JPH0625282A

JPH0625282A - １７α−ヒドロキシプロゲステロン及びコルチコイドをエノ−ルステロイドから製造する方法

Info

Publication number: JPH0625282A
Application number: JP5025994A
Authority: JP
Inventors: Clifford E Sacks; ユ−ジンサックスクリフォ−ド
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1984-11-01
Filing date: 1993-01-22
Publication date: 1994-02-01
Anticipated expiration: 2009-07-20
Also published as: JPH0544959B2; EP0186948A1; DE3567876D1; JPH0653756B2; JPS61118397A; US4613463A; EP0186948B1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】エノ−ルステロイドから17α- ヒドロキシプ
ロゲステロン及びコルチコイドを製造する方法を提供す
る。【構成】下記式（Ｉ）の17α-置換ステロイドを、相転移触媒されていてケト
ンを含有する二相反応媒体中でパーオキシモノサルフェ
ートイオンと接触させ、生成物を酸と反応させる下記式
（III）の化合物の製造方法。〔式中、ＸはＨ又は無結合、Ｒ^６はＨ、メチル基など、
Ｒ^９はＨ、塩素など、Ｒ^１１はＨ，ＯＨ基など、Ｒ^１６
はＨ，ＯＨ又はメチル基、Ｒ^１７はＨ、又は、Ｚはアルキル、フェニルなど、Ｒ^２１はＨ、アルキルカ
ルボキシレートなど、Ｒ^２０はアルキル、フェニルなど
を示す〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はエノ−ルステロイドから
17α- ヒドロキシプロゲステロン及びコルチコイドを製
造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】過酸の添加によって17α-ヒドロキシス
テロイド（Ｉ）を転化してコルチコステロイド（II）を
つくる方法は、当業者には周知である。合衆国特許第4,
041,055号の第6欄35-67行と第14欄59行から第15欄20行
までを参照のこと。

【０００３】一般的な転化方法は、17α-ヒドロキシス
テロイドを過酸と反応させ、過酸の対応するエステル及
び／又はアルコ−ルがコルチコイド生成物として得られ
る。例えば過酸が過酢酸の場合、コルチコイドの21-ア
セテ−トが遊離アルコ−ルとの混合物としてつくられ
る。合衆国特許第4,041,055号の実施例17を参照のこ
と。しかし11β,17α-ジヒドロキシ-20-フェノキシ-プ
レグナ-4,9(11),20-トリエン-3-オンを過酢酸と反応さ
せると、この手順ではコルチコイド生成物11β,17α-ジ
ヒドロキシ-21-アセトキシ-4,9(11)-プレグネン-3,20-
ジオンの収量が少ない。本発明方法の利点は、生成物収
率と20,21-エポキシド単離能力の驚異的かつ予想外の増
加にある。

【０００４】20,21-エポキシ-20-アルキル-プレグナン
類は合衆国特許第3,998,829号に開示されている。第9欄
1-4行を参照のこと。

【０００５】エフ・ジフリア(F. DiFuria)らは Pure &
Appl. Chem. 54巻10号 1853-1866頁(1982年)で、パ−オ
キソから金属パ−オキソ種への極性酸素転移の機構につ
いて記述している。ア−ル・イ−・モンゴメリ−(R. E.
Montgomery)は、JACS 96巻 7820-21頁(1974年)で、あ
るケトン類が弱アルカリ性溶液中でいくつかのパ−オキ
シモノサルフェ−トイオン(HSO₅ ^-)の反応を触媒するこ
とを報告した。合衆国特許第3,822,114号も参照のこ
と。

【０００６】ジェイ・オ−・エドワ−ズ(J. O. Edward
s)らは Photochemistry and Photobiology 30巻63-70頁
(1979年)で、ケトンで触媒されたパ−オキシモノサルフ
ェ−ト（カロエ−ト）HSO₅ ^-の分解におけるジオキシラ
ン中間体の関与を示唆している。OXONE （デュポン・ド
・ネム−ル社）がパ−オキサイド約42%と活性酸素約4.5
%を含有するカリウムパ−オキソモノサルフェ−トKHSO₄
とK₂SO₄の混合物として記述されている。

【０００７】エイ・ア−ル・ギャロッポ(A. R. Gallop
o)らはJ.Org.Chem. 1981年、46巻1684-1688頁で、アセ
トン及びシクロヘキサノンで触媒されたパ−オキソモノ
サルフェ−トイオンによるピリジン酸化の速度論を報告
した。

【０００８】ア−ル・ク−ルチ(R. Curci)らはJ.Org.Ch
em (1980年) 45巻4758-4760頁で、カリウムカロエ−ト
とケトン類との反応で発生したジオキシラン中間体によ
るアルカン類のエポキシド化について記述しており、相
転移触媒として触媒量の18-クラウン-6と硫酸水素テト
ラブチルアンモニウムの使用を報告している。

【０００９】エス・エヌ・スリャワンスキ−(S. N. Sur
yawanski)及びピ−・エル・フックス(P. L. Fuchs)は、
Tetrahedron Letters 22巻4201頁(1981年)で、ジエノ−
ルエ−テルがテトラヒドロフラン、重炭酸ナトリウム及
び水中でKHSO₅との反応によりγ-ヒドロキシ-α,β-不
飽和ケトンへ転化できることを報告した。

【００１０】エッチ・ミモ−ン(H. Mimoun)はAngew.Che
m.Int.Ed.Engl. 21巻(1982年) 734-750頁で、ほとんど
の有機パ−オキサイド類の反応におけるジオキシラン類
の発生機構の提案を含めて、無機及び有機パ−オキサイ
ドから有機基質類への選択的な酸素転移反応について記
述している。

【００１１】上の参考文献は、どれもコルチコステロイ
ドの合成への過酸化反応の適用について記述していな
い。

【００１２】

【課題を解決する手段】本明細書に明らかにされている
のは、ステロイド（III）の製法であって、17α-置換ス
テロイド（Ｉ）とそのＣ₃保護型から出発し、触媒量の
選ばれたケトン類と相転移触媒の存在下にパ−オキシモ
ノサルフェ−トを加えることからなる。所望により、2
0,21-エポキシド（II）を反応混合物の有機相から単離
できる。

【００１３】本発明は17α-置換ステロイド（Ｉ）から
ステロイド（III）をつくる方法を明らかにしており、
反応段階は構造式表Ａにより詳しく明らかにされてい
る。

【００１４】17α-置換ステロイド（Ｉ）出発材料は当
業者に周知であるか、当業者に周知の方法によって既知
化合物から容易につくることができる。例えば、合衆国
特許第4,041,055号を参照のこと。

【００１５】17-置換ステロイド（Ｉ）のＤ環は、Ａ、
Ｂ及びＣ環（構造式表Ｂの式Ａ−Ｃを参照）の種々の組
合せと一緒に組合せることができる。

【００１６】ＩＡ及びＩＢのＡ環官能基の同等物と考え
られているのは、当業者に周知のように、Ｃ₃保護ケタ
−ル型である。Ｃ₃保護型はＣ₃非保護型と相互転化も相
互交換もできる。△⁴-3-ケトステロイド（Ａ）の場合、
Ｃ₃ケトンを保護しようとする時は、この技術で周知の
ように、これはケタ−ル（Ａｂ）として保護される。好
ましいケタ−ル（Ａｂ）はエチレンケタ−ルである。ケ
タ−ルは周知の方法によってつくられる。『ステロイド
反応』(Steroid Reactions)カ−ル・ジェラッシ(Carl D
jerassi)編、ホ−ルデンデイ社、サンフランシスコ、19
63年、42-45頁を参照のこと。

【００１７】Ａ−Ｂ環の飽和／不飽和が△⁴-3-ケト
（Ａ）及びそのＣ₃保護型又は△^1,4-3-ケト（Ｂ）であ
るのが好ましい。

【００１８】Ｒ₃は1-5個の炭素原子のアルキルである
が、ケタ−ル（Ａｂ）の場合、Ｒ₃基は同じもの又は異
なるもので連結できることを条件としている。

【００１９】Ｃ₆、Ｃ₉及びＣ₁₁の種々の置換基はこの技
術で周知である。Ｒ₆はα又はβ立体配置にあり、水
素、メチル、塩素、フッ素又は臭素である。Ｒ₉はαで
あって、無結合か、水素、塩素、フッ素又は臭素又は酸
素原子であり、Ｒ₉が無結合の時には△⁹⁽¹¹⁾を、また一
緒にしたＲ₉とＲ₁₁が酸素原子の時には9β,11β-エポキ
シド官能基を包含する。Ｒ₁₁は水素、ヒドロキシ、塩
素、臭素、フッ素又は酸素原子であり、Ｒ₁₁が水素原子
の時には△⁹⁽¹¹⁾を、また一緒にしたＲ₉とＲ₁₁が酸素原
子で、Ｃ₁₁とＲ₁₁との間の・・・・・が一重結合の時には9
β,11β-エポキシドを包含する。

【００２０】・・・・・は一重又は二重結合であり、〜は結
合された基がα又はβ立体配置にあることを示す。Ｘは
水素原子または無結合である。

【００２１】式Ｉ、II及び／又はIIIで、Ｒ₁₆はヒドロ
キシル又はメチル基であり、α又はβ立体配置にありう
る。Ｒ₁₇は水素又は-COZ基であり、ここでＺは1-4個の
炭素原子のアルキル、フェニル、又は（1-4個の炭素原
子のアルキル、又は1-3個のニトロ基、又は1-3個のトリ
フルオロメチル基、又は1-3個のハロゲン原子で置換さ
れた）フェニルである。Ｒ₁₆とＲ₁₇は一緒に取られると
アセトニドを形成する。Ｒ₂₀は1-5個の炭素原子のアル
キル、フェニル、又は1-4個の炭素原子のアルキルない
し1-3個の炭素原子のアルコキシで置換されたフェニル
である。1-5個の炭素原子のアルキルの例はメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル及びその異性体型であ
る。1-4個の炭素原子のアルキルで置換されたフェニルの
例は(o-、m-又はp-）トリル、(o-、m-又はp-）エチルフ
ェニル、p-第三ブチルフェニル、2,5-ジメチルフェニ
ル、2,6-ジメチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、
(2,3,4-,2,3,5-, 2,3,6- 2,4,6- ,2,4,5-)-トリメチル
フェニルである。1-3個の炭素原子のアルコキシで置換
されたフェニルの例は(o-、m-又はp-）メトキシフェニ
ル、2,4-ジメトキシフェニル、2,5-ジメトキシフェニ
ル、2,6-ジメチルフェニル、2,4,6-トリメトキシフェニ
ル又は(o-、m-又はp-）エトキシフェニルである。Ｒ₂₀
は、フェニルが好ましい。Ｒ₂₁は水素原子、2-6個の炭
素原子のアルキルカルボキシレ−ト、2-6個の炭素原子
のアルキルジカルボキシレ−ト又は7-12個の炭素原子の
芳香族カルボキシレ−トである。2-6個の炭素原子のア
ルキルカルボキシレ−トの例はアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイル及びその異性体
型である。アルキルジカルボキシレ−トの例はヘミサク
シネ−トである。7-12個の炭素原子の芳香族カルボキシ
レ−トの例はベンゾイル、フェニルアセチル、フェニル
プロピオニル、フェニルブチリル、フェニルバレリル、
フェニルヘキサノイル及びその異性体型である。パ−オ
キシモノサルフェ−ト(HSO₅ ^-)は知られている。ア−ル
・イ−・モンゴメリ−(R. E. Montgomery) J.Am.Chem.S
oc. 96巻7820頁(1974年) 及び合衆国特許第3,822,114号
を参照。

【００２２】パ−オキシモノサルフェ−ト(HSO₅ ^-)をパ
−オキシモノ硫酸カリウム（カリウムカロエ−ト、KHSO
₅）として、好ましくはOXONE （デュポン・ド・ネム−
ル社）すなわち2KHSO₅、KHSO₄、K₂SO₄の混合物又は同等
な調製剤として添加できる。

【００２３】17α-置換ステロイド（Ｉ）又はそのＣ₃保
護型とパ−オキシモノサルフェ−トとの反応は二相反応
であって緩衝され、ケトン例えばアセトン、メチルエチ
ルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノン、及びシ
クロペンタノン、好ましくはアセトンと適当な有機溶媒
の存在下に行われる。適当な有機溶媒は水と混ざらない
で非加水分解性のもので、クロロホルム、四塩化炭素、
塩化メチレン、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ヘプタ
ン、又はその混合物、好ましくは塩化メチレンを包含す
る。適当な緩衝液は燐酸塩又は炭酸塩を包含する。重硫
酸n-テトラブチルアンモニウム、18-クラウン-6、塩化
又は臭化n-テトラブチルアンモニウム、ポリエチレング
リコ−ルエ−テル類（ポリエチレングリコ−ルモノ又は
ジメチルエ−テル類、分子量200-900、好ましくは200-4
00）及びポリエチレングリコ−ル類、好ましくは重硫酸
n-テトラブチルアンモニウム又はポリエチレングリコ−
ル分子量200-900、好ましくは200-400等の相転移触媒が
利用される。反応を約40℃で行なうのが好ましいが、約
25℃ないし約100℃の温度範囲を利用できる。出発の17
α-ヒドロキシステロイドを全部溶解するのに十分な量
の溶媒が好ましい。17α-置換ステロイドを酸化させる
のに十分な量、すなわち少なくとも等モル量のパ−オキ
シモノサルフェ−トを溶液にして、反応混合物へかきま
ぜながら、pH約7.0-9.0、好ましくは8.2-8.5で滴加す
る。反応を薄層クロマトグラフィ(TLC)で監視し、反応
を完了の直前（約98%完了）まで行なうと、改良された
収率を純度が得られる。

【００２４】熱い反応混合物を瀘過し、相分離し、水相
を塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル
又はベンゼンのような適当な有機溶媒で抽出する。有機
相を水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナト
リウムのような希塩基で洗い、塩基相を適当な有機溶媒
で逆抽出する。一緒にした有機相をきれいにし（水分を
除く）、所望により20,21-エポキシステロイド（II）を
回収するか、又は有機溶媒をテトラヒドロフランのよう
な溶媒と置き換え、塩酸、硫酸、フルオロホウ酸、p-ト
ルエンスルホン酸又はメチルスルホン酸のような鉱酸又
はスルホン酸を加え、加水分解反応を0℃〜60℃、好ま
しくは45℃で実施する。TLCで反応が完了したら、反応
混合物を当業者に周知の手順に従って仕上げる。その代
りに、酢酸やコハク酸のような有機酸を代りに使用し、
対応する21-エステルを単離してもよい。

【００２５】定義下の定義と説明は明細書と特許請求の範囲の両方を含め
た全特許出願を通じて使用されている用語に対するもの
である。温度は摂氏の度数である。TLCは薄層クロマト
グラフィのことである。THFはテトラヒドロフランのこ
とである。食塩水は塩化ナトリウム飽和水溶液のことで
ある。NMRは核（プロトン）磁気共鳴スペクトルであ
り、化学シフトはTMSからダウンフィ−ルドに、ppm
（δ）で記録されている。TMSはテトラメチルシランの
ことである。溶媒組合せを使用するときは、使用溶媒比
は容量／容量(v/v)である。フルオロホウ酸はHBF₄のこ
とである。OXONE は2KHSO₅・KHSO₄・K₂SO₄の混合物に対
するデュポン・ド・ネム−ル社商標名である。18-クラ
ウン-6は環式ポリエ−テルＣ₁₂Ｏ₆Ｈ₂₄のことである。a
vmwは平均分子量のことである。

【００２６】これ以上の詳述なしに、当業者は上の説明
を利用して、本発明を最大限に実施できると考えられ
る。下の詳細な実施例は本発明の種々の化合物類のつく
りかたと方法実施のやりかたを記述しているが、単に例
示的なものであって、いかなる形においても上の開示を
限定するものと考えられてはならない。当業者は反応体
について、また反応条件と手法について、手順からの適
当な変更を認めるだろう。

【００２７】

【実施例】

実施例１ 11β,17α-ジヒドロキシ-21-アセトキシプレ
グナ-4-エン-3,20-ジオン水500mlに85%燐酸3.4mlを加
え、30%水酸化カリウムでpH8.0に調整し、1ｌに希釈す
ることにより、燐酸カリウム緩衝液を調製する。pH8の
燐酸カリウム緩衝液（40ml、PO₄ で0.05M）中に11β,17
α-ジヒドロキシ-20-フェノキシプレグナ-4,20-ジエン-
3-オン（500g、0.0118モル）をスラリ−化する。アセト
ン（20ml、0.272モル）、ポリエチレングリコ−ル平均
分子量300（0.72g、0.0024モル）及び塩化メチレン50ml
を加えると二相反応を生ずる。OXONE (2KHSO₅・KHSO₄・
K₂SO ₄、アルドリッチ・ケミカル社から供給されたもの)
10.0g(0.0163モル)を水30mlに溶解し、瀘過して添加漏
斗に入れる。反応混合物を35℃に加熱し、OXONE溶液を
滴加しながら、かい形かきまぜ機又は機械的ないし磁気
的に連結されたかきまぜ装置で600rpmでかきまぜ、その
間30%水酸化カリウムで8.3ないし8.7の一定pHを維持す
る。TLCで指示されるとおり、反応を約98%の完了まで進
める。熱い反応混合物を目の粗いガラス化漏斗に加圧瀘
過して無機物を除く。有機層（下層）を分離し、5%水酸
化ナトリウム30ml 2回分で洗い、水と溶解された塩類を
除くためにソルカフロックフィルタ−に通して清澄にす
る。塩化メチレンをテトラヒドロフラン(THF)25mlと置
き換え、水2.0ml(0.11モル)に続いて50%フルオロホウ酸
0.05ml(0.00038モル)を加える。溶液を25℃でかきま
ぜ、加水分解終了に近付くと重質の沈殿物（ハイドロコ
ルチゾン）が形成する。THF100mlを加え、水を共沸除去
するためスラリ−を100mlの最終容量まで蒸留する。無
水酢酸2.8ml(0.030モル)、トリエチルアミン0.2ml(0.00
15モル)及びジメチルアミノピペリジン0.050g(0.00024
モル)を加え、アセチル化が終了するまで（約3時間)ス
ラリ−を40℃でかきまぜる。THFを回転蒸発機で除去す
る。残留物に塩化メチレン15mlと水15mlを加える。生成
物を瀘過によって集め、水でゆすぎ、70℃の真空炉で乾
燥する。結晶の11β,17α-ジヒドロキシ-21-アセトキシ
プレグナ-4-エン-3,20-ジオン3.64gが得られる。

【００２８】実施例２ 11β,17α-ジヒドロキシ-21-ア
セトキシプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン 85%燐酸6mlを400mlに希釈し、pH8に調整するために30%
(w/w)水酸化カリウムを加え、水で最終容量500mlに希釈
することによって燐酸カリウム緩衝液をつくる。

【００２９】Ａ部：塩化メチレン37.75ml、アセトン14.
5ml、pH8の燐酸緩衝液27.75ml及びポリエチレングリコ
−ル平均分子量300(0.42g、1.4ミリモル)を一緒にし、1
1β,17α-ジヒドロキシ-20-フェノキシプレグナ-1,4,20
-トリエン-3-オン(3.0g、7.13ミリモル)を加え、混合物
を35℃でかきまぜる。出発材料を酸化させるのに十分な
過剰量のOXONE を水63mlに溶解させ、中程度の孔度のガ
ラス瀘過器に通して瀘過し、35℃で滴加するが、この間
に30%水酸化カリウムを添加して、添加中に8.2〜8.5の
一定pHを維持する。終了したら、反応混合物を窒素下
に”Ｃ”のガラス瀘過器に通して瀘過し水層を塩化メチ
レンで抽出する。一緒にした有機物を1%水酸化ナトリウ
ム100mlで洗い、ソルカフロック・フィルタ−に通して
瀘過し、回転蒸発器で濃縮すると11β,17α-ジヒドロキ
シ-20,21-エポキシ-20-フェノキシプレグナ-1,4-ジエン
-3-オン3.65gを生ずる。

【００３０】Ｂ部：テトラヒドロフラン(THF)15ml、水
0.375ml及び50%(7.6N)フルオロホウ酸0.12mlを11β,17
α-ジヒドロキシ-20,21-エポキシ-20-フェノキシプレグ
ナ-1,4-ジエン-3-オンに加えて、これを加水分解させる
と、約１時間で11β,17α,21-トリヒドロキシプレグナ-
1,4-ジエン-3,20-ジオンを生ずる。

【００３１】Ｃ部：THF15mlを加え、水を除くために回
転蒸発器で容量を15mlに減少させる。トリエチルアミン
(TEA、d=0.726)1.59g(2.2ml、2.2ミリモル)、無水酢酸
1.56g(1.5ml、15.7ミリモル)及び4-ジメチルアミノピリ
ジン(DMAP)8.3mgを加え、40℃で1.5時間かきまぜる。反
応混合物を室温(22℃)に冷却し、回転蒸発器で濃いスラ
リ−まで減少させ、次いで水300mlとn-ヘキサン38mlの
混合物に、激しくかきまぜながら徐々に添加する。固体
を瀘過し、ヘキサンで洗い、70℃の真空オ−ブンで約12
-16時間乾燥すると、プレドニソロン-21-アセテ−ト2.0
5gを生ずる。

【００３２】実施例３ 17α-ヒドロキシ-21-アセトキ
シプレグナ-4,9(11)-ジエン-3,20-ジオン 17α-ヒドロキシ-20-フェノキシプレグナ-4,9(11),20-
トリエン-3-オン(20.0g、49.5ミリモル)をpH8の燐酸カ
リウム緩衝液(100ml、0.1M PO₄ )と水100mlの混合物中
でスラリ−化する。アセトン20ml、塩化メチレン200ml
及びポリエチレングリコ−ル（3.0g、平均分子量MW=30
0）を加え、二相混合物を35℃に加熱し、水酸化カリウ
ムでpH8.5に調整する。OXONE (2KHSO₅・KHSO₄・K₂SO₄)3
0g(48.8ミリモル)を、ナトリウムエデテ−ト5重量%溶液
10mlを含有する水110mlに溶解し、Na₄EDTA溶液を激しく
かきまぜながら１時間に滴加し、pHを8.3から8.5に維持
する。反応が完了したら、熱いままで相を分離し水相を
塩化メチレン50mlで2回抽出する。一緒にした有機物を5
%水酸化ナトリウム水溶液100mlで2回洗い、ソルカフロ
ック10gに通して清澄にする。溶媒を蒸留によって除去
し、150mlの最終容量までテトラヒドロフランで置き換
える。フルオロホウ酸(50%、0.3ml)を含有する水3mlを
加えてエポキシドを45-50℃で加水分解する。１時間
後、無水酢酸30ml(318ミリモル)、トリエチルアミン0.3
5ml(2.63ミリモル)及びN,N-ジメチルアミノピリジン0.1
g(0.47ミリモル)を55℃で加えて21-アルコ−ルをアセチ
ル化する。完了時に常圧蒸留により、テトラヒドロフラ
ンをアセトンで最終容量100mlまで置き換える。17α-ヒ
ドロキシ-21-アセトキシプレグナ-4,9(11)-ジエン-3,20
-ジオンを瀘過によって単離し、真空下60℃で乾燥する
と16.7gを生ずる。

【００３３】実施例４（参考例） 17α-ヒドロキシ-2
0,21-エポキシ-20-フェノキシプレグナ-4,9(11)-ジエン
-3-オン pH8の燐酸カリウム緩衝液(50ml、0.02M PO₄ )塩化メチ
レン40ml、アンスルエ−テル181(C₁₀H₂₂O₅)0.222g(1ミ
リモル)及びアセトン20ml中で17α-ヒドロキシ-20-フェ
ノキシプレグナ-4,9(11),20-トリエン-3-オン4.04g(10
ミリモル)をスラリ−状にし、二相混合物を25℃に加熱
し、30%水酸化カリウムでpH8.5に調整する。水90mlと5
重量%Na₄EDTA溶液10mlにOXONE (2KHSO₅・KHSO₄・K₂SO₄)
18.4g(30ミリモル)を溶解し、生ずる溶液を激しくかき
混ぜながら25℃で滴加し、その間に30%水酸化カリウム
でpHを8.0-8.5に維持する。反応が完了したら、熱いま
ま相を分離し、水相を塩化メチレン50mlで2回抽出す
る。一緒にした有機物を5%水酸化ナトリウム水溶液100m
lで2回洗い、ソルカフロック・フィルタ−に通して清澄
にし、回転蒸発器で濃縮すると17α-ヒドロキシ-20,21-
エポキシ-20-フェノキシプレグナ-4,9(11)-ジエン-3-オ
ンを生ずる。 NMR(CDCl₃):0.89, 1.04, 1.4, 2.60,2.8
6, 5.50, 5.67, 6.9-7.2。

【００３４】実施例５ 11β,17α-ジヒドロキシ-21-ア
セトキシプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン及び 11β,
17α,21-トリヒドロキシプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジ
オン pH8燐酸カリウム緩衝液34ml(PO₄ で0.05M)中で11β,17
α-ジヒドロキシ-20-フェノキシプレグナ-1,4,20-トリ
エン-3-オン4.2g(9.99ミリモル)をスラリ−状にする。
アセトン17ml、ポリエチレングリコ−ル平均分子量300
(0.61g、2.03ミリモル)及び塩化メチレン42mlを加える
と二相反応混合物を生ずる。OXONE 16.8g(27.3ミリモ
ル)を水50ml中に溶解し、中程度の孔度のガラス瀘過器
を通して瀘過し、添加漏斗に入れる。反応混合物を40℃
に加熱し、pHスタットを使用しての30%水酸化カリウム添
加によってpHを8.2ないし8.8に維持し、OXONE溶液46ml
を滴加しながら激しくかきまぜる。無機物を除くために
熱い反応混合物を目の粗いガラス瀘過器に通して吸引瀘
過する。無機物を塩化メチレン10ml 2回分(2X10ml)で洗
う。一緒にした有機層を分離し、水層を塩化メチレン20
ml 2回分(2X20ml)で逆抽出する。一緒にした塩化メチレ
ン相を5%水酸化ナトリウム溶液25ml 2回分(2X25ml)で洗
い、水酸化ナトリウム10ml 3回分(3X10ml)で逆抽出す
る。一緒にした塩化メチレン相をソルカフロック・フィ
ルタ−に通して除去し、塩化メチレンを回転蒸発器で除
去し、テトラヒドロフラン21ml、水1.7ml、及び50%(7.6
N)フルオロホウ酸0.04ml(0.305ミリモル)と置き換え
る。混合物を22℃で1.5時間かきまぜる。THF84mlを加
え、水を除くために混合物を84mlに濃縮し、混合物を半
分ずつに分割してAとB(2X24ml)とし、次のように第Ｉ部
と第II部で仕上げると、表題化合物のプレドニソロン及
びプレドニソロン21-アセテ−トを生ずる。

【００３５】第Ｉ部：上の溶液（Ａ部）42mlをトリエチ
ルアミン0.1ml(0.07g、0.7ミリモル)と混合し、残留物
まで濃縮し、これを塩化メチレン15mlに溶解し、水15ml
とn-ヘプタン15mlを加える。生成物を瀘過し、最小量の
メタノ−ルと塩化メチレンに再溶解し、ダルコ商標の脱
色用カ−ボン1.2gで処理する。混合物を瀘過し、回転蒸
発器で残留物まで濃縮する。塩化メチレン15mlを加え、
混合物を水蒸気浴上で加熱し、n-ヘプタン15mlを加え、
混合物を冷却する。固体を瀘過によって集め、70℃の真
空炉内で12-16時間乾燥すると、11β,17α,21-トリヒド
ロキシプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン1.10gを生ず
る。

【００３６】第II部：上の溶液（Ｂ部）42mlに無水酢酸
1.3g(1.2ml、12.7ミリモル)、トリエチルアミン(TEA、d
=0.726)0.14g(0.2ml、1.4ミリモル)及び4-ジメチルアミ
ノピリジン(DMAP)0.022g(0.18ミリモル)を加え、混合物
を12-16時間周囲温度でかきまぜる。THFを回転蒸発器で
除き、塩化メチレン7.5mlを水7.5ml及びn-ヘプタン7.5m
lと共に残留物に加える。生成物を瀘過によって集め、
固体を水7.5mlとn-ヘプタン7.5mlで洗い、70℃の真空炉
内で12-16時間乾燥すると、1.65gの11β,17α-ジヒドロ
キシ-21-アセトキシプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン
を生ずる。瀘液は生成物も含有するが、他の成分で汚染
されている。

【００３７】実施例６ 11β,17α-ジヒドロキシ-21-ア
セトキシプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン 11β,17α-ジヒドロキシ-20-フェノキシプレグナ-1,4,2
0-トリエン-3-オン4.2g(9.99ミリモル)をpH8の燐酸カリ
ウム緩衝液34ml(PO₄ で0.05M)中でスラリ−状にする。
アセトン17ml(231ミリモル)、ポリエチレングリコ−ルa
vmv300(0.61g、2.03ミリモル)及び塩化メチレン42mlを
加えると二層反応混合物を生ずる。OXONE17.0g(27.6ミ
リモル)を水50.8mlに溶解し、中程度の孔度のガラス瀘
過器に通して瀘過し、添加漏斗に入れる。反応混合物を
かきまぜ40℃に加熱し、この間にpHスタットを用いて30
%水酸化カリウム溶液の添加によってpH8.3-8.7に保ちな
がら、OXONE溶液34mlを滴加する。熱い反応混合物を”
Ｃ”フリットに通して瀘過し、層を分離し水層を塩化メ
チレン20ml 3回分で抽出する（無機物を塩化メチレン20
mlで洗う）。塩化メチレン層を5%水酸化ナトリウム溶液
20ml 2回分で洗う。水酸化ナトリウム相を塩化メチレン
20ml 2回分で逆抽出する。一緒にした塩化メチレン相を
ソルカフロックに通して瀘過し、回転蒸発器で乾固まで
放散する（〜5.2g）。塩化メチレンをテトラヒドロフラ
ン(THF)21mlと水1.7mlで置き換え、50%(7.6N)フルオロ
ホウ酸水溶液0.04ml(0.305ミリモル)を加える。混合物
を周囲温度で1.5時間かきまぜる。THF84mlを加え、水分
を除くために溶液を回転蒸発器で84mlまで濃縮する。

【００３８】無水酢酸2.6g(2.4ml、25.4ミリモル）、ト
リエチルアミン(TEA、d=0.726) 0.14g(0.2ml、1.4ミリ
モル)及び4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)0.042g(0.34
ミリモル)を加え、混合物を周囲温度で12-16時間かきま
ぜる。THFを回転蒸発器で除き、残留物に塩化メチレン1
5mlを水15ml及びn-ヘプタン15mlと共に加える。生成物
を瀘過によって集め、固体を水15mlとn-ヘプタン15mlで
洗い、70℃の真空炉で12-16時間乾燥すると、11β,17α
-ジヒドロキシ-21-アセトキシプレグナ-1,4-ジエン-3,2
0-ジオン2.75gを生ずる。

【００３９】実施例７ 11β,17α-ジヒドロキシ-21-ア
セトキシプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン 11β,17α-ジヒドロキシ-20-フェノキシプレグナ-1,4,2
0-トリエン-3-オン4.2g(9.99ミリモル)をpH8の燐酸カリ
ウム緩衝液34ml(PO₄ で0.05M)中でスラリ−状にする。
アセトン17ml(231ミリモル)、ポリエチレングリコ−ルa
vmw300(0.61g、2.03ミリモル)及び塩化メチレン42mlを
加えると二相反応混合物を生ずる。OXONE17.0g(27.6ミ
リモル)を水50.8mlに溶解し、中程度のフリットに通し
て瀘過し、添加漏斗に入れる。反応混合物をかきまぜ、
40℃に加熱し、この間にpHスタットを用いて30%水酸化
カリウム溶液の添加によってpH8.2-8.8を保ちながら、O
XONE溶液34mlを滴加する。熱い反応混合物を”Ｃ”フリ
ットに通して吸引瀘過し、相を分離し、水層を塩化メチ
レン20ml 3回分で抽出する（無機物を塩化メチレン20ml
で洗う）。塩化メチレン層を5%水酸化ナトリウム溶液20
ml 2回分で洗う。水酸化ナトリウム相を塩化メチレン20
ml 2回分で逆抽出する。一緒にした塩化メチレン相をソ
ルカフロックに通して瀘過し、回転蒸発器で乾固まで放
散する（〜5.2g）。塩化メチレンをテトラヒドロフラン
(THF)21ml及び水1.7mlと置き換え、50%(7.6N)フルオロ
ホウ酸0.04ml(0.305ミリモル)を加える。混合物を周囲
温度で1.5時間かきまぜる。THF84mlを加え、水分を除く
ために溶液を回転蒸発器で84mlに濃縮する。

【００４０】無水酢酸2.6g(2.4ml、25.4ミリモル)、ト
リエチルアミン(TEA、d=0.726)0.14g(0.2ml、1.4ミリモ
ル)及び4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)0.042g(0.34ミ
リモル)を加え、混合物を周囲温度で12-16時間かきまぜ
る。THFを回転蒸発器で除去し、残留物に塩化メチレン1
5mlを水15ml及びn-ヘプタン15mlと共に加える。生成物
を瀘過して集め、固体を水15mlとn-ヘプタン15mlで洗い
70℃の真空炉内で12-16時間乾燥すると、11β,17α-ジ
ヒドロキシ-21-アセトキシプレグナ-1,4-ジエン-3,20-
ジオン2.9gを生ずる。

【００４１】実施例８ 11β,17α,21-トリヒドロキシ
プレグナ-4-エン-3,20-ジオン 11β,17α-ヒドロキシ-20-フェノキシプレグナ-4,20-ジ
エン-3-オン 1.00g(2.37ミリモル)をトルエン20mlと塩
化メチレン5mlに溶解し、重硫酸n-テトラブチルアンモ
ニウム0.17g(0.5ミリモル)とアセトン2mlを含有するpH8
の燐酸カリウム緩衝液（実施例１のとおりに調製）10ml
中でスラリ−状にする。エポキシド化反応を10℃で行な
い、水20ml中のOXONE 3.6g(5.8ミリモル)をかきまぜな
がら滴加し、pHスタットにより15%水酸化ナトリウムでp
Hを7.6と8.3の間に保持する。反応混合物を更に10分か
きまぜる。出発材料はNaHSO₃/HClで停止させたアリコ−
ト中に検出(TLC)できない。次に1M NaHSO₃ 6mlを加え、
硫酸でpHを2.5に調整し、かきまぜながら反応混合物を
室温まで暖める。有機相を分離し、酢酸2mlを加える。N
aHSO₃で洗ってから、有機層を濃縮し、ハイドロコルチ
ゾンを単離する。

【００４２】実施例９ 17α-ヒドロキシ-21-アセトキ
シプレグナ-4,9(11)-ジエン-3,20-ジオン 17α-ヒドロキシ-20-フェノキシプレグナ-4,9(11),20-
トリエン-3-オン4.05g(10ミリモル)をpH8の燐酸カリウ
ム緩衝液(PO₄ で0.5M)210mlでスラリ−状にし、アセト
ン20ml、トルエン／塩化メチレン(3:2)40ml及び臭化n-
テトラブチルアンモニウム(0.645g、2.0ミリモル)を加
える。pHを7.0から8.0に調整し、混合物を15℃に冷却す
る。かきまぜて30%水酸化カリウム溶液の添加によってp
Hを7.0から8.0に保ちながら、OXONE 溶液（18.4g、水65
mlに溶解された30ミリモル）を添加漏斗によって滴加す
る。層を分離し、水分を除くために有機溶媒をトルエン
で100mlの容量まで置き換える。10℃に冷却後、氷酢酸3
mlを加える。トルエンをアセトンで置き換えて生成物を
単離し、瀘過すると、17α-ヒドロキシ-21-アセトキシ
プレグナ-4,9(11)-ジエン-3,20-ジオン3.12gが得られ
る。

【００４３】この実施例と同じ手順に従うが、トルエン
／塩化メチレン混合物の代りにトルエンを使用し、臭化
テトラn-ブチルアンモニウムの代わりに重硫酸n-テトラ
ブチルアンモニウム0.645g(2.0ミリモル)を使用して、1
7α-ヒドロキシ-21-アセトキシプレグナ-4,9(11)-ジエ
ン-3,20-ジオン2.98gが得られる。

【００４４】実施例１０ 17α-ヒドロキシ-21-アセト
キシプレグナ-4,9(11)-ジエン-3,20-ジオン 250ml丸底フラスコ中で、実施例１のとおりに調製され
たpH8の水性燐酸カリウム緩衝液20ml(PO₄ で0.05M)中で
17α-ヒドロキシ-20-フェノキシプレグナ-4,9(11),20-
トリエン-3-オン4.05g(10ミリモル)をスラリ−状にす
る。臭化テトラn-ブチルアンモニウム0.64g(2.0ミリモ
ル)、アセトン20ml及び塩化メチレン40mlを加え、混合
物を15℃に冷却する。OXONE (2KHSO₅・KHSO₄・K₂SO₄)1
8.42g(30ミリモル)を水62mlに溶解し、瀘過して添加漏
斗に入れる。30%水酸化カリウムでpHを6.8と7.2の間に
保ち、かきまぜながらOXONE溶液を滴加する。反応を完
了までもっていく。水50mlを加え、反応混合物を瀘過す
る。瀘過された固体を塩化メチレンと水でゆすぎ、層を
分離し、塩化メチレン層をソルカフロック・フィルタ−
に通して瀘過する。氷酢酸2mlを加え、混合物を１時間
かきまぜると、17α-ヒドロキシ-21-アセトキシプレグ
ナ-4,9(11)-ジエン-3,20-ジオン2.5gを室温で生ずる。

【００４５】実施例１１実施例２のＡ部と実施例４の手順に従うが、実施例２の
11β,17α-ジヒドロキシ-20-フェノキシプレグナ-1,4,2
0-トリエン-3-オン又は実施例４の17α-ヒドロキシ-20-
フェノキシプレグナ-4,9(11),20-トリエン-3-オンの代
わりに次の17α-ヒドロキシステロイド類を使用する。1
7α-ヒドロキシ-20-フェノキシプレグナ-1,4,9(11),20-
トリエン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-20-フェノ
キシプレグナ-4,20-ジエン-3-オン、17α-ヒドロキシ-1
6β-メチル-20-フェノキシプレグナ-4,9(11),20-トリエ
ン-3-オン、17α-ヒドロキシ-16β-メチル-20-フェノキ
シプレグナ-1,4,9(11),20-トリエン-3-オン、17α-ヒド
ロキシ-20-フェノキシプレグナ-4,20-ジエン-3-オン、1
7α-ヒドロキシ-20-フェノキシプレグナ-4,20-トリエン
-3-オン、17α-ヒドロキシ-16α-メチル-20-フェノキシ
プレグナ-4,9(11),20-トリエン-3-オン、17α-ヒドロキ
シ-6α-メチル-20-フェノキシプレグナ-4,9(11),20-ト
リエン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-16β-メチル-
20-フェノキシプレグナ-1,4,20-トリエン-3-オン、11
β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-20-フェノキシプレ
グナ-4,20-ジエン-3-オン、17α-ヒドロキシ-6α-メチ
ル-20-フェノキシプレグナ-1,4,9(11),20-テトラエン-3
-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-6α-メチル-20-フェノ
キシプレグナ-4,20-ジエン-3-オン、11β,17α-ジヒド
ロキシ-6α-メチル-20-フェノキシプレグナ-1,4,20-ト
リエン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-6α-フルオロ
-20-フェノキシプレグナ-4,20-ジエン-3-オン、11β,17
α-ジヒドロキシ-6α-フルオロ-20-フェノキシプレグナ
-1,4,20-トリエン-3-オン、17α-ヒドロキシ-6α-フル
オロ-20-フェノキシプレグナ-1,4,9(11),20-テトラエン
-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-20-フ
ェノキシプレグナ-1,4,20-トリエン-3-オン、17α-ヒド
ロキシ-16α-メチル-20-フェノキシプレグナ-1,4,20-ト
リエン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-9α-クロロ-1
6β-メチル-20-フェノキシプレグナ-1,4,20-トリエン-3
-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-9α-フルオロ-16β-メ
チル-20-フェノキシプレグナ-1,4,20-トリエン-3-オ
ン、17α-ヒドロキシ-20-フェノキシプレグナ-4,20-ジ
エン-3,11-ジオン、11β,17α-ジヒドロキシ-9α-フル
オロ-16α-メチル-20-フェノキシプレグナ-1,4,20-トリ
エン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-6α,9α-ジフル
オロ-16β-メチル-20-フェノキシプレグナ-1,4,20-トリ
エン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-9α-フルオロ-2
0-フェノキシプレグナ-4,20-ジエン-3-オン、11β,17α
-ジヒドロキシ-6α,9α-ジフルオロ-16α-メチル-20-フ
ェノキシプレグナ-1,4,20-トリエン-3-オン、11β,17α
-ジヒドロキシ-6α-フルオロ-16α-メチル-20-フェノキ
シプレグナ-1,4,20-トリエン-3-オン、及び17α-ヒドロ
キシ-20-フェノキシプレグナ-1,4,20-トリエン-3,11-ジ
オン。

【００４６】これにより次の対応する20,21-エポキシド
類が得られる。17α-ヒドロキシ-20,21-エポキシ-20-フ
ェノキシプレグナ-1,4,9(11)-トリエン-3-オン、11β,1
7α-ジヒドロキシ-20,21-エポキシ-20-フェノキシプレ
グナ-4-エン-3-オン、17α-ヒドロキシ-16β-メチル-2
0,21-エポキシ-20-フェノキシプレグナ-4,9(11)-ジエン
-3-オン、17α-ヒドロキシ-16β-メチル-20,21-エポキ
シ-20-フェノキシプレグナ-1,4,9(11)-トリエン-3-オ
ン、17α-ヒドロキシ-20,21-エポキシ-20-フェノキシプ
レグナ-4-エン-3-オン、17α-ヒドロキシ-20,21-エポキ
シ-20-フェノキシプレグナ-1,4-ジエン-3-オン、 17α
-ヒドロキシ-16α-メチル-20,21-エポキシ-20-フェノキ
シプレグナ-4,9(11)-ジエン-3-オン、17α-ヒドロキシ-
6α-メチル-20,21-エポキシ-20-フェノキシプレグナ-4,
9(11)-ジエン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-16α-
メチル-20,21-エポキシ-20-フェノキシプレグナ-1,4-ジ
エン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-16β-メチル-2
0,21-エポキシ-20-フェノキシプレグナ-1,4-エン-3-オ
ン、17α-ヒドロキシ-6α-メチル-20,21-エポキシ-20-
フェノキシプレグナ-1,4,9(11)-トリエン-3-オン、11
β,17α-ジヒドロキシ-6α-メチル-20,21-エポキシ-20-
フェノキシプレグナ-4-エン-3-オン、11β,17α-ジヒド
ロキシ-6α-メチル-20,21-エポキシ-20-フェノキシプレ
グナ-1,4-ジエン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-6α
-フルオロ-20,21-エポキシ-20-フェノキシプレグナ-4-
エン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-6α-フルオロ-2
0,21-エポキシ-20-フェノキシプレグナ-1,4-ジエン-3-
オン、17α-ヒドロキシ-6α-フルオロ-20,21-エポキシ-
20-フェノキシプレグナ-1,4,9(11)-トリエン-3-オン、1
1β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-20,21-エポキシ-2
0-フェノキシプレグナ-1,4-ジエン-3-オン、17α-ヒド
ロキシ-16α-メチル-20,21-エポキシ-20-フェノキシプ
レグナ-1,4-ジエン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-9
α-クロロ-16β-メチル-20,21-エポキシ-20-フェノキシ
プレグナ-1,4-ジエン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ
-9α-フルオロ-16β-メチル-20,21-エポキシ-20-フェノ
キシプレグナ-1,4-ジエン-3-オン、17α-ヒドロキシ-2
0,21-エポキシ-20-フェノキシプレグナ-4-エン-3,11-ジ
オン、11β,17α-ジヒドロキシ-9α-フルオロ-16α-メ
チル-20,21-エポキシ-20-フェノキシプレグナ-1,4-ジエ
ン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-6α,9α-ジフルオ
ロ-16β-メチル-20,21-エポキシ-20-フェノキシプレグ
ナ-1,4-ジエン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-9α-
フルオロ-20,21-エポキシ-20-フェノキシプレグナ-4-エ
ン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-6α,9α-ジフルオ
ロ-16α-メチル-20,21-エポキシ-20-フェノキシプレグ
ナ-1,4-ジエン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-6α-
フルオロ-16α-メチル-20,21-エポキシ-20-フェノキシ
プレグナ-1,4-ジエン-3-オン、及び17α-ヒドロキシ-2
0,21-エポキシ-20-フェノキシプレグナ-1,4-ジエン-3,1
1-ジオン。

【００４７】実施例１２実施例２、第Ｉ部のＡ部とＢ部、又は実施例５の第Ｉ部
の手順に従うが、11β,17α-ジヒドロキシ-20-フェノキ
シプレグナ-1,4,20-トリエン-3-オンの代りに次の17α-
ヒドロキシステロイド類をＡ部に使用する。17α-ヒド
ロキシ-20-フェノキシプレグナ-4,9(11),20-トリエン-3
-オン、17α-ヒドロキシ-20-フェノキシプレグナ-1,4,9
(11),20-テトラエン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-
20-フェノキシプレグナ-4,20-ジエン-3-オン、17α-ヒ
ドロキシ-16β-メチル-20-フェノキシプレグナ-4,9(1
1),20-トリエン-3-オン、17α-ヒドロキシ-16β-メチル
-20-フェノキシプレグナ-1,4,9(11),20-トリエン-3-オ
ン、17α-ヒドロキシ-20-フェノキシプレグナ-4,20-ジ
エン-3-オン、17α-ヒドロキシ-20-フェノキシプレグナ
-1,4,20-トリエン-3-オン、17α-ヒドロキシ-16α-メチ
ル-20-フェノキシプレグナ-4,9(11),20-トリエン-3-オ
ン、17α-ヒドロキシ-6α-メチル-20-フェノキシプレグ
ナ-4,9(11),20-トリエン-3-オン、11β,17α-ジヒドロ
キシ-16β-メチル-20-フェノキシプレグナ-1,4,20-トリ
エン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-20
-フェノキシプレグナ-4,20-ジエン-3-オン、17α-ヒド
ロキシ-6α-メチル-20-フェノキシプレグナ-1,4,9(11),
20-テトラエン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-6α-
メチル-20-フェノキシプレグナ-4,20-ジエン-3-オン、1
1β,17α-ジヒドロキシ-6α-メチル-20-フェノキシプレ
グナ-1,4,20-トリエン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキ
シ-6α-フルオロ-20-フェノキシプレグナ-4,20-ジエン-
3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-6α-フルオロ-20-フ
ェノキシプレグナ-1,4,20-トリエン-3-オン、17α-ヒド
ロキシ-6α-フルオロ-20-フェノキシプレグナ-1,4,9(1
1),20-テトラエン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-16
α-メチル-20-フェノキシプレグナ-1,4,20-トリエン-3-
オン、17α-ヒドロキシ-16α-メチル-20-フェノキシプ
レグナ-1,4,20-トリエン-3-オン、11β,17α-ジヒドロ
キシ-9α-クロロ-16β-メチル-20-フェノキシプレグナ-
1,4,20-トリエン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-9α
-フルオロ-16β-メチル-20-フェノキシプレグナ-1,4,20
-トリエン-3-オン、17α-ヒドロキシ-20-フェノキシプ
レグナ-4,20-ジエン-3,11-ジオン、11β,17α-ジヒドロ
キシ-9α-フルオロ-16α-メチル-20-フェノキシプレグ
ナ-1,4,20-トリエン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-
6α,9α-ジフルオロ-16β-メチル-20-フェノキシプレグ
ナ-1,4,20-トリエン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-
9α-フルオロ-20-フェノキシプレグナ-4,20-ジエン-3-
オン、11β,17α-ジヒドロキシ-6α,9α-ジフルオロ-16
α-メチル-20-フェノキシプレグナ-1,4,20-トリエン-3-
オン、11β,17α-ジヒドロキシ-6α-フルオロ-16α-メ
チル-20-フェノキシプレグナ-1,4,20-トリエン-3-オ
ン、及び17α-ヒドロキシ-20-フェノキシプレグナ-1,4,
20-トリエン-3,11-ジオン。

【００４８】これにより、次の対応するステロイド類が
得られる。17α,21-ジヒドロキシ-プレグナ-4,9(11)-ジ
エン-3,20-ジオン、17α,21-ジヒドロキシ-プレグナ-1,
4,9(11)-トリエン-3,20-ジオン、11β,17α,21-トリヒ
ドロキシ-プレグナ-4-エン-3,20-ジオン、17α,21-ジヒ
ドロキシ-16β-メチルプレグナ-4,9(11)-ジエン-3,20-
ジオン、17α,21-ジヒドロキシ-16β-メチルプレグナ-
1,4,9(11)-トリエン-3,20-ジオン、17α,21-ジヒドロキ
シ-プレグナ-4-エン-3-ジオン、17α,21-ジヒドロキシ-
プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、17α,21-ジヒドロ
キシ-16α-メチルプレグナ-4,9(11)-ジエン-3,20-ジオ
ン、17α,21-ジヒドロキシ-6α-メチルプレグナ-4,9(1
1)-ジエン-3,20-ジオン、11β,17α,21-トリヒドロキシ
-16α-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、11β,
17α,21-トリヒドロキシ-16β-メチルプレグナ-4-エン-
3,20-ジオン、17α,21-ジヒドロキシ-6α-メチルプレグ
ナ-1,4,9(11)-トリエン-3,20-ジオン、 11β,17α,21-
トリヒドロキシ-6α-メチルプレグナ-4-エン-3,20-ジオ
ン、11β,17α,21-トリヒドロキシ-6α-メチルプレグナ
-1,4-ジエン-3,20-ジオン、 11β,17α,21-トリヒドロ
キシ-6α-フルオロプレグナ-4-エン-3,20-ジオン、 11
β,17α,21-トリヒドロキシ-6α-フルオロプレグナ-1,4
-ジエン-3,20-ジオン、17α,21-ジヒドロキシ-6α-フル
オロプレグナ-1,4,9(11)-トリエン-3,20-ジオン、11β,
17α,21-トリヒドロキシ-16α-メチルプレグナ-1,4-ジ
エン-3,20-ジオン、17α,21-ジヒドロキシ-16α-メチル
プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、11β,17α,21-トリ
ヒドロキシ-9α-クロロ-16β-メチルプレグナ-1,4-ジエ
ン-3,20-ジオン、11β,17α,21-トリヒドロキシ-9α-フ
ルオロ-16β-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオ
ン、17α,21-ジヒドロキシプレグナ-4-エン-3,11,20-ト
リオン、11β,17α,21-トリヒドロキシ-9α-フルオロ-1
6α-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、11β,17
α,21-トリヒドロキシ-6α,9α-ジフルオロ-16β-メチ
ルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、11β,17α,21-ト
リヒドロキシ-9α-フルオロプレグナ-1,4-ジエン-3,20-
ジオン、11β,17α,21-トリヒドロキシ-6α,9α-ジフル
オロ-16α-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、1
1β,17α,21-トリヒドロキシ-6α-フルオロ-16α-メチ
ルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、及び17α,21-ジ
ヒドロキシプレグナ-1,4-ジエン-3,11,20-トリオン。

【００４９】実施例１３実施例３の手順に従うが、17α-ヒドロキシ-20-フェノ
キシプレグナ-4,9(11),20-トリエン-3-オンの代わりに
以下の17α-ヒドロキシステロイド類を使用する。 17
α-ヒドロキシ-20-フェノキシプレグナ-1,4,9(11),20-
テトラエン-3-オン、 11β,17α-ジヒドロキシ-20-フ
ェノキシプレグナ-4,20-ジエン-3-オン、17α-ジヒドロ
キシ-16β-メチル-20-フェノキシプレグナ-4,9(11),20-
トリエン-3-オン、17α-ヒドロキシ-16β-メチル-20-フ
ェノキシプレグナ-1,4(11),20-トリエン-3-オン、17α-
ヒドロキシ-20-フェノキシプレグナ-4,20-ジエン-3-オ
ン、17α-ヒドロキシ-20-フェノキシプレグナ-1,4,20-
トリエン-3-オン、17α-ヒドロキシ-16α-メチル-20-フ
ェノキシプレグナ-4,9(11),20-トリエン-3-オン、17α-
ヒドロキシ-6α-メチル-20-フェノキシプレグナ-4,9(1
1),20-トリエン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-16β
-メチル-20-フェノキシプレグナ-1,4,20-トリエン-3-オ
ン、11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-20-フェノキ
シプレグナ-4,20-ジエン-3-オン、17α-ヒドロキシ-6α
-メチル-20-フェノキシプレグナ-1,4,9(11),20-テトラ
エン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-6α-メチル-20-
フェノキシプレグナ-4,20-ジエン-3-オン、11β,17α-
ジヒドロキシ-6α-メチル-20-フェノキシプレグナ-1,4,
20-トリエン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-6α-フ
ルオロ-20-フェノキシプレグナ-4,20-ジエン-3-オン、1
1β,17α-ジヒドロキシ-6α-フルオロ-20-フェノキシプ
レグナ-1,4,20-トリエン-3-オン、17α-ヒドロキシ-6α
-フルオロ-20-フェノキシプレグナ-1,4,9(11),20-テト
ラエン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-
20-フェノキシプレグナ-1,4,20-トリエン-3-オン、17α
-ヒドロキシ-16α-メチル-20-フェノキシプレグナ-1,4,
20-トリエン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-9α-ク
ロロ-16β-メチル-20-フェノキシプレグナ-1,4,20-トリ
エン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-9α-フルオロ-1
6β-メチル-20-フェノキシプレグナ-1,4,20-トリエン-3
-オン、17α-ヒドロキシ-20-フェノキシプレグナ-4,20-
ジエン-3,11-ジオン、11β,17α-ジヒドロキシ-9α-フ
ルオロ-16α-メチル-20-フェノキシプレグナ-1,4,20-ト
リエン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-6α,9α-ジフ
ルオロ-16β-メチル-20-フェノキシプレグナ-1,4,20-ト
リエン-3-オン、11β,17α-ジヒドロキシ-9α-フルオロ
-20-フェノキシプレグナ-4,20-ジエン-3-オン、11β,17
α-ジヒドロキシ-6α,9α-ジフルオロキシ-16α-メチル
-20-フェノキシプレグナ-1,4,20-トリエン-3-オン、11
β,17α-ジヒドロキシ-6α-フルオロ-16α-メチル-20-
フェノキシプレグナ-1,4,20-トリエン-3-オン、及び17
α-ヒドロキシ-20-フェノキシプレグナ-1,4,20-トリエ
ン-3,11-ジオン。

【００５０】これにより対応する以下の21-アセトキシ
ステロイド類が得られる。17α-ヒドロキシ-21-アセト
キシプレグナ-1,4,9(11)-トリエン-3,20-ジオン、11β,
17α-ジヒドロキシ-21-アセトキシプレグナ-4-エン-3,2
0-ジオン、17α-ヒドロキシ-16β-メチル-21-アセトキ
シプレグナ-4,9(11)-ジエン-3,20-ジオン、17α-ヒドロ
キシ-16β-メチル-21-アセトキシプレグナ-1,4,9(11)-
トリエン-3,20-ジオン、17α-ヒドロキシ-21-アセトキ
シプレグナ-4-エン-3,20-ジオン、17α-ヒドロキシ-6α
-フルオロ-21-アセトキシプレグナ-1,4,9(11)-トリエン
-3,20-ジオン、11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-2
1-アセトキシプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、17α-
ヒドロキシ-16α-メチル-21-アセトキシプレグナ-1,4-
ジエン-3,20-ジオン、11β,17α-ジヒドロキシ-9α-ク
ロロ-16β-メチル-21-アセトキシプレグナ-1,4-ジエン-
3,20-ジオン、11β,17α-ジヒドロキシ-9α-フルオロ-1
6β-メチル-21-アセトキシプレグナ-1,4-ジエン-3,20-
ジオン、17α-ヒドロキシ-21-アセトキシプレグナ-4-エ
ン-3,11,20-トリオン、11β,17α-ジヒドロキシ-9α-フ
ルオロ-16β-メチル-21-アセトキシプレグナ-1,4-ジエ
ン-3,20-ジオン、11β-ヒドロキシ-6α,9α-ジフルオロ
-16β-メチル-17,21-ジアセトキシプレグナ-1,4-ジエン
-3,20-ジオン、11β,17α-ジヒドロキシ-9α-フルオロ-
21-アセトキシプレグナ-4-エン-3,20-ジオン、11β,17
α-ジヒドロキシ-6α,9α-ジフルオロ-16α-メチル-21-
アセトキシプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、11β,17
α-ジヒドロキシ-6α-フルオロ-16α-メチル-21-アセト
キシプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、及び17α-ヒド
ロキシ-21-アセトキシプレグナ-1,4-ジエン-3,11,20-ト
リオン。構造式表Ａ

【化４】構造式表Ｂ

【化５】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】【化１】［式中Ｘは水素原子又は無結合であるが、Ｘが無結合の
時はＣ₃の・・・・・は二重結合であり、Ｘが水素原子の時に
はＣ₃の・・・・・は一重結合である。Ｒ₆は水素、塩素、フ
ッ素又は臭素原子、又はメチル基である。Ｒ₉は水素、
塩素、フッ素、又は臭素であるか、又はＲ₉はａ）存在しないでＣ環を△⁹⁽¹¹⁾とするか、ｂ）Ｒ₁₁と一緒に酸素原子を表してＣ環を9β,11β-エ
ポキシドとする。Ｒ₁₁は水素原子、塩素、臭素又はフッ素原子、又はα-
若しくはβ-ヒドロキシル基であるか、又はＲ₁₁はａ）１個の水素原子を表してＣ環を△⁹⁽¹¹⁾とするか、ｂ）Ｒ₉と一緒に酸素原子を表してＣ₁₁とＲ₁₁の間の・・・
・・を一重結合とし、Ｃ環を9β,11β-エポキシドとす
る。Ｒ₁₆は水素原子、ヒドロキシル又はメチル基である。Ｒ
₁₇は水素又は【化２】基であって、ここでＺは1-4個の炭素原子のアルキル、
フェニル、1-4個の炭素原子のアルキルで置換されたフ
ェニル、又は1-3個のニトロ基で置換されたフェニル、1
-3個のトリフルオロメチル基で置換されたフェニル、又
は1-3個のハロゲン原子で置換されたフェニルである
が、但しＲ₁₆とＲ₁₇は一緒にアセトニドを形成すること
もできる。Ｒ₂₁は水素原子、2-6個の炭素原子のアルキ
ルカルボキシレ−ト、2-6個の炭素原子のアルキルジカ
ルボキシレ−ト、又は7-12個の炭素原子の芳香族カルボ
キシレ−トである。・・・・・は一重又は二重結合であり、
〜は、結合された基がα又はβ立体配置にあることを示
し、また----は結合された基がα立体配置にあることを
示す。］の17-置換ステロイド又はＣ₃保護型のものの製
法であって、以下の段階（１）、（２）、即ち（１）式【化３】［式中Ｘ、Ｒ₆、Ｒ₉、Ｒ₁₁、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇、・・・・・、〜、
----は上に定義の通りであり、Ｒ₂₀は1-5個の炭素原子
のアルキル、フェニル、又は1-4個の炭素原子のアルキ
ル若しくは1-3個の炭素原子のアルコキシで置換された
フェニルである。］の17α-置換ステロイド（又はその
Ｃ₃保護型）を、相転移触媒されていてケトンを含有す
る二相反応媒体中でパ−オキシモノサルフェ−トイオン
と接触させ、（２）段階（１）の生成物を酸と反応させ
る、ことからなる製法。