JPS6337797B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は有機化合物の製造方法に関する。 トランス金属化オレフイン（Ｂ）は対応する
シス異性体（Ａ）より良好に17−ケトステロイ
ド(1)に付加して16−非置換プレグナン(5)を生成
し、この(5)はこの分野でよく知られた方法により
有用な16−置換コルチコイドに容易に転換され
る。金属化オレフイン（Ａ及びＢ）は対応す
るオレフイン（Ａ及びＢ）から製造される。
従つて、非常に高いトランス対シス比を有するオ
レフイン（）を製造できることが重要である。
オレフイン（）を製造する公知の方法は非常に
低いトランス対シス比を有する混合物を生成し、
これは16−非置換プレグナンの合成に望ましいも
のと全く逆である。本発明は70：30より大きいト
ランス対シスの比を有するオレフイン（）を製
造することによりこの問題を解決するものであ
る。 J.F.Arens等はRec.trav.chim.77、753（1958）
中でクロルアセトアルデヒドジエチルアセタール
を酸触媒と共に加熱することにより１−クロル−
２−エトキシエテンに転換する方法を開示してい
る。755頁において、著者は「生成物は殆んどが
シスが異性体からなつていた」と述べている。本
発明は驚くべきことにかつ予期せぬことに70：30
より大きいトランスシスの比を生じる。 J.F.ArensはまたRec.trav.chim.74、271（1955）
において、1.2−ジクロル−２−エトキシエタン
を脱ハロゲン化水素することにより１−クロル−
２−エトキシエテンが得られることも報告した。
第274頁において、Arensは生成物は「……約75
％のシス異性体及び25％のより低沸点のトランス
異性体」からなつていたと指摘した。 S.Hunig及びM.KiesselはChem.Ber.91、380
（1958）中で1.2−ジクロル−２−エトキシエタン
を第三アミン及び熱を用いて１−クロル−２−エ
トキシエテンに転換することを報告した。報告さ
れた各種の反応条件下では生成した反応は主とし
てシス異性体であつた。 西独特許公開公報第2210010号は1.1−ジクロル
−２−メトキシエタンをメトキシドと反応させて
１−クロル−２−メトキシエテンを得ることを報
告している。シス異性体（54％）はトランス異性
体（46％）より多く生成されている。 D.A.VanDorp等はRec.trav.chim.70、289
（1951）においてジクロルアセトアルデヒドジエ
チルアセタールを活性化した亜鉛末を用いること
により１−クロル−２−エトキシエテンに転換す
ることを報告した。著者は（第293頁において）
「シス異性体の収量はトランス異性体のものの４
〜５倍も多いことが分つた……」と報告してい
る。 M.Farina等はRend.1st Lombardo Sci.
Pt.1Classe Sci.Mat.e Nat.94A、600（1960）に
おいて、1.2−ジクロル−２−ｉ−ブトキシエタ
ンを第三アミン及び塩酸により１−クロル−２−
ｉ−ブトキシエテンに転換すると75〜90％のシス
異性体を含有する生成物が得られることを報告し
た。 上記の文献の全てがトランス異性体はシス異性
体より格段と少なく生成させることを示してい
る。これらは実験的発見であり、可能な機構の理
由は何ら報告されていない。しかしながら、1976
年E.Taskinen及びE.SainioはTetrahedron32、
593（1976）にて熱力学的計算に基ずき、シス異性
体がエンタルピーが低いので主であつて当然であ
ると報告している。 従つて、熱力学的考慮及び化学文献に報告され
た過去の実験に基ずき当業者ならば50：50より格
段に低いトランス対シスの比が得られると予想す
るであろう。しかしながら、本発明（方法）は驚
くべきことにかつ予期せぬことに70：30より大き
なトランス−シス比を有する１−クロル−２−ア
ルコキシエテン（）を中間体として単離するこ
ともできる。 70：30より大きいトランス異性体をより豊富に
した１−クロル−２−アルコキシエテン（）の
混合物を製造するために知られた唯一の他の方法
は開接法、すなわち、従来法でシス−トランス混
合物を製造し、次いで分別蒸留することであつ
た。 本発明の製法には式

【式】および

【式】 で表わされ、トランス異性体（Ｂ）対シス異性
体（Ａ）の比が70：30より大きい化合物を製造
する方法であつて、式 で表わされる化合物を式Ｒ−Metalで表わされる
化合物と−15℃から−120℃の温度範囲で反応さ
せることからなる方法が含まれる。 さらに、

【式】および

【式】 で表わされ、トランス異性体（Ｂ）対シス異性
体（Ａ）の比が70：30より大きい化合物を製造
する方法であつて、式（）で表わされる化合物
を式Ｒ−Metalで表わされる化合物と−15℃から
−120℃の温度範囲で反応させ、次いでプロトン
供給源で反応停止すること方法が含まれる。 オレフイン（）は金属化オレフイン（）の
製造における中間体として有用である。 金属化オレフイン（）はＣ−３保護17−ケト
ステロイド（2a−ｅ）に２個の炭素側鎖を添加
することにより、有用な16置換コルチコイドに容
易に転換されうる16−不飽和プレグナン(5)を製造
するのに有用であり、すなわち本発明の目的はこ
の16−不飽和プレグナンの有利な製法を提供する
ことにある。 以下、本発明を詳細に説明する。 金属化オレフイン（Ｂ）は下記の図式Ａに示
したように置換エタン（）を式Ｒ−Metalで表
わされる化合物と−15℃から−120℃の温度で反
応させることにより製造される。 式（）で表わされる置換エタンは当業者に知
られたものであるか、または公知化合物からこの
分野でよく知られた方法により容易に製造できる
ものである。式（）で表わされる置換エタンの
場合は、R₂₀は塩素原子である。Ｘは酸素または
硫黄原子であり、Ｘが酸素原子であるのが好まし
い。Ｚは炭素原子１〜６個のアルキル、フエニル
またはｐ−メチルフエニルである。Ｚが炭素原子
１〜４個のアルキルであるのが好ましく、Ｚがメ
チルまたはエチルであるのが好ましい。Ｑは良好
な離脱基、すなわち塩素原子である。 式Ｒ−Metalで表わされる化合物は当業者に知
られたものであるか、または公知化合物からこの
分野でよく知られた方法により容易に製造できる
ものである。式Ｒ−Metalの化合物の場合、Ｒは
炭素原子１〜５個のアルキルである。Ｒが炭素原
子１〜４個の第二または第一アルキル基であるの
が好ましい。Metalで示される金属はリチウム、
である。また、化合物Ｒ−Metalがｎ−ブチルリ
チウム、プロピルリチウム、ｓ−ブチルリチウ
ム、またはｉ−プロピルリチウムからなる群より
選択されるのが好ましい。Ｒ−Metalがｎ−ブチ
ルリチウムであるのがより好ましい。 置換エタン（）及びＲ−Metalを乾燥有機溶
媒中で混合する。有機溶媒は乾燥していなければ
ならない。何故ならば、もし水が存在するとこれ
はＲ−Metalと反応してしまい余分のＲ−Metal
を用いなければならないからである。好ましい有
機溶媒はエーテル、例えばTHF、ジメトキシエ
タン、ジエチルエーテル、ジオキサン等である。
有機溶媒がTHFであることが最も好ましい。有
機溶媒はエーテル及び炭化水素及び／または芳香
族溶媒の混合物からなるものでよいが、混合物は
少なくともある程度のエーテルを含有していなけ
ればならない。エーテルができる限り高い濃度で
存在するのが好ましい。反応は純粋なTHF中で
最も良く行われる。置換エタン（）が式Ｒ−
Metalの化合物に付加してもいいし、あるいはそ
の逆でもよい。 反応は−15℃から−120℃、好ましくは−30℃
から−90℃の温度範囲で、より好ましくは約−60
℃から−90℃で行われる。より高温では、反応は
当業者も周知のように低温の場合より速く進行す
る。反応は発熱反応であるため、Ｒ−Metalは非
常にゆつくりと、通常は15分から1.5時間要して
添加する。反応が発熱反応であるために反応混合
物は反応温度が−15℃より高くならないように冷
却しなければならない。−90℃では反応は通常約
１時間で完結するが、−30℃では反応は約15分間
で完結する。−15℃でも反応は進行するが、収率
は低い。この場合、収率は低いがトランス異性体
（Ｂ）対シス異性体（Ａ）の比は70：30より
大きい。 オレフイン（）を単離することが望ましい場
合は置換エタン（）をＲ−Metal化合物と反応
させると、オレフイン（）及び金属化オレフイ
ン（）の混合物が得られる。出発物質（）が
最大に使われることを確実にするために少なくと
も１当量のＲ−Metalを用いるのが好ましく、少
なくとも２当量のＲ−Metalを用いるのがなお一
層好ましい。もし単離するならば、反応が完結す
ると（約１時間）、反応混合物をプロトン供給源
で反応停止し、いかなる金属化オレフイン（）
もオレフイン（Ａ及びＢ）に転換する。プロ
トン供給源は任意の非常に緩和な酸性化合物、例
えば水、アルコール（R_a−OH）、カルボン酸
（R_b−COOH）、硫酸またはアンモニウム塩であ
る。次分な量を用いるが、反応混合物のPHが６未
満になる程多くなつてはならない。反応停止剤が
水、メタノール、エタノール、酢酸または塩化ア
ンモニウムからなる群より選択されるのが好まし
い。純粋なトランスオレフイン（Ｂ）を用いる
のが望ましい場合はこれが分別蒸留のような当業
者によく知られた方法で容易に得ることができ
る。反応混合物は次いで当業者によく知られた方
法で仕上げることができる。 もし中間体である金属化オレフイン（）を所
望する場合は、置換エタン（）１当量当り、
1.5当量より多いＲ−Metalが用いられ、より好
ましくは1.5〜２当量が用いられる。反応は1.5〜
２当量のＲ−Metalが好ましく、かつ反応は反応
停止されないことを除けばオレフイン（）の製
造について上述したと同一の方法が同一条件下で
行われる。反応混合物は70：30より大きいトラン
ス異性体（Ｂ）が豊富な金属化オレフイン混合
物（Ａ及びＢ）または純粋なトランス金属化
オレフイン（Ｂ）は次いで17−ケトステロイド
(1)とその保護された形で（2a〜2e）で反応させ
ることにより16−不飽和プレグナン(5)が得られ、
これは容易に有用な16−置換コルチコイドに転換
される。 17−ケトステロイド(1)は当業者によく知られて
いるか、または公知の化合物から当業者によく知
られた方法で容易に製造できる。例えば、△^1.4−
17−ケト−ステロイド(1)は公知であり、例えば米
国特許第2902410号、特に実施例１に記載されて
いる。△^4.9(11)−17−ケト−ステロイド(1)は公知で
あり、米国特許第3441559号特に実施例１に記載
されている。6〓−フルオル−17−ケトステロイド
(1)は公知であり、例えば米国特許第2838492号、
特に実施例９及び10に記載されている。6〓−メチ
ル−17−ケトステロイド(1)は公知であり、例えば
米国特許第3166551号、特に実施例８に記載され
ている。 16β−メチル−17−ケトステロイド(1)は米国特
許第3391169号（実施例75及び76）、同第3704253
号（第２欄及び実施例１〜３）及び同第3275666
号の方法により対応する17−ケトステロイド(1)か
ら容易に製造できる。 図式Ｂは本発明の有用性を開示している。 式(1)で表わされ、式中、R₆が水素もしくは弗
素原子またはメチル基であり、R₁₁が水素原子、
α−OR_11aまたはβ−OR_11a（式中、R_11aは水素原
子またはTMSである）であり、但し、R₁₁が−
OR_11aである場合は、環Ｃ上の〓は単結合であ
り、R₁₆が水素原子またはメチル基であり、〜は
R₁₆基がαまたはβ立体配置の何れでもよく、〓
が単結合または二重結合である17−ケトステロイ
ドは金属化オレフイン（）との反応前にＣ−３
位が保護されなければならない。アンドロスト−
４−エン−３，17−ジオン(1)は３−エノールエス
テル（2a），３−エナミン（2b）またはケタール
（2c）として保護される 式中、R₃は炭素原子１〜５個のアルキルであ
り、但しケタノールの場合、R₃基はエチレンケ
タールを形成するように結合できる、R₃′及び
R₃″は同一または異なり、炭素原子１〜５個のア
ルキルである。エノールエーテル（2a）はこの
分野でよく知られた方法で製造でき、J.Org.
Chem.26、3925（1961）、Steroid Reactions、
Carl Djerassi編、Holden Day、San
Francisco1963、P42〜45及び米国特許第3516991
号（製造例１）に記載されている。３−エナミン
（2b）もこの分野でよく知られた方法により製造
でき、例えば上掲のSteroid Reactions P49〜53
に記載されている。ケタール（3c）もやはり良く
知られた方法で製造でき、例えば上掲のSteraid
Reactions P11〜14に記載されている。アンドロ
スタ−1.4−ジエン−3.17−ジオン(1)は３−ジア
ルキレンアミン（2d）またはケタール（2e）と
して保護される。 図式Ｂにおいて、式（2a）で表わされる化合
物は式（2bまたは2c）で表わされる化合物で置
換することができ、これらは何れも式（3a、3b
または3c）で表わされる対応する中間体化合物、
21−アルデヒド（4a）及び16−不飽和プレグナ
ン（5a）を生じる。同様に△′ステロイドの場
合、式（2d）で表わされる化合物は式（2e）で
表わされる化合物に代えることができ、後者は式
（3e）で表わされる対応する中間体化合物、21−
アルデヒド（4b）及び16−不飽和プレグナン
（5b）を生じる。 R₁₁がヒドロキシルである場合、α、βの何れ
であつても、ヒドロキシル基は金属化オレフイン
（オルガノリチウム）反対中保護されなくてはな
らない。保護基（TMS）は当業者によく知られ
た方法により除去できる。 保護された17−ケトステロイド（2a、2bまた
は2c）は金属化オレフイン（Ａ及びＢ）また
は（Ｂ）と反応される。金属化オレフイン（
Ａ及びＢ）は本発明方法に従つて製造される。 シス−トランス混合物（Ａ及びＢ）または
トランス（Ｂ）の金属化オレフインは不活性非
極性溶媒、例えばTHF、ペンタン、ジエチルエ
ーテル、ヘキサン、トルエン中で−100℃から−
20℃、好ましくは−60℃から−30℃、より好まし
くは−45℃に窒素のような不活性雰囲気中で冷却
される。 保護された17−ケトステロイド（2a〜2e）は
上述したもののような不活性非極性溶媒中に懸濁
させるか、固体として添加される。同一の溶媒を
用いるのが好ましい。保護された17−ケトステロ
イド（2a〜2e）は約−60℃から−30℃、好まし
くは約−45℃に冷却される。金属化オレフイン
（Ａ及びＢ）または（Ｂ）及び保護された
17−ケトステロイド（2a〜2e）は次いで−25℃
より低い温度、好ましくは約−60℃から−35℃で
接触される。金属化オレフイン（Ａ及びＢ）
または（Ｂ）は保護されたステロイド（2a〜
2e）に添加でき、あるいは保護されたステロイド
を金属化オレフイン（）に添加することができ
る。副反応を避けるために、置換エタン（）
を、保護された17−ケトステロイド（2a〜2e）
と接触させる前に金属塩基と混合するのが重要で
ある。 オレフイン中間体（3a〜3e）は約0.5〜20時間
後、好ましくは約３時間後単離でき、もし所望な
らば適当な反応停止剤、例えば水、R_17a−Ｗ、
（R_17aCO）₂OまたはR_17aCOM（式中、R_17aは炭素
原子１〜３個のアルキルである）により反応を停
止させることにより行われ、かくしてR₁₇は水素
原子、炭素原子１〜３個のアルキルまたは炭素原
子２〜４個のアシル基となる。Ｍは塩素または臭
素原子である。Ｗは臭素またはヨウ素原子であ
る。好ましい反応停止剤にはヨウ化メチル、臭化
メチル及びヨウ化エチルである。最も好ましいの
はヨウ化メチルである。 あるいはそして好ましくはオレフイン中間体
（3a〜3e）を単離せずに酸により加水分解させ
る。酸は１当量より多く必要であり、好ましくは
約６当量である。特定の酸が重要というわけでは
なく、例えば硫酸、燐酸、塩酸、酢酸、クエン
酸、安息香酸等全てが適当である。反応混合物は
約25〜50℃に加熱し、TLCで分析して反応が完
結するまで撹拌する。反応混合物は通常の方法で
仕上げ濃縮すると粗製21−アルデヒド(4)が得られ
る。保護された△⁴−３−ケト−ステロイド（2a
〜2c）から出発すると、生成される21−アルデヒ
ド(4)は明らかに21−アルデヒド（4a）である。
同様に、本発明方法を保護された△^1.4−３−ケト
ステロイド（2dまたは2e）を出発物質として行
えば生成される21−アルデヒド(4)は21−アルデヒ
ド（4b）となる。21−アルデヒド(4)という語が
使われたとき、これは21−アルデヒド両者（4a
及び4b）に適宜適用されかつこれらを含むもの
である。21−アルデヒド(4)は塩化メチレン−ヘプ
タンのような溶媒から結晶化させる。17−ケトス
テロイド(1)がアンドロスト−4.9(11)−ジエン−
3.17−ジオンであり、金属化オレフインがトラン
ス−２−クロル−１−エトキシ−２−リチオエテ
ンまたは70：30より大きい比のトランス−シス
（Ａ及びＢ）混合物であるとき、４実験にお
ける21−アルデヒド(4)の化学的収率は86.6、
86.7、84.0及び83.5％であつた。実施例参照。 21−アルデヒド(4)はほぼ等量で生成された下記
の２種の幾何異性体の混合物である。 異性体21−アルデヒド(4)は所望ならば分離でき
るが、本発明の目的のためにそうすることは不要
であるばかりか望ましくない。何故ならば異性体
21−アルデヒド(4)は何れも望ましい16−不飽和プ
レグナン(5)に転換されるからである。 図式Ｃは単離しうる中間体（3fまたは3g）を経
由する21−アルデヒド(4)の製造方法の別法を示す
が、好ましさは劣る。単離しうる中間体（3f及び
3g）は各々（3a〜3c）及び（3d及び3e）からオ
キシ塩化燐（POCl₃）のような化合物及びピリジ
ンのような共試薬塩基と約−45℃で反応させるこ
とにより得られる。次いで各生成物（3f及び3g）
は化合物（3a〜3c）及び（3d及び3e）のところ
で上述したような酸との反応により所望の21−ア
ルデヒド(4)に転換される。 化合物（3a〜3g）の式は全てC₂₀の二重結合が
トランスであることを示している。金属化オレフ
イン（）がシス−トランス混合物であるとき
は、化合物（3a〜3g）のC₂₀における二重結合は
シス及びトランスの混合物となる。金属化オレフ
イン（）がトランス異性体であるときは、C₂₀
における二重結合は勿論トランスになる。本明細
書中でC₂₀結合のシス−トランス性質を特に記載
していない場合は、この分野の当業者がよく知つ
ているように、それは出発金属化オレフイン化合
物（）と同一の配置を有する。式(3)の化合物に
おいてC₂₀−₂₁二重結合がシス−トランスか単に
トランスであるかはこれらが酸加水分解されると
それ自身２種の幾何異性体形で存在する同一の21
−アルデヒド(4)へと両者とも転換されてしまう限
り重要ではない。21−アルデヒド(4)の式は異性体
21−アルデヒド両者を表わすものであることが理
解される。ここでもまた何れの21−アルデヒド異
性体が得られるかは両者が同一の16−不飽和プレ
グナン(5)に転換される限り重大ではない。 式（3a〜3d）の化合物の21−アルデヒド(4)へ
の酸加水分解中保護基はこれら５種の化合物から
これらがエーテル、エナミン及びケタールの何れ
として保護されていたかに関係なく除去され、所
望の21−アルデヒド(4)が３−ケト化合物として得
られる。 エナミン（3b、3d及び3g）の場合、もし反応
媒体が多少酸性すぎるようであれば、これはエナ
ミン保護基の除去に好適な約３〜４のPHまで塩基
により中和しなければならない。 21−アルデヒド(4)は極性有機溶媒中式
R₂₁COOHで表わされるカルボン酸のアルカリ金
属またはアルカリ土類金属塩と反応させることに
より対応する16−不飽和プレグナン(5)に転換され
る。21−アルデヒド(4)がC₁で飽和している場合
（4a）、得られる16−不飽和プレグナン(5)は対応
するC₁不飽昭プレグナン（5a）である。21−ア
ルデヒド(4)が△^1.4−化合物（4b）である場合、対
応する△^1.4−16−不飽和プレグナン（5b）が得ら
れる。16−不飽和プレグナン(5)という語は16−不
飽和プレグナン両者（5a及び5b）に適宜適用さ
れ、これらを含むものである。R₂₁は炭素原子１
〜５個のアルキルまたはフエニルである。これら
の酸の適当な塩には酢酸カリウム、酢酸ナトリウ
ム、プロピオン酸マグネシウム、酪酸カルシウム
及び安息香酸ナトリウムが含まれる。反応に好適
な有機溶媒にはDMF、ピリジン、THF、
DMAC等が含まれる。有機溶媒がDMFで、塩が
酢酸ナトリウムまたはカリウムであるのが好まし
い。反応は用いた特定の21−アルデヒド(4)、塩及
び溶媒により異なり50〜200℃、好ましくは100〜
150℃の範囲で行われ、通常４〜８時間で完結す
る。この方法は結晶性21−アルデヒド(4)を用い、
これをDMFと酢酸塩の混合物へ窒素中約120℃で
ゆつくり添加することに行うのが最良である。反
応はTLCにより酢酸エチル−ヘキサン（１：１）
を用いて監視する。反応が完結したら、これを冷
却し、トルエンのような有機溶媒を添加する。混
合物を塩化ナトリウム（５％）で２回抽出し、有
機溶媒で２回逆抽出する。有機溶媒を合せ、乾燥
し、減圧下で濃縮することにより16−不飽和プレ
グナン(5)が得られる。実施例８参照。 16−不飽和プレグナン(5)は多数の抗炎症性皮質
性ステロイドの合成に有用である。もし置換基
R₆及びR₁₆が水素であり、最終化合物中において
これらが水素ではないのが望ましい場合、これら
は当業者によく知られた方法によりそれらの定義
の範囲で望ましい置換基に転換できる。もしＣ−
１に不飽和が存在せず、これが望ましい場合、化
合物は公知の手段により脱水素できる。もしR₆、
R₁₆の置換またはＣ−１もしくはＣ−９(11)の不飽
和が望ましい場合、これらの置換基は合成の前に
17−ケトステロイド(1)に付加でき、かくして16−
不飽和プレグナン(5)が得られたとき分子中に所望
の置換が得られる。 特に、21−アセトキシプレグナー４，９(11)、16
−トリエン−３，20−ジオン(5)が商業的に価値あ
るステロイドの合成において非常に有用な中間体
である。16−不飽和プレグナン(5)が16α−ヒドロ
キシ、16α−メチル及及び16β−メチルステロイ
ドに転換されうることは当業者によく知られた事
実である。 例えば、米国特許第2864834号及びJ.Am.
Chem.Soc.78、5693（1956）は何れも21−アセト
キシプレグナー４，９(11)、16−トリエン−３，20
−ジオン(5)を9α−フルオル−11β，16α，17α，21
−テトラヒドロキシプレグナー１，４−ジエン−
３，20−ジオン（トリアムシノロン）に転換する
方法を記載している。J.S.MillsらはJ.Am.Chem.
Soc.82、3399（1960）の中で21−アセトキシプレ
グナー４，９(11)、16−トリエン−３，20−ジオン
(5)を容易に6α，9α−ジフルオル−11β，16α，
17α，21−テトラヒドロキシプレグナー１，４−
ジエン−３，20−ジオン16，17−アセトニド（フ
ルオシノロンアセトニド）に転換できる方法を記
載している。 米国特許第3923985号は16α−メチル基を21−
アセトキシプレグナー１，４，９(11)，16−テトラ
エン−３，20−ジオン(5)に導入することにより21
−アセトキシ−16α−メチルプレグナー１，４，
９(11)−トリエン−３，20−ジオンを得る方法を記
載しており、この生成物は当業者によく知られた
方法により16α−メチルステロイド、例えば6α−
フルオル−11β，17α，21−トリヒドロキシ−16α
−メチルプレグナー１，４−ジエン−３，20−ジ
オン（パラメタゾン）及びその21−アセテート、
9α−フルオル−11β，17α，21−トリヒドロキシ
−16α−メチルプレグナー１，４−ジエン−３，
20−ジオン（デキサメタゾン）及び6α，9α−ジ
フルオル−11β，17α，21−トリヒドロキシ−16α
−メチルプレグナー１，４−ジエン−３，20−ジ
オン（フルメタゾン）に転換できる。 下に掲げる定義及び説明は本明細書中で用いた
術語に対するものである。 全ての温度は摂氏による。 TLCは薄層クロマトグラフイーを意味する。 GCはガスクロマトグラフイーを意味する。 THFはテトラヒドロフランを意味する。 TMSはトリメチルシリルを意味する。 DMSOはジメチルスルホキシドを意味する。 DMFはジメチルホルムアミドを意味する。 SSBはヘキサンの異性体混合物を意味する。 DMACはジメチルアセトアミドを意味する。 PMRはプロトン磁気共鳴分光分析法を意味し、
化学シヤフトがTMSの低磁場側の濃度（ppm）
で記されている。 溶媒対を用いた場合は、用いた溶媒比は容積／
容積（ｖ／ｖ）である。 Ｒは炭素原子１〜５個のアルキルまたはフエニ
ルである。 R₃は炭素原子１〜５個のアルキルであり、但
しケタノールの場合はR₃基は結合してエチレン
ケタールを形成できる。 R₆は水素もしくは弗素原子またはメチル基で
ある。 R₁₁は水素原子、α−OR_11aまたはβ−OR_11aで
あり、但しR₁₁が−OR_11aである場合は環Ｃ中の
〓は単結合である。 R₁₆は水素原子またはメチル基である。 R₁₇は水素原子、炭素原子１〜３個のアルキル
または炭素原子２〜４個のアシル基である。 R_17aは炭素原子１〜３個のアルキルである。 R₂₀は弗素もしくは塩素原子または−NR〓R〓で
ある。 R₂₁は炭素原子１〜５個のアルキルまたはフエ
ニルである。 R₃′及びR₃″は同一または異なり、炭素原子１〜
５個のアルキルである。 R〓及びR〓は同一または異なり、炭素原子１〜
３個のアルキルである。 R_aは炭素原子１〜４個のアルキルである。 R_bは原子１〜６個のアルキルまたはフエニル
である。 Ｍは塩素または臭素原子である。 Ｑは塩素、臭素、ヨウ素原子またはトリメチル
アミノ基である。 Ｗは臭素またはヨウ素原子である。 Ｘは酸素または硫黄原子である。 Ｚは炭素原子１〜６個のアルキル、フエニルま
たはｐ−メチルフエニルである。 Metalはリチウム、ナトリウムまたはカリウム
である。 〜はR₁₆基がα、β立体配置の何れでもとるこ
とができることを示す。 〓は単または二重結合である。 「炭素原子〇〜〇個のアルキル」という表現を
用いた場合、これはこれが存在する場合のアルキ
ル基の異性体を包含する。 更に詳細に説明しなくとも、当業者ならば上の
記載を用いて本発明を充分に実施できると確信さ
れる。従つて、下記に示す好ましい特定の実施態
様は単に例示的なものであり、如何なる方法によ
つても本発明を制限するものではない。 参考例 １ １−クロル−２−エトキシエテン（ａ及び
ｂ） １，２−ジクロル−１−エトキシエタン（Ia、
153mg、純度90％）及びTHF（１ml）を窒素中−
40℃より低温に冷却した。ｎ−ブチルリチウムの
ヘキサン溶液（1.5M、1.35ml）を約５分間要し
て滴下した。混合物を−40℃より低温で20分間撹
拌した。水（100μ）を添加し、混合物を20〜
25℃にした。溶液をPMRで分析したところ、ト
ランス：シス１−クロル−２−エトキシエテンの
比は78：22であつた。 参考例 ２ １−クロル−１−デユーテロー２−エトキシエ
テン 参考例１の方法に従つたが、反応を水の代りに
D₂O（100μ）で停止することにより表題化合物
が得られた。PMR分析したところ、トランス：
シス１−クロル−１−デユーテロ−２−エトキシ
エタンの比は約80：20であつた。 参考例 ３ １−クロル−２−エトキシエテン（ａ及び
ｂ）を１−クロル−２−エトキシ−１−リチオ
エテン（ａ及びｂ）として用いる20クロル
プレグナー４，９(11)，17（20）−トリエン−３−
オン−21−アール（4a）の製造 １，２−ジクロル−１−エトキシエタン（Ia、
1.84ｇ、純度90％）及び乾燥THF（12ml）を窒素
中で−45℃より低温に冷却した。ｎ−ブチルリチ
ウムのヘキサン溶液（1.45M、15.5ml）を約18分
間要して滴下した。混合物を更に30分間撹拌し、
３−ヒドロキシアンドロスター３，５，９(11)−ト
リエン−17−オン３−メチルエーテル（2a、米
国特許第3516991号、2.16ｇ）を全量一度に添加
した。混合物を約−40℃で3.25時間撹拌し、−10
℃まで戻した。塩酸水溶液（6N、1.8ml）を添加
し、有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を塩化メ
チレン（7.2ml）及び塩酸水溶液（6N、９ml）に
溶解し、20〜25℃で18時間撹拌した。反応混合物
を次いで塩化メチレン（20ml）及び水（60ml）で
希釈した。有機層を分離し、水洗し（２×50ml）、
硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下で濃縮すること
により残渣を得た。この物質を塩化メチレン
（3.15ml）に撹拌しながら溶解し、ヘプタン（26
ml）を45分間要して滴下した。得られたスラリー
を０〜５℃で30分間撹拌し、次いで過した。固
体をヘプタン−塩化メチレン（95：５、2.25ml）
及びペンタン（２×３ml）で洗浄し、次いで減圧
下で約50℃で乾燥することにより20−クロルプレ
グナー４，９(11)，17（20）−トリエン−３−オン−
21−アール（4a）を得た。 実施例 １ 21−ヒドロキシプレグナー４，９(11)，16−トル
エン−３，20−ジオン−21−アセテート(5) 無水THF（250ml）及び１，２−ジクロル−１
−エトキシエタン（Ｉ、22ml、25.1ｇ）を窒素中
で−65℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム
（323ｍmole）を60分間要して温度を−65℃より
低く保ちながら滴下した。次いで10mlのヘキサン
で洗浄した。混合物を約60分間撹拌した。３−ヒ
ドロキシアンドロスター３，５，９(11)−トリエン
−17−オン３−メチルエーテル（2a、33.1ｇ）を
全量一度に添加した。混合物を３時間撹拌し、次
いで−45℃まで１時間で戻した。冷却を停止し混
合物を０℃まで戻した。水（14ml）を添加し、次
いで塩酸（6N、140ml）を添加した。混合物を20
〜25℃で約12時間撹拌した。塩化メチレン（600
ml）及び水（600ml）を添加した。相を分離し、
水相を塩化メチレンで抽出した（２×25ml）。有
機層を水（400ml）及び炭酸カリウム（10％、150
ml）で洗浄した。塩化メチレン抽出物を合せ、乾
燥させ、濃縮することにより粗製クロルアルデヒ
ド（）を得た。 この固体を塩化メチレン（56ml）に溶解し、ヘ
プタン（45ml）を添加した。混合物を散らばら
せ、ヘプタン（350ml）を約2.2時間要して滴下し
た。スラリーを20〜25℃で１時間、次いで０℃で
１時間撹拌し、過し、固体をヘプタン−塩化メ
チレン（95：５）及びヘキサン（２×25ml）で洗
浄し、乾燥させることにより20−クロルプレグナ
−４，９(11)、17（20）−トリエン−３−オン−21−
アール(4)の異性体混合物を得た。33.1ｇ（化学的
収量86.6％）、PMR（CDCl₃）1.02、1.1、1.37、
5.55、5.75、9.7及び9.9δ。 この方法に従い、重要でない変更を行うことに
より、同様に３回実施し、下記の収率（化学的）
を得た。 収率（化学的）％ 86.7 84.0 83.5 無水酢酸ナトリウム（5.8ｇ）及びDMFを窒素
中120で加熱撹拌した。結晶性20−クロルプレグ
ナー４，９(11)，17（20）−トリエン−３−オン−21
−アール（4a、前記収率86.6％の場合、12ｇ）を
20分毎に２ｇずつ添加することにより添加した。
混合物を120℃で90分間撹拌し、反応物を冷却さ
せ、トルエン（100ml）を添加した。混合物を塩
化ナトリウム（５％、２×100ml）で抽出し、ト
ルエン（２×20ml）で逆抽出した。トルエン相を
硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する
ことにより表題化合物を得た。融点120〜124℃、
PMR（CDCl₃）0.89、1.35、2.18、4.95、5.55、
5.72及び6.74δ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、R₂₀は塩素原子、Ｘは酸素または硫黄原
   子、Ｚは炭素数１〜６個のアルキル、フエニルま
   たはｐ−メチルフエニル、およびＱは塩素原子を
   意味する］ で表わされる化合物をアルキルリチウム（アルキ
   ルの炭素数１〜５個）と−15℃から−120℃まで
   の温度範囲で反応させて式 【式】および【式】 ［式中、R₂₀、ＸおよびＺは前記と同一の意義を
   有する］ で表わされ、トランス異性体（Ｂ）対シス異性
   体（Ａ）の比が70：30より大きい化合物あるい
   は、式 【式】および 【式】 ［式中、R₂₀、ＸおよびＺは前記と同一の意義を
   有する］ で表わされ、トランス異性体（Ｂ）対シス異性
   体（Ａ）の比が70：30より大きい化合物とし、
   式（Ａ）および（Ｂ）の化合物の場合は、さ
   らに−15℃から−120℃までの温度範囲で反応さ
   せて式（Ａ）および（Ｂ）の化合物とし、次
   いで、17−ケトステロイドと−25℃よりも低い温
   度で反応させ、さらに、式R₂₁COOH［式中、R₂₁
   は炭素数１〜５個のアルキルまたはフエニルを意
   味する］で表わされるカルボン酸のアルカリ金属
   塩またはアルカリ土類金属塩と反応させることを
   特徴とする式 ［式中、R₆、R₁₁およびR₁₆は水素原子、および
   R₂₁は前記と同じ意義を有する］ で表わされる化合物の製法。 ２ 式の化合物との反応に少なくとも１当量の
   アルキルリチウムを用いる特許請求の範囲第１項
   記載の製法。 ３ 式の化合物との反応に少なくとも２当量の
   アルキルリチウムを用いる特許請求の範囲第２項
   記載の製法。 ４ アルキルリチウムがｎ−ブチルリチウムであ
   る特許請求の範囲第１項記載の製法。 ５ Ｚがメチル基またはエチル基である特許請求
   の範囲第１項記載の製法。 ６ Ｚがエチル基である特許請求の範囲第１項記
   載の製法。 ７ 化合物Ａとアルキルリチウムとの反応が−30
   ℃から−90℃の温度範囲で行われる特許請求の範
   囲第１項記載の製法。