JPH0625187B2 - チアジアゾール誘導体 - Google Patents

チアジアゾール誘導体

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JPH0625187B2
JPH0625187B2 JP62309546A JP30954687A JPH0625187B2 JP H0625187 B2 JPH0625187 B2 JP H0625187B2 JP 62309546 A JP62309546 A JP 62309546A JP 30954687 A JP30954687 A JP 30954687A JP H0625187 B2 JPH0625187 B2 JP H0625187B2
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隆晴 中村
学 佐生
功 杉山
善正 町田
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鎌政 勝
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
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Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 本発明は抗菌剤の中間体として有用な新規チアジアゾー
ル誘導体に関するものである。
従来，特開昭59−172493号公報および特開昭61−5084号
公報において，３位にアンモニオプロペニル基を有し，
７位にチアジアゾリル酢酸誘導体残基またはチアゾリル
酢酸誘導体残基を有するセフェム誘導体が知られてい
る。
本発明者等は，３位にアンモニオプロペニル基，７位に
フルオロメトキシイミノ基で置換されたチアジアゾリル
酢酸誘導体残基を有するセフェム誘導体がより優れた抗
菌力を有することを見い出した。本発明はその中間体で
ある新規チアジアゾール誘導体に関するものである。
したがって本発明の目的は抗菌剤の中間体として有用な
新規化合物およびその製造方法を提供することにある。
〔発明の構成〕
本発明は一般式： 〔式中，Ｒ1はカルボキシル基，ハロゲノカルボニル
基，カルバモイル基またはシアノ基を示す〕で表わされ
るチアジアゾール誘導体，そのアミノ基およびまたはカ
ルボキシル基が保護基で保護された化合物，またはそれ
らの塩である。
Ｒ1のハロゲノカルボニル基におけるハロゲン原子とし
ては，塩素原子，臭素原子，沃素原子があげられる。
アミノ基の保護基としては，例えば，ホルミル基，アセ
チル基，クロルアセチル基，ジクロルアセチル基，フェ
ニルアセチル基，チエニルアセチル基，ｔ−ブトキシカ
ルボニル基，ベンジルオキシカルボニル基、トリチル
基，ｐ−メトキシベンジル基，ジフェニルメチル基，ベ
ンジリデン基，ｐ−ニトロベンジリデン基，ｍ−クロル
ベンジリデン基，トリメチルシリル基などがあげられ
る。
カルボキシル基の保護基としては，ｐ−メトキシベンジ
ル基，ｐ−ニトロベンジル基，ｔ−ブチル基，メチル
基，エチル基，2,2,2,−トリクロルエチル基，ジフェニ
ルメチル基，ピバロイルオキシメチル基，トリメチルシ
リル基などがあげられる。
一般式（Ｉ）の化合物の塩としては，ナトリウム塩，カ
リウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩，マグネ
シウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；
テトラエチルアンモニウム塩，ベタイン塩などの４級ア
ンモニウム塩；塩酸塩，臭化水素酸塩，沃化水素酸塩，
硫酸塩，炭酸塩，重炭酸塩などの無機酸塩；マレイン酸
塩，乳酸塩，酒石酸塩，モノフルオロ酢酸塩などの有機
カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩，ヒドロキシメタン
スルホン酸塩，ヒドロキシエタンスルホン酸塩，タウリ
ン塩，ベンゼンスルホン酸塩，トルエンスルホン酸塩な
どの有機スルホン酸塩；トリメチルアミン塩，トリエチ
ルアミン塩，ピリジン塩，プロカイン塩，ピコリン塩，
ジシクロヘキシルアミン塩，Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチ
レンジアミン塩，Ｎ−メチルグルカミン塩，ジエタノー
ルアミン塩，トリエタノールアミン塩，トリス（ヒドロ
キシメチルアミノ）メタン塩，フェネチルベンジルアミ
ン塩などのアミン塩；アルギニン塩，アスパラギン酸
塩，リジン塩，グルタミン酸塩，セリン塩，グリシン塩
などのアミノ酸塩等の塩の中より適宜選択することがで
きる。
本発明化合物は次に示す方法により製造することができ
る。
前記式中，Ｘはハロゲン原子を示す。また，前記製造工
程において各化合物は，そのアミノ基およびまたはカル
ボキシル基が保護基で保護された化合物，またはそれら
の塩であってもよい。この製造工程についてさらに詳し
く説明する。
(1)式（Ｉ−１）の化合物の製造 ａ）(II)→（Ｉ−１） 式(II)で表わされそのアミノ基が保護基で保護された化
合物，さらにそのカルボキシル基が保護基で保護された
化合物，またはそれらの塩にハロゲノフルオロメタンを
反応させた後，必要により保護基を脱離することにより
式（Ｉ−１）で表わされるチアジアゾール誘導体，その
アミノ基およびまたはカルボキシル基が保護基で保護さ
れた化合物，またはそれらの塩を得ることができる。
上記製造方法において，ハロゲノフルオロメタンとして
は，ブロモフルオロメタン，ヨードフルオロメタン，ク
ロロフルオロメタンがあげられる。
また，アミノ基およびカルボキシル基の保護基，塩につ
いて前述したとおりである。
上記の反応は，不活性溶媒，例えばジメチルスルホキシ
ドなどのスルホキシド類，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド，ホルムアミド，ヘキサメチルホスホルトリアミドな
どのアミド類，アセトンなどのケトン類または，これら
の混合溶媒中，反応温度−30℃〜100℃で行なうことが
できる。
カルボキシル基およびアミノ基の保護基の脱離は，用い
た保護基の種類に応じて，加水分解，還元等，通常の方
法により行なうことができる。
ｂ）（Ｉ−３）→（Ｉ−１） 式（Ｉ−３）で表わされる化合物，そのアミノ基が保護
基で保護された化合物，またはそれらの塩を塩基の存在
下で加水分解した後，必要により保護基を脱離すること
により式（Ｉ−１）で表わされるチアジアゾール誘導
体，そのアミノ基およびまたはカルボキシル基が保護基
で保護された化合物，またはそれらの塩を得ることがで
きる。
アミノ基およびカルボキシル基の保護基，塩については
前述したとおりである。
上記反応は，水，緩衝液あるいはこれらと低級アルコー
ルとの混合溶媒中，反応温度０℃〜70℃で行なうことが
できる。塩基としては，水酸化ナトリウム，水酸化カリ
ウムなどを用いることができる。
ｃ）(III)→（Ｉ−１） 式(III)で表わされる化合物，そのアミノ基およびまた
はカルボキシル基が保護基で保護された化合物，または
それらの塩にフルオロメトキシアミンまたはその塩を反
応させた後，必要により保護基を脱離することにより，
式（Ｉ−１）で表わされるチアジアゾール誘導体，また
はそれらの塩を得ることができる。
アミノ基およびカルボキシル基の保護基，塩については
前述したとおりである。メトキシアミンの塩としては，
前記の塩のうち無機酸塩，有機カルボン酸塩，有機スル
ホン酸塩などの酸付加塩があげられる。
上記反応は，低級アルコールあるいはこれと水との混合
溶媒などの不活性溶媒中，反応温度−20℃〜80℃で行な
うことができる。
ｄ）(IV)→（Ｉ−１） 一般式(IV)で表わされる化合物，そのカルボキシル基が
保護基で保護された化合物，またはそれらの塩にチオシ
アン酸アルカリ金属塩を反応させた後，必要により保護
基を脱離することにより式（Ｉ−１）で表わされるチア
ジアゾール誘導体，そのカルボキシル基が保護基で保護
された化合物，またはそれらの塩を得ることができる。
一般式(IV)のＸのハロゲン原子としては塩素原子，臭素
原子，沃素原子があげられる。カルボキシル基の保護
基，塩については前述のとおりである。
上記反応は，低級アルコール等の不活性溶媒中，反応温
度−50℃〜室温にて行なうことができる。本反応はトリ
エチルアミンなどの塩基の存在下で行なうことが望まし
い。
(2)式（Ｉ−２）の化合物の製造 式（Ｉ−１）で表わされる化合物，そのアミノ基が保護
基で保護された化合物，またはそれらの塩にハロゲン化
剤を反応させて（Ｉ−２）のチアジアゾール誘導体，そ
のアミノ基が保護基で保護された化合物，またはそれら
の塩を得ることができる。
ハロゲン化剤としては，五塩化リン，塩化チオニル，臭
化チオニル，オキシ塩化リンなどがあげられる。保護
基，塩については前記のとおりである。
上記反応は，ジクロルメタン，テトラヒドロフラン，酢
酸エチル，クロロホルム，これらの混合溶媒などの不活
性溶媒中，反応温度−50℃〜50℃で行なうことができ
る。
(3)式（Ｉ−３）の化合物の製造 式（Ｉ−４）で表わされる化合物，そのアミノ基が保護
基で保護された化合物，またはそれらの塩を酸化剤およ
び塩基の存在下で加水分解した後，必要により保護基を
脱離して式（Ｉ−３）のチアジアゾール誘導体，そのア
ミノ基が保護基で保護された化合物，またはそれらの塩
を得ることができる。
酸化剤としては，過酸化水素，酸素などが，また塩基と
しては水酸化ナトリウム，水酸化カリウムなどがあげら
れる。保護基，塩については前述のとおりである。
上記反応は，水，緩衝液，あるいはこれらと低級アルコ
ールとの混合溶媒などの不活性溶媒中，反応温度０℃〜
70℃で行なうことができる。
(4)式（Ｉ−４）の化合物の製造 一般式(V)で表わされる化合物，またはその塩にチオシ
アン酸アルカリ金属塩を反応させて式（Ｉ−４）で表わ
されるチアジアゾール誘導体またはその塩を得ることが
できる。
反応条件等については，前記(1)d)の(IV)→（Ｉ−１）
の反応と同様である。
本化合物は，式(VI)で表わされる化合物またはその塩を
ハロゲン化して一般式(V)の化合物を得，これを反応の
場より単離することなく，続いて上記反応を行なうこと
により製造することもできる。
(VI)→(V)の反応については後述する。
(5)その他の化合物の製造 ｅ）式(IV)の化合物 式(V)で表わされる化合物またはその塩を塩基の存在下
に加水分解することにより式(IV)で表わされる化合物ま
たはその塩を得ることができる。
塩基としては，過酸化ナトリウム，過酸化カリウム，水
酸化ナトリウム，水酸化カリウムなどがあげられる。
上記反応は，水，緩衝液，あるいはこれらと低級アルコ
ールとの混合溶媒などの不活性溶媒中，反応温度０℃〜
70℃で行なうことができる。
ｆ）式(V)の化合物 式(VI)で表わされる化合物またはその塩にハロゲン化剤
を反応させることにより式(V)で表わされる化合物また
はその塩を得ることができる。
ハロゲン化剤としては，臭素，塩素，次亜塩素酸ナトリ
ウム，次亜塩素酸カリウムなどがあげられる。
上記反応は，水，緩衝液，低級アルコールあるいはこれ
らの混合溶媒などの不活性溶媒中，反応温度−20℃〜50
℃で行なうことができる。
ｇ）式(VI)の化合物 式(VII)で表わされる化合物にアンモニアおよびまたは
アンモニウム塩を反応させることにより式(VI)で表わさ
れる化合物またはその塩を得ることができる。
アンモニウム塩としては，塩化アンモニウム，酢酸アン
モニウム，硫酸アンモニウムなどがあげられる。
上記反応は，水，低級アルコール，アセトン，クロロホ
ルム，これらの混合溶媒などの不活性溶媒中，反応温度
−20℃〜室温で行なうことができる。
ｈ）式(VII)の化合物 アセトニトリルなどの不活性溶媒中，式(VIII)で表わさ
れる化合物に脱水剤を反応させることにより式(VII)で
表わされる化合物を得ることができる。脱水剤としては
オキシ塩化リン，チオニルクロライドなどがあげられ
る。反応温度は室温以上が望ましい。
ｉ）式(VIII)の化合物 ２−シアノ−２−ヒドロキシイミノアセトアミドにハロ
ゲノフルオロメタンを反応させて式(VIII)で表わされる
化合物を得ることができる。
反応条件等については、前記(1)a)の(II)→（Ｉ−１）
と同様である。
本発明化合物は，β−ラクタム系抗生物質，特にセフェ
ム系化合物の中間体として有用である。例えば７−アミ
ノ−３−セフェム誘導体の７位のアミノ基を本発明の式
（Ｉ−１），一般式（Ｉ−２）で表わされる化合物，そ
のアミノ基が保護基で保護された化合物，またはそれら
の塩でアシル化することにより優れた抗菌剤またはその
中間体を得ることができる。特に３位にアンモニウムプ
ロペニル基を有するセフェムの７位に本発明化合物を導
入することにより非常に優れた抗菌力を有する化合物を
得ることができる。上記アシル化は常法により行なうこ
とができる。本発明の他の化合物は前述したとおり，式
（Ｉ−１）または一般式（Ｉ−２）で表わされる化合
物，そのアミノ基が保護基で保護された化合物，または
それらの塩に誘導することができる。
次に実施例および実験例を示し，本発明をさらに詳しく
説明する。
実施例１ エチル ２−（５−トリチルアミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−(Z)−２−フルオロメトキシイミ
ノアセテート エチル ２−（５−トリチルアミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−(Z)−２−ヒドロキシイミノアセ
テート60.4gをジメチルスルホキシド210ｍに溶解し，
氷冷下，炭酸カリウム96.48gを加えて10分間攪拌した。
ついで，ブロモフルオロメタン19gを加えて，室温下，
３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル１を加え，水つ
いで飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムを加え
て乾燥した。溶媒を留去し，残渣にエタノール120ｍ
を加えた。析出した結晶を取し，エタノールで洗浄し
て目的物58.2gを得た。
赤外線吸収スペクトル（cm-1 1，ヌジョール）： 1735，1530 ＮＭＲスペクトル（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）： 1.19(3H,t,J＝7Hz)，4.21(2H,q,J＝7Hz)，5.79(2H,d,J
＝55Hz)，7.30(15H,s),10.03(1H,s) 実施例２ ２−（５−トリチルアミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−(Z)−２−フルオロメトキシイミノ酢酸 水酸化ナトリウム2.04g，エタノール146ｍおよび水29
ｍの混液に実施例１の化合物17.87ｇを加え，還流
下，20分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後，酢酸エチル
200ｍおよび１Ｎ塩酸77ｍを加えた。酢酸エチル層
を分取し，飽和食塩水で洗浄後，無水硫酸マグネシウム
を加えて乾燥した。溶媒を留去し，結晶を得た。この結
晶に石油エーテルを加えて粉砕し，取して目的物16.5
5ｇを得た。
融点：144〜146℃ Massスペクトル(m/e)：Ｍ＋＋１……463 元素分析値：C24H19N4O3SF・1/2H2Oとして 赤外線吸収スペクトル（cm-1，ヌジョール）： 1720，1585 NMRスペクトル（δ，DMSO-d6）： 5.78(2H,d,J＝55Hz），7.31(15H,s)，10.06(1H,s) 実施例３ ２−（５−トリチルアミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−(Z)−２−フルオロメトキシイミノ酢酸ク
ロライド塩酸塩 五塩化リン395mgをジクロロメタン2.9ｍに溶解し，−
５℃に冷却した。この溶液に実施例２の化合物627mgを
加え，同温度にて２時間30分攪拌した。反応液を，ｎ−
ヘキサン9.4ｍとｎ−オクタン9.4ｍの混液中に加え
た。生じた結晶を取し，ｎ−オクタンで洗浄して目的
物325mgを得た。
融点：139〜140℃（分解） Massスペクトル(m/e)：Ｍ＋……480(35Cl)，482(37 3Cl) 赤外線吸収スペクトル（cm-1，ヌジョール）： 1795，1780，1740，1630 NMRスペクトル（δ，DMSO-d6）： 5.79(2H,d,J＝54Hz)，7.31(15H,s)，10.09(1H,s) 実施例４ ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−(Z)−２−フルオロメトキシイミノ酢酸エチルエ
ステル 実施例１の化合物2.00gをトリフルオロ酢酸中，室温に
て30分間攪拌した。溶媒を留去し，残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製して目的物405mgを得
た。
融点：172〜173℃ 赤外線吸収スペクトル（cm-1，ヌジョール）： 1730，1615 NMRスペクトル（δ，DMSO-d6）： 1.28(3H,t,J＝7.0Hz)， 4.34(2H,q,J＝7.0Hz)， 5.83(2H,d,J＝54.5Hz)，8.27(2H,brs) 実施例５ ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−(Z)−２−フルオロメトキシイミノ酢酸 実施例４の化合物200mgをエタノール６ｍと水２ｍ
の混液に懸濁し，１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液1.75ｍ
を加えて，60℃にて１時間攪拌した。反応液よりエタノ
ールを留去し，１Ｎ塩酸にて溶液をpH２に調整した。こ
れをダイヤイオンSP207（商標，三菱化成工業株式会社
製非イオン性吸着樹脂）にて精製して目的物30mgを得
た。
赤外線吸収スペクトル（cm-1，ヌジョール）： 1720，1620 NMRスペクトル（δ，DMSO-d6）： 5.76(2H,d,J＝55,8Hz)，8.12(2H,brs) 実験例１（原料化合物の合成） ２−ジアノ−２−フルオロメトキシイミノアセトアミド ２−シアノ−２−ヒドロキシイミノアセトアミド22.6g
をジメチルスルホキシド100ｍに溶解し，室温攪拌
下，炭酸カリウム55.2gを加え，さらに20分間攪拌し
た。ついでフルオロブロモメタン27gのジメチルホルム
アミド20ｍ溶液を加え，室温下で20時間攪拌後，放冷
した。反応液を氷水１中に加え，酢酸エチル150ｍ
で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無
水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後，溶媒を留去し
た。残渣をエチルエーテルで洗浄し，乾燥して目的物1
4.4gを得た。
融点：124〜125℃ 赤外線吸収スペクトル（cm-1，ヌジョール）： 3410，3290，3150，1690，1590 NMRスペクトル（δ，DMSO-d6）： 5.94(2H,d,J＝54.0Hz)，7.85〜9.40(2H,br) 実験例２（原料化合物の合成） ２−フルオロメトキシイミノプロパンジニトリル 実験例１の化合物14.0g，アセトニトリル15ｍ，塩化
ナトリウム15g，塩化ホスホリル14ｍの混合物を還流
下で２時間反応させ，さらに塩化ホスホリル５ｍを加
えて２時間反応させた。反応液を冷却後、氷水200ｍ
中に加え，室温で１時間攪拌した。メチレンクロライド
50ｍで２回抽出した。抽出液を５％重炭酸ナトリウム
水溶液ついで飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウ
ムを加えて乾燥後，溶媒を留去した。油状の生成物を減
圧蒸留し，無色油状の目的物9.1gを得た。
沸点：69〜70℃/25mmHg NMRスペクトル（δ，CDCl3）： 5.85(2H,d,J＝52.0Hz) 実験例３（原料化合物の合成） ２−シアノ−２−フルオロメトキシイミノアセトアミジ
ン 28％アンモニア水50ｍ，塩化アンモニウム８ｇ，エタ
ノール50ｍの混液を−５℃に冷却し，攪拌下，実験例
２の化合物9.1gを加え，さらに同温度で３時間攪拌し
た。反応液に水100ｍを加え，メチレンクロライド50
ｍで３回抽出した。抽出後に無水硫酸マグネシウムを
加えて乾燥後，溶媒を留去した。残渣をエチルエーテル
で洗浄，乾燥して目的物3.4gを得た。
なお生成物の一部をエタノールに溶解し，氷酢酸を攪拌
下に滴下した。生じた沈澱を取し，エタノールで洗浄
した後，乾燥して表題化合物の酢酸塩を得た。以下の物
性値は酢酸塩の値である。
融点：125〜127℃ 赤外線吸収スペクトル（cm-1，ヌジョール）： 3200，1670，1570 NMRスペクトル（δ，DMSO-d6）： 1.90(3H,s),5.95(2H,d,J＝54.0Hz)， 7.40(3H,br) 実施例６ ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−(E)−２−フルオロメトキシイミノアセトニトリ
ル 実験例３の化合物3.0gをメタノール50ｍに溶解し，氷
冷下，トリエチルアミン4.2gを加えた。溶液を−５℃に
冷却後，臭素3.5gを滴下した。続いて，−３℃〜−５℃
でチオシアン酸カリウム2.1gのメタノール溶液を滴下
し，同温度で２時間攪拌した。生じた沈澱を取し，水
およびメタノールで洗浄した。これをアセトンから再結
晶して目的物3.4gを得た。
融点：236〜238℃ 赤外線吸収スペクトル（cm-1，ヌジョール）： 3450，3250，1610，1520 NMRスペクトル（δ，DMSO-d6）： 6.02(2H,d,J＝54.0Hz)，8.38(2H,br) 実施例７ ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−(Z)−２−フルオロメトキシイミノアセトアミド 水酸化ナトリウム0.23gの18ｍ水溶液に35％過酸化水
素水7.4ｍを加え，室温攪拌下，実施例６の化合物2.0
gを加え，25℃ないし30℃で８時間攪拌した。析出した
結晶を取し、水およびアセトンで洗浄後，乾燥して目
的物1.3gを得た。
融点：210℃〜211℃ 赤外線吸収スペクトル（cm-1，ヌジョール）： 3450，3260，3180，1690，1610 NMRスペクトル（δ，DMSO-d6）： 5.73(2H,d,J＝55.0Hz)，7.69(2H,br)， 7.98(1H,br)，8.10(1H,br) 実施例８ ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−(Z)−２−フルオロメトキシイミノ酢酸 実施例７の化合物1.1gおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液10ｍの混合物を50℃で５時間攪拌した。反応混合物
を冷却し，濃塩酸でpH1.0に調整後，酢酸エチル20ｍ
で３回抽出した。抽出後に無水硫酸マグネシウムを加え
て乾燥後，溶媒を留去した。残渣をイソプロピルエーテ
ルで洗浄して粗生成物0.8gを得た。これを逆相シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製して目的物0.4gを
得た。
赤外線吸収スペクトル，ＮＭＲスペクトルは実施例５の
それと一致した。
実験例４（原料化合物の製造） Ｎ−フルオロメトキシフタルイミド Ｎ−ヒドロキシフタルイミド80g，ブロモフルオロメタ
ン63.2gを０℃に冷却した乾燥ジメチルスルホキシド350
ｍに加えた。炭酸カリウム135gを加え，室温で４時間
攪拌した。ついで窒素ガスを１時間導入した。反応液を
氷冷水800ｍ中に加え，酢酸エチル500ｍで３回抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後，無水硫酸マグネシ
ウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し，析出し
た結晶をイソプロピルエーテルおよび石油エーテルで洗
浄して目的物55gを得た。
融点：126〜127℃ Massスペクトル(m/e)：Ｍ＋……195 赤外線吸収スペクトル（cm-1，ヌジョール）： 1785，1730，1700，1600 NMRスペクトル（δ，CDCl3）： 5.64(2H,d,J＝54.0Hz)，7.60〜7.95(4H,m) 実験例５（原料化合物の製造） フルオロメトキシアミンおよびその塩酸塩 H2NOCH2F（・HCl） ａ）フルオロメトキシアミン エタノール180ｍ，水5.2ｍの混液に実験例４の化合
物20g，ヒドラジン−水和物5.39gを加え，１時間還流し
た。反応液を冷却し，析出物を去した。液を蒸留し
て，目的物をエタノール溶液として得た（目的物とエタ
ノールは一緒に蒸留された）。このもののＮＭＲを次に
示す（エタノールのピークは除いた）。
NMR（δ，CDCl3）： 5.29(2H,d,J＝56.6Hz)，5.85〜6.20(2H,brs) ｂ）フルオロメトキシアミン塩酸塩 上記ａ）で得られたフルオロメトキシアミンのエタノー
ル溶液に１モル塩酸エタノール溶液200ｍを加え，減
圧下エタノールを留去した。残渣にエタノール，エチル
エーテルを加えて結晶化し，取，乾燥して目的物５ｇ
を得た。
融点：152〜154℃ Massスペクトル(m/e)：Ｍ＋……101(35Cl)， 103(37Cl) NMRスペクトル（δ，DMSO-d6）： 5.73(2H,d,J＝54Hz)，10.80〜11.25(3H,brs) 実施例９ ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−(Z)−２−フルオロメトキシイミノ酢酸 フルオロメトキシアミン0.58ｇのエタノール25ｍ溶
液，水0.45ｍに２−（５−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−２−オキソ酢酸１ｇを加え，10％
水酸化ナトリウム水溶液でpHを４〜５に調整した後，室
温下，一夜攪拌した。溶媒を減圧留去し，残渣に水20ｍ
，食塩10ｇを加え，濃塩酸で溶液のpHを１に調整し
た。これを酢酸エチル30ｍで４回抽出し，抽出液を飽
和食塩水で洗浄後，無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥
した。溶媒を留去し，残渣をアセトン−イソプロピルエ
ーテル（１：３）より結晶化して，目的物0.38gを得
た。
赤外線吸収スペクトル，NMRスペクトルは実施例５のそ
れと一致した。
実施例10 ２−（５−トリチルアミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−(Z)−２−フルオロメトキシイミノ酢酸 フルオロメトキシアミン0.58gのエタノール25ｍ溶
液，水0.45ｍに２−（５−トリチルアミノ−1,2,4−
チアジアゾール−３−イル）−２−オキソ酢酸１ｇを加
え，10％水酸化ナトリウム水溶液でpHを４〜５に調整
後，室温下，一夜攪拌した。溶媒を減圧留去し，残渣に
水20ｍ，食塩10ｇを加え，濃塩酸で溶液のpHを１に調
整した。これを酢酸エチル30ｍで４回抽出し，抽出液
を飽和食塩水で洗浄後，無水硫酸マグネシウムを加えて
乾燥した。溶媒を留去し，残渣をアセトン−イソプロピ
ルエーテル（１：10）より結晶化して目的物0.55gを得
た。
赤外線吸収スペクトル，NMRスペクトルは実施例２のそ
れと一致した。
実施例11 ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−(Z)−２−フルオロメトキシイミノ酢酸 トリフルオロ酢酸100ｍに２−（５−トリチルアミノ
−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−(Z)−２−フル
オロメトキシイミノ酢酸13gを加え，室温下で24時間攪
拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去し，残渣に水100
ｍを加え，不溶物を去した。液より溶媒を減圧留
去し，残渣をアセトン−イソプロピルエーテル（１：
３）より結晶化，目的物2.18gを白色結晶として得た。
赤外線吸収スペクトル，NMRスペクトルは実施例５のそ
れと一致した。
実験例６（原料化合物の製造） ２−（Ｎ−クロロ）アミジノ−２−フルオロメトキシイ
ミノアセトニトリル ２−アミジノ−２−フルオロメトキシイミノアセトニト
リル酢酸塩2.04gをメタノール30ｍに溶解し，氷冷し
た。５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液60ｍ，エチルエ
ーテル30ｍの混液中に３Ｎ−塩酸24ｍを加え，エチ
ルエーテル層を分取して次亜塩素酸のエチルエーテル溶
液30ｍを得た。
この次亜塩素酸のエチルエーテル溶液30ｍを上記の溶
液中に攪拌下に滴下した。５分後，溶媒を減圧留去し，
残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30ｍを加えた
後，酢酸エチル30ｍで３回抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し
た。溶媒を減圧留去し，結晶を得た。これを石油エーテ
ルとイソプロピルエーテルで洗い目的物1.72gを得た。
融点：97〜98℃ Massスペクトル(m/e)：Ｍ＋……178(35Cl)， 180(37Cl) 赤外線吸収スペクトル（cm-1，ヌジョール）： 3470，3330，1630，1570 NMRスペクトル（δ，DMSO-d6）： 5.97(2H,d,J＝54Hz)，7.69(2H,brs) 実験例７（原料化合物の製造） ２−（Ｎ−クロロ）アミジノ−２−フルオロメトキシイ
ミノ酢酸 85％過酸化ナトリウム1.1ｇを水20ｍに溶解し，氷冷
した。これに実験例６の化合物１ｇを加え３時間攪拌
後，室温下で24時間攪拌した。反応液を氷冷し，食塩10
ｇを加え，６Ｎ−塩酸でpH１に調整した後，酢酸エチル
20ｍで４回抽出した。
抽出液に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。溶媒
を減圧留去し，残渣（オイル）にイソプロピルエーテ
ル，石油エーテルを加えて固化し，目的物350mgを得
た。
融点：112〜114℃（分解） 赤外線吸収スペクトル（cm-1，ヌジョール）： 3300，3150，2650，1720，1590 NMRスペクトル（δ，DMSO-d6）： 5.79(2H,d,J＝54Hz) 実施例12 ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−(Z)−２−フルオロメトキシイミノ酢酸 チオシアン酸カリウム50mg，トリエチルアミン127mg，
メタノール３ｍの混液を−10℃に冷却し，実験例７の
化合物99mgを加えて同温度で１時間，ついで室温で20時
間攪拌した。溶媒を減圧留去し，残渣に飽和食塩水５ｍ
を加え，１Ｎ−塩酸でpH１に調整した後，酢酸エチル
10ｍで４回抽出した。抽出液に無水硫酸マグネシウム
を加えて乾燥後，溶媒を減圧留去した。残渣に２−ブタ
ノン，イソプロピルエーテルを加えて固化し，目的物56
mgを得た。
赤外線吸収スペクトル，NMRスペクトルは実施例５のそ
れと一致した。
実施例13 ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−(Z)−２−フルオロメトキシイミノ酢酸クロラ
イド塩酸塩 五塩化リン500mgを乾燥塩化メチレン５ｍに溶解し，
−10℃に冷却した後，２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）−(Z)−２−フルオロメト
キシイミノ酢酸325mgを加え，同温にて30分間攪拌し
た。反応液にイソプロピルエーテル20ｍを加え，生じ
た沈澱を取して目的物130mgを得た。
Massスペクトル(m/e)：Ｍ＋……238(35Cl)， 240(37Cl) 赤外線吸収スペクトル（cm-1，ヌジョール）： 1780，1625 NMRスペクトル（δ，DMSO-d6）： 5.85(2H,d,J＝55Hz) 実験例８（本発明化合物を用いたセフェム中間体の合
成） ｐ−メトキシベンジル ７β−〔２−（５−トリチルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−(Z)
−２−フルオロメトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔(Z)−３−クロロ−１−プロペン−１−イル〕−３−
セフェム−４−カルボキシレート ジメチルホルムアミド348μおよびテトラヒドロフラ
ン4.1ｍを−10℃に冷却し，オキシ塩化リン418μを
加え，氷冷下，90分間攪拌した。この溶液に，実施例２
の化合物1.73ｇのテトラヒドロフラン5.5ｍ溶液を−1
0℃に冷却して加え，氷冷下，90分間攪拌した。反応液
を−20℃に冷却し，これにｐ−メトキシベンジル ７β
−アミノ−３−〔(Z)−３−クロロ−１−プロペン−１
−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩
1.78g，Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド2.95g，
酢酸エチル18ｍおよびテトラヒドロフラン5.5ｍの
混液を加え，−10℃にて１時間攪拌した。反応液に酢酸
エチル100ｍを加え，水，飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液，飽和食塩水で順次洗浄した後，無水硫酸マグネシ
ウムを加えて乾燥した。溶媒を留去し，残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して，目的物2.65ｇ
を得た。
赤外線吸収スペクトル（cm-1，ヌジョール）： 1765，1725，1680，1610 NMRスペクトル（δ，DMSO-d6）： 3.45(1H,d,J＝18Hz)，3.63(1H,d,J＝18Hz)， 3.75(3H,s)，3.95(1H,dd,J＝8Hz，12Hz)， 4.12(1H,dd,J＝8Hz，12Hz)， 5.07(1H,d,J＝12Hz)，5.14(1H,d,J＝12Hz)， 5.24(1H,d,J＝5Hz)，5.70(1H,m)， 5.78(2H,d,J＝55Hz)，5.85(1H,m)， 6.26(1H,d,J＝12Hz)，6.92(2H,d,J＝9Hz)， 7.25〜7.4（17H,m），9.74(1H,d,J＝8Hz)， 10.08(1H,s) 実験例９（本発明化合物を用いたセフェム中間体の合
成） ｐ−メトキシベンジル ７β−〔２−（５−トリチルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−(Z)
−２−フルオロメトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔(Z)−３−クロロ−１−プロペン−１−イル〕−３−
セフェム−４−カルボキシレート 酢酸エチル37ｍ，テトラヒドロフラン５ｍおよびジ
クロロメタン15.7ｍの混液にＮ−（トリメチルシリ
ル）アセトアミド8.17ｇ，ｐ−メトキシベンジル ７β
−アミノ−３−〔(Z)−３−クロロ−１−プロペン−１
−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩
3.33ｇを加え，溶解した。溶液を−20℃に冷却後，実施
例３の化合物3.80ｇを加え，10℃にて１時間攪拌した。
反応液に酢酸エチル500ｍを加えた後，水，飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液，１Ｎ塩酸，飽和食塩水で順次洗
浄後，無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。溶媒を
留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製，目的物4.33ｇを得た。
赤外線吸収スペクトル，ＮＭＲスペクトルは実験例８の
それと一致した。
実験例10（セフェム中間体の合成） ｐ−メトキシベンジル ７β−〔２−（５−トリチルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−(Z)
−２−フルオロメトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔(E)−３−ヨード−１−プロペン−１−イル〕−３−
セフェム−４−カルボキシレート 実験例８の化合物10.11ｇをアセトン212ｍに溶解し，
氷冷下，ヨウ化ナトリウム9.03ｇを加えて15分間，つい
で室温下で90分間攪拌した。溶媒を留去し，残渣を酢酸
エチル500ｍで抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸ナト
リウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸マグ
ネシウムを加えて乾燥した。これを減圧濃縮し，ｎ−ヘ
キサンを加えた。生じた沈澱を取し，目的物10.92ｇ
を得た。
赤外線吸収スペクトル（cm-1，ヌジョール）： 1770，1715，1685，1610 NMRスペクトル（δ，CDCl3)： 3.51(1H,d,J＝18Hz)，3.60(1H,d,J＝18Hz)， 3.81(3H,s)，3.98(2H,d,J＝8Hz)， 5.04(1H,d,J＝5Hz)，5.19(1H,d,J＝12Hz)， 5.24(1H,d,J＝12Hz)，5.82(2H,d,J＝55Hz)， 5.90(1H,m)，6.14(1H,dt,J＝8Hz,16Hz)， 6.77(1H,d,J＝9Hz)，6.90(2H,d,J＝9Hz)， 7.00(1H,d,J＝16Hz)，7.2〜7.4(17H,m)， 7.80(1H,s) 実験例11（セフェム化合物の合成） ７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−(Z)−２−フルオロメトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔(E)−３−（カルバモイルメチル
ジメチルアンモニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３
−セフェム−４−カルボキシレート 実験例10の化合物500mgをメタノール３ｍとジメチル
ホルムアミド１ｍの混液に溶解し，氷冷下，Ｎ，Ｎ−
ジメチルグリシンアミド71.3mgを加え、室温にて一夜攪
拌した。この反応液を，酢酸エチル50ｍとエチルエー
テル50ｍの混液中に加え、生じた沈澱を取，乾燥し
て黄色粉末382mgを得た。
この化合物をトリフルオロ酢酸2.7ｍとアニソール2.3
ｍの混液中に加え，氷冷下，２時間攪拌した。反応液
をエチルエーテル25ｍとイソプロピルエーテル25ｍ
の混液中に加え，生じた沈澱を取してエチルエーテル
で洗浄した。この沈澱を水4.5ｍに懸濁し酢酸ナトリ
ウムで液をpH5.5〜6.5に調整し，不溶物を去した。
液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
し，目的物94mgを得た。
赤外線吸収スペクトル（cm-1，ヌジョール）： 1760，1670，1590 NMRスペクトル（δ，DMSO-d6）： 3.14(3H,s)，3.15(3H,s)， 3.47(1H,d,J＝17Hz)，3.65(1H,d,J＝17Hz)， 4.02(2H,s)，4.16(2H,d,J＝8Hz)， 5.06(1H,d,J＝5Hz)， 5.65(1H,dd,J＝5Hz，8Hz)，5.70(1H,m)， 5.80(2H,d,J＝55Hz)，７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15H
z)， 7.64(1H,s)，8.19(1H,s)，8.22(2H,s)， 9.70(1H,d,J＝8Hz) 抗菌力ＭＩＣ（μｇ／ｍ） スタフィロコッカス・アウレウス 0.2 209−Ｐ エシェリヒア・コリ ≦0.025 NIHJ クレブシェラ・ニューモニアエ ≦0.025 EK-6 セラチア・マルセッセンス 0.1 ES-75 モルガネラ・モルガニ ≦0.025 EP-14 ショードモナス・エルギノーザ 0.4 EP-01
フロントページの続き (72)発明者 杉山 功 茨城県つくば市東新井29―４ (72)発明者 町田 善正 茨城県つくば市下広岡500―81 (72)発明者 紀藤 恭輔 茨城県つくば市東光台１―10―８ (72)発明者 勝 鎌政 茨城県つくば市小白硲672―165 (72)発明者 山内 博 茨城県つくば市下広岡500―105 審査官 松浦 新司 (56)参考文献 特開 昭57−158769（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−165391（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−243090（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−126877（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−205066（ＪＰ，Ａ)

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式： 〔式中，Ｒ1はカルボキシル基，ハロゲノカルボニル
    基，カルバモイル基またはシアノ基を示す〕で表わされ
    るチアジアゾール誘導体，そのアミノ基およびまたはカ
    ルボキシル基が保護基で保護された化合物，またはこれ
    らの塩。
  2. 【請求項２】Ｒ1がカルボキシル基である特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ1がハロゲノカルボニル基である特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ1がカルバモイル基である特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ1がシアノ基である特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。
  6. 【請求項６】式： で表わされそのアミノ基が保護基で保護された化合物，
    さらにそのカルボキシル基が保護基で保護された化合
    物，またはそれらの塩にハロゲノフルオロメタンを反応
    させた後，必要により保護基を脱離することを特徴とす
    る式： で表わされるチアジアゾール誘導体，そのアミノ基およ
    びまたはカルボキシル基が保護基で保護された化合物，
    またはそれらの塩の製造方法。
  7. 【請求項７】式： で表わされる化合物，そのアミノ基が保護基で保護され
    た化合物，またはそれらの塩を塩基の存在下で加水分解
    した後、必要により保護基を脱離することを特徴とする
    式： で表わされるチアジアゾール誘導体，そのアミノ基およ
    びまたはカルボキシル基が保護基で保護された化合物，
    またはそれらの塩の製造方法。
  8. 【請求項８】式： で表わされる化合物，そのアミノ基およびまたはカルボ
    キシル基が保護基で保護された化合物，またはそれらの
    塩にフルオロメトキシアミンまたはその塩を反応させた
    後，必要により保護基を脱離することを特徴とする式： で表わされるチアジアゾール誘導体，そのアミノ基およ
    びまたはカルボキシル基が保護基で保護された化合物，
    またはそれらの塩の製造方法。
  9. 【請求項９】一般式： 〔式中，Ｘはハロゲン原子を示す〕で表わされる化合
    物，そのカルボキシル基が保護基で保護された化合物，
    またはそれらの塩にチオシアン酸アルカリ金属塩を反応
    させた後，必要により保護基を脱離することを特徴とす
    る式： で表わされるチアジアゾール誘導体，そのカルボキシル
    基が保護基で保護された化合物，またはそれらの塩の製
    造方法。
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