JPH0625354A - 胆汁酸誘導体のポリマー及びオリゴマー、その製造方法及び医薬としてのその使用 - Google Patents
胆汁酸誘導体のポリマー及びオリゴマー、その製造方法及び医薬としてのその使用Info
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- JPH0625354A JPH0625354A JP4354857A JP35485792A JPH0625354A JP H0625354 A JPH0625354 A JP H0625354A JP 4354857 A JP4354857 A JP 4354857A JP 35485792 A JP35485792 A JP 35485792A JP H0625354 A JPH0625354 A JP H0625354A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式Ｉのモノマー胆汁酸の重合及び，特に式IV
で表わされるモノマー，Ｎ−ビニルピロリドン，エチレ
ン性不飽和ジカルボン酸（その無水物をも含む）との共
重合，により製造されるポリマー又はオリゴマー胆汁
酸，該ポリマー又はオリゴマーの製造方法、ならびに当
該ポリマー及びオリゴマー胆汁酸の医薬，食品添加物及
び洗浄剤としての使用。 Ｇ−Ｘ−Ａ （Ｉ） Ｈ2Ｃ2＝Ｃ(Ｒ9)−Ｒ10 （IV） 〔式中，Ｇは胆汁酸又はその誘導体の残基であり，従っ
て式VIは式Ｉの代表例である。式Ｉ及び式VIにおいて，
Ｘはブリッジ基であり，Ａは重合性，エチレン酸不飽和
基である。式IVにおいて，Ｒ９＝Ｈ，ＣＨ３；Ｒ１０＝
−ＣＯ−ＣＲ１１，−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３，−ＣＮ，
Ｈ，ＣｌＢｒ等（式中Ｒ１１＝Ｈ，Ｃ１〜１０アルキル
等；Ｒ１２，Ｒ１３＝Ｃ１〜１０アルキル）である〕 【効果】 上記ポリマー又はオリゴマー胆汁酸は，胆汁
酸分泌の増加が関係する腸肝循環に好影響を及ぼし，血
中コレステロール濃度の低下や動脈硬化症の予防に役立
つ。
で表わされるモノマー，Ｎ−ビニルピロリドン，エチレ
ン性不飽和ジカルボン酸（その無水物をも含む）との共
重合，により製造されるポリマー又はオリゴマー胆汁
酸，該ポリマー又はオリゴマーの製造方法、ならびに当
該ポリマー及びオリゴマー胆汁酸の医薬，食品添加物及
び洗浄剤としての使用。 Ｇ−Ｘ−Ａ （Ｉ） Ｈ2Ｃ2＝Ｃ(Ｒ9)−Ｒ10 （IV） 〔式中，Ｇは胆汁酸又はその誘導体の残基であり，従っ
て式VIは式Ｉの代表例である。式Ｉ及び式VIにおいて，
Ｘはブリッジ基であり，Ａは重合性，エチレン酸不飽和
基である。式IVにおいて，Ｒ９＝Ｈ，ＣＨ３；Ｒ１０＝
−ＣＯ−ＣＲ１１，−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３，−ＣＮ，
Ｈ，ＣｌＢｒ等（式中Ｒ１１＝Ｈ，Ｃ１〜１０アルキル
等；Ｒ１２，Ｒ１３＝Ｃ１〜１０アルキル）である〕 【効果】 上記ポリマー又はオリゴマー胆汁酸は，胆汁
酸分泌の増加が関係する腸肝循環に好影響を及ぼし，血
中コレステロール濃度の低下や動脈硬化症の予防に役立
つ。
Description
【０００１】本発明は胆汁酸誘導体のポリマー及びオリ
ゴマー、それらの製造方法及びそれらの医薬としての使
用に関する。
ゴマー、それらの製造方法及びそれらの医薬としての使
用に関する。
【０００２】胆汁酸及びその塩は天然の洗浄剤であり、
そして脂肪消化における例えば膵臓リパーゼのコファク
ターとしてそして脂肪吸収において重要な生理学的機能
を持つ。それらはコレステロール代謝の最終産物として
膵臓で合成され、胆曩に貯蔵され、そしてそれから収縮
により小腸内に分泌され、そこでその生理学的作用を示
す。分泌された胆汁酸の大部分は腸肝循環を経て再び回
収される。それらは小腸の腸間膜静脈と、門脈系を経て
再び肝臓に還流する。
そして脂肪消化における例えば膵臓リパーゼのコファク
ターとしてそして脂肪吸収において重要な生理学的機能
を持つ。それらはコレステロール代謝の最終産物として
膵臓で合成され、胆曩に貯蔵され、そしてそれから収縮
により小腸内に分泌され、そこでその生理学的作用を示
す。分泌された胆汁酸の大部分は腸肝循環を経て再び回
収される。それらは小腸の腸間膜静脈と、門脈系を経て
再び肝臓に還流する。
【０００３】腸における再吸収においては能動及び受動
輸送過程が重要である。回腸末端において、特異的Ｎａ
+依存性輸送系が胆汁酸再吸収の責を負う。腸肝循環に
おいて、胆汁酸は両方で遊離酸として現れるが、アミノ
酸共役体例えばグリシン及びタウリン共役体の形でも出
現する。
輸送過程が重要である。回腸末端において、特異的Ｎａ
+依存性輸送系が胆汁酸再吸収の責を負う。腸肝循環に
おいて、胆汁酸は両方で遊離酸として現れるが、アミノ
酸共役体例えばグリシン及びタウリン共役体の形でも出
現する。
【０００４】非吸収性、不溶性、塩基性及び架橋したポ
リマー（樹脂）がしばらくの間胆汁酸と結合させるため
使用され、そしてこれらの性質から治療に使用されて来
た。治療の対象は腸特に小腸における胆汁酸再吸収の抑
制が望ましいと思われるすべての病気が考えられてい
る。例えば回腸切除後の胆汁生成性下痢(chologenic di
arrhea)又は代わりに増加するコレステロールの血中濃
度はこの方法により治療される。コレステロール血中濃
度が増加した場合、この濃度の減少は腸肝循環における
介入により実現することができる。
リマー（樹脂）がしばらくの間胆汁酸と結合させるため
使用され、そしてこれらの性質から治療に使用されて来
た。治療の対象は腸特に小腸における胆汁酸再吸収の抑
制が望ましいと思われるすべての病気が考えられてい
る。例えば回腸切除後の胆汁生成性下痢(chologenic di
arrhea)又は代わりに増加するコレステロールの血中濃
度はこの方法により治療される。コレステロール血中濃
度が増加した場合、この濃度の減少は腸肝循環における
介入により実現することができる。
【０００５】腸肝循環において見出される胆汁酸プール
の減少により、肝臓における胆汁酸のコレステロールか
らの対応するデノボ合成が誘発される。肝臓のコレステ
ロール要求を満足するため血液循環中に存在するＬＤＬ
−コレステロール（低密度リポタンパク質）が要求さ
れ、肝臓ＬＤＬ−受容体が働いて数値を増加させる。こ
のようにして起こるＬＤＬ異化の促進は血液中のアテロ
ーム発生性コレステロール全量の低下を介して作用す
る。
の減少により、肝臓における胆汁酸のコレステロールか
らの対応するデノボ合成が誘発される。肝臓のコレステ
ロール要求を満足するため血液循環中に存在するＬＤＬ
−コレステロール（低密度リポタンパク質）が要求さ
れ、肝臓ＬＤＬ−受容体が働いて数値を増加させる。こ
のようにして起こるＬＤＬ異化の促進は血液中のアテロ
ーム発生性コレステロール全量の低下を介して作用す
る。
【０００６】現在までポリマー、塩基性不溶性で架橋し
たイオン交換樹脂は胆汁酸分泌の増加に関する腸肝循環
に影響を与えそしてその結果コレステロール濃度を減ら
し得る唯一の可能性であった（ＵＳ−Ａ−３,３８３,２
８１）。
たイオン交換樹脂は胆汁酸分泌の増加に関する腸肝循環
に影響を与えそしてその結果コレステロール濃度を減ら
し得る唯一の可能性であった（ＵＳ−Ａ−３,３８３,２
８１）。
【０００７】従ってこれまで使用された樹脂の不利な点
が持続されることなく、胆汁酸分泌の増加に関する腸肝
循環に影響を与える更に別の可能性を探索することが本
発明の目的であった。
が持続されることなく、胆汁酸分泌の増加に関する腸肝
循環に影響を与える更に別の可能性を探索することが本
発明の目的であった。
【０００８】この目的は式Ｉ Ｇ−Ｘ−Ａ (Ｉ) （式中、Ｇは胆汁酸基又は誘導体であり、Ｘはブリッジ
基であり、そしてＡは重合性、エチレン性不飽和基であ
る）のモノマー胆汁酸の重合、又は重合性、エチレン性
不飽和二重結合を含むモノマーとの共重合、特に式IV Ｈ2Ｃ＝Ｃ(Ｒ9)−Ｒ10 IV （式中、Ｒ9は水素又はメチルであり、そしてＲ10は−
ＣＯ−Ｃ−Ｒ11、−ＣＯ−ＮＲ12Ｒ13、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ
14、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ15、水素、ハロゲン特に塩素、臭
素又はヨウ素、−ＳＯ3Ｈ又は−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)n
Ｒ16（式中、Ｒ11は水素、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ
1〜Ｃ10)−モノヒドロキシアルキル又は(ＣＨ2ＣＨ2−
Ｏ−)nＲ16であり、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15及びＲ16は同じか
又は異なり、そして(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルであり、Ｒ
14は(Ｃ1〜Ｃ18)−アルキルであり、そしてｎは１〜５
０である）のモノマーとの共重合、又はＮ−ビニルピロ
リドン又はその誘導体との共重合、及び／又は２〜６つ
炭素原子を持つエチレン性不飽和ジカルボン酸無水物及
びエチレン性不飽和ジカルボン酸との共重合により製造
することができる利用可能なポリマー又はオリゴマー胆
汁酸；それらのエステル又は半エステル（エステルは１
〜６つの炭素原子を持つアルキルエステル、５〜８つの
炭素原子を持つシクロアルキルエステル、ベンジルエス
テル又はフェニルエステルを指すものと理解される）を
つくることにより達成される。
基であり、そしてＡは重合性、エチレン性不飽和基であ
る）のモノマー胆汁酸の重合、又は重合性、エチレン性
不飽和二重結合を含むモノマーとの共重合、特に式IV Ｈ2Ｃ＝Ｃ(Ｒ9)−Ｒ10 IV （式中、Ｒ9は水素又はメチルであり、そしてＲ10は−
ＣＯ−Ｃ−Ｒ11、−ＣＯ−ＮＲ12Ｒ13、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ
14、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ15、水素、ハロゲン特に塩素、臭
素又はヨウ素、−ＳＯ3Ｈ又は−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)n
Ｒ16（式中、Ｒ11は水素、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ
1〜Ｃ10)−モノヒドロキシアルキル又は(ＣＨ2ＣＨ2−
Ｏ−)nＲ16であり、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15及びＲ16は同じか
又は異なり、そして(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルであり、Ｒ
14は(Ｃ1〜Ｃ18)−アルキルであり、そしてｎは１〜５
０である）のモノマーとの共重合、又はＮ−ビニルピロ
リドン又はその誘導体との共重合、及び／又は２〜６つ
炭素原子を持つエチレン性不飽和ジカルボン酸無水物及
びエチレン性不飽和ジカルボン酸との共重合により製造
することができる利用可能なポリマー又はオリゴマー胆
汁酸；それらのエステル又は半エステル（エステルは１
〜６つの炭素原子を持つアルキルエステル、５〜８つの
炭素原子を持つシクロアルキルエステル、ベンジルエス
テル又はフェニルエステルを指すものと理解される）を
つくることにより達成される。
【０００９】用語オリゴマーはホモオリゴマー及びコオ
リゴマーを表す。用語ポリマーはホモポリマー及びコポ
リマーを表す。
リゴマーを表す。用語ポリマーはホモポリマー及びコポ
リマーを表す。
【００１０】この化合物は架橋されているか又は架橋さ
れていない。重合及び共重合はオリゴマー化及びコオリ
ゴマー化も表す。
れていない。重合及び共重合はオリゴマー化及びコオリ
ゴマー化も表す。
【００１１】式Ｉの化合物の内、Ｇが遊離の胆汁酸又は
そのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩又は環Ｄがエ
ステル化された胆汁酸であり、そしてその環Ａ又はＢ好
ましくは環Ａを経て基Ｘに結合しており、前記Ｘには好
ましくは式II (Ｙ)o−(Ｚ)p (II) （式中、ＹはＧに隣接しており、そして−Ｏ−、−Ｎ
Ｒ′−、−Ｏ−ＣＯ−又は−ＮＲ′−ＣＯ−であり、Ｚ
は(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル又は(Ｃ7〜Ｃ13)−アラルキレ
ンであり、ここでアルキレン又はアラルキレン基のアル
キレン鎖の個々のメチレン基は好ましくは１〜４であ
り、そして−Ｏ−、−ＮＲ′−、−ＮＲ′−ＣＯ−、−
Ｏ−ＣＯ−又は−ＮＲ′−ＣＯ−ＮＲ″−のような基、
好ましくは１つの型の基で置き換えられることができ、
ｏとｐは互いに独立してゼロ又は１であり、但しｏとｐ
は同時にゼロではない）が適用され、Ａが
そのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩又は環Ｄがエ
ステル化された胆汁酸であり、そしてその環Ａ又はＢ好
ましくは環Ａを経て基Ｘに結合しており、前記Ｘには好
ましくは式II (Ｙ)o−(Ｚ)p (II) （式中、ＹはＧに隣接しており、そして−Ｏ−、−Ｎ
Ｒ′−、−Ｏ−ＣＯ−又は−ＮＲ′−ＣＯ−であり、Ｚ
は(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル又は(Ｃ7〜Ｃ13)−アラルキレ
ンであり、ここでアルキレン又はアラルキレン基のアル
キレン鎖の個々のメチレン基は好ましくは１〜４であ
り、そして−Ｏ−、−ＮＲ′−、−ＮＲ′−ＣＯ−、−
Ｏ−ＣＯ−又は−ＮＲ′−ＣＯ−ＮＲ″−のような基、
好ましくは１つの型の基で置き換えられることができ、
ｏとｐは互いに独立してゼロ又は１であり、但しｏとｐ
は同時にゼロではない）が適用され、Ａが
【化５】 又はＣＨ2＝Ｃ(Ｒ1)−Ｒ2−のエチレン性不飽和基であ
って、式中Ｒ1は水素又はＣＨ3であり、そしてＲ2は−
ＮＲ′−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＲ′−又
は単結合であり、ここでカルボニル基はＣ−Ｃ二重結合
に隣接しており、Ｒ′とＲ″は互いに独立して水素又は
(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、好ましくは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキ
ルである化合物が好ましい。
って、式中Ｒ1は水素又はＣＨ3であり、そしてＲ2は−
ＮＲ′−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＲ′−又
は単結合であり、ここでカルボニル基はＣ−Ｃ二重結合
に隣接しており、Ｒ′とＲ″は互いに独立して水素又は
(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、好ましくは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキ
ルである化合物が好ましい。
【００１２】これらの内、好ましいポリマー及びオリゴ
マーはＧが式III
マーはＧが式III
【化６】 （式中、Ｒ3からＲ8は互いに独立して水素、ＯＨ、ＮＨ
2又はＯＨ保護基で保護されたＯＨ基であり、そして基
Ｒ3からＲ6の１つは基Ｘとの結合であり、この場合の結
合は位置３（Ｒ3又はＲ4）又は７（Ｒ5又はＲ6）から好
ましくはβ−位で始まり、そして他の位置７又は３は各
々の場合ＯＨ基又は保護されたＯＨ基を持っており、Ｂ
は−ＯＨ、−Ｏ−アルカリ金属、−Ｏ−アルカリ土類金
属、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、−Ｏ−アリル又は
−Ｏ−ベンジル、好ましくは−ＯＨ、−Ｏ−アルカリ金
属、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、−Ｏ−アリル又は−
Ｏ−ベンジルであり、ここでアルキルはｎ−アルキル又
はイソアルキルのいずれかであり、そして
2又はＯＨ保護基で保護されたＯＨ基であり、そして基
Ｒ3からＲ6の１つは基Ｘとの結合であり、この場合の結
合は位置３（Ｒ3又はＲ4）又は７（Ｒ5又はＲ6）から好
ましくはβ−位で始まり、そして他の位置７又は３は各
々の場合ＯＨ基又は保護されたＯＨ基を持っており、Ｂ
は−ＯＨ、−Ｏ−アルカリ金属、−Ｏ−アルカリ土類金
属、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、−Ｏ−アリル又は
−Ｏ−ベンジル、好ましくは−ＯＨ、−Ｏ−アルカリ金
属、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、−Ｏ−アリル又は−
Ｏ−ベンジルであり、ここでアルキルはｎ−アルキル又
はイソアルキルのいずれかであり、そして
【化７】 を形成するエステル基は酸及び塩基の両方により加水分
解することができる）に一致し、Ｙが−Ｏ−、−ＮＲ′
−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ′−、−ＣＯ−であり、Ｚが
(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキレン、(Ｃ7〜Ｃ13)−アラルキレン
であり、ここでアルキレン鎖の１〜３つのメチレン基は
基−Ｏ−、−ＮＲ′−、−ＮＲ′−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ
−、−ＮＲ′−ＣＯ−ＮＲ″−で置き換えられており、
そしてｏとｐは互いに独立してゼロ又は１であり、但し
ｏとｐは同時にゼロではなく、Ａが
解することができる）に一致し、Ｙが−Ｏ−、−ＮＲ′
−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ′−、−ＣＯ−であり、Ｚが
(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキレン、(Ｃ7〜Ｃ13)−アラルキレン
であり、ここでアルキレン鎖の１〜３つのメチレン基は
基−Ｏ−、−ＮＲ′−、−ＮＲ′−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ
−、−ＮＲ′−ＣＯ−ＮＲ″−で置き換えられており、
そしてｏとｐは互いに独立してゼロ又は１であり、但し
ｏとｐは同時にゼロではなく、Ａが
【化８】 又はＣＨ2＝Ｃ(Ｒ1)−Ｒ2−であって、式中Ｒ1は水素又
はＣＨ3であり、そしてＲ2は−ＮＲ′−ＣＯ−、−Ｎ
Ｒ′−又は単結合であり、ここでＲ′とＲ″は互いに独
立して水素又は(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであるそれであ
る。
はＣＨ3であり、そしてＲ2は−ＮＲ′−ＣＯ−、−Ｎ
Ｒ′−又は単結合であり、ここでＲ′とＲ″は互いに独
立して水素又は(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであるそれであ
る。
【００１３】ｐ＝ゼロでｏ＝１の場合、Ｙは好ましくは
−Ｏ−ＣＯ−又は−ＮＲ′−ＣＯ−である。
−Ｏ−ＣＯ−又は−ＮＲ′−ＣＯ−である。
【００１４】ｐ＝１でｏ＝ゼロの場合、Ｚは好ましくは
(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキレンであり、ここで１〜３つのメ
チレン基、好ましくは１つのメチレン基は−ＮＲ′−Ｃ
Ｏ−ＮＲ″である。
(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキレンであり、ここで１〜３つのメ
チレン基、好ましくは１つのメチレン基は−ＮＲ′−Ｃ
Ｏ−ＮＲ″である。
【００１５】ｐ＝１でｏ＝１の場合、Ｙが好ましくは−
Ｏ−である。この場合Ｚが(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキレン又
は(Ｃ7〜Ｃ13)−アラルキレンであり、ここで１つ又は
２つのメチレン基、好ましくは１つのメチレン基が−Ｎ
Ｒ′−ＣＯ−又はＮＲ′−ＣＯ−ＮＲ″で置き換えられ
ているのが好ましい。
Ｏ−である。この場合Ｚが(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキレン又
は(Ｃ7〜Ｃ13)−アラルキレンであり、ここで１つ又は
２つのメチレン基、好ましくは１つのメチレン基が−Ｎ
Ｒ′−ＣＯ−又はＮＲ′−ＣＯ−ＮＲ″で置き換えられ
ているのが好ましい。
【００１６】Ｚ自身がアラルキル基であってアリール基
がメタ結合している場合Ｚの１つのメチレン基は−Ｎ
Ｒ′−ＣＯ−ＮＲ″−であり、そしてＺは一方において
Ｒ2が単結合である基ＣＨ2＝Ｃ(Ｒ1)−Ｒ2−を基Ａとし
て持ち、そして一方においてメチレン基を介してアラル
キレン基にメタ結合する−ＮＲ′−ＣＯ−ＮＲ″−を持
つのがこの場合さらに一層好ましい。
がメタ結合している場合Ｚの１つのメチレン基は−Ｎ
Ｒ′−ＣＯ−ＮＲ″−であり、そしてＺは一方において
Ｒ2が単結合である基ＣＨ2＝Ｃ(Ｒ1)−Ｒ2−を基Ａとし
て持ち、そして一方においてメチレン基を介してアラル
キレン基にメタ結合する−ＮＲ′−ＣＯ−ＮＲ″−を持
つのがこの場合さらに一層好ましい。
【００１７】Ｚが(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキレン基の場合、
多くて１つのメチレン基は−ＮＲ′−ＣＯ−で置換され
ており、そして基Ａが
多くて１つのメチレン基は−ＮＲ′−ＣＯ−で置換され
ており、そして基Ａが
【化９】 又はＣＨ2＝Ｃ(Ｒ1)−Ｒ2−であり、ここでＲ2は−Ｎ
Ｒ′−ＣＯ−であるのもこの場合好ましい。
Ｒ′−ＣＯ−であるのもこの場合好ましい。
【００１８】ＹがＺのメチレン基を置き換えている基と
直接隣接せず、そして
直接隣接せず、そして
【化１０】 又はＲ2が単結合の場合ＣＨ＝Ｃ(Ｒ1)−とも隣接してい
ないのがさらに一層好ましい。
ないのがさらに一層好ましい。
【００１９】式Ｉの化合物は同時に出願したドイツ特許
出願Ｐ ４１４２３２３.２の主題である。
出願Ｐ ４１４２３２３.２の主題である。
【００２０】ＯＨ保護基は１〜１０の炭素原子のアルキ
ル基又は２〜１０の炭素原子のアルケニル基であって、
この場合環が枝分かれしているか又は枝分かれしていな
いそれ、３〜８つの炭素原子のシクロアルキル基、置換
されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アル
キル又は(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシで１〜３回置換された
フェニル基、置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル又は(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシで１
〜３回置換されたベンジル基、又はＲ′′′が水素又は
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであるＲ′′′−ＣＯ−基であ
る。
ル基又は２〜１０の炭素原子のアルケニル基であって、
この場合環が枝分かれしているか又は枝分かれしていな
いそれ、３〜８つの炭素原子のシクロアルキル基、置換
されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アル
キル又は(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシで１〜３回置換された
フェニル基、置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル又は(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシで１
〜３回置換されたベンジル基、又はＲ′′′が水素又は
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであるＲ′′′−ＣＯ−基であ
る。
【００２１】式IVの好ましいコモノマーは（メト）アク
リル酸、（メト）アクリル酸エステル、アクリルアミド
又はアクリルアミド誘導体である。３〜２０の炭素原子
を持つカルボン酸ビニルエステル及びＮ−ビニルピロリ
ドン及びその誘導体が特に好ましい。モノマーは場合に
より混合物中で使用する。
リル酸、（メト）アクリル酸エステル、アクリルアミド
又はアクリルアミド誘導体である。３〜２０の炭素原子
を持つカルボン酸ビニルエステル及びＮ−ビニルピロリ
ドン及びその誘導体が特に好ましい。モノマーは場合に
より混合物中で使用する。
【００２２】記述の胆汁酸誘導体のポリマー及びコポリ
マーは、さらにエチレン性ポリ不飽和モノマーを用いる
共重合により架橋することができる。好ましくはエチレ
ン性ジ不飽和又はトリ不飽和アクリル酸及びメタクリル
酸誘導体が挙げられる。本発明のポリマー及びオリゴマ
ー胆汁酸は一般に使用される２官能性試薬を用いるポリ
マー類似反応により架橋することもできる。
マーは、さらにエチレン性ポリ不飽和モノマーを用いる
共重合により架橋することができる。好ましくはエチレ
ン性ジ不飽和又はトリ不飽和アクリル酸及びメタクリル
酸誘導体が挙げられる。本発明のポリマー及びオリゴマ
ー胆汁酸は一般に使用される２官能性試薬を用いるポリ
マー類似反応により架橋することもできる。
【００２３】適当な架橋剤は特に前述の化合物のアミド
でありそしてこれらの中では式Ｖ Ｈ2Ｃ＝Ｃ(Ｒ9)−ＣＯ−ＮＨ−Ｄ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ(Ｒ9)−ＣＨ2 Ｖ （式中、Ｒ9は水素又はメチル基であり、そしてＤは−
(ＣＨＥ)m−であり、ここでｍは１〜１０、好ましくは
２〜４であり、そしてＥは水素又はＯＨ、好ましくはｍ
＝２で、水素である）の酸アミドである。
でありそしてこれらの中では式Ｖ Ｈ2Ｃ＝Ｃ(Ｒ9)−ＣＯ−ＮＨ−Ｄ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ(Ｒ9)−ＣＨ2 Ｖ （式中、Ｒ9は水素又はメチル基であり、そしてＤは−
(ＣＨＥ)m−であり、ここでｍは１〜１０、好ましくは
２〜４であり、そしてＥは水素又はＯＨ、好ましくはｍ
＝２で、水素である）の酸アミドである。
【００２４】本発明はさらにポリマー胆汁酸の製造方法
に関する。
に関する。
【００２５】ラジカル重合又は共重合は懸濁液又はエマ
ルジョン中、又は物質中で、しかしながら好ましくは溶
液中でラジカル開始剤を使用して２５０℃より下の温度
好ましくは４０〜１００℃の温度で実行する。
ルジョン中、又は物質中で、しかしながら好ましくは溶
液中でラジカル開始剤を使用して２５０℃より下の温度
好ましくは４０〜１００℃の温度で実行する。
【００２６】適当なラジカル開始剤は無機又は有機過酸
化物、過炭酸塩及びアゾ化合物であり、これらは好まし
くは重合させるモノマー量に対して０.０１〜３０モル
％の量で使用する。ペルオキソ二硫酸カリウム、過酸化
水素、ジラウリルペルオキシドが好ましく、又はアゾビ
スイソブチロニトリル、tert−ブチルペルオキシジエチ
ルアセタート、過酸化ベンゾイル、又はtert−ブトキシ
−２−エチルヘキサノアートが特に好ましい。
化物、過炭酸塩及びアゾ化合物であり、これらは好まし
くは重合させるモノマー量に対して０.０１〜３０モル
％の量で使用する。ペルオキソ二硫酸カリウム、過酸化
水素、ジラウリルペルオキシドが好ましく、又はアゾビ
スイソブチロニトリル、tert−ブチルペルオキシジエチ
ルアセタート、過酸化ベンゾイル、又はtert−ブトキシ
−２−エチルヘキサノアートが特に好ましい。
【００２７】さらに、次の物質：tert−ブチルペルオキ
シイソブチラート、tert−ブチルペルオキシイソプロピ
ルカルボナート、tert−ブチルペルオキシ−３,５,５−
トリメチルヘキサノアート、２,２−ビス（tert−ブチ
ル）ペルオキシブタン、tert−ブチルペルオキシステア
リルカルボナート、tert−ブチルペルオキシアセター
ト、tert−ブチルペルオキシベンゾアート、ジクミルペ
ルオキシド、２,５−ジメチル−２,５−ビス（tert−ブ
チルペルオキシ）ヘキサン、tert−ブチルクミルペルオ
キシド、１,３−ビス（tert−ブチルペルオキシイソプ
ロピル）ベンゼン、ジ−tert−ブチルペルオキシド、ビ
ス（２−メチルベンゾイル）ペルオキシド、ビス（３,
５,５−トリメチルヘキサノイル）ペルオキシド、tert
−ブチルペルオキシピバラート、tert−アミルペルオキ
シピバラート、tert−ブチルペルオキシネオデカノアー
ト、tert−アミルペルオキシネオデカノアート、ジイソ
プロピルペルオキシジカルボナート、ビス（２−エチル
ヘキシル）ペルオキシジカルボナート、ジ−ｎ−ブチル
ペルオキシジカルボナート、ジ−sec−ブチルペルオキ
シカルボナートなどを使用することができる。
シイソブチラート、tert−ブチルペルオキシイソプロピ
ルカルボナート、tert−ブチルペルオキシ−３,５,５−
トリメチルヘキサノアート、２,２−ビス（tert−ブチ
ル）ペルオキシブタン、tert−ブチルペルオキシステア
リルカルボナート、tert−ブチルペルオキシアセター
ト、tert−ブチルペルオキシベンゾアート、ジクミルペ
ルオキシド、２,５−ジメチル−２,５−ビス（tert−ブ
チルペルオキシ）ヘキサン、tert−ブチルクミルペルオ
キシド、１,３−ビス（tert−ブチルペルオキシイソプ
ロピル）ベンゼン、ジ−tert−ブチルペルオキシド、ビ
ス（２−メチルベンゾイル）ペルオキシド、ビス（３,
５,５−トリメチルヘキサノイル）ペルオキシド、tert
−ブチルペルオキシピバラート、tert−アミルペルオキ
シピバラート、tert−ブチルペルオキシネオデカノアー
ト、tert−アミルペルオキシネオデカノアート、ジイソ
プロピルペルオキシジカルボナート、ビス（２−エチル
ヘキシル）ペルオキシジカルボナート、ジ−ｎ−ブチル
ペルオキシジカルボナート、ジ−sec−ブチルペルオキ
シカルボナートなどを使用することができる。
【００２８】使用する溶媒の種類は使用するモノマーの
溶解性の如何による。水溶性モノマーは水溶液中で重合
させる。有機溶媒可溶性のモノマーは原則としてすべて
有機溶媒中で重合させ、この場合ラジカル重合が慣用的
に実行される。使用するのは例えばジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレ
ン、１０までの炭素原子を持つエステル、例えば酢酸エ
チル又は酢酸メチル、又は炭化水素例えばベンゼン、ト
ルエン又はキシレンである。６つまでの炭素原子を持つ
アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロ
パノール、プロパノールなど、並びにエーテル例えばテ
トラヒドロフラン又はジオキサンが好ましい。溶媒は場
合により混合物として、又はおそらく水と組み合わせて
使用することもできる。
溶解性の如何による。水溶性モノマーは水溶液中で重合
させる。有機溶媒可溶性のモノマーは原則としてすべて
有機溶媒中で重合させ、この場合ラジカル重合が慣用的
に実行される。使用するのは例えばジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレ
ン、１０までの炭素原子を持つエステル、例えば酢酸エ
チル又は酢酸メチル、又は炭化水素例えばベンゼン、ト
ルエン又はキシレンである。６つまでの炭素原子を持つ
アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロ
パノール、プロパノールなど、並びにエーテル例えばテ
トラヒドロフラン又はジオキサンが好ましい。溶媒は場
合により混合物として、又はおそらく水と組み合わせて
使用することもできる。
【００２９】ポリマー生成物の分子量は使用する溶媒及
び使用するラジカル開始剤の種類と量、反応時間及び反
応温度により調節することができる。その上分子量調節
は調節剤例えばアルキル及びアリールメルカプタン、ア
ルデヒド、フェノール及びアミンの使用によっても可能
であり、好ましくは使用するモノマーに対して２モル％
までの量を使用する。
び使用するラジカル開始剤の種類と量、反応時間及び反
応温度により調節することができる。その上分子量調節
は調節剤例えばアルキル及びアリールメルカプタン、ア
ルデヒド、フェノール及びアミンの使用によっても可能
であり、好ましくは使用するモノマーに対して２モル％
までの量を使用する。
【００３０】このポリマーは公知の計量法及びバッチ反
応の両方により合成することができる。
応の両方により合成することができる。
【００３１】本発明のポリマー胆汁酸は好ましくは２５
０,０００ｇ／モルまでの重量平均分子量を持つ。特に
好ましい生成物は２,０００及び１００,０００ｇ／モル
の間の重量平均分子量を持つそれであり、特に好ましい
化合物は分子量が３,０００及び６０,０００ｇ／モルの
間のそれである。コポリマー化合物において胆汁酸ユニ
ットの共重合させるモノマーユニットに対するモル比は
好ましくは３００：１及び１：３００の間にあるべきで
あり、１５０：１ないし１：１５０のモル比が特に好ま
しい。
０,０００ｇ／モルまでの重量平均分子量を持つ。特に
好ましい生成物は２,０００及び１００,０００ｇ／モル
の間の重量平均分子量を持つそれであり、特に好ましい
化合物は分子量が３,０００及び６０,０００ｇ／モルの
間のそれである。コポリマー化合物において胆汁酸ユニ
ットの共重合させるモノマーユニットに対するモル比は
好ましくは３００：１及び１：３００の間にあるべきで
あり、１５０：１ないし１：１５０のモル比が特に好ま
しい。
【００３２】加水分解性又はエステル転移性ユニットを
含む本発明の種類のポリマー胆汁酸は溶液中でエステル
転移又は加水分解して相当する化合物を生じさせること
ができる。この場合適当な溶媒は好ましくは６つまでの
炭素原子を持つアルコール、エーテル例えばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ハロ炭化水
素例えばクロロホルム、塩化メチレン、及びさらにジメ
チルスルホキシド又はジメチルホルムアミドである。
含む本発明の種類のポリマー胆汁酸は溶液中でエステル
転移又は加水分解して相当する化合物を生じさせること
ができる。この場合適当な溶媒は好ましくは６つまでの
炭素原子を持つアルコール、エーテル例えばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ハロ炭化水
素例えばクロロホルム、塩化メチレン、及びさらにジメ
チルスルホキシド又はジメチルホルムアミドである。
【００３３】水と組み合わせて使用することができる水
混和性溶媒が特に好ましい。加水分解は無機酸例えば塩
酸、硫酸、又は有機酸例えばｐ−トルエンスルホン酸を
添加して実行する。しかしながら、塩基例えばＮａＯ
Ｈ、ＫＯＨ、第一アミン、第二アミン、第三アミン、ア
ルカリ金属及びアルカリ土類金属などの使用が好まし
い。
混和性溶媒が特に好ましい。加水分解は無機酸例えば塩
酸、硫酸、又は有機酸例えばｐ−トルエンスルホン酸を
添加して実行する。しかしながら、塩基例えばＮａＯ
Ｈ、ＫＯＨ、第一アミン、第二アミン、第三アミン、ア
ルカリ金属及びアルカリ土類金属などの使用が好まし
い。
【００３４】加水分解は原則として１５〜１００℃の温
度で実行する。
度で実行する。
【００３５】加水分解したポリマーはクロマトグラフ的
方法例えばＨＰＬＣ又はＧＰＣにより、透析及びその後
の凍結乾燥により、又は反応混合物からの生成物の沈殿
により単離し精製することができる。
方法例えばＨＰＬＣ又はＧＰＣにより、透析及びその後
の凍結乾燥により、又は反応混合物からの生成物の沈殿
により単離し精製することができる。
【００３６】本発明のポリマー胆汁酸の合成と特性は次
の実施例により詳細に例示する。この実施例は本発明の
主題事項をいささかでも制限するために示すのではな
く、本発明の主題事項からの選択であると理解すべきで
ある。
の実施例により詳細に例示する。この実施例は本発明の
主題事項をいささかでも制限するために示すのではな
く、本発明の主題事項からの選択であると理解すべきで
ある。
【００３７】次の実施例においては式VIの胆汁酸メチル
エステルを使用する。
エステルを使用する。
【００３８】
【化１１】 基Ａ〜Ｘは各々の場合実施例で定義する。
【００３９】透析にはSpectrum Medical Industries, I
NC. から入手した３,５００ｇ／モルの排除限界を持つS
pectra/Por No. ３透析管を使用した。重量平均分子量
の測定はポリスチレン標準との比較でＧＰＣを用いて実
行した。
NC. から入手した３,５００ｇ／モルの排除限界を持つS
pectra/Por No. ３透析管を使用した。重量平均分子量
の測定はポリスチレン標準との比較でＧＰＣを用いて実
行した。
【００４０】クロマトグラフ：ＡＬＣ／ＧＰＣ ２４４
Watersクロマトグラフィー カラムセット：４ultrastyragelカラム 溶 媒：ＴＨＦ 流 速：１ml／分 試料量：ｃ＝０.２ｇ／dlの試料溶液０.４ml 検出器：ＲＩ＋４Ｘ
Watersクロマトグラフィー カラムセット：４ultrastyragelカラム 溶 媒：ＴＨＦ 流 速：１ml／分 試料量：ｃ＝０.２ｇ／dlの試料溶液０.４ml 検出器：ＲＩ＋４Ｘ
【００４１】
実施例１ 反応容器中で、Ａ−ＸがＨ2Ｃ＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ
Ｈ2)2−Ｏ−である胆汁酸メチルエステル１,０００mgを
窒素ガス下で４mlのテトラヒドロフランに溶解し、そし
て１０ｇの酢酸ビニル及び３００mgの７５％濃度過酸化
ベンゾイルを用いて処理する。反応混合物を撹拌しなが
ら８０℃に６時間加熱する。次いで反応混合物を１５ml
のＴＨＦで処理し、そして混合物を回転蒸発器で濃縮乾
燥する。残留物を２５mlのＴＨＦにとり、そして２mlの
１０％濃度メタノール性水酸化ナトリウム溶液を用いて
撹拌しながら処理し、４０℃で２時間加熱する。次いで
反応混合物を５０mlの水で希釈し、脱イオン水に対して
２４時間透析し（カットオフ：３,５００ｇ／モル）、
そして凍結乾燥する。
Ｈ2)2−Ｏ−である胆汁酸メチルエステル１,０００mgを
窒素ガス下で４mlのテトラヒドロフランに溶解し、そし
て１０ｇの酢酸ビニル及び３００mgの７５％濃度過酸化
ベンゾイルを用いて処理する。反応混合物を撹拌しなが
ら８０℃に６時間加熱する。次いで反応混合物を１５ml
のＴＨＦで処理し、そして混合物を回転蒸発器で濃縮乾
燥する。残留物を２５mlのＴＨＦにとり、そして２mlの
１０％濃度メタノール性水酸化ナトリウム溶液を用いて
撹拌しながら処理し、４０℃で２時間加熱する。次いで
反応混合物を５０mlの水で希釈し、脱イオン水に対して
２４時間透析し（カットオフ：３,５００ｇ／モル）、
そして凍結乾燥する。
【００４２】胆汁酸ユニットのビニルアルコールユニッ
トに対するモル比：１：８０（ＮＭＲにより測定）、未
加水分解物質の重量平均分子量：Ｍw＝３４,０００ｇ／
モル（ＧＰＣを使用して測定）。
トに対するモル比：１：８０（ＮＭＲにより測定）、未
加水分解物質の重量平均分子量：Ｍw＝３４,０００ｇ／
モル（ＧＰＣを使用して測定）。
【００４３】実施例２ 反応容器中で、Ａ−ＸがＨ2Ｃ＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ
Ｈ2)2−Ｏ−である胆汁酸メチルエステル３,０００mgを
窒素ガス下で４mlのテトラヒドロフランに溶解し、そし
て７ｇの酢酸ビニル及び３００mgの７５％濃度過酸化ベ
ンゾイルを用いて処理する。反応混合物を撹拌しながら
８０℃に６時間加熱する。次いで反応混合物を１５mlの
ＴＨＦで処理し、そして混合物を回転蒸発器で濃縮乾燥
する。残留物を２５mlのＴＨＦにとり、そして２mlの１
０％濃度メタノール性水酸化ナトリウム溶液を用いて撹
拌しながら処理し、４０℃で２時間加熱する。次いで反
応混合物を５０mlの水で希釈し、脱イオン水に対して２
４時間透析し（カットオフ：３,５００ｇ／モル）、そ
して凍結乾燥する。
Ｈ2)2−Ｏ−である胆汁酸メチルエステル３,０００mgを
窒素ガス下で４mlのテトラヒドロフランに溶解し、そし
て７ｇの酢酸ビニル及び３００mgの７５％濃度過酸化ベ
ンゾイルを用いて処理する。反応混合物を撹拌しながら
８０℃に６時間加熱する。次いで反応混合物を１５mlの
ＴＨＦで処理し、そして混合物を回転蒸発器で濃縮乾燥
する。残留物を２５mlのＴＨＦにとり、そして２mlの１
０％濃度メタノール性水酸化ナトリウム溶液を用いて撹
拌しながら処理し、４０℃で２時間加熱する。次いで反
応混合物を５０mlの水で希釈し、脱イオン水に対して２
４時間透析し（カットオフ：３,５００ｇ／モル）、そ
して凍結乾燥する。
【００４４】胆汁酸ユニットのビニルアルコールユニッ
トに対するモル比：１：１２.５（ＮＭＲで測定）、未
加水分解物質の重量平均分子量：Ｍw＝８,０００ｇ／モ
ル（ＧＰＣを使用して測定）。
トに対するモル比：１：１２.５（ＮＭＲで測定）、未
加水分解物質の重量平均分子量：Ｍw＝８,０００ｇ／モ
ル（ＧＰＣを使用して測定）。
【００４５】実施例３ 反応容器中で、Ａ−ＸがＨ2Ｃ＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ
Ｈ2)2−Ｏ−である胆汁酸メチルエステル４,９２０mgを
窒素ガス下で４mlのテトラヒドロフランに溶解し、そし
て０.３mlのＴＨＦ及び０.２mlのメタノールに溶解した
２２０mgの７５％濃度過酸化ベンゾイルを用いて処理す
る。反応混合物を撹拌しながら８０℃に加熱する。１
７.０１ｇのＮ−ビニルピロリドンを４時間の間に反応
混合物に連続的に計り込み、２時間及び４時間の反応時
間後各々の場合０.３mlのＴＨＦ及び０.２mlのメタノー
ルに溶解した２２０mgの７５％濃度の過酸化ベンゾイル
を添加する。Ｎ−ビニルピロリドンの計り込みを行った
後、混合物を８０℃で２時間反応させる。次いで反応混
合物を１５mlのＴＨＦで希釈し、そして０.５mlの２０
％濃度水酸化ナトリウム水溶液で処理する。約１０分後
生ずる反応混合物の混濁を水を添加して除き、そしてこ
の方法を混合物の混濁がもはや起こらなくなるまで繰り
返す。次いで反応混合物を５０mlの水で希釈し、脱イオ
ン水に対して２４時間透析し（カットオフ：３,５００
ｇ／モル）、そして凍結乾燥する。
Ｈ2)2−Ｏ−である胆汁酸メチルエステル４,９２０mgを
窒素ガス下で４mlのテトラヒドロフランに溶解し、そし
て０.３mlのＴＨＦ及び０.２mlのメタノールに溶解した
２２０mgの７５％濃度過酸化ベンゾイルを用いて処理す
る。反応混合物を撹拌しながら８０℃に加熱する。１
７.０１ｇのＮ−ビニルピロリドンを４時間の間に反応
混合物に連続的に計り込み、２時間及び４時間の反応時
間後各々の場合０.３mlのＴＨＦ及び０.２mlのメタノー
ルに溶解した２２０mgの７５％濃度の過酸化ベンゾイル
を添加する。Ｎ−ビニルピロリドンの計り込みを行った
後、混合物を８０℃で２時間反応させる。次いで反応混
合物を１５mlのＴＨＦで希釈し、そして０.５mlの２０
％濃度水酸化ナトリウム水溶液で処理する。約１０分後
生ずる反応混合物の混濁を水を添加して除き、そしてこ
の方法を混合物の混濁がもはや起こらなくなるまで繰り
返す。次いで反応混合物を５０mlの水で希釈し、脱イオ
ン水に対して２４時間透析し（カットオフ：３,５００
ｇ／モル）、そして凍結乾燥する。
【００４６】胆汁酸ユニットのＮ−ビニルアルコールユ
ニットに対するモル比：１：１（ＮＭＲで測定）、未加
水分解物質の重量平均分子量：Ｍw＝３８,０００ｇ／モ
ル（ＧＰＣを使用して測定）。
ニットに対するモル比：１：１（ＮＭＲで測定）、未加
水分解物質の重量平均分子量：Ｍw＝３８,０００ｇ／モ
ル（ＧＰＣを使用して測定）。
【００４７】実施例４ 反応容器中で、Ａ−ＸがＨ2Ｃ＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ
Ｈ2)2−Ｏ−である胆汁酸メチルエステル３,０００mgを
窒素ガス下で４mlのテトラヒドロフランに溶解し、そし
て０.４mlのトルエンに溶解した１２０mgの７５％濃度
過酸化ベンゾイルを用いて処理する。反応混合物を撹拌
しながら８０℃に加熱する。１７.０１ｇのＮ−ビニル
ピロリドンを４時間の間に反応混合物に連続的に計り込
み、２時間及び４時間の反応時間後各々の場合０.４ml
のトルエンに溶解した１２０mgの７５％濃度過酸化ベン
ゾイルを添加する。Ｎ−ビニルピロリドンの計り込みを
行った後、混合物を８０℃で２時間反応させる。次いで
反応混合物を１５mlのＴＨＦで希釈し、そして０.５ml
の２０％濃度水酸化ナトリウム水溶液で処理する。約１
０分後生ずる反応混合物の混濁を水を添加して除き、そ
してこの方法を混合物の混濁がもはや起こらなくなるま
で繰り返す。次いで反応混合物を５０mlの水で希釈し、
脱イオン水に対して２４時間透析し（カットオフ：３,
５００ｇ／モル）、そして凍結乾燥する。
Ｈ2)2−Ｏ−である胆汁酸メチルエステル３,０００mgを
窒素ガス下で４mlのテトラヒドロフランに溶解し、そし
て０.４mlのトルエンに溶解した１２０mgの７５％濃度
過酸化ベンゾイルを用いて処理する。反応混合物を撹拌
しながら８０℃に加熱する。１７.０１ｇのＮ−ビニル
ピロリドンを４時間の間に反応混合物に連続的に計り込
み、２時間及び４時間の反応時間後各々の場合０.４ml
のトルエンに溶解した１２０mgの７５％濃度過酸化ベン
ゾイルを添加する。Ｎ−ビニルピロリドンの計り込みを
行った後、混合物を８０℃で２時間反応させる。次いで
反応混合物を１５mlのＴＨＦで希釈し、そして０.５ml
の２０％濃度水酸化ナトリウム水溶液で処理する。約１
０分後生ずる反応混合物の混濁を水を添加して除き、そ
してこの方法を混合物の混濁がもはや起こらなくなるま
で繰り返す。次いで反応混合物を５０mlの水で希釈し、
脱イオン水に対して２４時間透析し（カットオフ：３,
５００ｇ／モル）、そして凍結乾燥する。
【００４８】胆汁酸ユニットのＮ−ビニルアルコールユ
ニットに対するモル比：２：３（ＮＭＲで測定）、未加
水分解物質の重量平均分子量：Ｍw＝１６,０００ｇ／モ
ル（ＧＰＣを使用して測定）。
ニットに対するモル比：２：３（ＮＭＲで測定）、未加
水分解物質の重量平均分子量：Ｍw＝１６,０００ｇ／モ
ル（ＧＰＣを使用して測定）。
【００４９】実施例５ 反応容器中で、Ａ−ＸがＨ2Ｃ＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ
Ｈ2)2−Ｏ−である胆汁酸メチルエステル１,１１０mgを
窒素ガス下で８mlのテトラヒドロフランに溶解し、そし
て０.７５mlのトルエンに溶解した１５０mgの７５％濃
度過酸化ベンゾイルを用いて処理する。反応混合物を撹
拌しながら７５℃に１８時間加熱する。次いで反応混合
物を１０mlのＴＨＦで希釈し、そして０.５mlの２０％
濃度水酸化ナトリウム水溶液で処理する。約１０分後生
ずる反応混合物の混濁を水を添加して除く。この方法を
混合物の混濁がもはや起こらなくなるまで繰り返す。次
いで反応混合物を３０mlの水で希釈し、脱イオン水に対
して２４時間透析し（カットオフ：３,５００ｇ／モ
ル）、そして凍結乾燥する。
Ｈ2)2−Ｏ−である胆汁酸メチルエステル１,１１０mgを
窒素ガス下で８mlのテトラヒドロフランに溶解し、そし
て０.７５mlのトルエンに溶解した１５０mgの７５％濃
度過酸化ベンゾイルを用いて処理する。反応混合物を撹
拌しながら７５℃に１８時間加熱する。次いで反応混合
物を１０mlのＴＨＦで希釈し、そして０.５mlの２０％
濃度水酸化ナトリウム水溶液で処理する。約１０分後生
ずる反応混合物の混濁を水を添加して除く。この方法を
混合物の混濁がもはや起こらなくなるまで繰り返す。次
いで反応混合物を３０mlの水で希釈し、脱イオン水に対
して２４時間透析し（カットオフ：３,５００ｇ／モ
ル）、そして凍結乾燥する。
【００５０】未加水分解物質の重量平均分子量：Ｍw＝
１０,０００ｇ／モル（ＧＰＣを使用して測定）。
１０,０００ｇ／モル（ＧＰＣを使用して測定）。
【００５１】実施例６ 反応容器中で、Ａ−ＸがＨ2Ｃ＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ
Ｈ2)2−Ｏ−である胆汁酸メチルエステル３８６.８mgを
窒素ガス下で２.７８mlのテトラヒドロフランに溶解
し、そして０.５mlのトルエンに溶解した５２mgの７５
％濃度過酸化ベンゾイルを用いて処理する。反応混合物
を撹拌しながら７５℃に１８時間加熱する。次いで反応
混合物を１０mlのＴＨＦで希釈し、そして０.５mlの２
０％濃度水酸化ナトリウム水溶液で処理する。約１０分
後生ずる反応混合物の混濁を水を添加して除く。この方
法を混合物の混濁がもはや起こらなくなるまで繰り返
す。次いで反応混合物を３０mlの水で希釈し、脱イオン
水に対して２４時間透析し（カットオフ：３,５００ｇ
／モル）、そして凍結乾燥する。
Ｈ2)2−Ｏ−である胆汁酸メチルエステル３８６.８mgを
窒素ガス下で２.７８mlのテトラヒドロフランに溶解
し、そして０.５mlのトルエンに溶解した５２mgの７５
％濃度過酸化ベンゾイルを用いて処理する。反応混合物
を撹拌しながら７５℃に１８時間加熱する。次いで反応
混合物を１０mlのＴＨＦで希釈し、そして０.５mlの２
０％濃度水酸化ナトリウム水溶液で処理する。約１０分
後生ずる反応混合物の混濁を水を添加して除く。この方
法を混合物の混濁がもはや起こらなくなるまで繰り返
す。次いで反応混合物を３０mlの水で希釈し、脱イオン
水に対して２４時間透析し（カットオフ：３,５００ｇ
／モル）、そして凍結乾燥する。
【００５２】未加水分解物質の重量平均分子量：Ｍw＝
１１,０００ｇ／モル（ＧＰＣを使用して測定）。
１１,０００ｇ／モル（ＧＰＣを使用して測定）。
【００５３】実施例７ 反応容器中で、Ａ−ＸがＨ2Ｃ＝ＣＨ−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2−
ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−(ＣＨ2)2−Ｏ−である胆汁酸メチル
エステル３４０mgを窒素ガス下で２.４mlのテトラヒド
ロフランに溶解し、そして０.５mlのトルエンに溶解し
た４５mgの７５％濃度過酸化ベンゾイルを用いて処理す
る。反応混合物を撹拌しながら７５℃に１８時間加熱す
る。次いで反応混合物を１０mlのＴＨＦで希釈し、そし
て０.５mlの２０％濃度水酸化ナトリウム水溶液で処理
する。約１０分後生ずる反応混合物の混濁を水を添加し
て除く。この方法を混合物の混濁がもはや起こらなくな
るまで繰り返す。次いで反応混合物を３０mlの水で希釈
し、脱イオン水に対して２４時間透析し（カットオフ：
３,５００ｇ／モル）、そして凍結乾燥する。
ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−(ＣＨ2)2−Ｏ−である胆汁酸メチル
エステル３４０mgを窒素ガス下で２.４mlのテトラヒド
ロフランに溶解し、そして０.５mlのトルエンに溶解し
た４５mgの７５％濃度過酸化ベンゾイルを用いて処理す
る。反応混合物を撹拌しながら７５℃に１８時間加熱す
る。次いで反応混合物を１０mlのＴＨＦで希釈し、そし
て０.５mlの２０％濃度水酸化ナトリウム水溶液で処理
する。約１０分後生ずる反応混合物の混濁を水を添加し
て除く。この方法を混合物の混濁がもはや起こらなくな
るまで繰り返す。次いで反応混合物を３０mlの水で希釈
し、脱イオン水に対して２４時間透析し（カットオフ：
３,５００ｇ／モル）、そして凍結乾燥する。
【００５４】実施例８ 反応容器中で、Ａ−ＸがＨ2Ｃ＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ
Ｈ2)2−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−Ｏ−である胆汁酸メチルエ
ステル５５８.８mgを窒素ガス下で４mlのテトラヒドロ
フランに溶解し、そして０.８mlのトルエンに溶解した
７４.５mgの７５％濃度過酸化ベンゾイルを用いて処理
する。反応混合物を撹拌しながら７５℃に１８時間加熱
する。次いで反応混合物を１０mlのＴＨＦで希釈し、そ
して０.５mlの２０％濃度水酸化ナトリウム水溶液で処
理する。約１０分後生ずる反応混合物の混濁を水を添加
して除く。この方法を混合物の混濁がもはや起こらなく
なるまで繰り返す。次いで反応混合物を３０mlの水で希
釈し、脱イオン水に対して２４時間透析し（カットオ
フ：３,５００ｇ／モル）、そして凍結乾燥する。
Ｈ2)2−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−Ｏ−である胆汁酸メチルエ
ステル５５８.８mgを窒素ガス下で４mlのテトラヒドロ
フランに溶解し、そして０.８mlのトルエンに溶解した
７４.５mgの７５％濃度過酸化ベンゾイルを用いて処理
する。反応混合物を撹拌しながら７５℃に１８時間加熱
する。次いで反応混合物を１０mlのＴＨＦで希釈し、そ
して０.５mlの２０％濃度水酸化ナトリウム水溶液で処
理する。約１０分後生ずる反応混合物の混濁を水を添加
して除く。この方法を混合物の混濁がもはや起こらなく
なるまで繰り返す。次いで反応混合物を３０mlの水で希
釈し、脱イオン水に対して２４時間透析し（カットオ
フ：３,５００ｇ／モル）、そして凍結乾燥する。
【００５５】未加水分解物質の重量平均分子量：Ｍw＝
１４,０００ｇ／モル（ＧＰＣを使用して測定）。
１４,０００ｇ／モル（ＧＰＣを使用して測定）。
【００５６】実施例９ 反応容器中で、Ａ−ＸがＨ2Ｃ＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ
Ｈ2)2−ＣＯ−ＮＨ−(ＣＨ2)2−Ｏ−である胆汁酸メチ
ルエステル４３７.４mgを窒素ガス下で３.２mlのテトラ
ヒドロフランに溶解し、そして０.７mlのトルエンに溶
解した６２.７mgの７５％濃度過酸化ベンゾイルを用い
て処理する。反応混合物を撹拌しながら７５℃に１８時
間加熱する。次いで反応混合物を１０mlのＴＨＦで希釈
し、そして０.５mlの２０％濃度水酸化ナトリウム水溶
液で処理する。約１０分後生ずる反応混合物の混濁を水
を添加して除く。この方法を混合物の混濁がもはや起こ
らなくなるまで繰り返す。次いで反応混合物を３０mlの
水で希釈し、脱イオン水に対して２４時間透析し（カッ
トオフ：３,５００ｇ／モル)、そして凍結乾燥する。
Ｈ2)2−ＣＯ−ＮＨ−(ＣＨ2)2−Ｏ−である胆汁酸メチ
ルエステル４３７.４mgを窒素ガス下で３.２mlのテトラ
ヒドロフランに溶解し、そして０.７mlのトルエンに溶
解した６２.７mgの７５％濃度過酸化ベンゾイルを用い
て処理する。反応混合物を撹拌しながら７５℃に１８時
間加熱する。次いで反応混合物を１０mlのＴＨＦで希釈
し、そして０.５mlの２０％濃度水酸化ナトリウム水溶
液で処理する。約１０分後生ずる反応混合物の混濁を水
を添加して除く。この方法を混合物の混濁がもはや起こ
らなくなるまで繰り返す。次いで反応混合物を３０mlの
水で希釈し、脱イオン水に対して２４時間透析し（カッ
トオフ：３,５００ｇ／モル)、そして凍結乾燥する。
【００５７】未加水分解物質の重量平均分子量：Ｍw＝
１３,０００ｇ／モル（ＧＰＣを使用して測定）。
１３,０００ｇ／モル（ＧＰＣを使用して測定）。
【００５８】実施例１０ 本実施例は実施例９により実行し、但し次の化合物を使
用する。
用する。
【００５９】３mlのＴＨＦ中、Ａ−Ｘが Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ−(ＣＨ2)6−Ｏ− である胆汁酸メチルエステル４２４mg、調節剤として５
０μｌのＴＨＦ中、ドデシルメルカプタン０.４２４m
g、及び５６３.７μｌのトルエン中、７５％濃度過酸化
ベンゾイル（ＢＳＯ）５６.５２mg。
０μｌのＴＨＦ中、ドデシルメルカプタン０.４２４m
g、及び５６３.７μｌのトルエン中、７５％濃度過酸化
ベンゾイル（ＢＳＯ）５６.５２mg。
【００６０】得られる生成物はＭw＝６,９００ｇ／モル
（ＧＰＣを使用して測定）の未加水分解物質の重量平均
分子量を持っていた。
（ＧＰＣを使用して測定）の未加水分解物質の重量平均
分子量を持っていた。
【００６１】実施例１１ 本実施例は実施例９により実行し、但し次の化合物を使
用する。
用する。
【００６２】２.９mlのＴＨＦ中、Ａ−Ｘが Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ−(ＣＨ2)6−Ｏ− である胆汁酸メチルエステル４００mg、５３.８μｌの
トルエン中、７５％濃度ＢＳＯ ５.３９mg。
トルエン中、７５％濃度ＢＳＯ ５.３９mg。
【００６３】得られる生成物はＭw＝８,８００ｇ／モル
（ＧＰＣを使用して測定）の未加水分解物質の重量平均
分子量を持っていた。
（ＧＰＣを使用して測定）の未加水分解物質の重量平均
分子量を持っていた。
【００６４】実施例１２ 本実施例は実施例９により実行し、但し次の化合物を使
用する。
用する。
【００６５】２.９５mlのＴＨＦ中、Ａ−Ｘが Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ−(ＣＨ2)2−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ
Ｈ2)2−Ｏ− である胆汁酸メチルエステル４０７.３mg、架橋剤とし
て７４.６μｌのメタノール中、グリオキサールビスア
クリルアミドの１.５３mg、及び５８２.４μｌのトルエ
ン中、７５％濃度ＢＳＯ ５８.４mg。
Ｈ2)2−Ｏ− である胆汁酸メチルエステル４０７.３mg、架橋剤とし
て７４.６μｌのメタノール中、グリオキサールビスア
クリルアミドの１.５３mg、及び５８２.４μｌのトルエ
ン中、７５％濃度ＢＳＯ ５８.４mg。
【００６６】得られる生成物は各々の場合Ｍw＝５,４０
０ｇ／モル（ＧＰＣを使用して測定）の未加水分解物質
の平均分子量を持っていた。
０ｇ／モル（ＧＰＣを使用して測定）の未加水分解物質
の平均分子量を持っていた。
【００６７】実施例１３ 本実施例は実施例９により実行し、但し次の化合物を使
用する。
用する。
【００６８】２.９５mlのＴＨＦ中、Ａ−Ｘが Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ−(ＣＨ2)6−Ｏ− である胆汁酸メチルエステル４０９mg、及び５４３.８
μｌのトルエン中、７５％濃度ＢＳＯ ５４.５３mg。
μｌのトルエン中、７５％濃度ＢＳＯ ５４.５３mg。
【００６９】得られる生成物はＭw＝７,５００ｇ／モル
（ＧＰＣを使用して測定）の未加水分解物質の平均分子
量を持っていた。
（ＧＰＣを使用して測定）の未加水分解物質の平均分子
量を持っていた。
【００７０】実施例１４ 本実施例は実施例９により実行し、但し次の化合物を使
用する。
用する。
【００７１】２.９mlのＴＨＦ中、Ａ−Ｘが Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ
Ｈ2)2−Ｏ− である胆汁酸メチルエステル４００.７mg、架橋剤とし
て７０μｌのメタノール中、グリオキサールビスアクリ
ルアミド１.５mg、及び５２９μｌのトルエン中、７５
％濃度ＢＳＯ ５３.４mg。
Ｈ2)2−Ｏ− である胆汁酸メチルエステル４００.７mg、架橋剤とし
て７０μｌのメタノール中、グリオキサールビスアクリ
ルアミド１.５mg、及び５２９μｌのトルエン中、７５
％濃度ＢＳＯ ５３.４mg。
【００７２】実施例１５ 本実施例は実施例９により実行し、但し次の化合物を使
用する。
用する。
【００７３】２.９mlのＴＨＦ中、Ａ−Ｘが Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ−(ＣＨ2)6−Ｏ− である胆汁酸メチルエステル４１６.３mg、及び開始剤
として１５.５μｌのＴＨＦ中、tert−ブチルペルオキ
シジエチルアセタート０.８１mg、反応時間２１時間。
として１５.５μｌのＴＨＦ中、tert−ブチルペルオキ
シジエチルアセタート０.８１mg、反応時間２１時間。
【００７４】得られる生成物はＭw＝１０,７００ｇ／モ
ル（ＧＰＣを使用して測定）の未加水分解物質の平均分
子量を持っていた。
ル（ＧＰＣを使用して測定）の未加水分解物質の平均分
子量を持っていた。
【００７５】胆汁酸輸送系に対して高い親和力を持つ本
発明のポリマー胆汁酸型の化合物のインビトロ及びイン
ビボ研究において、驚くべきことにこれらの化合物が胆
汁酸吸収を濃度依存形式で抑制することを見出した。さ
らに、本発明の化合物はそれ自身吸収されず、従って腸
肝循環に入らないことを示すことも可能であった。これ
らの知見の結果として、現在ではこれまで樹脂を使用し
た場合可能であったより高い効果で腸肝循環に介入する
ことが可能である。
発明のポリマー胆汁酸型の化合物のインビトロ及びイン
ビボ研究において、驚くべきことにこれらの化合物が胆
汁酸吸収を濃度依存形式で抑制することを見出した。さ
らに、本発明の化合物はそれ自身吸収されず、従って腸
肝循環に入らないことを示すことも可能であった。これ
らの知見の結果として、現在ではこれまで樹脂を使用し
た場合可能であったより高い効果で腸肝循環に介入する
ことが可能である。
【００７６】医薬として既に入手することができる樹
脂、例えばコレスチラミン（第四アンモニウム基を含
む）又はコレスチポール（第二又は第三アミノ基を含
む）の場合、好都合な毎日の用量が極めて高い。例えば
コレスチラミンの場合、それは１２〜２４ｇ、最高の毎
日の用量は３２ｇである。推奨される用量は１５〜２０
ｇである。その上、味、臭、及び高い投薬量は患者の応
諾を困難にする。樹脂の既知の副作用（例えばビタミン
欠乏症）の選択性の欠除に帰せられる。これらの副作用
は同時投与する医薬の投薬量におけるだけでなく、様々
な消化管障害（便秘、脂肪便症）により種々の程度で起
こる胆汁酸欠乏の場合においても考慮されなければなら
ない。
脂、例えばコレスチラミン（第四アンモニウム基を含
む）又はコレスチポール（第二又は第三アミノ基を含
む）の場合、好都合な毎日の用量が極めて高い。例えば
コレスチラミンの場合、それは１２〜２４ｇ、最高の毎
日の用量は３２ｇである。推奨される用量は１５〜２０
ｇである。その上、味、臭、及び高い投薬量は患者の応
諾を困難にする。樹脂の既知の副作用（例えばビタミン
欠乏症）の選択性の欠除に帰せられる。これらの副作用
は同時投与する医薬の投薬量におけるだけでなく、様々
な消化管障害（便秘、脂肪便症）により種々の程度で起
こる胆汁酸欠乏の場合においても考慮されなければなら
ない。
【００７７】コレスチラミン及びコレスチポールについ
ては、他の低脂血性医薬例えばフィブレート、ＨＭＧ−
ＣｏＡ還元酵素阻害剤、プロブコールとの組合わせの結
果としての治療的重要性が記述されており（例えば、M.
N. Cayen, Pharmac. Ther.29, 187(1985)及び8th Inte
rnational Symposium on Atherosclerosis, Rome, Oct.
9〜13, 1988, Abstracts P. 544, 608, 710, 参照)、
この得られた効果は重い高脂血症の療法も可能にする。
しかしながら、前記製剤特に例えばコレスチポール製剤
の次の特徴は改良に値するものとみなされた。
ては、他の低脂血性医薬例えばフィブレート、ＨＭＧ−
ＣｏＡ還元酵素阻害剤、プロブコールとの組合わせの結
果としての治療的重要性が記述されており（例えば、M.
N. Cayen, Pharmac. Ther.29, 187(1985)及び8th Inte
rnational Symposium on Atherosclerosis, Rome, Oct.
9〜13, 1988, Abstracts P. 544, 608, 710, 参照)、
この得られた効果は重い高脂血症の療法も可能にする。
しかしながら、前記製剤特に例えばコレスチポール製剤
の次の特徴は改良に値するものとみなされた。
【００７８】１．等張媒質中の中和pHにおける比較的低
い結合率及び吸着胆汁酸（部分的）再放出に帰せられる
高い毎日の用量。 ２．ケノデオキシコール酸への傾向の減少及びそれに関
連する胆石症の危険の増大を伴う胆汁の胆汁酸組成の定
性的変化。 ３．腸内細菌のコレステロール代謝に対する減衰作用の
不足。 ４．ビタミンと医薬の過剰に高い結合率のためこれらの
物質の代替及び必要かもしれない血液濃度調節が求めら
れる。 ５．現在の投与形態は不満足と考えられる。
い結合率及び吸着胆汁酸（部分的）再放出に帰せられる
高い毎日の用量。 ２．ケノデオキシコール酸への傾向の減少及びそれに関
連する胆石症の危険の増大を伴う胆汁の胆汁酸組成の定
性的変化。 ３．腸内細菌のコレステロール代謝に対する減衰作用の
不足。 ４．ビタミンと医薬の過剰に高い結合率のためこれらの
物質の代替及び必要かもしれない血液濃度調節が求めら
れる。 ５．現在の投与形態は不満足と考えられる。
【００７９】小腸における本発明のポリマー胆汁酸の助
けによる胆汁酸再吸収の阻害により、腸肝循環中にある
胆汁酸濃度は本質的により効果的な形で減少し、その結
果血液中コレステロール濃度の低下が起こる。ビタミン
欠乏症は本発明の化合物を使用した場合、まさに他の医
薬の吸収に対する影響と同様に少ないと思われる。腸内
フローラに対する否定的な影響はなく、これは本発明の
ポリマーの腸粘膜へ結合が極めて安定であり、そして結
合が起こった後極めて長時間残存するからである。
けによる胆汁酸再吸収の阻害により、腸肝循環中にある
胆汁酸濃度は本質的により効果的な形で減少し、その結
果血液中コレステロール濃度の低下が起こる。ビタミン
欠乏症は本発明の化合物を使用した場合、まさに他の医
薬の吸収に対する影響と同様に少ないと思われる。腸内
フローラに対する否定的な影響はなく、これは本発明の
ポリマーの腸粘膜へ結合が極めて安定であり、そして結
合が起こった後極めて長時間残存するからである。
【００８０】その上、既知の副作用（便秘、脂肪便症）
が認められないことが期待される。
が認められないことが期待される。
【００８１】最終的に、高用量の使用は細胞損傷に結び
つかない。従って、他の場合では普通である樹脂の用量
を本発明の化合物の使用により相当に減らすことができ
る推奨される用量は約１０ｇ／日まで、好ましくは０.
１〜５.０ｇ／日、特に０.３〜５.０ｇ／日である。
つかない。従って、他の場合では普通である樹脂の用量
を本発明の化合物の使用により相当に減らすことができ
る推奨される用量は約１０ｇ／日まで、好ましくは０.
１〜５.０ｇ／日、特に０.３〜５.０ｇ／日である。
【００８２】次の方法を用いた。 蛍光検出を用いるＨＰＬＣ 設備：３台のポンプと混合用チェンバー、オートサンプ
ラー、ＵＶ検出器及びMT２ソフトウエアを備えた分析ユ
ニツトからなるKontron製ＨＰＬＣ装置。 Merck-Hitachi蛍光検出器。
ラー、ＵＶ検出器及びMT２ソフトウエアを備えた分析ユ
ニツトからなるKontron製ＨＰＬＣ装置。 Merck-Hitachi蛍光検出器。
【００８３】試料は光及び熱に不安定であるから、オー
トサンプラーは約５℃に冷却する。 移動相：溶離液Ａ：Millipore water(インハウスユニッ
ト(in house unit)) 溶離液Ｂ：アセトニトリル／メタノール６０：３０ カラム：R LiChrospher １００ ＲＰ−１８、２５mm、
５μｍ(Merckから入手） プレカラム：LiChrospher ６０ RP-select Ｂ、４mm、
５μｍ(Merckから入手） 流 速：１.３ml／分 検 出：勵起：３４０mm 発光：４１０mm グラジエント： ０.００分 ６６％Ｂ ７.５０分 ６６％Ｂ ８.００分 ７６％Ｂ １２.５０分 ７６％Ｂ １３.００分 ８３％Ｂ ２５.００分 ８３％Ｂ ２５.５０分 ９１％Ｂ ４０.００分 ９１％Ｂ
トサンプラーは約５℃に冷却する。 移動相：溶離液Ａ：Millipore water(インハウスユニッ
ト(in house unit)) 溶離液Ｂ：アセトニトリル／メタノール６０：３０ カラム：R LiChrospher １００ ＲＰ−１８、２５mm、
５μｍ(Merckから入手） プレカラム：LiChrospher ６０ RP-select Ｂ、４mm、
５μｍ(Merckから入手） 流 速：１.３ml／分 検 出：勵起：３４０mm 発光：４１０mm グラジエント： ０.００分 ６６％Ｂ ７.５０分 ６６％Ｂ ８.００分 ７６％Ｂ １２.５０分 ７６％Ｂ １３.００分 ８３％Ｂ ２５.００分 ８３％Ｂ ２５.５０分 ９１％Ｂ ４０.００分 ９１％Ｂ
【００８４】全胆汁酸の酵素的測定 ６mlの０.１Ｍ二リン酸四ナトリウム緩衝液(pH８.９)、
２mlのＮＡＤ溶液（４mg／ml・水)、２０mlのMillipore
waterからなる混合物の各々９００μｌをエッペンドル
フ容器に添加する。
２mlのＮＡＤ溶液（４mg／ml・水)、２０mlのMillipore
waterからなる混合物の各々９００μｌをエッペンドル
フ容器に添加する。
【００８５】これに３０μｌの試料及び３０μｌの酵素
溶液をピペットで添加する。酵素溶液は３−アルファー
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ０.５単位／ml
である。
溶液をピペットで添加する。酵素溶液は３−アルファー
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ０.５単位／ml
である。
【００８６】バッチを混合し、そして室温で２時間イン
キュベートする。
キュベートする。
【００８７】その後１mlの使い捨てキュベットに移し、
そして光度計で３４０nmで測定する。
そして光度計で３４０nmで測定する。
【００８８】緑色が妨害するので、胆汁試料については
限られた適合性のみを持つ。
限られた適合性のみを持つ。
【００８９】ＵＶ検出を用いるＨＰＬＣ 設備：３台のポンプと混合用チェンバー、オートサンプ
ラー、ＵＶ検出器及びMT２ソフトウエアを備えた分析ユ
ニットからなるKontron製ＨＰＬＣ装置。 移動相：溶離液Ａ：リン酸でpH４.０に調節した０.０１
９Ｍ カルバミン酸アンモニウム緩衝液 溶離液Ｂ：アセトニトリル カラム：R LiChrospher １００ ＲＰ−１８、２５mm、
５μｍ(Merckから入手） プレカラム：LiChrospher ６０ RP-select Ｂ、４mm、
５μｍ(Merckから入手） 流速：グラジエント： ０.００分 ０.８ml／分 ２０.００分 ０.８ml／分 ２３.００分 １.３ml／分 ５１.００分 １.３ml／分 検出：２００nm（製剤についてはさらに２５４nm追加） グラジエント： ０.００分 ３２％Ｂ ８.００分 ３５％Ｂ １７.００分 ３８％Ｂ ２０.００分 ４０％Ｂ ２４.００分 ４０％Ｂ ３０.００分 ５０％Ｂ ４０.００分 ６０％Ｂ
ラー、ＵＶ検出器及びMT２ソフトウエアを備えた分析ユ
ニットからなるKontron製ＨＰＬＣ装置。 移動相：溶離液Ａ：リン酸でpH４.０に調節した０.０１
９Ｍ カルバミン酸アンモニウム緩衝液 溶離液Ｂ：アセトニトリル カラム：R LiChrospher １００ ＲＰ−１８、２５mm、
５μｍ(Merckから入手） プレカラム：LiChrospher ６０ RP-select Ｂ、４mm、
５μｍ(Merckから入手） 流速：グラジエント： ０.００分 ０.８ml／分 ２０.００分 ０.８ml／分 ２３.００分 １.３ml／分 ５１.００分 １.３ml／分 検出：２００nm（製剤についてはさらに２５４nm追加） グラジエント： ０.００分 ３２％Ｂ ８.００分 ３５％Ｂ １７.００分 ３８％Ｂ ２０.００分 ４０％Ｂ ２４.００分 ４０％Ｂ ３０.００分 ５０％Ｂ ４０.００分 ６０％Ｂ
【００９０】インビボ研究はF. G. J. Poelma等（J. Ph
arma. Sci. 78(4), 285〜89, 1989)の記述に若干の変更
を加えて実行した。
arma. Sci. 78(4), 285〜89, 1989)の記述に若干の変更
を加えて実行した。
【００９１】この研究においては、タウロコレートとタ
ウロコレート酸またはコレートとコール酸は同義語とし
て使用する。
ウロコレート酸またはコレートとコール酸は同義語とし
て使用する。
【００９２】胆管のカニューレ挿入 胆管を切離し、そしてカテーテルを結び付ける（PE 50,
IntramedicR )。１００μｌの使い捨てピペット先端(B
randt)と適合するアダプターをその末端に取り付ける。
胆汁をこれらのピペットに集め、そして特定時間間隔後
に秤量したエッペンドルフ反応容器に移す。実験終了
後、胆汁並びに媒質試料を秤量し、そしてアリクォート
をシンチレーションカウンターで測定する。この目的の
ため１０μｌの試料を５８×２２mmのSarstedt試料容器
にピペットで注入し、１０mlのQuickszint 212(Zinsser
GmbH, Frankfurt am Main, Germany)と混合し、そして
３０分の崩壊時間後Beckman 2800 β-カウンターで計数
する。
IntramedicR )。１００μｌの使い捨てピペット先端(B
randt)と適合するアダプターをその末端に取り付ける。
胆汁をこれらのピペットに集め、そして特定時間間隔後
に秤量したエッペンドルフ反応容器に移す。実験終了
後、胆汁並びに媒質試料を秤量し、そしてアリクォート
をシンチレーションカウンターで測定する。この目的の
ため１０μｌの試料を５８×２２mmのSarstedt試料容器
にピペットで注入し、１０mlのQuickszint 212(Zinsser
GmbH, Frankfurt am Main, Germany)と混合し、そして
３０分の崩壊時間後Beckman 2800 β-カウンターで計数
する。
【００９３】１．実施例１〜１５の本発明の化合物を、
トレーサーとして3Ｈ−タウロコレート又は14Ｃ−タウ
ロコレートを含む１０mMタウロコレートと一緒に腸中に
滴下し、そして灌流溶液をか蠕動ポンプを用いて２時間
循環させた。腸（媒質）内のトレーサーの減少及び胆汁
液（胆汁）中のトレーサーの出現をシンチレーション測
定及びＨＰＬＣにより測定した。対照としてトレーサー
を含みそして本発明の化合物を含まない１０mMタウロコ
レートを滴下し、そして腸及び胆汁液中の変化を測定し
た（図１〜２０）。
トレーサーとして3Ｈ−タウロコレート又は14Ｃ−タウ
ロコレートを含む１０mMタウロコレートと一緒に腸中に
滴下し、そして灌流溶液をか蠕動ポンプを用いて２時間
循環させた。腸（媒質）内のトレーサーの減少及び胆汁
液（胆汁）中のトレーサーの出現をシンチレーション測
定及びＨＰＬＣにより測定した。対照としてトレーサー
を含みそして本発明の化合物を含まない１０mMタウロコ
レートを滴下し、そして腸及び胆汁液中の変化を測定し
た（図１〜２０）。
【００９４】２．インビボ腸灌流試験 使用した実験動物はインハウス(animal holding HOECHS
T)で飼育し、２３０〜２９０ｇの平均体重を持つウィス
ターラットである。実験動物は麻酔（ウレタン１ｇ／k
g、i. p.）前絶食させる。麻酔開始後、動物を温度調節
可能（３７℃に一定）なＯＰベンチ(Medax)に固定し、
腹側の毛を剃り、そして動物の腹壁を約７cm切って開
く。次にLuerアダプター(Hoechst Precision Engineeri
ng)を回盲弁から約８cmの下部小腸に結び付け(tied int
o)、このようにして第二小腸を縛る（tied off)。次い
でさらに、小腸の結び付けと縛りを小腸の開始部から１
３〜１４cm行う。この小腸部分の内容物を３７℃の等張
食塩水を用いて注意深く洗浄する。後に試験溶液をこの
部分、空腸の末端部ないし回腸の開始部に滴下する。
T)で飼育し、２３０〜２９０ｇの平均体重を持つウィス
ターラットである。実験動物は麻酔（ウレタン１ｇ／k
g、i. p.）前絶食させる。麻酔開始後、動物を温度調節
可能（３７℃に一定）なＯＰベンチ(Medax)に固定し、
腹側の毛を剃り、そして動物の腹壁を約７cm切って開
く。次にLuerアダプター(Hoechst Precision Engineeri
ng)を回盲弁から約８cmの下部小腸に結び付け(tied int
o)、このようにして第二小腸を縛る（tied off)。次い
でさらに、小腸の結び付けと縛りを小腸の開始部から１
３〜１４cm行う。この小腸部分の内容物を３７℃の等張
食塩水を用いて注意深く洗浄する。後に試験溶液をこの
部分、空腸の末端部ないし回腸の開始部に滴下する。
【００９５】ポンプの管を最初に、リン酸緩衝剤添加等
張食塩水(silicone tubing A, 0.55mm Desaga, Heidelb
erg, Germany, Order No. 132020)に溶解した滴下溶液
（１０mMタウロコレート、所定濃度の製品、トレーサ
ー：３.５μCi〔3Ｈ(Ｇ)〕−タウロコール酸、NET-322,
lot 2533-081, Du Pont de Nemour GmbH, Dreieich, G
ermany)の２mlで満たした。次いでポンプ管を２つのLue
rアダプターを使用して小腸部分に結び付け、そして残
りの溶液を三方弁(Pharmaseal 75a)及び２mlの使い捨て
注射器(Chirana)により添加する。この直後蠕動ポンプ
(LKB Multiperpex2115)のスイッチを入れ、そして媒質
を０.２５ml／分で循環させる。規則的な間隔で活性測
定（腸内放射能の減少＝吸収率）用試験をハミルトン注
射器とカニューレ(Termo ０.４×２０）を用いて循環系
に連結した注入管から採取する。
張食塩水(silicone tubing A, 0.55mm Desaga, Heidelb
erg, Germany, Order No. 132020)に溶解した滴下溶液
（１０mMタウロコレート、所定濃度の製品、トレーサ
ー：３.５μCi〔3Ｈ(Ｇ)〕−タウロコール酸、NET-322,
lot 2533-081, Du Pont de Nemour GmbH, Dreieich, G
ermany)の２mlで満たした。次いでポンプ管を２つのLue
rアダプターを使用して小腸部分に結び付け、そして残
りの溶液を三方弁(Pharmaseal 75a)及び２mlの使い捨て
注射器(Chirana)により添加する。この直後蠕動ポンプ
(LKB Multiperpex2115)のスイッチを入れ、そして媒質
を０.２５ml／分で循環させる。規則的な間隔で活性測
定（腸内放射能の減少＝吸収率）用試験をハミルトン注
射器とカニューレ(Termo ０.４×２０）を用いて循環系
に連結した注入管から採取する。
【００９６】オリゴマー又はポリマー胆汁酸の持続する
効果を検出するため（図２１、２２）、この特別試験設
計において放射性トレーサーの流出（腸）及び充填（胆
汁）を阻害剤を添加した第一滴下(inst. Ｉ）の間及び
阻害剤を除いた第二滴下（inst. II)の間に検査した。
効果を検出するため（図２１、２２）、この特別試験設
計において放射性トレーサーの流出（腸）及び充填（胆
汁）を阻害剤を添加した第一滴下(inst. Ｉ）の間及び
阻害剤を除いた第二滴下（inst. II)の間に検査した。
【図１】本発明の化合物の胆汁酸の再吸収阻害を証明す
るため実施例２の本発明化合物をトレーサーとして放射
性タウロコール酸と一緒に動物の腸部分に滴下し、灌流
溶液を循環させた場合の腸(媒質)内の胆汁酸濃度の変化
を測定した図である。
るため実施例２の本発明化合物をトレーサーとして放射
性タウロコール酸と一緒に動物の腸部分に滴下し、灌流
溶液を循環させた場合の腸(媒質)内の胆汁酸濃度の変化
を測定した図である。
【図２】図１と同じ条件で、但し胆汁液（胆汁）中の胆
汁酸濃度の変化を測定した図である。
汁酸濃度の変化を測定した図である。
【図３】図１と同じ条件で、但し実施例３の本発明化合
物につき、プレインキュベーションの有無を組み合わせ
て腸（媒質）内の胆汁酸濃度の変化を測定した図であ
る。
物につき、プレインキュベーションの有無を組み合わせ
て腸（媒質）内の胆汁酸濃度の変化を測定した図であ
る。
【図４】図３と同じ条件で、但し胆汁液（胆汁）中の胆
汁酸濃度の変化を測定した図である。
汁酸濃度の変化を測定した図である。
【図５】図１と同じ条件で、但し実施例４および５の本
発明化合物につき、腸（媒質）中の胆汁酸濃度の変化を
測定した図である。
発明化合物につき、腸（媒質）中の胆汁酸濃度の変化を
測定した図である。
【図６】図５と同じ条件で、但し胆汁液（胆汁）中の胆
汁酸濃度の変化を測定した図である。
汁酸濃度の変化を測定した図である。
【図７】図１と同じ条件で、但し実施例５の本発明化合
物の種々の濃度につき、腸（媒質）中の胆汁酸濃度の変
化を測定した図である。
物の種々の濃度につき、腸（媒質）中の胆汁酸濃度の変
化を測定した図である。
【図８】図７と同じ条件で、但し胆汁液（胆汁）中の胆
汁酸濃度の変化を測定した図である。
汁酸濃度の変化を測定した図である。
【図９】図１と同じ条件で、但し実施例６の本発明化合
物につき、腸（媒質）中の胆汁酸濃度の変化を測定した
図である。
物につき、腸（媒質）中の胆汁酸濃度の変化を測定した
図である。
【図１０】図９と同じ条件で、但し胆汁液（胆汁）中の
胆汁酸濃度の変化を測定した図である。
胆汁酸濃度の変化を測定した図である。
【図１１】図１と同じ条件で、但し実施例７の本発明化
合物につき、腸（媒質）中の胆汁酸濃度の変化を測定し
た図である。
合物につき、腸（媒質）中の胆汁酸濃度の変化を測定し
た図である。
【図１２】図１１と同じ条件で、但し胆汁液（胆汁）中
の胆汁酸濃度の変化を測定した図である。
の胆汁酸濃度の変化を測定した図である。
【図１３】図１と同じ条件で、但し実施例９の本発明化
合物につき、腸（媒質）中の胆汁酸濃度の変化を測定し
た図である。
合物につき、腸（媒質）中の胆汁酸濃度の変化を測定し
た図である。
【図１４】図１３と同じ条件で、但し胆汁液（胆汁）中
の胆汁酸濃度の変化を測定した図である。
の胆汁酸濃度の変化を測定した図である。
【図１５】図１と同じ条件で、但し実施例１０および１
１の本発明化合物につき、腸（媒質）中の胆汁酸濃度の
変化を測定した図である。
１の本発明化合物につき、腸（媒質）中の胆汁酸濃度の
変化を測定した図である。
【図１６】図１５と同じ条件で、但し胆汁液（胆汁）中
の胆汁酸濃度の変化を測定した図である。
の胆汁酸濃度の変化を測定した図である。
【図１７】図１と同じ条件で、但し実施例１２、１３お
よび１４の本発明化合物につき、腸（媒質）中の胆汁酸
濃度の変化を測定した図である。
よび１４の本発明化合物につき、腸（媒質）中の胆汁酸
濃度の変化を測定した図である。
【図１８】図１７と同じ条件で、但し胆汁液（胆汁）中
の胆汁酸濃度の変化を測定した図である。
の胆汁酸濃度の変化を測定した図である。
【図１９】図１と同じ条件で、但し実施例１５の本発明
化合物につき、腸（媒質）中の胆汁酸濃度の変化を測定
した図である。
化合物につき、腸（媒質）中の胆汁酸濃度の変化を測定
した図である。
【図２０】図１９と同じ条件で、但し胆汁液（胆汁）中
の胆汁酸濃度の変化を測定した図である。
の胆汁酸濃度の変化を測定した図である。
【図２１】本発明化合物の胆汁酸の再吸収阻害効果を持
続するため、同じトレーサーを使用した動物のインビボ
腸灌流試験において実施例化合物を添加した第一滴下
（inst.Ｉ）の間及び実施例化合物を除いた第二滴下（i
nst.II）の間のトレーサーの流出（腸）を測定した図で
ある。
続するため、同じトレーサーを使用した動物のインビボ
腸灌流試験において実施例化合物を添加した第一滴下
（inst.Ｉ）の間及び実施例化合物を除いた第二滴下（i
nst.II）の間のトレーサーの流出（腸）を測定した図で
ある。
【図２２】図２１と同じ条件で、但しトレーサーの充填
（胆汁）を測定した図である。
（胆汁）を測定した図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/78 ＡＣＴ 8314−4Ｃ 47/32 7433−4Ｃ Ｃ０７Ｊ 9/00 9051−4Ｃ 43/00 9051−4Ｃ Ｃ０８Ｆ 16/14 ＭＫＹ 6904−4Ｊ ＭＫＺ 6904−4Ｊ 16/36 ＭＬＣ 6904−4Ｊ 18/02 ＭＬＪ 6904−4Ｊ 20/58 ＭＮＧ 7242−4Ｊ 220/28 ＭＭＬ 7242−4Ｊ 226/10 ＭＮＮ 7242−4Ｊ Ｃ１１Ｄ 1/02 (72)発明者 マテイーアス・グートヴアイラー ドイツ連邦共和国デー−6204タウヌスシユ タイン．ヒンターガセ２ (72)発明者 マテイーアス・クロツゲル ドイツ連邦共和国デー−6233ケルクハイム ／タウヌス．アム・フラクスラント15
Claims (19)
- 【請求項１】 式Ｉ Ｇ−Ｘ−Ａ (Ｉ) （式中、 Ｇは胆汁酸基又は誘導体であり、Ｘはブリッジ基であ
り、そしてＡは重合性、エチレン性不飽和基である）の
モノマー胆汁酸の重合、又は重合性、エチレン性不飽和
二重結合を含むモノマーとの共重合、特に式IV Ｈ2Ｃ＝Ｃ(Ｒ9)−Ｒ10 IV （式中、 Ｒ9は水素又はメチルであり、そしてＲ10は−ＣＯ−Ｃ
−Ｒ11、−ＣＯ−ＮＲ12Ｒ13、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ14、−Ｃ
Ｎ、−Ｏ−Ｒ15、水素、ハロゲン特に塩素、臭素又はヨ
ウ素、−ＳＯ3Ｈ又は−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)nＲ16（式
中、 Ｒ11は水素、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ10)−モ
ノヒドロキシアルキル又は(ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−)nＲ16で
あり、 Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15及びＲ16は同じか又は異なり、そして
(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルであり、 Ｒ14は(Ｃ1〜Ｃ18)−アルキルであり、そしてｎは１〜
５０である）のモノマーとの共重合、又はＮ−ビニルピ
ロリドン又はその誘導体との共重合、及び／又は２〜６
つの炭素原子を持つエチレン性不飽和ジカルボン酸無水
物及びエチレン性不飽和ジカルボン酸との共重合により
製造することができるポリマー又はオリゴマー胆汁酸；
それらのエステル又は半エステル（エステルは１〜６つ
の炭素原子を持つアルキルエステル、５〜８つの炭素原
子を持つシクロアルキルエステル、ベンジルエステル又
はフェニルエステルを指すものと理解される）。 - 【請求項２】 Ｇが遊離の胆汁酸又はそのアルカリ金属
又はアルカリ土類金属塩又は環Ｄがエステル化された胆
汁酸であり、そしてその環Ａ、Ｂ又はＣ好ましくはＡを
経て基Ｘに結合しており、前記Ｘには好ましくは式II (Ｙ)o−(Ｚ)p (II) （式中、 ＹはＧに隣接しており、そして−Ｏ−、−ＮＲ′−、−
Ｏ−ＣＯ−又は−ＮＲ′−ＣＯ−であり、 Ｚは(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキリ又は(Ｃ7〜Ｃ13)−アラルキ
レンであり、ここでアルキレン又はアラルキレン基のア
ルキレン鎖の個々のメチレン基は好ましくは１〜４であ
り、そして−Ｏ−、−ＮＲ′−、−ＮＲ′−ＣＯ−、−
Ｏ−ＣＯ−又は−ＮＲ′−ＣＯ−ＮＲ″−のような基、
好ましくは１つの型の基で置き換えられることができ、 ｏとｐは互いに独立してゼロ又は１であり、但しｏとｐ
は同時にゼロではない）が適用され、 Ａが 【化１】 又はＣＨ2＝Ｃ(Ｒ1)−Ｒ2−のエチレン性不飽和基であ
って、 式中Ｒ1は水素又はＣＨ3であり、そしてＲ2は−ＮＲ′
−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＲ′−又は単結
合であり、ここでカルボニル基はＣ−Ｃ二重結合に隣接
しており、 Ｒ′とＲ″は互いに独立して水素又は(Ｃ1〜Ｃ6)−アル
キル、好ましくは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルである請求項１
記載のポリマー又はオリゴマー。 - 【請求項３】 Ｇが式III 【化２】 （式中、 Ｒ3からＲ8は互いに独立して水素、ＯＨ、ＮＨ2又はＯ
Ｈ保護基で保護されたＯＨ基であり、そして基Ｒ3から
Ｒ6の１つは基Ｘとの結合であり、この場合は位置３
（Ｒ3又はＲ4）又は７（Ｒ5又はＲ6）から好ましくはβ
−位で始まり、そして他の位置７又は３は各々の場合Ｏ
Ｈ基又は保護されたＯＨ基を持っており、 Ｂは−ＯＨ、−Ｏ−アルカリ金属、−Ｏ−アルカリ土類
金属、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、−Ｏ−アリル又
は−Ｏ−ベンジル、好ましくは−ＯＨ、−Ｏ−アルカリ
金属、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、−Ｏ−アリル又は
−Ｏ−ベンジルであり、ここでアルキルはｎ−アルキル
又はイソアルキルのいずれかであり、そして 【化３】 を形成するエステル基は酸及び塩基の両方により加水分
解することができる）に一致し、 Ｙが−Ｏ−、−ＮＲ′−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ′−、
−ＣＯ−であり、 Ｚが(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキレン、(Ｃ7〜Ｃ13)−アラルキ
レンであり、ここでアルキレン鎖の１〜３つのメチレン
基は基−Ｏ−、−ＮＲ′−、−ＮＲ′−ＣＯ−、−Ｏ−
ＣＯ−、−ＮＲ′−ＣＯ−ＮＲ″−で置き換えられてお
り、そしてｏとｐは互いに独立してゼロ又は１であり、
但しｏとｐは同時にゼロではなく、 Ａが 【化４】 又はＣＨ2＝Ｃ(Ｒ1)−Ｒ2−であって、 式中Ｒ1は水素又はＣＨ3であり、そしてＲ2は−ＮＲ′
−ＣＯ−、−ＮＲ′−又は単結合であり、ここでＲ′と
Ｒ″は互いに独立して水素又は(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルで
ある請求項１又は２のいずれか一項記載のポリマー又は
オリゴマー。 - 【請求項４】 モノマーが式IVの化合物（メト）アクリ
ル酸、（メト）アクリル酸エステル、アクリルアミド及
びその誘導体、３〜２０の炭素原子を持つカルボン酸ビ
ニルエステル又はＮ−ビニルピロリドン及びその誘導体
である請求項１〜３のいずれか一項記載のポリマー又は
オリゴマー。 - 【請求項５】 重量平均分子量が２５０,０００ｇ／モ
ルまで、特に好ましくは２,０００及び１００,０００ｇ
／モルの間、極めて特に好ましくは３,０００及び６０,
０００ｇ／モルの間である請求項１〜４のいずれか一項
記載のポリマー又はオリゴマー。 - 【請求項６】 コポリマーの場合、胆汁酸ユニットの共
重合させたモノマーユニットに対するモル比が３００：
１及び１：３００の間、特に好ましくは１５０：１及び
１：１５０の間である請求項１〜５のいずれか一項記載
のポリマー又はオリゴマー。 - 【請求項７】 架橋をエチレン性ポリ不飽和モノマーを
用いる共重合により実行する請求項１〜６のいずれか一
項記載のポリマー又はオリゴマー。 - 【請求項８】 架橋をエチレン性不飽和アクリル酸及び
メタクリル酸誘導体を用いて実行する請求項７記載のポ
リマー又はオリゴマー。 - 【請求項９】 架橋を式Ｖ Ｈ2Ｃ＝Ｃ(Ｒ9)−ＣＯ−ＮＨ−Ｄ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ(Ｒ9)−ＣＨ2 Ｖ （式中、Ｒ9は水素又はメチル基であり、そしてＤは−
(ＣＨＥ)m−であり、ここでｍは１〜１０であり、そし
てＥは水素又はＯＨである）の酸アミドを用いて実行す
る請求項７又は８のいずれか一項記載のポリマー又はオ
リゴマー。 - 【請求項１０】 式Ｉの複数の化合物又は式Ｉの少なく
とも１つの化合物を、２５０℃より低い温度で式IVの化
合物及び／又はＮ−ビニルピロリドン又はその誘導体及
び／又は２〜６の炭素原子を持つエチレン性不飽和ジカ
ルボン酸及び／又は２〜６つの炭素原子を持つエチレン
性不飽和ジカルボン酸無水物、及び／又は２〜６の炭素
原子を持つエチレン性不飽和ジカルボン酸エステルと一
緒に、少なくとも１つのラジカル開始剤を使用して重合
させる請求項１〜９のいずれか一項記載のポリマー及び
オリゴマーの製造方法。 - 【請求項１１】 重合を懸濁液、物質又は溶液中で実行
する請求項１０記載の方法。 - 【請求項１２】 重合を１つ又は複数のモノマーが可溶
性である溶媒中で実行する請求項１０記載の方法。 - 【請求項１３】 エステル化したポリマー及びオリゴマ
ー胆汁酸を適当な溶媒、好ましくは水混和性溶媒に溶解
し、そして無機酸又は有機酸又は塩基の添加により完全
に又は部分的に加水分解する請求項１０〜１２いずれか
一項記載の方法。 - 【請求項１４】 温度が１５〜１００℃である請求項１
０記載の方法。 - 【請求項１５】 医薬として、及び医薬製剤、食品添加
物、配合補助剤及び洗浄剤としての請求項１〜９のいず
れか一項記載のポリマー及びオリゴマー胆汁酸の使用。 - 【請求項１６】 腸肝循環、胆汁酸、脂質再吸収及び血
清コレステロール濃度に影響を与えるためのポリマー及
びオリゴマー胆汁酸の使用。 - 【請求項１７】 胃腸管における胆汁酸吸収の濃度依存
抑制のための請求項１〜９のいずれか一項記載のポリマ
ー及びオリゴマー胆汁酸の使用。 - 【請求項１８】 動脈硬化現象予防のための上昇した血
清コレステロール及び血中脂質値の非全身的減少のため
の請求項１〜６のいずれか一項のポリマー及びオリゴマ
ー胆汁酸の使用。 - 【請求項１９】 脂質代謝に影響を与える全身的に作用
する活性化合物と組み合わせる請求項１〜６のいずれか
一項記載のポリマー及びオリゴマー胆汁酸の使用。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| DE4142379:8 | 1991-12-20 |
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|---|---|
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ID=6447759
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35485792A Expired - Lifetime JP3292318B2 (ja) | 1991-12-20 | 1992-12-18 | 胆汁酸誘導体のポリマー及びオリゴマー、その製造方法及びそれを含有する医薬 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0549967B1 (ja) |
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| ATE156911T1 (de) * | 1994-03-04 | 1997-08-15 | Waters Investments Ltd | Verfahren zum nachweis von polymeren in einer lösung, detektorsystem und eine ein solches detektorsystem beinhaltende chromatographievorrichtung |
| US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
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| US6262277B1 (en) * | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US6107494A (en) * | 1994-09-13 | 2000-08-22 | G.D. Searle And Company | Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| DE19633268A1 (de) * | 1996-08-19 | 1998-02-26 | Hoechst Ag | Polymere Gallensäure-Resorptionsinhibitoren mit gleichzeitiger Gallensäure-Adsorberwirkung |
| PL336415A1 (en) * | 1997-03-11 | 2000-06-19 | Searle & Co | Combined therapy employing ileic bile acid transport inhibiting benzothiepins as well as a hmg co-enzyme reductase inhibitors |
| KR100313150B1 (ko) * | 1997-12-31 | 2001-12-28 | 박종섭 | 리소콜릴에시딜(메타)아크릴레이트 단량체와 그를 도입한 공중합체 수지 및 이 수지를 이용한 포토레지스트 |
| US6221897B1 (en) * | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
| JP2002533412A (ja) | 1998-12-23 | 2002-10-08 | ジー．ディー．サール エルエルシー | 心臓血管に適用するための回腸胆汁酸輸送阻害剤およびコレステリルエステル転送タンパク質阻害剤の組み合わせ |
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