎは、１−１０の整数
    であり、ｐは、１−６の整数であり、Ｙは、Ｏ又はＮＨ
    ２ ＋Ｃｌ−であり、ｚは、０又は１であり、ｑは、約１
    −約１０であり、Ｘは、リガンドである）の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｙは、Ｏであり、ｐは、２であり、そ
    してｚは、１である請求項２４の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｙは、ＮＨ２ ＋Ｃｌ−であり、ｐは、
    ３であり、そしてｚは、１である請求項２４の化合物。
  27. 【請求項２７】 ｚは、０である請求項２４の化合物。
  28. 【請求項２８】 アントラサイクリン部分は、アドリア
    マイシン、ダウノマイシン、デトルビシン、カルミノマ
    イシン、イダルビシン、エビルビシン、ＡＤ−３２、４
    −モルホリニル−アドリアマイシン及び３’−デアミノ
    −３’−（３−シアノ−４−モルホリニル）−ドキソル
    ビシンよりなる群から選ばれる請求項２４−２７の何れ
    か一つの項の化合物。
  29. 【請求項２９】 アントラサイクリン部分は、アドリア
    マイシンである請求項２８の化合物。
  30. 【請求項３０】 Ｘは、免疫グロブリン又はそのフラグ
    メントである請求項２８の化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｘは、ＢＲ９６、ＢＲ６４、Ｌ６、弛
    緩ＢＲ９６、弛緩ＢＲ６４、弛緩Ｌ６、キメラＢＲ９
    ６、キメラＢＲ６４、キメラＬ６、弛緩キメラＢＲ９
    ６、弛緩キメラＢＲ６４、弛緩キメラＬ６及びそれらの
    フラグメントよりなる群から選ばれる免疫グロブリンで
    ある請求項３０の化合物。
  32. 【請求項３２】 Ｘは、キメラＢＲ９６、弛緩キメラＢ
    Ｒ９６又はそれらのフラグメントである請求項３１の化
    合物。
  33. 【請求項３３】 Ｘは、ボンベシン、ＥＧＦ、トランス
    フェリン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小
    板由来成長因子、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＴＧＦ−α、Ｔ
    ＧＦ−β、ＶＧＦ、インスリン及びインスリン様成長因
    子Ｉ及びＩＩからなる群から選ばれるリガンドである請
    求項２４−２７の何れか一つの項の化合物。
  34. 【請求項３４】 Ｘはボンベシンである請求項３３の化
    合物。
  35. 【請求項３５】 Ｘは、炭水化物、ステロイド及びレク
    チンからなる群から選ばれるリガンドである請求項２４
    −２７の何れか一つの項の化合物。
  36. 【請求項３６】 式 【化６】 （式中、ｎは、１−１０の整数であり、ｑは、約１−約
    １０であり、そしてＸは、リガンドである）の化合物。
  37. 【請求項３７】 Ｘは免疫グロブリン又はそのフラグメ
    ントである請求項３６の化合物。
  38. 【請求項３８】 Ｘは、ＢＲ９６、ＢＲ６４、Ｌ６、弛
    緩ＢＲ９６、弛緩ＢＲ６４、弛緩Ｌ６、キメラＢＲ９
    ６、キメラＢＲ６４、キメラＬ６、弛緩キメラＢＲ９
    ６、弛緩キメラＢＲ６４、弛緩キメラＬ６及びそれらの
    フラグメントよりなる群から選ばれる免疫グロブリンで
    ある請求項３７の化合物。
  39. 【請求項３９】 Ｘは、キメラＢＲ９６、弛緩キメラＢ
    Ｒ９６又はそれらのフラグメントである請求項３８の化
    合物。
  40. 【請求項４０】 Ｘは、蛋白又はペプチドリガンドであ
    る請求項３６の化合物。
  41. 【請求項４１】 Ｘは、ボンベシン、ＥＧＦ、トランス
    フェリン、ガストリン、ガストリン放出ペプチドからな
    る群から選ばれる請求項４０の化合物。
  42. 【請求項４２】 Ｘはボンベシンである請求項４１の化
    合物。
  43. 【請求項４３】 Ｘは、炭水化物、ステロイド及びレク
    チンからなる群から選ばれるリガンドである請求項２４
    −２７の何れか一つの項の化合物。
  44. 【請求項４４】 式 【化７】 （式中、ｑは約４−約８であり、そしてＸはリガンドで
    ある）の化合物。
  45. 【請求項４５】 Ｘは免疫グロブリン又はそのフラグメ
    ントである請求項４４の化合物。
  46. 【請求項４６】 Ｘは、ＢＲ９６、ＢＲ６４、Ｌ６、弛
    緩ＢＲ９６、弛緩ＢＲ６４、弛緩Ｌ６、キメラＢＲ９
    ６、キメラＢＲ６４、キメラＬ６、弛緩キメラＢＲ９
    ６、弛緩キメラＢＲ６４、弛緩キメラＬ６及びそれらの
    フラグメントよりなる群から選ばれる免疫グロブリンで
    ある請求項４５の化合物。
  47. 【請求項４７】 Ｘは、キメラＢＲ９６、弛緩キメラＢ
    Ｒ９６又はそれらのフラグメントである請求項４６の化
    合物。
  48. 【請求項４８】 Ｘは、蛋白又はペプチドリガンドであ
    る請求項４４の化合物。
  49. 【請求項４９】 Ｘは、ボンベシン、ＥＧＦ、トランス
    フェリン、ガストリン、ガストリン放出ペプチドからな
    る群から選ばれる請求項４８の化合物。
  50. 【請求項５０】 Ｘは、ボンベシンである請求項４９の
    化合物。
  51. 【請求項５１】 Ｘは、炭水化物、ステロイド及びレク
    チンからなる群から選ばれるリガンドである請求項４４
    の化合物。
  52. 【請求項５２】 式 【化８】 （式中、ｑは約４−約８であり、そしてＩｇは、弛緩キ
    メラＢＲ９６抗体又はそのフラグメントである化合物。
  53. 【請求項５３】 ジスルフィド架橋を含む蛋白を還元す
    る方法において（ａ）該蛋白を不活性雰囲気下で還元し
    （ｂ）生成物を回収することよりなる方法。
  54. 【請求項５４】 還元剤は、ＤＴＴである請求項５３の
    方法。
  55. 【請求項５５】 蛋白は、免疫グロブリン又はそのフラ
    グメントである請求項５４の化合物。
  56. 【請求項５６】 免疫グロブリンは、ＢＲ６４、キメラ
    ＢＲ６４、ＢＲ９６、キメラＢＲ９６、Ｌ６、キメラＬ
    ６及びそれらのフラグメントよりなる群から選ばれる請
    求項５５の方法。
  57. 【請求項５７】 ＤＴＴ対リガンドのモル比は、約１：
    １−１０：１である請求項５６の方法。
  58. 【請求項５８】 ＤＴＴ対リガンドのモル比は、約６：
    １−約１０：１である請求項５７の方法。
  59. 【請求項５９】 還元段階のｐＨは、約６．０−約８．
    ０である請求項５８の方法。
  60. 【請求項６０】 還元段階のｐＨは、約７．０−約７．
    ５である請求項５９の方法
  61. 【請求項６１】 生成物はダイアフィルトレーションに
    より精製される請求項６０の方法。
  62. 【請求項６２】 還元された免疫グロブリンと式 【化９】 （式中、Ｄは、薬物成分であり、ｎは、１−１０の整数
    であり、そしてＲはミカエル・アディション・レセプタ
    ーである）の化合物とを反応させることをさらに含む請
    求項６１の方法。
  63. 【請求項６３】 薬物部分は、アントラサイクリン抗生
    物質であり、Ｒは、マレイミド部分であり、そしてｎ
    は、５である請求項６２の方法。
  64. 【請求項６４】 アントラサイクリン抗生物質は、アド
    リアマイシンである請求項６３の方法。
  65. 【請求項６５】 請求項５３の方法により製造された還
    元された免疫グロブリン。
  66. 【請求項６６】 式 【化１０】 （式中、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ
    ＣＯ（ＣＨ２）３ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（ＯＣ
    ２Ｈ５）２であり、Ｒ３は、−ＯＣＨ３、−ＯＨ又は水
    素であり、Ｒ４は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、４−
    モルホリニル、３−シアノ−４−モルホリニル、１−ピ
    ペリジニル、４−メトキシ−１−ピペリジニル、ベンジ
    ルアミン、ジベンジルアミン、シアノメチルアミン又は
    １−シアノ−２−メトキシエチルアミンであり、Ｒ
    ５は、−ＯＨ、−ＯＴＨＰ又は水素であり、Ｒ６は、−
    ＯＨ又は水素であるが、但しＲ５が−ＯＨ又は−ＯＴＨ
    ＰのときＲ６は−ＯＨではなく、ｎは、１−１０の整数
    であり、ｐは、１−６の整数であり、Ｙは、Ｏ又はＮＨ
    ２ ＋Ｃｌ−であり、ｚは、０又は１であり、ｑは、約１
    −約１０であり、Ｘは、リガンドである）の化合物を活
    性成分として含む処方物。
  67. 【請求項６７】 式 【化１１】 （式中、ｎは１−１０であり、ｑは約１−約１０であ
    り、そしてＸはリガンドである）の化合物を活性成分と
    して含む処方物。
  68. 【請求項６８】 ｎは５であり、Ｘは弛緩キメラＢＲ９
    ６抗体であり、そしてｑは約４−約８である請求項６７
    の処方物。
  69. 【請求項６９】 式 【化１２】 （式中、ｑは約４−約８であり、Ｉｇは弛緩キメラＢＲ
    ９６抗体又はそのフラグメントである）の化合物を活性
    成分として含む処方物。
  70. 【請求項７０】 治療に使用される請求項１２−５２の
    何れか一つの項の化合物。
  71. 【請求項７１】 式 【化１３】 の化合物を製造する方法において、（ａ）式 【化１４】 の化合物と式 【化１５】 の化合物とを反応させるか、又は（ｂ）式 【化１６】 の化合物と式 【化１７】 の化合物とを反応させ、式中、Ｄは、薬物部分であり、
    ｎは、１−１０の整数であり、ｐは、１−６の整数であ
    り、Ｙは、Ｏ又はＮＨ２ ＋Ｃｌ−であり、ｚは、０又は
    １であり、ｑは、約１−約１０であり、Ｘは、リガンド
    であり、Ｒは、ミカエル・アディション・レセプターで
    ありそしてＡは、ミカエル・アディション・アダクトで
    あり、そして所望ならば、生成物を単離することよりな
    る方法。
  72. 【請求項７２】 Ｘは、免疫グロブリン又はそのフラグ
    メントである請求項７１の方法。
  73. 【請求項７３】 Ｘは、ＢＲ９６、ＢＲ６４、Ｌ６、弛
    緩ＢＲ９６、弛緩ＢＲ６４、弛緩Ｌ６、キメラＢＲ９
    ６、キメラＢＲ６４、キメラＬ６、弛緩キメラＢＲ９
    ６、弛緩キメラＢＲ６４、弛緩キメラＬ６及びそれらの
    フラグメントよりなる群から選ばれる免疫グロブリンで
    ある請求項７２の方法。
  74. 【請求項７４】 免疫グロブリンは、キメラＢＲ９６、
    弛緩キメラＢＲ９６又はそれらのフラグメントである請
    求項７３の方法。
  75. 【請求項７５】 Ｄは、アドリアマイシン、ダウノマイ
    シン、デトルビシン、カルミノマイシン、イダルビシ
    ン、エビルビシン、ＡＤ−３２、４−モルホリニル−ア
    ドリアマイシン及び３’−デアミノ−３’−（３−シア
    ノ−４−モルホリニル）−ドキソルビシンよりなる群か
    ら選ばれるアントラサイクリン抗生物質である請求項７
    ４の方法。
  76. 【請求項７６】 アントラサイクリン抗生物質は、アド
    リアマイシンである請求項７５の方法。
  77. 【請求項７７】 ｎは５である請求項７６の方法。
  78. 【請求項７８】 ｚは０である請求項７７の方法。
  79. 【請求項７９】 ｑは約４−約８である請求項７８の方
    法。
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