JPH0742292B2 - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 本発明は抗菌剤として有用な新規なセファロスポリン誘
導体に関するものである。

従来，特開昭58-174387号公報，特開昭58-198490号公
報，特開昭59-130295号公報，特開昭59-219292号公報，
特開昭60-97983号公報，特開昭60-197693号公報等にお
いて，本発明化合物と同様な４級アンモニオ基を有する
セファロスポリン誘導体が知られている。しかし，グラ
ム陽性菌およびグラム陰性菌（特に緑膿菌）のいずれに
も有効な化合物という点においては，十分満足される化
合物が得られているとはいえない。

本発明者等は，本発明化合物が，グラム陽性菌，グラム
陰性菌（緑膿菌）の両者に対し優れた抗菌活性を有する
ことを見い出し，本発明を完成したものである。

したがって本発明の目的は，抗菌剤として有用な新規化
合物およびその製造方法を提供することにある。

〔発明の構成〕

本発明は一般式： 〔式中，R₁は低級アルキル基を示し,Aは次の基： （R₂およびR₃は同一または異なる低級アルキル基，R₄は
カルバモイル基，カルボキシル基，低級アルキル置換ア
ミノ基，メルカプト基，低級アルカノイル基および水酸
基から選ばれる基で置換された低級アルキル基を示
す）； あるいは カルボキシル基，カルバモイル基および低級アルキルジ
チオ基から選ばれる基で置換されていてもよい次の基： （R₅は低級アルキル基を示す）； あるいは次の基： （R₅は前記の定義に同じ，R₆はヒドロキシ低級アルキル
基またはカルボキシル基を示す）〕で表わされるセファ
ロスポリン誘導体またはその非毒性塩である。

上記一般式（Ｉ）におけるR₁の低級アルキル基として
は，メチル，エチル,n−プロピル,i−プロピル,n−ブチ
ル,sec−ブチル,t−ブチルなどのC₁〜C₄の基があげられ
る。

また，一般式（Ｉ）のＡの定義中の低級アルキル基およ
び低級アルキル置換アミノ基，ハイドロキシ低級アルキ
ル基，低級アルキルジチオ基における低級アルキル基の
例としては，上記のR₁における低級アルキル基の例と同
様なものがあげられる。

R₂，R₃およびR₄の低級アルカノイル基の例としては，ア
セチル，プロパノイルなどがあげられる。

Ａで示されるより具体的な基としては，例えば次の基が
あげられる。

一般式（Ｉ）の化合物の非毒性塩としては，医薬上許容
される塩類，例えばナトリウム塩，カリウム塩などのア
ルカリ金属塩；カルシウム塩，マグネシウム塩などのア
ルカリ土類金属塩；塩酸塩，臭化水素酸塩，沃化水素酸
塩，硫酸塩，炭酸塩，重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸
塩，マレイン酸塩，乳酸塩，酒石酸塩などの有機カルボ
ン酸塩；メタンスルホン酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，
トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；アルギ
ニン塩，リジン塩，セリン塩，アスパラギン酸塩，グル
タミン酸塩などのアミノ酸塩；トリメチルアミン塩，ト
リエチルアミン塩，ピリジン塩，プロカイン塩，ピコリ
ン塩，ジシクロヘキシルアミン塩,N,N′−ジベンジルエ
チレンジアミン塩,N−メチルグルカミン塩，ジエタノー
ルアミン塩，トリエタノールアミン塩，トリス（ヒドロ
キシメチルアミノ）メタン塩，フェネチルベンジルアミ
ン塩などのアミン塩などがあげられる。

一般式（Ｉ）の本発明化合物の次の部分の立体配位に関
し， シン異性体（Ｚ）とアンチ異性体（Ｅ）が存在する。本
発明には両異性体とも含まれるが，抗菌力の点からはシ
ン異性体が望ましい。

本発明化合物は次に示す方法により製造することができ
る。

一般式： 〔式中，R₁は低級アルキル基,Xはハロゲン原子を示す〕
で表わされる化合物，そのアミノ基およびまたはカルボ
キシル基が保護基で保護された化合物，またはそれらの
化合物の塩に一般式： Ａ′ （III） 〔Ａ′は次の一般式 （R₂およびR₃は同一または異なる低級アルキル基，R₄は
カルバモイル基，カルボキシル基，低級アルキル置換ア
ミノ基，メルカプト基，低級アルカノイル基および水酸
基から選ばれる基で置換された低級アルキル基を示
す）； あるいは カルボキシル基，カルバモイル基および低級アルキルジ
チオ基から選ばれる基で置換されていてもよい次の式： （R₅は低級アルキル基を示す）； あるいは次の式： （R₅は前記の定義に同じ，R₆はヒドロキシ低級アルキル
基またはカルボキシル基を示す）〕で表わされる化合物
またはその塩を反応させ，必要により保護基を脱離し
て，前記一般式（Ｉ）の化合物またはその非毒性塩を得
ることができる。

上記一般式（II）のＸのハロゲン原子としては，沃素原
子，臭素原子，塩素原子があげられる。また,A′は前記
一般式（Ｉ）のＡに対応する３級アミンである。

上記反応は反応温度−10℃〜60℃，好ましくは０℃〜40
℃で行なうことができる。また，反応溶媒としては，無
水の有機溶媒が望ましい。この使用することができる有
機溶媒としては，アセトニトリル，プロピオニトリル等
の低級アルキルニトリル；クロルメタン，ジクロルメタ
ン，クロロホルムなどのハロゲン化低級アルキル；テト
ラヒドロフラン，ジオキサン，エチルエーテル等のエー
テル;N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド；酢酸エ
チル等のエステル；アセトンなどのケトン；ベンゼン等
の炭化水素あるいはこれらの混合溶媒があげられる。

保護基の脱離は，使用した保護基の種類に応じ，加水分
解，還元など常法により行なうことができる。

一般式（II）および（III）の化合物の塩，一般式（I
I）の化合物のアミノ基およびカルボキシル基における
保護基としては，上記反応を妨げないものであれば，通
常用いられているものを使用することができる。

例えば，アミノ基の保護基としてはホルミル基，アセチ
ル基，クロルアセチル基，ジクロルアセチル基,t−ブト
キシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニル基，トリ
チル基,p−メトキシベンジル基，ジフェニルメチル基な
ど；カルボキシ基の保護基としては,p−メトキシベンジ
ル基,p−ニトロベンジル基,t−ブチル基，メチル基,2,
2,2−トリクロロエチル基，ジフェニルメチル基，ピバ
ロイルオキシメチル基などがあげられる。また，ビス
（トリメチルシリル）アセトアミド,N−メチル−Ｎ−
（トリメチルシリル）アセトアミド,N−メチル−Ｎ−ト
リメチルシリル−トリフルオロアセトアミドなどのシリ
ル化剤を使用すれば，アミノ基およびカルボキシ基を同
時に保護できるので便利である。

一般式（II）および（III）の化合物の塩としては，例
えばナトリウム塩，カリウム塩等のアルカリ金属塩カル
シウム塩，マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；ア
ンモニウム塩；塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸塩，炭酸
塩，沃化水素酸塩，重炭酸塩等の無機酸塩；酢酸塩，ト
リフルオロ酢酸塩，マレイン酸塩，乳酸塩，酒石酸塩等
の有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩，ベンゼンス
ルホン酸塩，トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸
塩；トリメチルアミン塩，トリエチルアミン塩，ピリジ
ン塩，プロカイン塩，ピコリン塩，ジシクロヘキシルア
ミン塩,N,N′−ジベンジルエチレンジアミン塩,N−メチ
ルグルカミン塩，ジエタノールアミン塩，トリエタノー
ルアミン塩，トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン
塩，フェネチルベンジルアミン塩等のアミン塩；アルギ
ニン塩，アスパラギン酸塩，リジン塩，グルタミン酸
塩，セリン塩等のアミノ酸塩などの塩の中より適宜選択
することができる。

次に実験例および実施例を示し，本発明をさらに詳しく
説明する。

実験例１（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル ７β−〔２−（５−トリチルア
ミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−クロロメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート ２−（５−トリチルアミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸100gをジ
メチルホルムアミド１に溶解し，氷冷下,p−メトキシ
ベンジル ７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート ｐ−トルエンスルホン酸
塩121.7g,トリエチルアミン22.77gおよびＮ−エチル−
Ｎ′−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸
塩139.6gを加え，同温度で８時間撹拌した。反応液に酢
酸エチル4lを加えた後，水，飽和食塩水，飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液，飽和食塩水,1N塩酸，飽和食塩水で
順次洗浄した。これに無水硫酸マグネシウムを加えて乾
燥後，溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出；クロロホルム）で精製し，目
的物115gを得た。

実験例２（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル ７β−〔２−（５−トリチルア
ミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−ヨードメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例１の化合物60gをメチルエチルケトン1.2lに溶解
し，これにヨウ化ナトリウム56.5gを加えて室温にて１
時間撹拌した。溶媒を留去し，残渣を酢酸エチルに溶解
後，水，飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液，飽和食塩水で
順次洗浄した後，無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し
た。これを減圧濃縮し,n−ヘキサンを加えて，生じた沈
澱を取し，目的物61.0gを得た。

実験例３（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル ７β−〔２−（５−トリチルア
ミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−トリフェニル
ホスホニオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト ヨウ化物 実験例２の化合物9.54gをベンゼン190mlに溶解し，トリ
フェニルホスフィン5.64gを加えて室温で１時間撹拌し
た。この反応液にｎ−ヘキサン100mlを滴下し，生じた
沈澱を取した。これをベンゼン−ｎ−ヘキサン（1:
1）混液およびｎ−ヘキサンで洗浄して目的物11.30gを
得た。

実験例４（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル ７β−〔２−（５−トリチルア
ミノ−1,2,4−チアヂアゾール−３−イル）−（Ｚ）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−３
−クロロ−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−
４−カルボキシレート 実験例３の化合物30.0gをクロロホルム250mlと酢酸エチ
ル300mlの混液に溶解し，氷冷下,1N水酸化ナトリウム水
溶液78.3mlを加えて撹拌した。有機層を分取し，これを
飽和食塩水で洗浄後，無水硫酸マグネシウムを加えて乾
燥した。この有機層に，氷冷下，クロロアセトアルデヒ
ド6.15gのクロロホルム10ml溶液を加え，室温下で１時
間撹拌した。反応液を濃縮し，酢酸エチル300mlを加え
て生ずる沈澱を去した。液を濃縮して粗生成物29.3
gを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出；クロロホルム）にて精製して目的物7.73gを得
た。

実験例５（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル ７β−〔２−（５−トリチルア
ミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３
−ヨード−１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−
４−カルボキシレート 実験例４の化合物7.97gをアセトン167mlに溶解し，これ
にヨウ化ナトリウム4.37gを加えて室温で１時間撹拌し
た。溶媒を留去し，残渣を酢酸エチル150mlに溶解し，
飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄
し，無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。これを減
圧濃縮し，残渣にｎ−ヘキサン，石油エーテルを加えて
固化し，取して目的物8.42gを得た。

実験例６（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル ７β−〔２−（５−トリチルア
ミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−
２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−クロロメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例１と同様にして,2−（５−トリチルアミノ−1,2,
4−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−エトキ
シイミノ酢酸21.5gとｐ−メトキシベンジル ７β−ア
ミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸 ｐ−トルエンスルホン酸塩19.8gを反応させて目的
物13.4gを得た。

実験例７（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル ７β−〔２−（５−トリチルア
ミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−
２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−（３−クロロ
−１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレート 実験例６の化合物13g,ヨウ化ナトリウム3g,トリフェニ
ルホスフィン8.5gをアセトン80mlに懸濁，撹拌した。２
時間後にイソプロピルエーテル300mlを加え生じた沈澱1
8.8gを取した。これをクロロホルム100mlに懸濁し,1N
水酸化ナトリウム水溶液46mlを加えた。有機層をとり，
これに無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。次いで
クロロアセトアルデヒド3.6gを加え,1時間撹拌した。反
応液を減圧濃縮し，残渣に酢酸エチル300mlを加え，生
じた沈澱を去した。液を濃縮し，これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製して目的物3.46gを
得た。

実験例８（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル ７β−〔２−（５−トリチルア
ミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−
２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−（３−ヨード
−１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレート 実験例５と同様にして，実験例７の化合物1.7gとヨウ化
ナトリウム600mgを反応させて目的物1.1gを得た。

実施例１ ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−（カルバモイルメチルジメチ
ルアンモニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート 実験例５の化合物600mgをエチルエーテル60mlに懸濁し,
N,N−ジメチルグリシンアミド87.3mgを加えて室温で10
分間撹拌した。この溶液に酢酸エチル43mlを30分間かけ
て滴下した。次いで12時間撹拌した後，エチルエーテル
20mlを加え，生じた沈澱を取した。これをテトラヒド
ロフラン1mlに溶解し，酢酸エチル10mlを加えて生じた
沈澱を取して黄色粉末279mgを得た。

これを，トリフルオロ酢酸3.32mlとアニソール1.75mlの
混液に加え，氷冷下で３時間撹拌した。反応液をエチル
エーテル50mlとイソプロピルエーテル50mlの混液中に加
え，生じた沈澱を取してエチルエーテルで洗浄した。
この沈澱を水1.8ml中に加え，酢酸ナトリウムにて溶液
のpHを6.0に調整した。不溶物を去し，液を逆相シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的
物51mgを得た。

実施例２ ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−（１−メチル−３−ピロリニ
オ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−
カルボキシレート 実験例５の化合物500mgをエチルエーテル50mlに懸濁し,
N−メチル−３−ピロリン59.2mgの酢酸エチル5ml溶液を
加えて，室温で１時間撹拌した。この溶液に酢酸エチル
32mlを３時間30分かけて滴下し,4時間後にエチルエーテ
ル20mlを加え,13時間撹拌を続けた。生じた沈澱を取
し，テトラヒドロフラン0.88mlに溶解した。これに酢酸
エチル9mlを加えて生じた沈澱を取して，黄色粉末283
mgを得た。

この黄色粉末をトリフルオロ酢酸3.3mlとアニソール1.8
mlの混液を加え，氷冷下,3時間撹拌した。反応液をエチ
ルエーテル50mlとイソプロピルエーテル50mlの混液中に
加え，生じた沈澱を取した。これに水1.8mlを加え，
酢酸ナトリウムで溶液のpHを6.8に調整後，不溶物を
去した。液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出;5.5％メタノール水,6.5％メタノール水）にて
精製して目的物47mgを得た。

実施例３ ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−（（2S）−２−ハイドロキシ
メチル−１−メチルピロリジニオ）−１−プロペン−１
−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例５の化合物900mgをエチルエーテル90mlに懸濁し,
N−メチル−Ｌ−プロリノール147.6mgの酢酸エチル9ml
溶液を室温下で加え,10分後に酢酸エチル57.6mlを２時
間かけて滴下した。この溶液を１時間撹拌後,N−メチル
−Ｌ−プロリノール73.8mgのエチルエーテル3ml溶液を
加え，さらに14時間撹拌した。エチルエーテル10mlを加
え生じた沈澱を取した。これをテトラヒドロフラン1.
3mlに溶解し，酢酸エチル13mlを加えて生じた沈澱を
取し，黄色粉末546mgを得た。

この黄色粉末をトリフルオロ酢酸3.9mlとアニソール3.3
mlの混液に加え，氷冷下,2時間撹拌した。反応液をエチ
ルエーテル90mlとイソプロピルエーテル90mlの混液中に
加え，生じた沈澱を取した。この沈澱に水1.8mlを加
え，酢酸ナトリウムにて溶液のpHを5.7に調整後，不溶
物を去した。液を逆相シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出;5.5％メタノール水,6.5％メタノール
水,7.5％メタノール水）にて精製し，目的物19mgを得
た。

実施例４ ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−（４−カルバモイルキヌクリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−
４−カルボキシレート 実験例５の化合物500mlをエチルエーテル50mlに懸濁し,
4−カルバモイルキヌクリジン110mgを加えて室温で１時
間30分撹拌した。酢酸エチル50mlを２時間かけて滴下
し，さらに22時間撹拌後，生じた沈澱を取した。これ
をテトラヒドロフラン0.9mlに溶解し，酢酸エチル9mlを
加え，生じた沈澱を取して黄色粉末318mgを得た。

この黄色粉末をトリフルオロ酢酸2.3mlとアニソール2.8
mlの混液に加え，室温で２時間30分撹拌した。反応液を
エチルエーテル100ml中に加え，生じた沈澱を取し
た。これを水1.8mlに懸濁し，炭酸水素ナトリウムで溶
液のpHを5.3に調整後，不溶物を去した。液を逆相
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出;5％メタノ
ール水）にて精製して目的物50mgを得た。

実施例５ ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−（１−メチル−１−ピペラジ
ニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４
−カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩 実験例５の化合物984mgをエチルエーテル98mlに懸濁し,
1−メチルピペラジン115μｌを加えて室温で１時間撹拌
した。ついで酢酸エチル49mlを２時間かけて滴下し,20
時間撹拌後，生じた沈澱を取した。これをテトラヒド
ロフラン1.6mlに溶解し，酢酸エチル16mlを加えて再沈
澱させる操作を２回繰返し，黄色粉末411mgを得た。

この黄色粉末をトリフルオロ酢酸2.9mlとアニソール2.5
mlの混液に加え，室温で30分間撹拌した。反応液をエチ
ルエーテル50mlとイソプロピルエーテル50mlの混液に加
え，生じた沈澱を取した。この沈澱に水3mlを加え，
不溶物を去した。液を逆相シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出;5.5％メタノール水,7.5％メタノー
ル水）にて精製し，目的物19mgを得た。

実施例１〜５と同様にして次の実施例６〜18の化合物を
合成した。

実施例６ ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシアセトアミド〕−３
−〔（Ｅ）−３−（４−カルボキシキヌクリジニオ）−
１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボ
キシレート 実験例５の化合物800mgと４−カルボキシキヌクリジン1
76.8mgを反応させ，保護基を脱離して目的物15mgを得
た。

実施例７ ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド
−３−〔（Ｅ）−３−〔（2S）−２−カルボキシ−１−
メチルピロリジニオ〕−１−プロペン−１−イル〕−３
−セフェム−４−カルボキシレート 実験例５の化合物800mgとＮ−メチル−Ｌ−プロリン317
mgを反応させ，保護基を脱離して目的物として２種の異
性体（ピロリジン環の窒素原子に結合しているメチル基
の立体配位に関する）を得た。

異性体Ａ 12mg 異性体Ｂ 20mg 実施例８ ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−（カルボキシメチルジメチル
アンモニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート 実験例５の化合物800mgとN,N−ジメチルグリシン117.5m
gを反応させ，保護基を脱離して目的物12mgを得た。

実施例９ ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−（３−カルボキシピリジニ
オ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−
カルボキシレート 実験例５の化合物1.0gとニコチン酸405mgを反応させ，
保護基を脱離して目的物35mgを得た。

実施例10 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−（1,5−テトラメチレン−２
−ピラゾリオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート 実験例５の化合物600mgと1,5−テトラメチレンピラゾー
ル0.6mlを反応させ，保護基を脱離して目的物11mgを得
た。

実施例11 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−（カルバモイルメチルジエチ
ルアンモニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート 実験例５の化合物500mgとN,N−ジエチルグリシンアミド
93mgを反応させ，保護基を脱離して目的物6mgを得た。

実施例12 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−（２−ジメチルアミノエチル
ジメチルアンモニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３
−セフェム−４−カルボキシレート 実験例５の化合物800mgと1,2−ビス（ジメチルアミノ）
エタン172μｌを反応させ，保護基を脱離して目的物14m
gを得た。

実施例13 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−（２−メルカプトエチルジメ
チルアンモニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フェム−４−カルボキシレート 実験例５の化合物500mgと２−ジメチルアミノエタンチ
オール200mgを反応させ，保護基を脱離して目的物2.5mg
を得た。

実施例14 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−（１−モルホリノ［4,3−
ｂ］ピラゾリオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フェム−４−カルボキシレート 実験例５の化合物1.0gとモルホリノ［4,3−ｂ］ピラゾ
ール408mgを反応させ，保護基を脱離して目的物11mgを
得た。

実施例15 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−（カルバモイルメチルジメチ
ルアンモニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート 実験例８の化合物1.0gとN,N−ジメチルグリシンアミド2
30mgを反応させ，保護基を脱離して目的物90mgを得た。

実施例16 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔４−（メチルジチオ）キヌ
クリジニオ〕−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート 実験例５の化合物500mgと４−（メチルジチオ）キヌク
リジン350mgを反応させ，保護基を脱離して目的物28mg
を得た。

実施例17 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−（２−オキソプロピルジメチ
ルアンモニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート 実験例５の化合物500mgとN,N−ジメチルアミノアセトン
100mgを反応させ，保護基を脱離して目的物36mgを得
た。

実施例18 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔N,N−ジメチル−Ｎ−（２
−カルバモイルエチル）アンモニオ〕−１−プロペン−
１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例５の化合物500mgと３−ジメチルアミノプロピオ
ンアミド127mgを反応させ，保護基を脱離して目的物12m
gを得た。

実施例19 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−（２−ハイドロキシエチルジ
メチルアンモニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−
セフェム−４−カルボキシレート （化合物Ａ） ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｚ）−３−（２−ハイドロキシエチルジ
メチルアンモニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−
セフェム−４−カルボキシレート （化合物Ｂ） 実験例４の化合物500mg,ヨウ化ナトリウム142mgおよび
２−ブタノン10mlを室温で１時間撹拌した。溶媒を留去
し，残渣を酢酸エチルに溶解し,10％チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液および飽和食塩水で洗浄後，無水硫酸マグネシ
ウムを加えて乾燥した。溶媒を留去し，残渣を酢酸エチ
ル30mlとエチルエーテル10mlの混液に溶解した。これに
N,N−ジメチルアミノエタノール112mgを加え，室温で１
時間30分撹拌した。エチルエーテル20mlを加え，生じた
沈澱を取した。これをイソプロピルエーテルで洗浄
し，黄色粉末370mgを得た。

この黄色粉末を，氷冷下，アニソール0.8mlとトリフル
オロ酢酸8mlの混液に加え，同温度で１時間撹拌した。
反応液にイソプロピルエーテル20mlを加え，生じた沈澱
を取した。これに30％メタノール水を加え，不溶物を
去した。酢酸ナトリウムで液のpHを５に調整した。
溶媒を留去し，残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出;5％メタノール水）で精製して，目的と
する化合物A25mgおよび化合物B17mgを得た。

実施例20 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｚ）−３−（カルバモイルメチルジメチ
ルアンモニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート 実験例３の化合物1.031gを酢酸エチル20mlおよびクロロ
ホルム6mlの混液に溶解し，この溶液に10％炭酸カリウ
ム水溶液20mlを加えて振とうした。有機層を分取し，無
水炭酸カリウムを加えて乾燥した後，酢酸エチル6mlで
洗浄した。クロルアセトアルデヒド85mlの酢酸エチル0.
25ml溶液を氷冷下に加え,4時間撹拌した。ついで,N,N−
ジメチルグリシンアミド137mgおよびヨウ化ナトリウム5
0mgのアセトン1ml溶液を加え，室温にて一夜撹拌した。
析出物を取し，乾燥した。これをアニソール1.4mlに
溶解し，氷冷下，トリフルオロ酢酸1.9mlを加えて１時
間撹拌した。反応液にイソプロピルエーテル−エチルエ
ーテル（1:1）混液100mlを加え，生じた沈澱を取し
た。この沈澱をエチルエーテルで洗浄後，乾燥して20mg
の固体を得た。これを水1.5ml−飽和酢酸ナトリウム水
溶液1.0mlの混液に溶解し，不溶物を去した。液を
逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出；水−
６％メタノール水のグラジエント）にて精製し，目的物
5mgを得た。

〔発明の効果〕

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山内 博 茨城県新治郡桜村下広岡500−105 審査官 池田 正人

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式： 〔式中，R₁は低級アルキル基を示し,Aは次の基： （R₂およびR₃は同一または異なる低級アルキル基，R₄は
   カルバモイル基，カルボキシル基，低級アルキル置換ア
   ミノ基，メルカプト基，低級アルカノイル基および水酸
   基から選ばれる基で置換された低級アルキル基を示
   す）； あるいは カルボキシル基，カルバモイル基および低級アルキルジ
   チオ基から選ばれる基で置換されていてもよい次の基： （R₅は低級アルキル基を示す）； あるいは次の基： （R₅は前記の定義に同じ，R₆はヒドロキシ低級アルキル
   基またはカルボキシル基を示す）〕で表わされるセファ
   ロスポリン誘導体またはその非毒性塩。
2. 【請求項２】一般式（Ｉ）におけるＡが次に示される
   基： である化合物またはその非毒性塩である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。
3. 【請求項３】７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チア
   ジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ
   アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（カルバモイルメ
   チルジメチルアンモニオ）−１−プロペン−１−イル〕
   −３−セフェム−４−カルボキシレートまたはその非毒
   性塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
4. 【請求項４】７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チア
   ジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ
   アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（１−メチル−１
   −ピペラジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
   フェム−４−カルボキシレートまたはその非毒性塩であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
5. 【請求項５】７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チア
   ジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ
   アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（２−ハイドロキ
   シエチルジメチルアンモニオ）−１−プロペン−１−イ
   ル〕−３−セフェム−４−カルボキシレートまたはその
   非毒性塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
6. 【請求項６】一般式： 〔式中，R₁は低級アルキル基,Xはハロゲン原子を示す〕
   で表わされる化合物，そのアミノ基およびまたはカルボ
   キシル基が保護基で保護された化合物，またはそれらの
   化合物の塩に一般式： Ａ′ （III） 〔Ａ′は次の式： （R₂およびR₃は同一または異なる低級アルキル基，R₄は
   カルバモイル基，カルボキシル基，低級アルキル置換ア
   ミノ基，メルカプト基，低級アルカノイル基および水酸
   基から選ばれる基で置換された低級アルキル基を示
   す）； あるいは カルボキシル基，カルバモイル基および低級アルキルジ
   チオ基から選ばれる基で置換されていてもよい次の式： （R₅は低級アルキル基を示す）； あるいは次の式 （R₅は前記の定義に同じ，R₆ヒドロキシ低級アルキル基
   またはカルボキシル基を示す）〕で表わされる化合物ま
   たはその塩を反応させ，必要により保護基を脱離するこ
   とを特徴とする一般式： 〔式中，R₁は前記の通り,AはＡ′に対応する４級アンモ
   ニオ基を示す〕で表わされる化合物またはその非毒性塩
   の製造方法。